FI114395B - Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tienyylikarboksyylihappojen ja aminoalkoholien estereiden valmistamiseksi ja välituote - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tienyylikarboksyylihappojen ja aminoalkoholien estereiden valmistamiseksi ja välituote Download PDF

Info

Publication number
FI114395B
FI114395B FI921087A FI921087A FI114395B FI 114395 B FI114395 B FI 114395B FI 921087 A FI921087 A FI 921087A FI 921087 A FI921087 A FI 921087A FI 114395 B FI114395 B FI 114395B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
thienyl
tropanyl
formula
epoxy
methyl
Prior art date
Application number
FI921087A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI921087A0 (fi
Inventor
Rolf Banholzer
Richard Reichl
Rudolf Bauer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6389619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI114395(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of FI921087A0 publication Critical patent/FI921087A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114395B publication Critical patent/FI114395B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

1 114395
Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tienyylikarboksyylihappojen ja aminoalko-holien estereiden valmistamiseksi ja välituote - Förfarande för framställning av far-makologiskt verksamma tienylkarboxylsyrors och aminoalkoholers estrar och mel-lanprodukt 5
Keksintö koskee menetelmää valmistaa farmakologisesti vaikuttavia tienyylikarboksyylihappojen ja aminoalkoholien estereitä, joilla on kaava I
[=\ 10 aΊΞ(=/ m
R^C-CO-OA
jossa 15 A on ryhmä
ru-CH
/ l®\ -CH R-N-R' Q (m
\ IX
20 CH2-CH
• ‘ · jossa :; Q on yksi seuraavista kaksiarvoisista ryhmistä \ ’1 i 25 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, 0': -CH-CH- \ / o • * • %» 30 ja R on mahdollisesti halogeenisubstituoitu tai hydroksisubstituoitu Ci-C^-alkyyliradi- * · · *:, kaali, R' on Ci-C4-alkyyliradikaali ja R ja R' voivat myös yhdessä muodostaa CrC6- " ”: alkyleeniradikaalin, ja jossa positiivisen varauksen ekvivalentiksi vastapainoksi aset- • · tuu anioni (XB), 2 114395
Ri on tienyyli-, fenyyli-, furyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliradikaali, jolloin nämä radikaalit voivat myös olla metyylisubstituoituja, tienyyli ja fenyyli voivat myös olla fluorisubstituoituja tai kloorisubstituoituja, 5 R2 on vety, OH, CrQ-alkoksi tai Ci-C4-alkyyli,
Ra on H, F, Cl tai CH3.
Keksinnön menetelmällä saaduissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä Ri on edullisesti 10 tienyyli, R2 on edullisesti OH. Ryhmällä -OA on edullisesti α-konfiguraatio ja on johdettu esimerkiksi skopiinista, tropiinista, granatoliinista tai 6,7-dehydrotropiinista tai vastaavista nor-yhdisteistä; -OA:lla voi kuitenkin olla myös β-konfiguraatio, kuten pseudotropiinissa, pseudoskopiinissa.
15 Vastaavia radikaaleja ovat esimerkiksi / Π /“Tl .
\_1_ λ_!_ / I |\ / Γ, |\ .
·;· λ . I / '·—l—1/ "· / n /-1—il
\---1 - XlL
: -o-^ R-N ^ , -ο<; κ|-Γ> x® *::: -o^ ®n x® \ Is— • * · *·:·’ 20 * * · 114395
Substituentti R on edullisesti alempi alkyyliradikaali, kuten CH2, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, R' on edullisesti CH3. R ja R' ovat yhdessä esimerkiksi -(ChWs'· R:n halogeenisubsti-tuentteina on sopiva F, tai toisella sijalla Cl.
5 Jos R on halogeenisubstituoitu tai hydroksisubstituoitu alkyyliradikaali, se on edullisesti -CH2-CH2F tai -CH2-CH2OH. Niinpä ryhmä A on esimerkiksi radikaali yhdisteistä skopiini, N-etyylinorskopiini, N-isopropyylinorskopiini, tropiini, N-isopropyylinortro-piini, 6,7-dehydrotropiini, Ν-β-fluorietyylinortropiini, N-isopropyyli-6,7-dehydronor-tropiini, N-metyyligranatoliini tai vastaavista kvaternäärisistä yhdisteistä, jolloin 10 anioni on edullisesti Br' tai CH3S03‘·
Kaavan III mukaisena happamana radikaalina 1C R —- — 15 R1-C-CO- ^111^ R2 20 v-j 25 30 • I · 4 114395 erityisen sopivia ovat seuraavat: F=\ F=\ \=/ LL/ L/ 5 HO-C-CO- to3-co- HO—i-CO-
D O D
P b p HO-C-CO- HC-CO- H-C-C-CO-
, 1 / 3 I
ö 6- O
15 p> r^s ΠΡ =/ kb HO-C-CO- HO-C-CO- HO—C—CO—
, " <P b <P
: Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut kvaternääriset yhdisteet ovat erityisen : sopivia terapeuttiseen käyttöön, kun tertiääriset yhdisteet puolestaan ovat tärkeitä ·· 25 välituotteina.
Keksinnön menetelmän mukaiset uudet yhdisteet ovat vahvoja antikolinergisiä ainei- .,,; ’ ta, ja niillä on pidentynyt vaikutus. Ainakin 24 tuntia kestävä vaikutus saavutetaan :,,, · inhaloiduilla annoksilla, jotka ovat pg-alueella. Lisäksi toksisuus on samaa luokkaa : \ # 30 kuin kaupallisella tuotteella ipratropiumbromidi, samalla kun terapeuttinen vaikutus ; 1 “; on voimakkaampi. Keksinnön menetelmällä saadut uudet yhdisteet soveltuvat anti- |. kolinergisen luonteensa mukaisesti esimerkiksi kroonisen umpeuttavan keuhkoput- ‘ ” ’. kentulehduksen ja (lievän - kohtuullisen vakavan) astman hoitoon, myös vagaalisesti » » indusoidun sinusbradykardian hoitamiseksi.
