PT1971332E - Utilização de sais de tiotrópio no tratamento da asma moderada persistente - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE SAIS DE TIOTRÓPIO NO TRATAMENTO DA ASMA MODERADA PERSISTENTE" A presente invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio para a preparação de um medicamento para o tratamento de doentes sofrendo de asma moderada persistente.

Antecedentes da invenção A asma é uma das doenças crónicas mais comuns no mundo inteiro. É um distúrbio inflamatório crónico das vias aéreas. A asma provoca episódios recorrentes de sibilação, compressão torácica, falta de ar e tosse. Os ataques de asma (ou exacerbações) são episódicos, mas está cronicamente presente inflamação da vias aéreas. É sabido que a asma ocorre com severidade diferente. A severidade da asma pode ser intermitente ou pode ser persistentemente ligeira, moderada ou severa. A severidade varia entre indivíduos, não se relaciona necessariamente com a frequência ou com a persistência dos sintomas e pode alterar-se num indivíduo ao longo do tempo. As decisões de tratamento são tomadas com base na severidade e vice-versa, o nível de classificação da severidade é baseado na terapia por medicação.

De acordo com as orientações mundialmente aceites de GINA (Iniciativa global para a asma) a severidade da asma pode ser 1 classificada nos designados níveis GINA 1 a 4. A severidade da asma determina o tratamento a ser necessário (ver aqui: GINA - Pocket guide for management asthma and prevention como actualizado em 2005) . Para muitos doentes, a medicação deve ser tomada todos os dias para controlar os sintomas, melhorar a função pulmonar e prevenir ataques. São também opcionalmente necessárias medicações para aliviar sintomas agudos, tais como sibilação, compressão torácica e tosse. A asma de nível GINA 1 é também designada asma intermitente. Os sintomas ocorrem, normalmente, menos de uma vez por semana. A asma de nível GINA 1 não requer normalmente medicação diária. Na asma ligeira persistente (nível GINA 2) a medicação recomendada é o tratamento com corticosteróides inalados em dose baixa. Para a asma moderada persistente (passo GINA 3) é recomendada a administração de corticosteróides em dose baixa a média em combinação com agonistas beta-2 inalados de actuação prolongada.

Finalmente, a asma persistente severa (nível GINA 4) é normalmente tratada com corticosteróides inalados em dose elevada em combinação com agonistas beta-2 inalados de actuação prolongada com um ou mais dos seguintes se necessário: teofilina de libertação prolongada, modificador de leucotrieno, agonista beta-2 oral de actuação prolongada e corticosteróides orais. É o objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um tratamento alternativo de doentes sofrendo de asma moderada persistente (nível GINA 3). Um outro objectivo da invenção consiste em proporcionar composições farmacêuticas adequadas para o tratamento destes doentes. 2

Descrição da invenção A presente invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doentes sofrendo de asma moderada persistente na severidade do nível GINA 3. 0 composto brometo de tiotrópio é conhecido do Pedido de Patente Europeia EP 418716 Al e tem a estrutura química:

H

X 1 em que X- representa brometo. Dentro do âmbito da presente invenção o termo tiotrópio deve ser considerado como sendo uma referência ao catião livre 1' .

Por sais de tiotrópio 1 que podem ser utilizados dentro do âmbito da presente invenção pretende-se significar compostos contendo, além do tiotrópio 1_[_ como contra-ião, um anião X~ com uma única carga negativa, de um modo preferido, um anião que é seleccionado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, enquanto são preferidos cloreto, brometo, iodeto, sulfato, 3 metanossulfonato ou p-toluenossulfonato como contra-iões. De todos os sais são particularmente preferidos cloreto, brometo, iodeto e metanossulfonato. 0 brometo de tiotrópio tem uma importância extraordinária de acordo com a invenção, de um modo preferido, na forma de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino que é divulgado no documento WO 02/30928. Numa outra forma de realização preferida é utilizado dentro do âmbito da invenção brometo de tiotrópio anidro como divulgado no documento WO 03/000265 ou no documento WO 05/042527. Destas duas formas anidras a divulgada no documento WO 05/042527 é de interesse particular.

Dentro do âmbito da invenção o termo asma moderada persistente deve ser entendida como asma com a severidade do nível GINA 3. A asma na severidade do nível GINA 3 é caracterizada por sintomas diários ao longo de um tempo prolongado ou asma nocturna mais de uma vez por semana. Um doente com uma linha de base do PEF pré-tratamento de mais de 60 por cento mas menos de 80 por cento do previsto ou do melhor pessoal e variabilidade do PEF de 20 a 30 por cento. Se a asma do doente não for controlada numa dose baixa de glucocorticoesteróides inalados (nível 2), então, a asma deve ser também considerada moderada persistente.

Os valores do PEF (fluxo expiratório máximo) podem ser medidos com medidores do fluxo máximo conhecidos na técnica. São utilizados espirómetros conhecidos na técnica para medir o designado volume expiratório forçado em 1 segundo (FEVi) . Os métodos para a determinação de PEF e FEVi estão bem estabelecidos na técnica. 4 A invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doentes sofrendo de asma na severidade do nível GINA 3. A invenção refere-se, também, à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma em doentes sofrendo de sintomas diários. A invenção refere-se também à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma em doentes sofrendo de exacerbações. A invenção refere-se, também, à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma em doentes sofrendo de sintomas de asma nocturnos. A invenção refere-se, também, à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma em doentes com actividade física limitada. A invenção refere-se, também, à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma em doentes com valores de PEF 60-80%. A invenção refere-se também à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma em doentes com valores de FEVx ^ 80%. A invenção refere-se, também, à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma em doentes com uma variabilidade do PEF de 20 a 30%.

