KR20080083060A - 중등 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도 - Google Patents

중등 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중등 지속성 천식을 앓는 환자의 치료용 약제를 제조하기 위한 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
중등 지속성 천식, 티오트로퓸 염

Description

중등 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도{Use of tiotropium salts in the treatment of moderate persistant asthma}
본 발명은 중등 지속성 천식을 앓는 환자의 치료용 약제를 제조하기 위한 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
천식은 전세계에 알려진 가장 일반적인 만성 질환 중 하나이다. 이는 기도의 만성 염증성 장애이다. 천식은 쌕쌕거림, 가슴조임(chest tightness), 호흡곤란, 및 기침의 되풀이되는 에피소드를 야기한다. 천식 발병(또는 악화)은 일시적이지만 기도 염증은 만성적으로 존재한다. 천식은 상이한 중증도로 발생하는 것으로 알려져 있다. 천식 중증도는 간헐적일 수 있거나, 지속적으로 경미하거나 보통이거나 심할 수 있다. 중증도는 개인에 따라서 다양하고, 필수적으로 증상의 빈도 또는 지속에 관련되고, 시간에 따라 개인에서 변할 수 있다. 치료 결정은 중증도를 기준으로 이루어지거나, 이의 반대이고, 중증도의 분류 수준은 투약 요법을 기준으로 한다.
천식에 대한 세계적 단체(GINA)에 의해 전세계에 알려진 허용되는 가이드라 인에 따라서, 천식 중증도는 소위 GINA 단계 1 내지 4로 분류될 수 있다. 천식의 중증도는 필요한 치료를 결정한다[참조: GINA - Pocket guide for asthma management and prevention as updated 2005]. 다수의 환자를 위해, 투약은 주간 증상(daily symptom)을 조절하고, 폐 기능을 개선시키고, 발병을 예방하도록 해야한다. 투약은 임의로 또한 급성 증상, 예를 들면, 쌕쌕거림, 가슴조임 및 기침을 완화시키기 위해 요구된다.
GINA 단계 1 천식은 또한 간헐적 천식으로 언급된다. 증상은 보통 1주일에 한번 미만이다. GINA 단계 1 천식은 보통 매일 투약이 요구되지 않는다. 경미한 지속성 천식(GINA 단계 2)에 대해 추천되는 투약은 저-용량 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 치료이다. 중등 지속성 천식(GINA 단계 3)에 대해 장기 작용성인 흡입된 베타-2-효능제와 병용된 낮거나 중간 정도 용량의 코르티코스테로이드의 투여가 추천된다.
마지막으로, 중증 지속성 천식(GINA 단계 4)은 보통 장기 작용성인 흡입된 베타-2-효능제와 병용된 고-용량 흡입된 코르티코스테로이드 + 필요한 경우 하나 이상의 다음 물질로 치료된다: 지연 방출 테오필린, 류코트리엔 변형제, 장기 작용성인 경구용 베타-2-효능제, 및 경구용 코르티코스테로이드.
본 발명의 목적은 연구중에 있는 중등 지속성 천식(GINA 단계 3)을 앓는 환자의 대안적인 치료를 제공한다. 본 발명의 또다른 목적은 이들 환자의 치료를 위한 적합한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 중등 지속성 천식을 앓는 환자의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
화합물 티오트로퓸 브로마이드는 유럽 특허 출원 EP 418 716 A1에 공지되어 있고, 화학식은 다음과 같다:
Figure 112008056071821-PCT00001
상기 화학식 1에서,
X-는 브로마이드이다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "티오트로퓸"은 유리 양이온(1')을 언급하는 것이다.