5 114395
Kun uusien aktiivisten valmistusaineiden käyttöä (erityisesti kvaternääristen yhdisteiden) käyttöä inhalaatiolla suositellaan hengitysteiden sairauksiin, jonka tuloksena sivuvaikutukset vältetään suurelta osin, suoritetaan anto sinusbradykardiaan edullisesti laskimonsisäisesti tai oraalisesti. Siten on osoittautunut edulliseksi, että uudet 5 yhdisteet jättävät suuressa määrin vaikuttamatta ruoansulatuskanavaan.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut yhdisteet käsitellään antoa varten tavanomaisia apu- ja/tai täyteaineita käyttämällä antamaan tavanomaisia galeenisia valmisteita, esimerkiksi inhalaatioliuoksia, suspensioita nesteytetyissä ponneaineissa, 10 valmisteita, jotka sisältävät liposomeja tai proliposomeja, injektioliuoksia, tabletteja, päällystettyjä tabletteja, kapseleita, inhalaatiojauheita tavanomaisessa inhalaatiolait-teessa käytettäväksi.
Formulaatioesimerkit (mitat ovat yksikössä paino-%): 15 1. Kontrolloitu annosaerosoli keksinnön mukainen aktiivinen valmistusaine 0,005 sorbitaanitrioleaatti 0,1 20 monofluoritrikloorimetaani ja ’· difluoridikloorimetaanl 2:3 100:aan :,,, ·' Suspensio kaadetaan tavanomaiseen aerosolisäiliöön, jossa on annosteluventtiili.
1 “ ‘ Edullisesti jaetaan 50 pl suspensiota/käynnistys. Aktiivista valmistusainetta voidaan ;‘ : 25 tarvittaessa mitata myös suurempi määrä (esimerkiksi 0,02 paino-%).
2. Tabletit
Keksinnön mukainen aktiivinen valmistusaine 0,05 30 kolloidinen piihappo 0,95 laktoosi 65,00 perunatärkkelys 28,00 ·*·:, polyvinyylipyrrolidoni 3,00
Na-selluloosaglykolaatti 2,00 35 magnesiumstearaatti 1,00 6 114395
Ainesosat käsitellään tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan 200-mg tabletteja.
Uusien yhdisteiden edulliset ominaisuudet osoitetaan esimerkiksi keuhkoputkien laajenemisen estolla kanissa (asetyylikoliinikouristukset laskimonsisäisesti). Uusien 5 aktiivisten valmistusaineiden laskimonsisäisen annon jälkeen (annos 3 pg/kg laskimonsisäisesti) maksimaalinen vaikutus oli 10 - 40 min kuluttua. 5 tunnin jälkeen estovaikutus ei vielä ollut laskenut puoleen, ts., puoliintumisaika on yli, joissain tapauksissa huomattavasti yli 5 tuntia, kuten selvitetään alla luettelomaisesti esitetyllä jäännösvaikutuksilla 5 tunnin kuluttua: 10 yhdiste jäännösvaikutus yksikössä % A 76 B 76 15 C 81 D 61 E 68 F 73 G 69 I I t > · I · » I » » t
Yhdisteet, joilla on kaava 7 114395 F=\ L> i
HO-C-CO-A
R1 yhdiste A Ri 5 - -,-K Br& A / L \ 2-tienyyli -o—ch3-iP-ch3 10 ._- Bi© B -o—^CHa-sS-cHa \ ^"W11 ,_j.. Br© 15 D -o—/ ch3-^-ch3 2-tienyyli :V: E / j Br° -o—/ CH3-]p-CH3 3-tienyyli ; 20 \_I__ *· : __. Br© F -o_V ch3-i0-ch(ch3)2 syklopentyyli C> 25 ,-,-, ΒΛ G / c
· -O—/ CH2-I©-CH2-CH2F
'' \ syklopentyyli > 1
Yhdiste C
8 114395 [=Ν
S
— / t_ Br® HO-C-CO-O-<^ CH3-|1-CH3 'y
Huomautukset: 5 1. Yhdisteet, joissa Ri ei ole 2-tienyyli, ovat rasemaatteja.
2. Yhdisteet ovat kaikissa tapauksissa 3a-yhdisteitä.
10 Keksinnön menetelmän mukaisten yhdisteiden valmistuksessa voidaan käyttää sinänsä tunnettuja menetelmiä.
Keksinnön menetelmälle on tunnusomaista se, että vaihtoesteröidään kaavan IV mukainen esteri ; · 15 [=\ vv Ra L-^-vS (iv) : ·' Rj-C-CO-OR" ;: r2 i 1 I > 1 1 20
* 1 I
jossa R" on Ci-C4-alkyyliradikaali ja Ri, R2 ja Ra ovat edellä määritellyt, käyttämällä ,:. kaavan V mukaista aminoalkoholia
I I
·;· f-u-CH
/ 2 1 \ 25 ho-ch q" q (v) \h2—ch > » 9 114595 jossa Q on edellä määritelty ja Q" on =NR tai =NH, inertissä orgaanisessa liuotti-messa tai sulatteessa, vaihtoesteröintikatalysaattorin läsnä ollessa, ja saatu yhdiste, jolla on kaava (VI) 5
R--S CH-,-CH
Τ' / i\ R^C-CO-O-CH Q" Q (VI)
R> \ IX
10 CH2--CH
jossa Q" on =NR, kvaternisoidaan käyttämällä alkaanin reaktiivista monofunktio-nalisoitua johdannaista Z-(CrCralkyyli), jossa Z on poistuva ryhmä.
15 Keksinnön menetelmän mukaisesti vaihtoesteröinti suoritetaan kuumentaen orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tolueeni, ksyleeni, heptaani, tai sulatteessa, käyttämällä katalysaattorina vahvoja emäksiä, kuten natriummetylaatti, natriumetylaatti, natriumhydridi, metallinen natrium. Vapautuneen alemman alkoholin poistamiseksi tasapainosta käytetään alennettua painetta, alkoholi tislataan mahdollisesti pois 20 atseotrooppisesti. Vaihtoesteröinti tapahtuu lämpötiloissa, jotka eivät yleensä ole yli 95 °C. Usein vaihtoesteröinti etenee suositummin sulassa. Vaadittaessa vapaat : emäkset voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla tertiääristen amiinien happoaddi- tiosuoloista sopivia emäksisiä yhdisteitä käyttämällä. Kvaternisointi suoritetaan sopi-i vissa liuottimissa, esimerkiksi asetonitriili tai asetonitriili/metyleenikloridi, edullisesti * 25 huoneenlämpötilassa; menetelmässä käytetään edullisesti kvaternisointireagenssina ; ; : vastaavaa alkyylihalogenidia, esimerkiksi alkyylibromidia. Vaihtoesteröintituotteet, joissa Q’ on NH, käytetään lähtöaineina niille yhdisteille, joissa R ja R' yhdessä ovat C4-C6-alkyleeniryhmä.