Os asmáticos com homozigotia para o genótipo Arg/Arg no codão 16 do gene do adrenorreceptor beta2 (ADRB2) no cromossoma 5 de facto beneficiam particularmente do tratamento com tiotrópio porque o betamimético não é tão eficaz como em doentes com um genótipo do "tipo selvagem" (e. g. Gly/Gly). Consequentemente, a invenção refere-se, também, a um método de tratamento da asma moderada persistente (nível GINA 3) em doentes com homozigotia para o genótipo Arg/Arg no codão 16 do 5 gene do adrenorreceptor beta2 (ADRB2) no cromossoma 5. Numa outra forma de realização preferida a invenção refere-se a um método de tratamento da asma moderada persistente (passo GINA 3) em doentes contendo o SNP (Polimorfismo de Nucleótido Único) Arg/Arg. Numa outra forma de realização preferida a invenção refere-se a um método para o tratamento de asma moderada persistente (nivel GINA 3) em doentes contendo o SNP (Polimorfismo de Nucleótido Único) Arg/Arg como uma segunda terapia controladora. Numa outra forma de realização preferida a invenção refere-se a um método para o tratamento da asma moderada persistente em doentes do nivel GINA 3 com o genótipo Arg/Arg. 0 termo "homozigotia para o genótipo Arg/Arg no codão 16 do gene adrenorreceptor beta2 (ADRB2) no cromossoma 5" deve ser entendido como a descrição de uma população de doentes, que é afectada por uma mutação de nucleótido único numa extensão de cerca de 15-20% da população geral. Vários estudos descreveram associações de polimorfismos ADRB2 com a asma. Estudos recentes revelaram uma resposta negativa à utilização de agonista β2 normal em doentes que eram homozigóticos (i. e. alelos num locus genético são idênticos) para arginina na 16a posição de aminoácido.

De acordo com a orientações existentes os doentes do nivel GINA 3 com o genótipo Arg/Arg são doentes que são ainda instruídos para utilizar glucocorticoesteróides inalados baixos a médios mais um agonista beta-2 inalado de actuação prolongada.

Os doentes contendo o SNP (Polimorfismo de Nucleótido Único)Arg/Arg são doentes que se assume terem uma resposta de tratamento inadequada a uma segunda terapia de controlo tais como beta 2-agonistas de actuação prolongada. Existem indícios que o brometo de tiotrópio como um anticolinérgico de actuação 6 prolongada pode ser uma opção de tratamento em doentes com asma moderada persistente e irá ser administrado como uma medicação de controlo alternativa sem ter efeitos secundários adversos severos. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" irá significar que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que irá promover a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser pretendida por um investigador ou clinico. É recomendado o tratamento médico com corticosteróides para a asma moderada e persistente. No entanto, os doentes sofrendo de asma moderada persistente, de facto, apresentam frequentemente sintomas diários ao longo de um tempo prolongado apesar do tratamento com corticosteróides inalados. Numa outra forma de realização a invenção refere-se, consequentemente, à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma moderada persistente em doentes que apresentam sintomas persistentes apesar do tratamento com corticosteróides inalados.

Para a asma moderada e persistente é também recomendado tratamento médico com agonistas beta-2, em particular, com agonistas beta-2 inalados de actuação prolongada. No entanto, os doentes sofrendo de asma moderada persistente de facto apresentam frequentemente sintomas diários ao longo de um tempo prolongado apesar de um tratamento com agonistas beta-2 inalados. Numa outra forma de realização a invenção refere-se, consequentemente, à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma moderada 7 persistente em doentes que apresentam sintomas persistentes apesar do tratamento com agonistas beta-2 inalados.

Para a asma moderada e persistente é recomendado tratamento médico com corticosteróides em combinação com agonistas beta-2 de duração prolongada como terapia de controlo primário. No entanto, os doentes sofrendo de asma moderada persistente, de facto, apresentam, frequentemente, sintomas de asma diários apesar de um tratamento com corticosteróides inalados em combinação com agonistas beta-2 actuação prolongada. Numa outra forma de realização a invenção refere-se, consequentemente, à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma moderada persistente em doentes que apresentam sintomas diários apesar do tratamento combinado com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de actuação prolongada.

Em ainda uma outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma moderada persistente e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes que não são controlados adequadamente por tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de actuação prolongada.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma na severidade do nivel GINA 3 e à prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes que não são controlados adequadamente pelo tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de actuação prolongada.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para terapia de controlo de manutenção de segunda linha para o tratamento da asma moderada persistente.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma moderada persistente e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes que recebem já tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma na severidade do passo 3 GINA e à prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes que recebem já o tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma moderada persistente e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes que recebem já o tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados, em que o corticosteróide inalado é seleccionado de prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, 9 6α, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -llp-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotionato de (S)-fluorometilo, 6a,9a-difluoro-llp-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l,4-dieno-17p-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ilo) e dicloroacetato de etiprednol (BNP-166,), opcionalmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e, opcionalmente, na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma persistente severa e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes que recebem já tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados, em que o corticosteróide inalado é seleccionado de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotionato de (S)-fluorometilo, 6a,9a-difluoro-ΙΙβ-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l,4-dieno-17p-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ilo) e dicloroacetato de etiprednol, opcionalmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e opcionalmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma moderada persistente e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes que recebem já o tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados, em que o 10 corticosteróide inalado é seleccionado de budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotionato de (S)-fluorometilo e dicloroacetato de etiprednol, opcionalmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e opcionalmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.

Qualquer referência a esteróides inclui uma referência a qualquer sal ou seus derivados, hidratos ou solvatos que possam existir. Os exemplos de sais e derivados possíveis dos esteróides podem ser: sais de metais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou de potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetato, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma moderada persistente e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes contendo o genótipo Arg/Arg no codão 16 (cromossoma 5) que recebem já tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de actuação prolongada, em que o agonista beta-2 de actuação prolongada é seleccionado de entre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, TD 3327, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol;), HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4- 11 hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxi-etil]-8-hidroxi-líí-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2 — {[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-aminojetil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2—fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4—(1 — benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4—(1— benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il]—2—{4—[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1, 4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.- butilamino)etanol, 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5- fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol e N-[2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida, opcionalmente na forma de racematos, enantiómeros, diastereómeros e opcionalmente seus sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis e hidratos.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma persistente severa e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes contendo o genótipo Arg/Arg no codão 16 (cromossoma 5) que recebem já o tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de actuação prolongada, em que o agonista beta-2 de actuação 12 prolongada é seleccionado de entre bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, TD 3327, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol;), 3-(4 — {6 —[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxi-etil]-8-hidroxi-lff-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{ [2-{ [3-(2-feniletoxi)propil]sulfoniljetil]-aminojetil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4—(1— benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]—2 —[4— (1— benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]—2—{4—[3—(4— metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc- butilamino)etanol, 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5- fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol e N-[2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida, opcionalmente na forma de racematos, enantiómeros, diastereómeros e opcionalmente seus sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis e hidratos.