본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 화학식 1의 티오트로퓸 염은 티오트로퓸(1') 이외에 카운터 이온으로서 단일 음전하를 갖는 음이온 X-, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 음이온을 포 함하는 화합물을 의미하고, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 카운터 이온으로서 바람직하다. 모든 염 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다. 티오트로퓸 브로마이드는 본 발명에 따라 특히 중요하게는 WO 02/30928에 기재된 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 형태가 바람직하다. 또다른 바람직한 양태에서, WO 03/000265 또는 WO 05/042527에 기재된 무수 티오트로퓸 브로마이드는 본 발명의 범위 내에서 사용된다. 이들 2개의 무수 형태 중에서 WO 05/042527에 기재된 것이 특히 관심의 대상이 된다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "중등 지속성 천식(moderate persistant asthma)"은 중증도 GINA 단계 3의 천식으로서 이해된다. 중증도 GINA 단계 3의 천식은 장기간에 걸쳐 주간 증상 또는 일주일에 한번 이상의 야간 천식을 특징으로 한다. 환자는 예상치 또는 개별적 최적치가 60% 이상 80% 미만의 처리전 베이스라인 PEF 및 20 내지 30%의 PEF 변동성을 갖는다. 환자의 천식이 낮은 용량의 흡입된 글루코코르티코스테로이드로 조절되지 않은 경우(단계 2), 천식은 또한 중등 지속성인 것으로 고련되어야 한다.
최대 날숨 유량(PEF) 값은 당해 기술분야에 공지된 최대 유량 측정기로 측정될 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 폐활량계는 소위 1초 동안의 강제 날숨 용적(FEV1)을 측정하는데 사용된다. PEF 및 FEV1의 측정 방법은 당해 기술분야에 잘 확립되어 있다.
본 발명은 또한 중증도 GINA 단계 3의 천식을 앓는 환자의 치료용 약제를 제 조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 주간 증상으로 고통받는 환자에서 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 악화로 고통받는 환자에서 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 야간 천식 증상으로 고통받는 환자에서 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제한된 신체 활동을 갖는 환자에서 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PEF-값이 60% 내지 80%인 환자에서 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 FEV1-값이 80% 이하인 환자에서 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PEF 변동성이 20 내지 30%인 환자에서 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포함하는, 중등 지속성 천식을 앓는 환자의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포함하는, 중증도 GINA 단계 3의 천식을 앓는 환자의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포함하는, 주간 증상을 갖는 천식을 앓는 환자의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포 함하는, 간헐적으로 악화되는 천식을 앓는 환자의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포함하는, 야간-증상을 갖는 천식을 앓는 환자의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포함하는, 제한된 신체 활동을 갖는 환자에서 천식의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포함하는, PEF-값이 80% 이하인 환자에서 천식의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포함하는, FEV1-값이 80% 이하인 환자에서 천식의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 티오트로퓸 염을 투여함을 포함하는, PEF 변동성이 20 내지 30%인 환자에서 천식의 치료방법에 관한 것이다.
염색체 5 상의 아드레날린수용체 베타2(ADRB2) 유전자의 코돈 16에서 Arg/Arg 유전자형에 대한 동종접합성을 갖는 천식 환자는, 베타미메틱(betamimetic)이 "야생형"(예: Gly/Gly) 유전자형을 갖는 환자에서 만큼 효과적이지 않기 때문에, 티오트로퓸으로 치료하면 특히 유리하다. 따라서, 본 발명은 또한 염색체 5 상의 아드레날린수용체 베타2 (ADRB2) 유전자의 코돈 16에서 Arg/Arg 유전자형에 대한 동종접합성을 갖는 환자에서 중등 지속성 천식(GINA 단계 3)의 치료방법에 관한 것이다. 또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 Arg/Arg SNP(단일 뉴클레오티드 다형성)를 갖는 환자에서 중등 지속성 천식(GINA 단계 3)의 치료방법에 관한 것이다. 또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 제2 조절 치료에 서 Arg/Arg SNP(단일 뉴클레오티드 다형성)를 갖는 환자에서 중등 지속성 천식(GINA 단계 3)의 치료방법에 관한 것이다. 또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 Arg/Arg 유전자형을 갖는 GINA 단계 3의 환자에서 중등 지속성 천식의 치료방법에 관한 것이다.