I t » · ; - | 30 Muuttaminen tertiääriseksi ja sitten kvaternääriseksi yhdisteeksi tapahtuu sopivien I I · ’,···, 1,4-dihalogeenialkaanien, 1,5-dihalogeenialkaanien tai 1,6-dihalogeenialkaanien » · ’ ·' avulla välituotteita eristämättä.
J I ♦ » I I tl 1 » « · » » t · ίο 114395 Lähtöaineet voidaan saada tunnetuille yhdisteille analogisesti sikäli kuin niitä ei jo ole kuvattu.
Esimerkkejä: 5 metyylidi-(2-tienyyli)glykolaatti dimetyylioksalaatista ja 2-tienyylimagnesiumbromi-dista; etyylidi-(2-tienyyli)glykolaatti(2-tienyyli)glyoksaalihaposta ja 2-tienyylilitiumista; etyylihydroksifenyyli-(2-tienyyli)asetaatti metyylifenyyliglyoksylaatista ja 2-tienyyli-magnesiumbromidista tai metyyli-(2-tienyyli)glyoksylaatista ja fenyylimagnesium-10 bromidista.
Metyyli-2-tienyyliglyoksylaatti ja sykloheksyyli- tai syklopentyylimagnesiumbromidi voidaan saattaa reagoimaan samalla lailla.
Myös aminoalkoholien valmistukseen on käytettävissä useita menetelmiä.
15
Pseudoskopiini voidaan saada tavalla, joka kuvataan julkaisussa: M.Polonovski et ai.; Buli. soc. chim. 43 (1928) 79. Pseudotropenoli voidaan poistaa saadusta seoksesta (fraktiokiteytys tai tislaus), esimerkiksi tavalla, joka kuvataan julkaisuissa: V. Hayakawa et ai., J. Amer. Chem. Soc. 100(6) (1978) 1786; tai R. Noyori et ai., J.
20 Amer. Chem. Soc. 96(10) (1974) 3336.
» · • · · • · v.: Vastaavat metyyliesterit voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla lähtien 2-furyyli- •«· :: glyoksyylinitriilistä tai 3-furyyliglyoksyylinitriilistä 2-furyyliglyoksaalihapon tai 3-furyy- *: : liglyoksaalihapon kautta, jotka voidaan saada niistä. Vastaavat glykolaatit saadaan : 25 näistä kuvatulla tavalla käyttämällä 2-bromitiofeenin tai 3-bromitiofeenin organome- v : tallisia johdannaisia. Organometalliset yhdisteet, jotka voidaan saada 2-, 3- tai 4- halogeenipyridiinistä, voidaan saattaa reagoimaan metyyli-2-tienyyliglyoksylaatin tai .. !: metyyli-3-tienyyliglyoksylaatin kanssa, jolloin saadaan vastaavat glykolaatit.
: * . 30 Tienyyliglykolaatit, joissa tiofeenirengas sisältää fluoria 2- tai 3-asemassa, valmiste- taan esimerkiksi lähtemällä 2-fluoritiofeenistä tai 3-fluoritiofeenistä (brominointi, jolloin saadaan 2-bromi-3-fluoritiofeeni tai 2-bromi-5-fluoritiofeeni), ja vastaaviksi ....: organometallisiksi yhdisteiksi muuttamisen jälkeen reaktio sopivien glyoksylaattien • · kanssa, jolloin saadaan glykolaatteja.
11 114395 2-fluoritiofeeni ja 3-fluoritiofeeni voidaan saattaa reagoimaan analogisesti, jolloin saadaan vastaavia glyoksylaatteja, Unterhalt, Arch. Pharm. 322, 839 (1989), jotka puolestaan, kuten jo kuvattiin, voidaan saattaa reagoimaan esimerkiksi 2-tienyyli-tai 3-tienyylijohdannaisten kanssa, jolloin saadaan glykolaatteja. Symmetrisesti sub-5 stituoituja ditienyyliglykolaatteja voidaan valmistaa analogisesti valitsemalla sopivat komponentit.
Lisäreitti on käytettävissä menetelmällä, joka on analoginen bentsoiinikondensoinnin ja bentsiilihappotoisiintumisen kautta.
10
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä rajoittamatta.
Esimerkki 1 15 Skopiinidi-(2-tienyyli)glykolaatti 50,87 g (0,2 moi) metyylidi-(2-tienyyli)glykolaattia ja 31,04 g (0,2 mol) skopiinia liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista tolueenia ja saatetaan reagoimaan haudelämpö-tilassa 90 °C lisäämällä 1,65 g (0,071 gramma-atomia) natriumia useissa erissä.
20 Tuloksena muodostunut metanoli tislataan reaktioseoksen lämpötilassa 78 - 90 °C i · paineessa 50 kPa. Noin 5 tunnin reaktioajan jälkeen reaktioseos sekoitetaan jään ja \ v suolahapon seokseen. Happofaasi erotetaan pois, säädetään alkaliseen pH-arvoon '...; natriumkarbonaattia käyttämällä, ja vapaa emäs uutetaan metyleenikloridia käyttä- • · mällä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen metyleenikloridi tislataan pois aienne- ’. ’1: 25 tussa paineessa, ja jäännös uudelleenkiteytettiin asetonitriiIistä; beigenvärisiä kiteitä v : (asetonitriiIistä), sp. 149-50 °C, saanto: 33,79 g (44,7 % teoreettisesta).
t » · · :...: Esimerkki 2 30 :' ’ ]: Skopiinidi-(2-tienyyli)glykolaatti 1:. 12,72 g (0,05 mol) metyylidi(2-tienyyli)glykolaattia ja 7,76 g (0,05 mol) skopiinia
Ml· sulatetaan lämpöhauteessa 70 °C:ssa vesisuihkupumpun tyhjössä. Tähän sulattee- • · seen lisätään 2,70 g (0,05 mol) natriummetylaattia, ja kuumennetaan 1 tunnin ajan 12 114395 lämpöhauteessa 70 °C:ssa vesisuihkupumpun tyhjössä, ja seuraavaksi vielä 1 tunnin ajan lämpöhauteessa 90 °C:ssa. Kiinteytynyt sulate otetaan seokseen, jossa on 100 ml vettä ja 100 ml metyleenikloridia tarkkaillen lämpötilaa, ja metyleenikloridifaasi uutetaan useita kertoja vettä käyttäen. Metyleenikloridifaasi uutetaan käyttämällä 5 vastaavaa määrää laimeaa suolahappoa. Skopiinidi-(2-tie-nyyli)glykolaatti uutetaan yhdistetyistä vesifaaseista käyttämällä metyleenikloridia sen jälkeen kun on lisätty vastaava määrä natriumkarbonaattia, ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Kuivatusta metyleenikloridiliuoksesta valmistetaan hydrokloridi tavalliseen tapaan. Kiteet suodatetaan pois imupullolla, pestiin asetonia käyttämällä ja kuivattiin alennetussa pai-10 neessa 35 °C:ssa. Vaaleankeltaisia kiteitä (metanolista), sp. 238-41 °C (hajoaa); saanto: 10,99 g (53,1 % teoreettisesta).