Em ainda outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma 13 moderada persistente e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes contendo o genótipo Arg/Arg no codão 16 (cromossoma 5) que recebem já o tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de actuação prolongada, em que o agonista beta-2 de actuação prolongada é seleccionado de fenoterol, formoterol, salmeterol, CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol;), 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4- hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxi-etil]-8-hidroxi-lfí-quinolin-2-ona, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-meti1-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8- il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3—(4 — metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]—2—{4—[3—(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilaminojetanol e N-[2-Hidroxi-5-(l-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida, opcionalmente na forma de racematos, enantiómeros, diastereómeros e, opcionalmente, seus sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis e hidratos. Dos betamiméticos referidos acima, são particularmente preferidos os compostos formoterol, salmeterol, CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol;), 3-(4-(6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5, 6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona e N-[2-Hidroxi-5-(l-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida, opcionalmente na forma de racematos, enantiómeros, 14 diastereómeros e opcionalmente seus sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis e seus hidratos.

Os exemplos de sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis do agonista beta-2 de acordo com a invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis que são seleccionados dos sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido l-hidroxi-2-naftalenocarboxílico, ácido 4- fenilcinâmico, ácido 5-(2,4-difluorofenil)salicílico ou ácido maleico. Se pretendido, podem ser também utilizadas misturas dos ácidos referidos acima para preparar os sais.

De acordo com a invenção, são preferidos os sais do agonista beta-2 seleccionados de entre cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, fumarato, metanossulfonato, 4-fenilcinamato, 5- (2, 4-difluorofenil)salicilato, maleato e xinafoato. No caso do salmeterol são particularmente preferidos os sais de seleccionados de cloridrato, sulfato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicilato e xinafoato, dos quais são particularmente importantes 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicilato e especialmente xinafoato. No caso do formoterol são particularmente preferidos os sais de seleccionados de cloridrato, sulfato, hemifumarato e fumarato, dos quais são particularmente preferidos cloridrato, hemifumarato e fumarato. De acordo com a invenção são de importância excepcional di-hidrato de fumarato de formoterol ou hidrato de hemifumarato de formoterol. 15

Qualquer referência ao termo agonista beta-2 inclui, também, uma referência aos enantiómeros relevantes ou a suas misturas.

Em ainda numa outra forma de realização a invenção refere-se à utilização de sais de tiotrópio 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma moderada persistente em que os doentes são crianças, de um modo preferido crianças mais jovens do que 14, de um modo mais preferido, mais jovens do que 10, de um modo ainda mais preferido, mais jovens do que 8, de um modo preferido, mais jovens do que 6 anos de idade. Numa forma de realização preferida particular as crianças são mais jovens do que 5 anos de idade.

Num outro aspecto a presente invenção refere-se à utilização referida acima de sais de tiotrópio 1 em que por cada dose individual são administrados, de um modo preferido, 1-20 pg, de um modo mais preferido, 2-15 pg de tiotrópio V_. Num outro aspecto a presente invenção refere-se à utilização referida acima de sais de tiotrópio 1 em que são administradas 5-10 pg de tiotrópio 1_[_ por cada dose individual.

Num outro aspecto a presente invenção refere-se à utilização referida acima em que os sais de tiotrópio 1_ são administrados uma vez ou duas vezes por dia, de um modo preferido, uma vez. Num outro aspecto a presente invenção refere-se à utilização referida acima em que os sais de tiotrópio 1 são administrados de manhã ou à tarde. A utilização de sais de tiotrópio 1 de acordo com a invenção inclui a utilização dos solvatos e hidratos formados 16 deste modo, de um modo preferido, hidratos, de um modo muito preferido, mono-hidratos. 0 especialista na técnica pode calcular facilmente a quantidade correspondente de, por exemplo, brometo de tiotrópio e/ou de mono-hidrato de brometo de tiotrópio com base nas quantidades da substância activa tiotrópio V_ administradas por dose única como aqui anteriormente especificado.

De acordo com a invenção os sais de tiotrópio 1 são de um modo preferido administrados por inalação. Com esta finalidade, os sais de tiotrópio 1 têm que ser preparados em formas inaláveis. As preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis com medição contendo propulsor ou soluções inaláveis isentas de propulsor. Pós inaláveis de acordo com a invenção contendo os sais de tiotrópio 1 misturados opcionalmente com excipientes fisiologicamente aceitáveis. Dentro do âmbito da presente invenção, o termo soluções inaláveis isentas de propulsor inclui, também, concentrados ou soluções inaláveis estéreis prontas para utilização. As formulações que podem ser utilizadas dentro do âmbito da presente invenção são descritas mais detalhadamente na parte seguinte da descrição.

De acordo com a invenção são preferidos pós inaláveis contendo tiotrópio a 0,01 a 2%. Os pós inaláveis particularmente preferidos para utilização dentro da invenção contêm tiotrópio numa quantidade de cerca de 0,03 a 1%, de um modo preferido, 0,05 a 0,6%, de um modo particularmente preferido, 0,06 a 0,3%. Finalmente, de acordo com a invenção são de particular importância pós inaláveis que contêm tiotrópio a cerca de 0,08 a 0,22%. 17

As quantidades de tiotrópio especificadas acima são baseadas na quantidade de catião tiotrópio contido.

Os excipientes que são utilizados para os objectivos do presente invenção são preparados por moagem e/ou crivagem adequadas utilizando métodos comuns conhecidos na técnica. Os excipientes utilizados de acordo com a invenção podem ser também misturas de excipientes que sejam obtidas por mistura de fracções de excipientes com diferentes tamanhos médios de partícula.