용어 "염색체 5 상의 아드레날린수용체 베타2(ADRB2) 유전자의 코돈 16에서 Arg/Arg 유전자형에 대한 동종접합성"은 일반 인구의 약 15-20%의 범위로 단일 뉴클레오티드 돌연변이에 의해 영향을 받는 환자 인구의 설명으로 이해된다. 다수의 연구에서 천식과 ADRB2 다형성의 관련성이 보고되어 있다. 최근 연구에서 16번 아미노산 위치에서 아르기닌에 대해서 동종접합인(즉, 유전자자리에서 대립유전자가 동일함) 환자에서 통상의 β-효능제 사용에 유해한 반응이 보고되었다.
Arg/Arg 유전자형을 갖는 GINA 단계 3의 환자는 기존의 가이드라인에 따라 낮거나 중간의 흡입된 글루코코르티코스테로이드 + 장시간 작용성인 흡입된 베타-2-효능제를 사용하도록 지시되는 환자이다.
Arg/Arg SNP(단일 뉴클레오티드 다형성)를 갖는 환자는 장기 작용성인 베타-2-효능제와 같은 제2 조절 치료에 대한 부적합한 치료 반응을 갖는 것으로 추정되는 환자이다. 티오트로퓸 브로마이드는 장기간 작용성인 항콜린제로서 중등 지속성 천식 환자에서 치료 선택일 수 있고, 중증의 심각한 부작용 없이 대안적인 조절 약물로서 투여될 수 있다는 것이 증명된다.
용어 "치료학적 유효량"은 조직, 계통, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약물 또는 약제학적 제제를 의미하고, 이는 연구자나 임상의 가 선택한다.
중등 및 지속성 천식을 위한 코르티코스테로이드를 사용한 의학적 치료가 추천된다. 그러나, 중등 지속성 천식을 앓는 환자는 종종 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 치료에도 불구하고 장기간 동안 주간 증상을 나타낸다. 즉, 또다른 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 치료에도 불구하고 지속적 증상을 나타내는 환자에서 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
중등 및 지속성 천식을 위한 베타-2-효능제, 특히 흡입된 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 의학적 치료가 또한 추천된다. 그러나, 중등 지속성 천식을 앓는 환자는 흡입된 베타-2-효능제를 사용한 치료에도 불구하고 장기간 동안 주간 증상을 나타낸다. 또다른 양태에서, 이에 따라 본 발명은 흡입된 베타-2-효능제를 사용한 치료에도 불구하고 지속적 증상을 나타내는 환자에서 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
중등 및 지속성 천식을 위해 장기 작용성인 베타-2-효능제와 병용한 코르티코스테로이드를 사용한 의학적 치료가 기본적인 조절요법으로 추천된다. 그러나, 중등 지속성 천식을 앓는 환자는 종종 장기 작용성인 베타-2-효능제와 병용한 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 치료에도 불구하고 주간 천식 증상을 나타낸다. 또다른 양태에서, 본 발명은 이에 따라 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 병용 치료에도 불구하고 주간 증상을 나타내는 환자에서 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 유지관리 치료에 의해 적합하게 조절되지 않는 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 유지관리 치료에 의해 적합하게 조절되지 않는 환자에서 중증도 GINA 단계 3의 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 중등 지속성 천식의 치료용 제2-라인 유지관리 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 유지관리 치료를 이미 받은 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 유지관리 치료를 이미 받은 환자에서 중증도 GINA 단계 3의 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 유지관리 치료를 이미 받은 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이고, 여기서, 흡입된 코르티코스테로이드는 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, RPR-106541, 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, ST-126, 덱사메타손, (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트, (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트(BNP-166,), 이의 임의의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 임의의 이의 염 및 유도체 형태, 이의 용매화물 및/또는 수화물로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 유지관리 치료를 이미 받은 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이고, 여기서, 흡입된 코르티코스테로이드는 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, ST-126, 덱사메타손, (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카 보티오네이트, (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트, 이의 임의의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 임의의 이의 염 및 유도체 형태, 이의 용매화물 및/또는 수화물로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 유지관리 치료를 이미 받은 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이고, 여기서, 흡입된 코르티코스테로이드는 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트, 이의 임의의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 임의의 이의 염 및 유도체 형태, 이의 용매화물 및/또는 수화물로부터 선택된다. 