Hydrokloridi voidaan muuttaa tavanomaisella tavalla emäkseksi.
Esimerkki 3 15
Skopiinidi(2-tienyyli)glykolaatti
Sekoitetaan 38,15 g (0,15 mol) metyylidi(2-tienyyli)glyko-laattia ja 23,28 g (0,15 mol) skopiinia, lisätään 0,34 g (0,015 gramma-atomia) natriumia, ja seos sula-20 tetaan lämpöhauteessa 90 °C vesisuihkupumpun tyhjössä. Reaktio kestää 2,5 tuntia.
• ’· Sitten lisätään 100 ml absoluuttista tolueenia, ja seosta sekoitetaan lämpöhauteessa :.v lämpötilassa 90 °C, kunnes muodostuu liuos. Reaktioliuos jäähdytetään huoneen- :... · lämpötilaan ja sekoitetaan jään ja jäällä jäähdytetyn suolahapon seokseen. Ulos '"': saostuva emäksisen esterin hydrokloridi suodatetaan pois imupullolla ja pestään *·.’*: 25 pienellä määrällä vettä ja suurella määrällä dietyylieetteriä. Suodosfaasit erotetaan v ·’ pois, ja vesifaasi uutetaan dietyylieetteriä käyttämällä. Imupullolla pois suodatettu hydrokloridi suspendoidaan (happamaan) vesifaasiin ja muutetaan emäkseksi tark-kaillen lämpötilaa ja lisäämällä vastaavan määrän natriumkarbonaattia; emäs uute-taan metyleenikloridia käyttämällä. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natri-: \, 30 umsulfaatilla. Metyleenikloridin pois tislaamisen jälkeen jää jäljelle kiteitä, jotka .* * *: puhdistetaan aktiivihiilellä ja uudelleenkiteytetään asetonitriilistä. Vaaleankeltaisia kiteitä (asetonitriilistä), sp. 148-49 °C; **”. saanto: 39,71 g (70,1 % teoreettisesta).
Yhdisteet, joilla on kaava 13 114395
Taulukko I
5 (^s ho-c-co-oa R1 10 sp. [°c]
No. A Ri emäs hydro- kloridi 15 1 3a-(6B,7B-epoksi)-tropanyyli 2-tienyyli 149-50 238-41 2 3oc-tropanyyli 2-tienyyli 167-8 253 3 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli 2-tienyyli 164-5 4 3a-(N-8-fluorietyyli)- 2-tienyyli nortropanyyli 236 20 5 3a-(N-isopropyyli)- granatanyyli 2-tienyyli 232 : : 6 3a-(N-isopropyyli)- ’ : nortropanyyli 2-tienyyli 256 7 3a-(6B,76-epoksi)-N- 25 isopropyylinortropanyyli 2-tienyyli 206 : 8 3a-(66,76-epoksi)-N-etyyli- 2-tienyyli nortropanyyli 212-3 9 3oc-(N-etyyli)-nortropanyyli 2-tienyyli 256-7 10 3a-(N-N-metyyli)granatanyyli 2-tienyyli 241 30 11 3a-(66,76-epoksi)-N-8- 2-tienyyli ;‘: fluorietyylinortropanyyli 188-90 12 3a-(6B,7B-epoksi)-N-n- 2-tienyyli 104-6 ’ . propyylinortropanyyli
Sp. [°C] 14 114395
No. A Ri emäs hydro- kloridi 5 13 3a-(66,76-epoksi)-N-n- 2-tienyyli butyylinortropanyyli 225-7 14 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli fenyyli 246-7 15 3a-tropanyyli fenyyli 243-4 16 3a-(N-6-fluorietyyli)- fenyyli 10 nortropanyyli 219-20 17 3a-(6,7-dehydro)tropanyyli fenyyli 181-3 18 3a-(N-etyyli)-nortropanyyli fenyyli 231-2 19 3a-(N-isopropyyli)- nortropanyyli fenyyli 246-7 15 20 3a-tropanyyli sykloheksyyli 260 21 3a-(N-6-fluorietyyli)- sykloheksyyli nortropanyyli 203-4 22 3a-(68,78-epoksi)-tropanyyli syklopentyyli 237 23 3a-tropanyyli syklopentyyli 260 20 24 3a-(N-8-fluorietyyli)- syklopentyyli ; nortropanyyli 182-3 25 3a-(N-etyyli)-nortropanyyli syklopentyyli 227-8 :...: 26 3a-(N-isopropyyli)- nortropanyyli syklopentyyli 174-5 25 27 38-(66,78-epoksi)-tropanyyli 2-tienyyli 240-2 v *’ 28 36-tropanyyli 2-tienyyli 217-9 29 36-(6,7-dehydro)tropanyyli 2-tienyyli 233-5 ..1: 30 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli 3-tienyyli 247-8 31 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli 3-tienyyli 242-3 : 30 32 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli 2-furyyli 33 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli 2-furyyli 34 3a-tropanyyli 2-furyyli ....: 35 3a-tropanyyli 2-pyridyyli 36 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli 2-pyridyyli
Sp. [°C] 15 114395
No. A Ri emäs hydro- kloridi 5 37 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli 2-pyridyyli 38 3a-tropanyyli 3-tienyyli 39 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli syklopentyyli 40 3a-(66,78-epoksi)-tropanyyli sykloheksyyli 41 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli sykloheksyyli 10
Huomautus: kaikki hydrokloridit sulavat hajoten.
Esimerkki 4 15 Skopiinidi-(2-tienyyli)glykolaattimetobromidi 10,0 g (0,0265 mol) skopiinidi-(2-tienyyli)glykolaattia liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml vedetöntä metyleenikloridia ja 30 ml vedetöntä asetonitriiliä, ja käsitellään 12,8 g:Ha (0,1325 mol) metyylibromidia (50-% liuoksena vedettömässä asetonitrii-20 Iissä), ja reaktioseos saa seistä 24 tuntia huoneenlämpötilassa tiiviisti suljetussa • * astiassa. Tämän aikana saostuu kiteitä. Ne suodatetaan imupullolla, pestään mety- ; :; leenikloridia käyttämällä, ja kuivataan 35 °C:ssa alennetussa paineessa. Valkoisia kiteitä (metanoli/asetonista), sp. 217-8 °C (hajoaa) kuivaamisen jälkeen 111 °C:ssa alennetussa paineessa.