Os exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis que podem ser utilizados para preparar pós inaláveis para utilização nos inhâlletes de acordo com a invenção incluem monossacáridos (e. g. glicose, frutose ou arabinose), dissacáridos (e. g. lactose, sacarose, maltose, trealose), oligo e polissacarideo (e. g. dextranos, dextrinas, maltodextrina, amido, celulose), polialcoóis (e. g. sorbitol, manitol, xilitol), ciclodextrinas (e. g. a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, χ-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina), aminoácidos (e. g. cloridrato de arginina) ou sais (e. g. cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou suas misturas. De um modo preferido, são utilizados mono ou dissacáridos, enquanto é preferida a utilização de lactose ou glicose, particularmente, mas não exclusivamente, na forma dos seus hidratos. Para os objectivos da invenção, a lactose é o excipiente particularmente preferido.

Dentro do âmbito dos pós inaláveis de acordo com a invenção os excipientes têm um tamanho de partícula médio máximo até 250 pm, de um modo preferido, entre 10 e 150 pm, de um modo muito preferido, entre 15 e 80 pm. Pode por vezes parecer adequado 18 adicionar fracções de excipiente mais finas com um tamanho de partícula médio de 1 a 9 pm aos excipientes referidos acima. Estes excipientes mais finos também são seleccionados do grupo de excipientes possíveis aqui listados acima. 0 tamanho de partícula médio pode ser determinado utilizando métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, o documento WO 02/30389, parágrafos A e C). Finalmente, para preparar pós inaláveis de acordo com a invenção, é adicionado brometo de tiotrópio cristalino anidro micronizado, que é, de um modo preferido, caracterizado por um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 pm, de um modo particularmente preferido, de 1 a 5 pm, à mistura excipiente (ver, por exemplo, o documento WO 02/30389, parágrafo B) . São conhecidos da técnica anterior processos de moagem e micronização de substâncias activas.

Se não for utilizado qualquer mistura de excipientes preparada especificamente como excipiente, é particularmente preferido utilizar excipientes que têm um tamanho de partícula médio de 10-50 pm e um conteúdo em finos com 0,5 a 6 pm de 10%.

Por tamanho médio de partícula pretende-se significar aqui o valor de 50% da distribuição de volume medida com um difractómetro de laser utilizando o método de dispersão a seco. O tamanho de partícula médio pode ser determinado utilizando métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, o documento WO 02/30389, parágrafos A e C). Analogamente, o conteúdo em finos de 10% neste caso refere-se ao valor de 10% da distribuição de volume medida utilizando um difractómetro de laser. Por outras palavras, para os objectivos de presente invenção, o conteúdo em finos de 10% representa o tamanho de partícula abaixo do qual se encontram 10% da quantidade de partículas (com base na distribuição de volume). 19

As percentagens proporcionadas dentro do âmbito da presente invenção são sempre percentagens em peso, a menos que seja referido especificamente o contrário.

Nos pós inaláveis particularmente preferidos o excipiente é caracterizado por um tamanho de partícula médio de 12 a 35 pm, de um modo particularmente preferido de 13 a 30 pm. São também particularmente preferidos pós inaláveis em que o conteúdo em finos de 10% é cerca de 1 a 4 pm, de um modo preferido, cerca de 1,5 a 3 pm.

Os pós inaláveis de acordo com a invenção são caracterizados, de acordo com o problema em que a invenção é baseada, por um elevado grau de homogeneidade no que respeita à exactidão de doses únicas. Isto situa-se na região de < 8%, de um modo preferido, < 6%, de um modo muito preferido, < 4%.

Os pós inaláveis são preparados do a partir excipiente e da substância activa utilizando métodos conhecidos na técnica após os materiais iniciais terem sido pesados. Pode ser feita referência à divulgação do documento WO 02/30390, por exemplo. Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem ser consequentemente obtidos, por exemplo, pelo método descrito abaixo. Nos métodos de preparação aqui descritos abaixo os componentes são utilizados nas proporções em peso descritas nas composições referidas acima dos pós inaláveis.

Em primeiro lugar, o excipiente e a substância activa são colocados num recipiente de mistura adequado. A substância activa utilizada tem um tamanho de partícula médio de 0,5 a 20 10 μιη, de um modo preferido, 1 a 6 pm, de um modo muito preferido, 2 a 5 pm. O excipiente e a substância activa são, de um modo preferido, adicionados utilizando um crivo ou um crivo granulador com um tamanho de malha de 0,1 a 2 mm, de um modo preferido, 0,3 a 1 mm, de um modo muito preferido 0,3 a 0,6 mm. De um modo preferido, o excipiente é colocado em primeiro lugar e depois é adicionada a substância activa ao recipiente de mistura. Os dois componentes são, de um modo preferido, adicionados em lotes durante este processo de mistura. É particularmente preferido crivar os dois componentes em camadas alternadas. A mistura do excipiente com a substância activa pode realizar-se quando os dois componentes estão a ser ainda adicionados. De um modo preferido, no entanto, a mistura apenas é realizada quando os dois componentes tiverem sido crivados camada por camada. A presente invenção refere-se também à utilização de pós inaláveis de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento da asma persistente severa como aqui especificado acima.

Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser administrados utilizando inaladores que medem uma dose única a partir de um reservatório através de uma câmara de medição (e. q.r de acordo com o documento US 4570630A) ou por outros meios (e. g., de acordo com o documento DE 3625685 A). De um modo preferido, no entanto, os pós inaláveis de acordo com a invenção são empacotado em cápsulas (para produzir os designados inhalettes), que são utilizados em inaladores, tais como os descritos, por exemplo, no documento WO 94/28958. 21

De um modo muito preferido, as cápsulas contendo pós inaláveis de acordo com a invenção são administradas utilizando um inalador como mostrado, por exemplo, na Figura 1 do documento WO 03/084502 Al, que é deste modo incorporado por referência. Este inalador é caracterizado por um suporte contendo duas janelas 2, uma plataforma 3 em que existem portas de entrada de ar e que está equipada com uma grelha 5 fixa através de um suporte 4 de grelha, uma câmara 6 de inalação ligada à plataforma 3 sobre a qual existe um botão 9 de pressão equipado com dois pinos 7 afiados e contador móvel para uma mola 8 e um bocal 12 que está ligado ao suporte 1, à plataforma 3 e a uma tampa 11 através de um veio 10 para permitir que este seja aberto ou fechado articuladamente e respiradouros 13 para ajustar a resistência do fluxo.