스테로이드는 존재할 수 있는 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 유지관리 치료를 이미 받은 코돈 16(염색체 5)에 서 Arg/Arg 유전자형을 갖는 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이고, 여기서, 장기 작용성인 베타-2-효능제는 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보스알부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 옥시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, TD 3327, 리토드린, 살메테롤, 살메파몰, 소테레노트, 설폰테롤, 티아라미드, 테르부탈린, 톨루부테롤, CHF-4226(= TA 2005 또는 카르모테롤;), HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미 노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 및 N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드, 임의의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물의 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 유지관리 치료를 이미 받은 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이고, 여기서, 장기 작용성인 베타-2-효능제는 밤부테롤, 비톨테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, TD 3327, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, CHF-4226(= TA 2005 또는 카르모테롤;), 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메 틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 및 N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드, 임의의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물의 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 유지관리 치료를 이미 받은 코돈 16(염색체 5)에서 Arg/Arg 유전자형을 갖는 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료용 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이고, 여기서, 장기 작용성인 베타-2-효능제는 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, CHF-4226(= TA 2005 또는 카르모테롤;), 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸- 2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 및 N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드, 임의의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물의 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기한 베타미메틱 중에서 화합물 포르모테롤, 살메테롤, CHF-4226(= TA 2005 또는 카르모테롤;), 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 특히 바람직하게는, N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드, 임의의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물의 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 베타-2-효능제의 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염의 예는 약제학적으로 허용되는 염이고, 이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 1-하이드록 시-2-나프탈렌카복실산, 4-페닐신남산, 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산 또는 말레산의 염으로부터 선택된다. 경우에 따라, 상기한 산의 혼합물은 또한 당해 염을 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명에 따라서, 베타-2-효능제의 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 4-페닐신나메이트, 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트, 말레에이트 및 시나포에이트가 바람직하다. 특히 바람직하게는 살메테롤의 경우, 하이드로클로라이드, 설페이트, 4-페닐신나메이트, 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트 및 시나포에이트로부터 선택된 염이고, 여기서, 4-페닐신나메이트, 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트 및 특히 시나포에이트가 중요하다. 특히 바람직하게는 포르모테롤의 경우, 하이드로클로라이드, 설페이트, 헤미푸마레이트 및 푸마레이트의 염으로부터 선택되고, 여기서, 하이드로클로라이드, 헤미푸마레이트 및 푸마레이트가 특히 바람직하다. 예외적으로 본 발명에 따라 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 또는 포르모테롤 헤미푸마레이트 수화물이 중요하다.
용어 "베타-2-효능제"는 또한 관련 에난티오머 또는 이의 혼합물의 언급을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 환자가 어린이이고, 바람직하게는 14세 미만의 어린이, 보다 바람직하게는 10세 미만의 어린이, 보다 특히 바람직하게는 8세 미만의 어린이, 바람직하게는 6세 미만의 어린이인 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 특히 바람직한 양태에서, 어린이는 5세 미만이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 각각의 개별적인 용량당 바람직하게는 1 내지 20㎍, 보다 바람직하게는 2 내지 15㎍의 티오트로퓸(1')이 투여되는 화학식 1의 티오트로퓸 염의 상기한 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 각각의 개별적인 용량당 5 내지 10㎍의 티오트로퓸(1')이 투여되는 화학식 1의 티오트로퓸 염의 상기한 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 티오트로퓸 염이 1일 1회 또는 2회, 바람직하게는 1회 투여되는 상기한 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 티오트로퓸 염이 아침 또는 저녁에 투여되는 상기한 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도는 이로부터 형성되는 용매화물 및 수화물, 바람직하게는 수화물, 가장 바람직하게는 일수화물의 용도를 포함한다.