.··; 25
Kvaternääriset yhdisteet, joilla on kaava ie 114395
Taulukko II
5 r^s *==<
HO-C-CO-OA
R1 10 No. A Rl Sp. [°C] 1 3a-(68,7B-epoksi)-tropanyyli- metobromidi 2-tienyyli 217-18 2 3a-tropanyylimetobromidi 2-tienyyli 263-64 15 3 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- metobromidi 2-tienyyli 191-92 4 3a-(N-6-fluorietyyli)-nortro- panyylimetobromidi 2-tienyyli 242-43 5 3a-tropanyyli-6-fluorietobromidi 2-tienyyli 214-15 20 6 3a-(N-isopropyyli)- • granatanyylimetobromidi 2-tienyyli 229-30 7 3cc-(N-isopropyyli)- nortropanyylimetobromidi 2-tienyyli 245-46 i 8 3a-(66,76-epoksi)-N-isopropyyli- ,: 25 nortropanyyli-metobromidi 2-tienyyli 223-24 . 9 3a-(66,78-epoksi)-N-etyyli- nortropanyylimetobromidi 2-tienyyli 215-16 :' 10 3a-(N-etyyli)-nortropanyyli- ; metobromidi 2-tienyyli 260-61 :·. 30 11 3a-(N-metyyli)-granatanyyli- .··*. metobromidi 2-tienyyli 246-47 ’. _ 12 3a-(66,78-epoksi)-N-fluorietyy- linortropanyylimetobromidi 2-tienyyli 182-83 » ·
No. A Ri Sp. [°C] 17 114395 13 3a-(66,78-epoksi)-N-n-propyy- linortropanyylimetobromidi 2-tienyyli 209-10 5 14 3a-tropanyyli-6-hydroksietobromidi 2-tienyyli 231-32 15 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli- metobromidi fenyyli 217-18 16 3a-tropanyylimetobromidi fenyyli 273-74 17 3a-(N-8-fluorietyyli)-nortropanyyli- 10 metobromidi fenyyli 215 18 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- metobromidi fenyyli 170-71 19 3a-(N-etyyli)-nortropanyyli- metobromidi fenyyli 249-50 15 20 3a-(N-isopropyyli)-nortro- panyylimetobromidi fenyyli 259-60 21 3a-tropanyylietobromidi fenyyli 248-49 22 3a-(N-etyyli)-nortropanyyli- etobromidi fenyyli 244-45 20 23 3a-(6B,76-epoksi)-tropanyyli- • etobromidi fenyyli 226 v,: 24 3a-tropanyyli-6-fluorietobromidi fenyyli 241 25 3a-tropanyylimetobromidi sykloheksyyli 278 : 26 3a-(N-6-fluorietyyli)nortro- 25 panyylimetobromidi sykloheksyyli 198 v : 27 3a-tropanyyli-6-fluorietobromidi sykloheksyyli 233-34 28 3a-tropanyylimetobromidi syklopentyyli 260 29 3a-tropanyylietobromidi syklopentyyli 235-36 ) » ( 30 3a-(N-etyyli)-nortropanyyli- 30 metobromidi syklopentyyli 251-52 31 3a-(N-isopropyyli)-nortropa- nyyli metobromidi syklopentyyli 244-45 ...,: 32 3a-tropanyyli-6-fluorietobromidi syklopentyyli 189-90 • *
No. A Ri Sp. [°C] 18 114395 33 3cc-(N-8-fluorietyyli)nortro- panyylimetobromidi syklopentyyli 226-27 5 34 3a-(6,7-dehydro)tropanyyli- metometaanisulfonaatti 2-tienyyli 225-6 35 3a-(68,76-epoksi)-tropanyyli- metobromidi 2-tienyyli 218-20 36 3a-tropanyylimetobromidi 2-tienyyli 243-4 10 37 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- metobromidi 2-tienyyli 211-4 38 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- metobromidi 3-tienyyli 182-3* 39 3a-(6B,76-epoksi)-tropanyyli- 15 metobromidi 3-tienyyli 217-8 40 No. Γ.η (-t-)-enantiomeeri 41 No. l:n (-)-enantiomeeri 42 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli- metobromidi 2-furyyli 20 43 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- • ’ · metobromidi 2-furyyli 44 3a-tropanyylimetobromidi 2-furyyli :,,,: 45 3oc-(68,78-epoksi)tropanyyli- ‘: : metobromidi 2-pyridyyli : 25 46 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- :, : metobromidi 2-pyridyyli 47 3a-tropanyylimetobromidi 2-pyridyyli 48 3a-tropanyy!imetobromidi 3-tienyyli 49 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- 30 metobromidi syklopentyyli 50 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli- ';, metobromidi sykloheksyyli 19 Π4395
No. A Ri Sp. [°C] 51 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- metobromidi sykloheksyyli 5 52 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli- metobromidi syklopentyyli * sisältää kidemetanolia 10 Huomautus: Kaikki taulukossa olevat yhdisteet sulavat hajoten.