Para administrar os pós inaláveis contendo as formas de brometo de tiotrópio cristalino de acordo com a invenção utilizando cápsulas cheias com pó, é particularmente preferido utilizar cápsulas cujo material seja seleccionado de os plásticos sintéticos, de um modo muito preferido, seleccionado de polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno e tereftalato de polietileno. Os materiais plásticos sintéticos particularmente preferidos são polietileno, policarbonato ou tereftalato de polietileno. Se for utilizado polietileno como um dos materiais de cápsula que é particularmente preferido de acordo com a invenção, é preferido utilizar o polietileno com uma densidade de entre 900 e 1000 kg/m3, de um modo preferido, 940-980 kg/m3, de um modo mais preferido cerca de 960-970 kg/m3 (polietileno de elevada densidade). Os plásticos sintéticos de acordo com a invenção podem ser processados de várias formas utilizando métodos de produção conhecidos na técnica. É preferida a moldagem por injecção dos plásticos de acordo com a 22 invenção. É particularmente preferida a moldagem por injecção sem utilização de agentes de libertação do molde. Este método de produção está bem definido e está caracterizado como sendo particularmente reproduzível.

Num outro aspecto, a presente invenção refere-se às cápsulas referidas acima que contêm o pó inalável anteriormente referido de acordo com a invenção. Estas cápsulas podem conter cerca de 1 a 20 mg, de um modo preferido, cerca de 3 a 15 mg, de um modo muito preferido, cerca de 4 a 12 mg de pós inaláveis. As formulações preferidas de acordo com a invenção contêm 4 a 6 mg de pós inaláveis. As cápsulas para inalação que contêm as formulações de acordo com a invenção numa quantidade de 8 a 12 mg são de importância equivalente de acordo com a invenção. A presente invenção refere-se, também, à utilização das cápsulas referidas acima caracterizadas por um conteúdo de pó inalável de acordo com a invenção, para preparar uma composição farmacêutica para tratar de asma moderada persistente como aqui especificado anteriormente.

As cápsulas cheias que contêm os pós inaláveis de acordo com a invenção são produzidas por métodos conhecidos na técnica, por enchimento das cápsulas vazias com os pós inaláveis de acordo com a invenção.

Exemplos de pós inaláveis

Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção mais detalhadamente sem restringir o âmbito da invenção às formas de realização exemplificadoras que se seguem. 23

Os referidos exemplos indicam a quantidade de ingrediente activo numa mistura de pó de 5,5 mg. 0 comum especialista na técnica tem capacidade para preparar maiores quantidades de pó com base na concentração proporcionada nas formulações exemplificadas abaixo. A mistura contém apenas o excipiente indicado para além do ingrediente activo. Os exemplos referidos podem ser enchidos em cápsulas para inalação com inaladores adequados. Em alternativa os exemplos referidos podem ser utilizados com inaladores de pó seco de dose múltipla (MDPI) . Estes MDPI contêm o pó na forma de reservatórios com doses pré-medidas ou não pré-medidas. Os dispositivos adequados são conhecidos na técnica.

Exemplo de Formulação 1: mono-hidrato de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg mono-hidrato de lactose: ad 5,5 mg

Exemplo de Formulação 2: brometo de tiotrópio: 0,0226 mg mono-hidrato de lactose: ad 5,5 mg

Exemplo de Formulação 3: brometo de tiotrópio anidro: 0,0225 mg 24 ad 5,5 mg mono-hidrato de lactose:

Exemplo de Formulação 4: brometo de tiotrópio anidro: 0,0111 mg mono-hidrato de lactose: ad 5,5 mg

Exemplo de Formulação 5: brometo de tiotrópio anidro: 0,0226 mg mono-hidrato de lactose:1 2 ad 5,5 mg *) a lactose contém um conteúdo em finos de mono-hidrato de lactose micronizado com um tamanho de partícula médio de cerca de 4 pm adicionado especificamente a 5%.

Exemplo de Formulação 6: 25 1 mono-hidrato de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg mono-hidrato de lactose:2 ad 5,5 mg 2 a lactose contém um conteúdo em finos de mono-hidrato de lactose micronizado com um tamanho de partícula médio de cerca de 4 pm adicionado especificamente a 5%.

Exemplo de Formulação 7: brometo de tiotrópio anidro: 0,0112 mg mono-hidrato de lactose:* ad 5,5 mg *) a lactose contém um conteúdo em finos de mono-hidrato de lactose micronizado com um tamanho de partícula médio de cerca de 4 pm adicionado especificamente a 5%.

Suspensões de aerossol contendo propulsor 0 sal de tiotrópio pode ser também opcionalmente administrado na forma de aerossóis inaláveis contendo propulsor. As suspensões de aerossol são particularmente adequadas para isto. A presente invenção refere-se, consequentemente, também às suspensões de formas cristalinas de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção nos gases propulsores HF A 227 e/ou HFA 134a, opcionalmente combinados com um ou mais de outros gases propulsores, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo em propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano. De acordo com a invenção são preferidas as suspensões que contêm como gás propulsor apenas HFA 227, uma mistura de HFA 227 e HFA 134a ou apenas HFA 134a. Se for utilizada uma mistura dos gases propulsores HFA 227 e HFA 134a nas formulações de suspensão de acordo com a invenção, as proporções de peso em que são utilizados estes dois componentes de gás propulsor são variáveis 26 livremente. Se forem utilizados um ou mais de outros gases propulsores, seleccionados do grupo consistindo em propano, butano, pentano, éter dimetilico, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano para além dos gases propulsores HFA 227 e/ou HFA 134a nas formulações de suspensão de acordo com a invenção, a quantidade deste componente de gás propulsor adicional é de um modo preferido inferior a 50%, de um modo preferido, inferior a 40%, de um modo particularmente preferido, inferior a 30%.