상기한 바와 같이 단일 용량으로 투여되는 활성 물질 티오트로퓸(1')의 양을 기준으로 하여, 당해 기술분야의 숙련가들은, 예를 들면, 티오트로퓸 브로마이드 및/또는 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 상응하는 양을 용이하게 계산할 수 있다.
화학식 1의 티오트로퓸 염은 바람직하게는 본 발명에 따라서 흡입하여 투여된다. 이러한 목적을 위해서, 화학식 1의 티오트로퓸 염을 흡입성 형태로 제조해야 한다. 흡입성 제제는 흡입성 분말, 추진체-함유 계량 에어로졸 또는 추진체 비 함유 흡입성 용액을 포함한다. 화학식 1의 티오트로퓸 염을 포함하는 본 발명에 따른 흡입성 분말을 생리학적으로 허용되는 부형제와 임의로 혼합하였다. 본 발명의 범위내에서, 용어 "추진체 비함유 흡입성 용액"은 또한 농축물 또는 바로 사용할 수 있는 멸균 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명의 범위내에 사용될 수 있는 제형은 명세서의 다음 부분에서 보다 상세하게 기재된다.
0.01 내지 2% 티오트로퓸을 함유하는 흡입성 분말은 본 발명에 따라 바람직하다. 특히 바람직한 흡입성 분말은 약 0.03 내지 1%, 바람직하게는 0.05 내지 0.6%, 특히 바람직하게는 0.06 내지 0.3%의 양으로 티오트로퓸을 함유한다. 본 발명에 따라 최종적으로 약 0.08 내지 0.22% 티오트로퓸을 함유하는 흡입성 분말이 특히 중요하다. 상기한 티오트로퓸의 양은 함유된 티오트로퓸 양이온의 양을 기초로 한다.
본 발명의 목적을 위해 사용되는 부형제는 당해 기술분야에 공지된 기존 방법을 사용하여 적합하게 분쇄 및/또는 체질하여 제조한다. 본 발명에 따라 사용되는 부형제는 또한 상이한 평균 입자 크기의 부형제 분획을 혼합하여 수득된 부형제의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따라 흡입제에 사용하기 위한 흡입성 분말을 제조하는데 사용될 수 있는 생리학적으로 허용되는 부형제의 예는 모노삭카라이드(예를 들면, 글루코스, 프럭토스 또는 아라비노스), 디삭카라이드(예를 들면, 락토즈, 삭카로스, 말토스, 트레할로스), 올리고- 및 폴리삭카라이드(예를 들면, 덱스트란, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분, 셀룰로스), 폴리알콜(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 사이클로덱스트린(예를 들면, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, χ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 아미노산(예를 들면, 아르기닌 하이드로클로라이드) 또는 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘), 또는 이의 혼합물를 함유한다. 바람직하게는, 모노- 또는 디삭카라이드를 사용하고, 락토즈 또는 글루코스를 사용하는 것이 바람직하고, 특히, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이의 수화물 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토즈는 특히 바람직한 부형제이다.
본 발명에 따른 흡입성 분말의 범위내에서, 부형제의 최대 평균 입자 크기는 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 때때로, 평균 입자 크기 1 내지 9㎛인 보다 미세한 부형제 분획을 상기한 부형제에 가하는 것이 적합할 수 있다. 이들 보다 미세한 부형제는 또한 상기한 가능한 부형제 그룹으로부터 선택된다. 평균 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다(참조: WO 02/30389, 단락 A 및 C). 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하기 위해, 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 특히 바람직하게는 1 내지 5㎛인 것을 특징으로 하는 미세화 결정성 티오트로퓸 브로마이드 무수물을 부형제 혼합물에 첨가한다(참조: 예를 들면, WO 02/30389, 단락 B). 활성 물질의 분쇄 및 미분화 방법은 선행 기술에 공지되어 있다.
특정되지 않고 제조된 부형제 혼합물이 부형제로서 사용되는 경우, 평균 입자 크기가 10 내지 50㎛이고, 0.5 내지 6㎛의 미분 함량이 10%인 부형제를 사용하 는 것이 특히 바람직하다.