» »* » 114395 5
Yhdisteet, joilla on kaava 20
Taulukko III
HO-C-CO-OA
^R1 10 No. A Rl Sp. [°C] hydrokloridi 1 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli fenyyli 246-7 15 2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli fenyyli 261-2 3 3a-(6B,76-epoksi)-tropanyyli 3-tienyyli 4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyii 3-tienyyii 5 3cc-tropanyyli 3-tienyyli 6 3a-(N-metyyli)-granatanyyli 3-tienyyli * · 1« »
Taulukko IV
21 114395
Yhdisteet, joilla on kaava 5
Ur/ R.-c-co-o-a
Hn 10
No. A R2 Sp. [°C] hydrokloridi 15
1 3a-(6B,7B-epoksi)-tropanyyli H
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli H
3 3a-(6B,7B-epoksi)-tropanyyli metyyli 4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli metyyli 210-2,5 20 5 3a-(6B,7B-epoksi)-tropanyyli metoksi 6 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli metoksi • · * • * * t * • > • · • · · • I * • * » I ‘ » * * · I · > » · t t * » ( » • » }
» I
Taulukko V
Yhdisteet, joilla on kaava 22 1 14395
5 Ra-P
HO-C-CO-OA
R1 10 No. A Ri Ra Sp. [°C] 1 3a-(66,76-epoksi)tropanyyli 2-tienyyli 5-metyyli 2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli 2-tienyyli 5-metyyli 3 3a-tropanyyli 2-tienyyli 5-metyyli 15 4 3a-(68,78-epoksi)-tropanyyli 2-(5-metyyli)- tienyyli 5-metyyli 5 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli 2-(5-metyyli)- tienyyli 5-metyyli 6 3a-tropanyyli 2-(5-metyyli)- 20 tienyyli 5-metyyli I 7 3a-(68,76-epoksi)-tropanyyli 2-tienyyli 5-fluori 8 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli 2-tienyyli 5-fluori ; 9 3a-tropanyyli 2-tienyyli 5-fluori : 10 3a-(6B,76-epoksi)-tropanyyli 2-(5-fluori)- ; ' : 25 tienyyli 5-fluori ; ;11 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli 2-(5-fluori)- tienyyli 5-fluori . ’ 12 3a-tropanyyli 2-(5-fluori)- i ]: tienyyli 5-fluori t
* I
! t » t * ϊ ί » S ! I »
Taulukko VI
23 114395
Yhdisteet, joilla on kaava 5 f=\
HO-<p~CO-OA
R1 10
No. A Ri Ra Sp. [°C] 1 3a-(66,76-epoksi)tropanyyli- 2-tienyyli 5-metyyli metobromidi 15 2 3a-(6,7-dehydro)tropanyyli- 2-tienyyli 5-metyyli metobromidi 3 3a-tropanyylimetobromidi 2-tienyyli 5-metyyli 4 3a-(66,76-epoksi)tropanyyli- 2-(5-metyyli)- metobromidi tienyyll 5-metyyli 20 5 3a-(6,7-dehydro)tropanyyli- 2-(5-metyyli)- , ·· metobromidi tienyyli 5-metyyli 6 3a-tropanyylimetobromidi 2-(5-metyyli)- : tienyyli 5-metyyli 7 3a-(66,70-epoksi)tropanyyli- 2-tienyyli 5-fluori :: 25 metobromidi 8 3a-(6,7-dehydro)tropanyyli- 2-tienyyli 5-fluori metobromidi 9 3a-tropanyylimetobromidi 2-tienyyli 5-fluori ·../ 10 3a-(66,76-epoksi)tropanyyli- 2-(5-fluori)- Γ’.. 30 metobromidi tienyyli 5-fluori ; 11 3cc-(6,7-dehydro)tropanyyli- 2-(5-fluori)- metobromidi tienyyli 5-fluori 12 3a-tropanyylimetobromidi 2-(5-fluori)- tienyyli 5-fluori
Yhdisteet, joilla on kaava 24 114395
Taulukko VII
5 ρ=\ *
HO-C-CO-OA
10
No. A Ri Sp. [°C] 1 3a-(6B,7B-epoksi)tropanyyli- fenyyli 211-2 metobromidi 15 2 3a-(6,7-dehydro)tropanyyli- fenyyli 158-60* metobromidi 3 3a-(6B,7B-epoksi)tropanyyli- 3-tienyyli metobromidi 4 3a-(6,7-dehydro)tropanyyli- 3-tienyyli 20 metobromidi • 5 3oc-tropanyylimetobromidi 3-tienyyli : 6 3a-(N-metyyli)granatanyyli- 3-tienyyli : metobromidi .' : 25 * (kidemetanolin kanssa) 25 114395
Taulukko VIII
Kvaternääriset yhdisteet, joilla on kaava 5 f==r\
S
R--C-CO-OA
r1-, io ------
No. A R2 Sp. [°C]
1 3a-(66,76-epoksi)-tropanyyli- H
15 metobromidi
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- H
metobromidi 3 3a-(66,73-epoksi)-tropanyyli- metyyli metobromidi 20 4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyyli- metyyli 206-8 ; · metobromidi v,: 5 3a-tropanyylimetobromidi metoksi *...· 6 3a-(N-metyyli)-tropanyyli- metobromidi metoksi 25

Claims (5)

26 114395
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia tienyylikarboksyylihappojen ja aminoalkoholien estereitä, joilla on kaava I 5 F=\ R--S a 1=^/ (i) RrC-CO-OA r2 10 jossa A on ryhmä CH2-CH / 0 \ -CH R-N-R' Q (n) 15 \ CH;,—-CH jossa Q on yksi seuraavista kaksiarvoisista ryhmistä 20 -ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-, -ch=ch-, : -CH -CH- / \ / ' ä O \ i 25 : ja R on mahdollisesti halogeenisubstituoitu tai hydroksisubstituoitu Ci-C,-alkyyliradi-.,; i * kaali, R' on Ci-Q-alkyyliradikaali ja R ja R' voivat myös yhdessä muodostaa CrC6- :alkyleeniradikaalin, ja jossa positiivisen varauksen ekvivalentiksi vastapainoksi aset-30 tuu anioni (Χθ), R! on tienyyli-, fenyyli-, furyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliradikaali, jolloin nämä ’ ’ ‘ ; radikaalit voivat myös olla metyylisubstituoituja, tienyyli ja fenyyli voivat myös olla fluorisubstituoituja tai kloorisubstituoituja, 27 114395 R2 on vety, OH, Ci-Q-alkoksi tai CrQ-alkyyli, Ra on H, F, Cl tai CH3, tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen esteri 5 F=\ R--S a (IV) R^C-CO-OR" r2 10 jossa R" on Ci-Q-alkyyliradikaaii ja Ri, R2 ja Ra ovat edellä määritellyt, vaihto-esteröidään käyttämällä kaavan V mukaista aminoalkoholia
15 HO-CH Q” Q (V) ΧΧχ0Η2— jossa Q on edellä määritelty ja Q" on =NR tai =NH, inertissä orgaanisessa liuotti-20 messa tai sulatteessa, vaihtoesteröinti-katalysaattorin läsnä ollessa, ja saatu yhdiste, jolla on kaava (VI) I I * -\ ..· n--C ru-CH ! ΚΠΞ|ζ=ι/ ^Γ2 |X ;;i 25 RrC-C0-0-CH Q" Q (VI) \ 1/^ CH2---—CH :jossa Q" on =NR, kvaternisoidaan käyttämällä alkaanin reak-tiivista monofunktiona-:' ·.. 30 lisoitua johdannaista Z-(CrGt-alkyyli), jossa Z on poistuva ryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukainen yhdis- » ’.'te, jossa Ri on 2-tienyyli, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 28 114395
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx on 2-tienyyli ja A on
5 CH3-®N-CH3 ^0 -p tai _^_ -^CH3®N-CH3 xG 10 sen 3a-muodossa, jossa X9 on anionin ekvivalentti, joka on Br9 tai CH3S039, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yhdiste, jonka kaava on 15 [=Λ _ S H0-Cj-C0-0Br ° tai CH3Sof 20 [=^ S ——/ : ; tai -\ _ S
25 H0-(^-CO-0 -<(CH3l|^H3 Br° tai CH3SC>f S 30 sen 3cx-muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. .» · *11· t · 29 114395
5. Lähtöaineena käytettävä kemiallinen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava _ S 5 ( /~1 N H0-(j:-C0-0 fjjCH3 O S -/ tai 10 \ H /Ί- HO-(j>CO-C) lj!CH3 s -/ 15 t f · t 30 11439 5