As suspensões de acordo com a invenção contêm, de um modo preferido, uma quantidade da forma de brometo de tiotrópio de forma a que a quantidade de catião tiotrópio se situe entre 0,001 e 0,8%, de um modo preferido, entre 0,08 e 0,5% e de um modo particularmente preferido, entre 0,2 e 0,4% de acordo com a invenção. A menos que referido o contrário, as percentagens proporcionadas dentro do âmbito da presente invenção são sempre percentagens em peso.

Em alguns casos, o termo formulação de suspensão é utilizado dentro do âmbito da presente invenção em lugar do termo suspensão. Os dois termos devem ser considerados como equivalentes dentro do âmbito da presente invenção.

Os aerossóis inaláveis ou formulações de suspensão de acordo com a invenção contendo propulsor pode também conter outros constituintes tais como agentes tensioactivos (surfactantes), adjuvantes, antioxidantes ou aromatizantes. 27

Os agentes tensioactivos (surfactantes) opcionalmente presentes nas suspensões de acordo com a invenção são, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo em Polisorbato 20, Polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico, propilenoglicol, polietilenoglicol, Brij, oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, mono-oleato de glicerilo, monostearato de glicerilo, mono-ricinoleato de glicerilo, álcool cetilico, álcool esterilico, cloreto cetilpiridinio, polímeros bloco, óleo natural, etanol e isopropanol. Dos adjuvantes de suspensão referidos acima são utilizados, de um modo preferido, Polisorbato 20, Polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 ou miristato de isopropilo. De um modo muito preferido são utilizados Myvacet 9-45 ou miristato de isopropilo.

Se as suspensões de acordo com a invenção contiverem tensioactivos, estes são utilizados, de um modo preferido, numa quantidade de 0,0005-1%, de um modo particularmente preferido 0,005-0,5%.

Os adjuvantes opcionalmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo em alanina, albumina, ácido ascórbico, aspartame, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido cítrico. De um modo preferido são utilizados ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorídrico ou ácido cítrico, embora de um modo muito preferido seja utilizado ácido clorídrico ou ácido cítrico.

Se estiverem presentes adjuvantes nas suspensões de acordo com a invenção, estes são, de um modo preferido, utilizados numa quantidade de 0,0001-1,0%, de um modo preferido, 0,0005-0,1%, de 28 um modo particularmente preferido, 0,001-0,01%, embora de acordo com a invenção uma quantidade de 0,001-0,005% seja particularmente importante.

Os antioxidantes opcionalmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo em ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato de sódio, ácido edítico, tocoferóis, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol e palmitato de ascorbilo, embora, de um modo preferido, sejam utilizados tocoferóis, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol ou palmitato de ascorbilo.

Os aromatizantes opcionalmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo em hortelã-pimenta, sacarina, Dentomint, aspartame e óleos essenciais (por exemplo canela, semente de anis, mentol, cânfora), dos quais são particularmente preferidos hortelã-pimenta ou Dentomint®.

Na perspectiva da administração por inalação é essencial proporcionar as substâncias activas na forma finamente dividida. Com esta finalidade, as formas de brometo de tiotrópio cristalinas de acordo com a invenção são obtidas na forma finamente dividida utilizando métodos conhecidos na técnica anterior. São conhecidos na técnica métodos de micronização de substâncias activas. De um modo preferido, após a micronização a substância activa tem um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 pm, de um modo preferido 1 a 6 pm, de um modo particularmente preferido 1,5 a 5 pm. De um modo preferido, pelo menos, 50%, de um modo preferido, pelo menos, 60%, de um modo particularmente preferido, pelo menos, 70% das partículas de substância activa têm um tamanho de partícula que está dentro das gamas de tamanho 29 referidas acima. De um modo particularmente preferido, pelo menos, 80%, de um modo muito preferido, pelo menos, 90% das partículas de substância activa têm um tamanho de partícula que está dentro das gamas de tamanho referidas acima.

Num outro aspecto, a presente invenção refere-se às suspensões que contêm apenas uma das duas substâncias activas de acordo com a invenção sem quaisquer outros aditivos.

As suspensões de acordo com a invenção podem ser preparadas utilizando métodos conhecidos na técnica. Para isto, os constituintes da formulação são misturados com gás ou gases propulsores (opcionalmente a temperaturas baixas) e são enchidos em recipientes adequados.

As suspensões contendo propulsor referidas acima de acordo com a invenção, podem ser administradas utilizando inaladores conhecidos na técnica (pMDl = inaladores de dose medida pressurizados). Consequentemente, num outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas na forma de suspensões como aqui descrito anteriormente combinadas com um ou mais inaladores adequados para administrar estas suspensões. Além disso, a presente invenção refere-se a inaladores, caracterizados por estes conterem as suspensões contendo propulsor de acordo com a invenção aqui descrita anteriormente. A presente invenção refere-se, também, aos recipientes (cartuchos) que, quando equipados com uma válvula adequada, podem ser utilizados num inalador adequado e que contém uma das suspensões contendo propulsor de acordo com a invenção referidas acima. São conhecidos na técnica recipientes adequados 30 (cartuchos) e processos de enchimento destes cartuchos com as suspensões contendo propulsor de acordo com a invenção.

Na perspectiva da actividade farmacêutica do tiotrópio, a presente invenção refere-se também à utilização das suspensões de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para inalação ou administração nasal, de um modo preferido, para preparar uma composição farmacêutica para tratamento por inalação ou nasal de doenças em que os anticolinérgicos possam desenvolver um beneficio terapêutico.

De um modo particularmente preferido a presente invenção refere-se, também, à utilização das suspensões de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento por inalação da asma moderada persistente como aqui especificado anteriormente. Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a presente invenção mais detalhadamente, a titulo do exemplo, sem a restringir aos seus conteúdos.