평균 입자 크기는 건조 분산 방법을 사용하는 레이저 회절기로 측정한 용적 분포의 50% 값을 의미한다. 평균 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다(참조: WO 02/30389, 단락 A 및 C). 유사하게, 본원에서 10% 미분 함량은 레이저 회절기를 사용하여 측정한 용적 분포의 10% 값을 의미한다. 달리 말하면, 본 발명의 목적을 위해, 10% 미분 함량은 입자 양의 10%가 발견되는 입자 크기 미만을 언급한다(용적 분포를 기준으로 함).
본 발명의 범위내에 제공된 퍼센트는 달리 나타내지 않는 한 항상 중량%이다.
특히 바람직한 흡입성 분말에서, 부형제는 평균 입자 크기 12 내지 35㎛, 특히 바람직하게는 13 내지 30㎛을 특징으로 한다.
또한 10% 미분 함량이 약 1 내지 4㎛, 바람직하게는 약 1.5 내지 3㎛인 흡입성 분말이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입성 분말은 본 발명의 기초가 되는 문제점으로 인해 단일 용량의 정확도의 관점에서 높은 정도의 균질성을 특징으로 한다. 이의 범위는 < 8% , 바람직하게는 < 6% , 가장 바람직하게는 < 4%이다.
출발 물질을 계량한 후, 흡입성 분말은 부형제 및 활성 성분으로부터 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조하였다. 예를 들면, WO 02/30390에 기재된 것을 참조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 예를 들면, 하기한 방법으로 수득할 수 있다. 하기한 제조방법에서, 당해 성분은 흡입성 분말의 상기한 조성물에 기재된 중량 비율로 사용된다.
먼저, 부형제 및 활성 성분을 적합한 혼합 컨테이너에 위치시킨다. 사용되는 활성 성분의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 가장 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 부형제 및 활성 성분을 바람직하게는 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 체 또는 과립화 체를 사용하여 첨가하였다. 바람직하게는, 부형제를 먼저 넣고, 활성 성분을 혼합 컨테이너로 첨가한다. 당해 혼합 공정 동안, 2개의 성분을 바람직하게는 배치로 첨가하였다. 2개의 성분을 교호층으로 체질하는 것이 특히 바람직하다. 부형제와 활성 성분과의 혼합을 수행하는 동시에, 2개의 성분을 여전히 첨가할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 혼합은 2개의 성분이 단지 한번 층으로 체질된 경우에만 수행된다.
본 발명은 또한 상기에 보다 상세하게 요약된 중증도의 지속성 천식의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 흡입성 분말의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흡입성 분말은, 예를 들면, 측정 챔버(예를 들면, US 4570630A에 따름) 또는 다른 수단(예를 들면, DE 36 25 685 A에 따름)에 의해 저장소로부터 단일 용량을 계량하는 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 캡슐로 채우고(소위 흡입기로 제조됨), 이를 예를 들면, WO 94/28958에 기재된 흡입기에서 사용한다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 포함하는 캡슐을, 예를 들면, 본원에 참조로서 인용된 WO 03/084502 A1의 도 1에 나타낸 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 당해 흡입기는 2개의 윈도우(2), 공기 주입구가 있고, 스크린 하우징(4)를 통해 보호된 스크린(5)이 제공되는 데크(3)를 포함하는 하우징(1), 2개의 날카로운 핀(7) 및 스프링(8)으로 이동가능한 장치가 제공된 푸쉬 버튼(9)이 있는 데크(3)에 연결된 흡입 챔버(6), 및 하우징(1), 데크(3) 및 덮개(11)에 스핀들(10)을 통해 연결되어 가볍게 쳐서 개폐되는 마우스피스(12), 및 유동 저항을 조절하기 위한 공기구멍(13)을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정성 티오트로퓸 브로마이드 형태를 함유하는 흡입성 분말을 분말-충전 캡슐을 사용하여 투여하기 위해, 캡슐을 사용하는 것이 특히 바람직하고, 캡슐의 물질은 합성 플라스틱으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 선택된다. 