FI921087A 1989-09-16 1992-03-13 Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tienyylikarboksyylihappojen ja aminoalkoholien estereiden valmistamiseksi ja välituote FI114395B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931041A DE3931041C2 (de) 1989-09-16 1989-09-16 Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3931041 1989-09-16
EP9001517 1990-09-08
PCT/EP1990/001517 WO1991004252A1 (de) 1989-09-16 1990-09-08 Neue thienylcarbonsäureester von aminoalkoholen, ihre quaternierungsprodukte sowie die herstellung und verwendung dieser verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI921087A0 FI921087A0 (fi) 1992-03-13
FI114395B true FI114395B (fi) 2004-10-15

Family

ID=6389619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI921087A FI114395B (fi) 1989-09-16 1992-03-13 Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tienyylikarboksyylihappojen ja aminoalkoholien estereiden valmistamiseksi ja välituote

Country Status (33)

Country Link
US (1) USRE39820E1 (fi)
EP (1) EP0418716B1 (fi)
JP (1) JPH0730074B2 (fi)
KR (1) KR0168432B1 (fi)
AT (1) ATE103914T1 (fi)
AU (1) AU642913B2 (fi)
BG (1) BG61295B2 (fi)
CA (1) CA2066248C (fi)
CZ (1) CZ284589B6 (fi)
DD (1) DD297647A5 (fi)
DE (3) DE3931041C2 (fi)
DK (1) DK0418716T3 (fi)
ES (1) ES2052125T3 (fi)
FI (1) FI114395B (fi)
HR (1) HRP940723B1 (fi)
HU (2) HU208823B (fi)
IE (1) IE65528B1 (fi)
IL (1) IL95691A (fi)
LU (1) LU90949I2 (fi)
MX (1) MX9203150A (fi)
NL (1) NL300084I2 (fi)
NO (2) NO301478B1 (fi)
NZ (1) NZ235306A (fi)
PH (1) PH31617A (fi)
PL (1) PL168468B1 (fi)
PT (1) PT95312B (fi)
RU (1) RU2073677C1 (fi)
SI (1) SI9011744B (fi)
SK (1) SK279453B6 (fi)
UA (1) UA41272C2 (fi)
WO (1) WO1991004252A1 (fi)
YU (1) YU47800B (fi)
ZA (1) ZA907338B (fi)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
CA2417825C (en) 2000-08-05 2008-07-22 Glaxo Group Limited 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl)oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
UA72014C2 (en) 2000-10-12 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Tiotropium-containing powdery preparations for inhalations intended for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease (variants), method for their production and capsule
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DK1326862T3 (da) * 2000-10-12 2004-11-22 Boehringer Ingelheim Pharma Krystallinsk monohydrat af tiotropiumbromid, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf til fremstilling af et lægemiddel
SI1333819T1 (sl) * 2000-10-31 2007-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalacijska formulacija v raztopini s tiotropijevo soljo
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
ATE334128T1 (de) 2000-12-28 2006-08-15 Almirall Prodesfarma Ag Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US7291608B2 (en) 2001-04-30 2007-11-06 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.β.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.α
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
KR100971616B1 (ko) * 2001-06-22 2010-07-22 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
MXPA04003865A (es) 2001-10-26 2004-07-08 Upjohn Co Compuestos de amonio cuaternario y sus usos como agentes antimuscarinicos.
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
DE10216036A1 (de) 2002-04-11 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
EP1589968A4 (en) * 2003-01-16 2009-05-06 Univ Rochester QUARTERIC ANTIMUSCARINIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BLOOD DRESS
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
JP4616264B2 (ja) 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
CN1875020B (zh) 2003-11-03 2010-04-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新颖的噻托铵盐,其制备方法及其药物制剂
DE502004010602D1 (de) * 2003-11-03 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neues kristallines anhydrat mit anticholinerger wirksamkeit
WO2005042526A1 (de) 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalze, tiotropiumsalze sowie arzneimitte lformulierungen diese enthaltend
US7968717B2 (en) 2003-11-03 2011-06-28 Boehringer Ingelhein International Gmbh Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
CA2606549A1 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of tiotropium bromide
RU2007144531A (ru) * 2005-05-02 2009-06-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые кристаллические формы тиотропийбромида
DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
BRPI0614290A2 (pt) 2005-08-08 2011-03-22 Argenta Discovery Ltd derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos
US20070088030A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
DE102005059602A1 (de) * 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
JP5086267B2 (ja) 2005-12-19 2012-11-28 シコール インコーポレイティド 臭化チオトロピウムの新規な形態およびそれを製造する方法
PT1971332E (pt) * 2006-01-04 2011-03-18 Boehringer Ingelheim Int Utilização de sais de tiotrópio no tratamento da asma moderada persistente
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
WO2008015416A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
EP1923393A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
EP1925295A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
WO2009087419A1 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Generics [Uk] Limited Novel process for the preparation of scopine esters
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
KR101719824B1 (ko) 2008-05-09 2017-04-04 호라이라 인코포레이티드 기관지나무 치료용 시스템, 어셈블리 및 방법
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
EP2403851B1 (en) 2009-03-06 2015-06-17 Mahmut Bilgic New crystalline forms of tiotropium bromide
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
EP2435024B1 (en) 2009-05-29 2016-07-06 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems
WO2011015883A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use
CN102639531B (zh) * 2009-08-07 2016-01-20 基因里克斯(英国)有限公司 噻托溴铵的无水合物
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
TR200907237A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz kombinasyonu
TR200907236A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması.
EP2926757B1 (en) 2009-10-27 2023-01-25 Nuvaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
AU2010319477A1 (en) 2009-11-11 2012-05-24 Holaira, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
TR201000679A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları.