Exemplos de formulações de suspensão de aerossol

Suspensões contendo outros ingredientes para além de substância activa e gás propulsor:

Exemplo de Formulação 8 constituintes concentração [% p/p] mono-hidrato de brometo de tiotrópio 0, 08 ácido oleico 0, 005 HFA-227 ad 100 31

Exemplo de Formulação 9 constituintes concentração [% p/p] mono-hidrato de brometo de tiotrópio 0, 04 ácido oleico 0, 01 HFA-227 60,00 HFA-134a ad 100

Exemplo de Formulação 10 constituintes concentração [% p/p] mono-hidrato de brometo de tiotrópio 0, 04 miristato de isopropilo 1, 00 HFA-227 ad 100

Exemplo de Formulação 11 constituintes concentração [% p/p] mono-hidrato de brometo de tiotrópio 0, 04 Myvacet 9-45 0,3 HFA-227 ad 100 32

Exemplo de Formulação 12 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 04 Myvacet 9-45 0,1 HFA-227 60,00 HFA-134a ad 100

Exemplo de Formulação 13 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 04 Polisorbato 80 0, 04 HFA-227 ad 100

Exemplo de Formulação 14 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 02 Polisorbato 20 0,20 HFA-227 ad 100

Exemplo de Formulação 15 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 04 Myvacet 9-08 01,00 HFA-227 ad 100 33

Exemplo de Formulação 16 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 04 miristato de isopropilo 0, 30 HFA-227 20,00 HFA-134a ad 100

Exemplo de Formulação 17 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 03 HFA-227 60,00 HFA-134a ad 100

Exemplo de Formulação 18 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 04 HFA-227 ad 100

Exemplo de Formulação 19 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 04 HFA-134a ad 100 34

Exemplo de Formulação 20 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 04 HFA-227 ad 100

Exemplo de Formulação 21 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 04 HFA-134a ad 100

Exemplo de Formulação 22 constituintes concentração [% p/p] brometo de tiotrópio anidro 0, 02 HFA-227 20,00 HFA-134a 79,98

Formulações de aerossol isentas de propulsor É particularmente preferido utilizar os sais de tiotrópio 1 de acordo com a invenção para preparar soluções e suspensões inaláveis isentas de propulsor. O solvente utilizado pode ser uma solução aquosa ou alcoólica, de um modo preferido etanólica. O solvente pode ser apenas água ou uma mistura de água e etanol. 35 A proporção relativa de etanol em relação à água não é limitada mas o máximo é até 70 por cento em volume, mais particularmente até 6 0 por cento em volume e de um modo muito preferido até 30 por cento em volume. O remanescente do volume é constituído por água. As soluções ou as suspensões contendo 1 são ajustadas para um pH de 2 a 7, de um modo preferido 2 a 5, utilizando ácidos adequados. De um modo mais preferido o pH da formulação situa-se entre 2,8 e 3,05, de um modo preferido entre 2,85 e 3,0 e de um modo muito preferido 2,9. O pH pode ser ajustado utilizando ácidos seleccionados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os exemplos de ácidos inorgânicos particularmente adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Os exemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados incluem o ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiónico etc. Os ácidos inorgânicos preferidos são ácidos clorídricos e sulfúricos. É também possível utilizar os ácidos que formaram já um sal de adição ácido com uma das substâncias activas. Dos ácidos orgânicos são preferidos ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico. Se pretendido, podem ser utilizadas misturas dos ácidos acima, particularmente no caso de ácidos que têm outras propriedades para além das suas qualidades de acidificação, e. g. como agentes aromatizantes, antioxidantes ou complexantes tais como, por exemplo, ácido cítrico ou ácido ascórbico. De acordo com a invenção, é particularmente preferido utilizar ácido clorídrico para ajustar o pH. De acordo com a invenção, é desnecessária a adição de ácido edítico (EDTA) ou de um dos seus sais conhecidos, edetato de sódio, como agente estabilizante ou complexante na presente formulação. Outras 36 formas de realização podem conter este composto ou estes compostos. Numa forma de realização preferida o conteúdo baseado no edetato de sódio é inferior a 100 mg/100 mL, de um modo preferido inferior a 50 mg/100 mL, de um modo mais preferido inferior a 20 mg/100 mL. Geralmente, são preferidas soluções inaláveis em que o conteúdo em edetato sódio é de 0 a 10 mg/100 mL.

Podem ser adicionados co-solventes e/ou outros excipientes às soluções inaláveis isentas de propulsor que podem ser utilizados de acordo com a invenção. Os co-solventes preferido são os que contêm grupos hidroxilo ou outros grupos polares, e. g. alcoóis - particularmente alcoóis isopropilicos, glicóis -particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, éter glicólico, glicerol, alcoóis polioxietilénicos e estéres polioxietilénicos de ácidos gordos. Os termos excipientes e aditivos neste contexto significam qualquer substância farmacologicamente aceitável que não seja uma substância activa mas que possa ser formulada com a substância ou substâncias activas no solvente farmacologicamente adequado para melhorar as propriedades qualitativas da formulação da substância activa. De um modo preferido, estas substâncias não têm qualquer efeito farmacológico ou, em relação à terapia pretendida, qualquer efeito farmacológico apreciável ou pelo menos indesejável. Os excipientes e os aditivos incluem, por exemplo, tensioactivos tais como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tais como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizantes, agentes complexantes, antioxidantes e/ou conservantes que garantam ou prolonguem o tempo de prateleira da formulação farmacêutica acabada, aromatizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos incluem também sais 37 farmacologicamente aceitáveis tais como cloreto de sódio como agentes isotónicos.

Os excipientes preferidos incluem antioxidantes tais como ácido ascórbico, por exemplo, contanto que não tenha sido já utilizado para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas semelhantes e pró-vitaminas que ocorrem no corpo humano.

Podem ser utilizados conservantes para proteger a formulação da contaminação com agentes patogénicos. Os conservantes adequados são os que são conhecidos na técnica, particularmente cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcónio ou ácido benzóico ou benzoatos tais como benzoato de sódio. É de particular importância cloreto benzalcónio em concentrações até 50 mg/100 mL, de um modo mais preferido entre 5 e 20 mg/100 mL, de um modo ainda mais preferido 8-15 mg/100 mL da formulação.

As formulações preferidas contêm, para além do solvente água e dos sais de tiotrópio 1, apenas cloreto de benzalcónio e edetato de sódio. Numa outra forma de realização preferida, não está presente qualquer edetato de sódio.

As soluções inaláveis isentas de propulsor que podem ser utilizadas dentro do âmbito da invenção são administradas em particular utilizando inaladores do tipo que tem capacidade de nebulizar uma pequena quantidade de uma formulação liquida na dose terapêutica em alguns segundos para produzir um aerossol adequado para inalação terapêutica. Dentro do âmbito da presente invenção, os inaladores preferidos são aqueles em que pode ser nebulizada uma quantidade inferior a 100 pL, de um modo 38 preferido inferior a 50 pL, de um modo mais preferido entre 10 e 30 pL da solução de substância activa de um modo preferido numa acção de vaporização para formar um aerossol com um tamanho médio de partícula de inferior a 20 pm, de um modo preferido inferior a 10 pm, de forma a que a parte inalável do aerossol corresponda à quantidade terapeuticamente eficaz.

No Pedido de Patente Internacional WO 91/14468 e também no documento WO 97/12687 (ver em particular as Figuras 6a e 6b) por exemplo é descrito um aparelho deste tipo para distribuição isenta de propulsor de uma quantidade medida de uma composição farmacêutica liquida para inalação. Os nebulizadores (dispositivos) ai descritos são também conhecidos pelo nome Respimat®. A concentração do sal de tiotrópio com base na proporção de tiotrópio na preparação farmacêutica terminada depende do efeito terapêutico pretendido. Para a maioria das reclamações que correspondem ao tiotrópio a concentração de tiotrópio situa-se entre 0,01 g por 100 mL de formulação e 0,06 g por 100 mL de formulação. É preferida uma quantidade de 0,015 g/100 mL a 0,055 g/100 mL, é mais preferida uma quantidade de 0,02 g/100 mL a 0,05 g/100 mL. Na presente invenção é muito preferida uma quantidade de 0,023 ± 0,001 g por 100 mL de formulação até 0,045 ± 0,001 g por 100 mL de formulação. 39

Exemplos de formulações de aerossol isentas de propulsor 100 mL de preparação farmacêutica contêm:

Exemplo tiotrópio* corresponde a mono-hidrato de tiotrópio Quantidade de cloreto de benzalcónio Quantidade de edetato dissódico PH, ajustado com HC1 d N) 23 22,624 mg 28,267 mg 10 mg 10 mg 2,9 24 45,249 mg 56,534 mg 10 mg 10 mg 2,9 25 22,624 mg 28,267 mg 10 mg 10 mg 2,8 26 45,249 mg 56,534 mg 10 mg 10 mg 2,8 27 22,624 mg 28,267 mg 10 mg 10 mg 3,0 28 45,249 mg 56,534 mg 10 mg 10 mg 3,0 29 22,624 mg 28,267 mg 10 mg 10 mg 2,7 30 45,249 mg 56,534 mg 10 mg 10 mg 2,7 31 22,624 mg 28,267 mg 10 mg 10 mg 3,1 32 45,249 mg 56,534 mg 10 mg 10 mg 3,1 *a quantidade especificada refere-se ao catião tiotrópio como a entidade activa do brometo de tiotrópio; 1 mg de tiotrópio corresponde a 1,2494 mg de mono-hidrato de brometo de tiotrópio O remanescente das formulações 23-28 é água purificada ou água para injecções numa densidade de 1,00 g/cm3 a uma temperatura de 150 C° a 310 C°.

Se as formulações aqui referidas anteriormente forem distribuídas com dispositivo Respimat 2 accionamentos do dispositivo distribuem 22,1 pL da formulação. Dois accionamentos do dispositivo distribuem, consequentemente, com as formulações de acordo com os exemplos 23, 25 e 27, uma dose de 5 pg de tiotrópio (com base no cálculo para o catião) . Dois 40 accionamentos do dispositivo distribuem com as formulações de acordo com os exemplos 24, 26 e 28 uma dose de 10 pg de tiotrópio (com base no cálculo para o catião).

Dependendo da patologia do doente, podem ser por exemplo também administrados 3 ou 4 accionamentos.

Exemplos Adicionais 33 a 42:

Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 8 mg de edetato de sódio.

Exemplos Adicionais 43 a 52:

Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 12 mg de edetato de sódio.

Exemplos Adicionais 53 a 62:

Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 8 mg de cloreto de benzalcónio.

Exemplos Adicionais 63 a 72:

Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 12 mg de cloreto de benzalcónio. 41

Dos Exemplos 23 a 32, são de interesse particular as formulação 23 a 28, sendo os exemplos de formulação 23-24 da máxima importância.

Lisboa, 11 de Março de 2011 42

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES Utilização de sais de tiotrópio 1

   H X em que X” representa um anião com uma carga negativa única, de um modo preferido um anião que é seleccionado de entre cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, opcionalmente na forma de seus hidratos e/ou solvatos, para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma com a severidade do nivel GINA 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma moderada persistente em doentes apresentando sintomas diários apesar do tratamento com corticosteróides inalados. 1 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma moderada persistente em doentes apresentando sintomas persistentes apesar do tratamento com agonistas beta-2 inalados em doentes contendo o genótipo Arg/Arg no codão 16 do gene ADRB2 (cromossoma 5).
2. 4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma moderada persistente em doentes em doentes contendo o genótipo Arg/Arg no codão 16 do gene ADRB2 (cromossoma 5) apresentando sintomas diários apesar do tratamento combinado com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de actuação prolongada.
3. 5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma moderada persistente em que os doentes são crianças.
4. 6. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para o tratamento de manutenção da asma moderada persistente e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em doentes que não são controlados adequadamente por tratamento de controlo de manutenção com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de actuação prolongada. 7. utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento para terapia de controlo de manutenção de terceira linha para o tratamento da asma moderada persistente. 2
5. 8. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que por cada dose individual são administradas de um modo preferido 1-20 pg de tiotrópio 1' . Lisboa, 11 de Março de 2011 3