WO2011093813A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone
TR201000681A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
WO2011093812A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form
WO2011093809A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide
TR200909790A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
WO2011093810A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Bilgic Mahmut Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
TR200909789A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
TR200909793A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
TR200909792A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR201000733A2 (tr) 2010-02-02 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler.
TR201005221A2 (tr) 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
TR201002520A2 (tr) 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
TR201005222A2 (tr) 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
TR201007108A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
TR201101897A2 (tr) 2011-02-28 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal madde
TR201111589A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür susuz kristal formu.
TR201102068A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
ITRM20110508A1 (it) * 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
US8680297B2 (en) 2011-10-06 2014-03-25 Drug Process Licensing Assoc., LLC Manufacturing process for tiotropium bromide
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
SI2607351T1 (sl) * 2011-12-22 2017-07-31 Cerbios-Pharma S.A. Neprekinjen proces za alkiliranje cikličnih terciarnih aminov
EP2804591A2 (en) 2012-01-16 2014-11-26 Mahmut Bilgic Preparation of dry powder formulations comprising tiotropium
CZ201241A3 (cs) 2012-01-20 2013-07-31 Zentiva, K.S. Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy
US20150165038A1 (en) 2012-02-10 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
PT106142B (pt) * 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
JP6335798B2 (ja) 2012-02-28 2018-05-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤
CZ304808B6 (cs) * 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
WO2014007769A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
DK2914593T3 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Zentiva Ks STABILIZATION OF TIOTROPIUM SOLVATES
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
KR102391332B1 (ko) 2013-03-15 2022-04-26 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법 및 시스템
KR20150135328A (ko) 2013-04-01 2015-12-02 풀매트릭스 인코퍼레이티드 티오트로피움 건조 분말
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
CN107995861A (zh) 2015-05-18 2018-05-04 格兰马克专业公司 用于雾化的泰乌托品吸入溶液
US9987260B2 (en) 2015-05-18 2018-06-05 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
US10653683B2 (en) 2015-05-18 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
KR101748796B1 (ko) 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
CA3002300A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide
WO2017068119A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for tiotropium bromide inhalable formulation
WO2017138896A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate
CN106467535A (zh) * 2016-08-28 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
WO2018069887A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Glenmark Specialty S.A. Nebulizable compositions of tiotropium and formoterol
EA201990606A1 (ru) 2016-11-16 2019-10-31 Распыляемый тиотропий
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
US20240252440A1 (en) 2021-07-09 2024-08-01 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN114213408B (zh) * 2021-12-15 2023-03-31 台州仙琚药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845056A (en) 1957-07-05 1960-08-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Improvements in or relating to tropane derivatives
DE1166787B (de) * 1960-07-09 1964-04-02 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden
GB955535A (en) * 1962-10-22 1964-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters
DE2046659A1 (fi) 1970-01-28 1972-03-23
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators
DE3546218A1 (de) 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IE65528B1 (en) 1995-11-01
DE3931041A1 (de) 1991-03-28
NZ235306A (en) 1997-06-24
IE903342A1 (en) 1991-04-10
DE3931041C2 (de) 2000-04-06
HU208823B (en) 1994-01-28
NO921002L (no) 1992-03-13
NO2002009I2 (no) 2004-10-11
DK0418716T3 (da) 1994-05-02
CZ284589B6 (cs) 1999-01-13
JPH0730074B2 (ja) 1995-04-05
SK452390A3 (en) 1998-11-04
NL300084I2 (nl) 2002-08-01
SI9011744A (en) 1997-10-31
KR0168432B1 (ko) 1999-01-15
MX9203150A (es) 1992-07-01
BG61295B2 (bg) 1997-04-30
AU642913B2 (en) 1993-11-04
PH31617A (en) 1999-01-12
PL286900A1 (en) 1991-12-02
ES2052125T3 (es) 1994-07-01
NO301478B1 (no) 1997-11-03
IL95691A0 (en) 1991-06-30
HRP940723A2 (en) 1997-06-30
EP0418716B1 (de) 1994-04-06
NO921002D0 (no) 1992-03-13
JPH05502438A (ja) 1993-04-28
YU47800B (sr) 1996-01-09
HRP940723B1 (en) 1999-10-31
CA2066248A1 (en) 1991-03-17
NL300084I1 (nl) 2002-05-01
HUT60740A (en) 1992-10-28
DE10299026I2 (de) 2004-07-01
HU210612A9 (en) 1995-05-29
FI921087A0 (fi) 1992-03-13
SK279453B6 (sk) 1998-11-04
HU9200857D0 (en) 1992-05-28
DD297647A5 (de) 1992-01-16
SI9011744B (sl) 1999-12-31
PT95312A (pt) 1991-05-22
DE10299026I1 (de) 2002-11-07
PL168468B1 (pl) 1996-02-29
CZ452390A3 (cs) 1998-11-11
ATE103914T1 (de) 1994-04-15
UA41272C2 (uk) 2001-09-17
USRE39820E1 (en) 2007-09-04
EP0418716A1 (de) 1991-03-27
AU6431890A (en) 1991-04-18
ZA907338B (en) 1992-08-26
PT95312B (pt) 1997-06-30
YU174490A (sh) 1993-10-20
LU90949I2 (fr) 2002-10-30
DE59005250D1 (de) 1994-05-11
KR910006272A (ko) 1991-04-29
WO1991004252A1 (de) 1991-04-04
RU2073677C1 (ru) 1997-02-20
CA2066248C (en) 1998-08-04
IL95691A (en) 1996-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114395B (fi) Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tienyylikarboksyylihappojen ja aminoalkoholien estereiden valmistamiseksi ja välituote
US5610163A (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
KR100307274B1 (ko) 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5770738A (en) Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
CA1334095C (en) Aroyl urea and carbamic acid derivatives
IE83484B1 (en) New Bi- and tricyclic aminoalcohol esters, their preparation and their use in medicaments
KR20030062439A (ko) 항콜린제인 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
MXPA06004697A (es) Procedimiento para la preparacion de sales de tiotropio, sles de tiotropio, asi como formulaciones medicamentosas que las contienen.
US5958945A (en) Naphthamide derivatives of 3-beta-amino azabicyclo octane or nonane as neuroleptic agents
EP1790643B1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it&#39;s preparation method and use as blocking agents of acetycholine
MX2011005109A (es) Derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y su uso como inhibidores de la re-absorcion del neurotansmisor de monoamina.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114395

Country of ref document: FI

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20040014

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: NUMBER:223

SPCP Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: 223

Extension date: 20160308