특히 바람직한 합성 플라스틱 물질은 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트이다. 폴리에틸렌이 본 발명에 따라 특히 바람직하게 캡슐 물질 중 하나로 사용되는 경우, 밀도가 900 내지 1000kg/m3, 바람직하게는 940 내지 980kg/m3, 보다 바람직하게는 약 960 내지 970kg/m3인 폴리에틸렌(고밀도 폴리에틸렌)을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 합성 플라스틱은 당해 기술분야에 공지된 제조 방법을 사용하여 다양하게 가공될 수 있다. 플라스틱의 사출성형이 본 발명에 따라서 바람직하다. 이형제를 사용하지 않는 사출성형이 특히 바람직하다. 이러한 제조방법은 잘 정의되고 있고, 특히 재현가능성인 것 을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기한 본 발명에 따른 흡입성 분말을 포함하는 상기한 캡슐에 관한 것이다. 이들 캡슐은 약 1 내지 20mg, 바람직하게는 약 3 내지 15mg, 가장 바람직하게는 약 4 내지 12mg의 흡입성 분말을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 제형은 4 내지 6mg의 흡입성 분말을 포함한다. 본 발명에 따른 제형을 8 내지 12mg의 양으로 포함하는 흡입용 캡슐이 본 발명에 따라 중요하다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 중등 지속성 천식의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 흡입성 분말의 함량을 특징으로 하는 상기한 캡슐의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흡입성 분말을 포함하는 충전된 캡슐은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 본 발명에 따른 흡입성 분말로 빈 캡슐을 채워서 제조한다.
흡입성 분말의 실시예
다음 실시예는 본 발명의 범위를 다음 예시적 양태로 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 제공된다.
언급된 실시예는 5.5mg의 분말 혼합물 중의 활성 성분의 양을 지시한다. 당해 기술분야의 숙련가들은, 하기 예시한 제형에 제공된 농도를 기준으로 하여, 다량의 분말을 제조할 수 있다. 활성 성분 이외에, 본 발명의 혼합물은 단지 지시된 부형제를 포함한다. 언급된 실시예는 흡입용 캡슐로 적합한 흡입제와 함께 충전될 수 있다. 대안적으로, 언급된 실시예는 다중 용량 무수 분말 흡입제(MDPIs)로 사용될 수 있다. 이들 MDPIs는 분말을 미리계량된 용량 또는 미리 계량되지 않은 저장소의 형태로 포함한다. 적합한 장치는 당해 기술분야에 공지되어 있다.
제형 실시예 1:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225mg
락토즈 일수화물: 5.5mg이 되게 하는 양
제형 실시예 2:
티오트로퓸 브로마이드: 0.0226mg
락토즈 일수화물: 5.5mg이 되게 하는 양
제형 실시예 3:
티오트로퓸 브로마이드 무수물: 0.0225mg
락토즈 일수화물: 5.5mg이 되게 하는 양
제형 실시예 4:
티오트로퓸 브로마이드 무수물: 0.0111mg
락토즈 일수화물: 5.5mg이 되게 하는 양
제형 실시예 5:
티오트로퓸 브로마이드 무수물: 0.0226mg
락토즈 일수화물:* 5.5mg이 되게 하는 양
*) 락토즈는 평균 입자 크기 약 4㎛인 미분된 락토즈 일수화물의 특정하게 첨가된 미분 함량 5%를 함유한다.
제형 실시예 6:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225mg
락토즈 일수화물:* 5.5mg이 되게 하는 양
*) 락토즈는 평균 입자 크기 약 4㎛인 미분된 락토즈 일수화물의 특정하게 첨가된 미분 함량 5%를 함유한다.
제형 실시예 7:
티오트로퓸 브로마이드 무수물: 0.0112mg
락토즈 일수화물:* 5.5mg이 되게 하는 양
*) 락토즈는 평균 입자 크기 약 4㎛인 미분된 락토즈 일수화물의 특정하게 첨가된 미분 함량 5%를 함유한다.
추진체-함유 에어로졸 현탁액
티오트로퓸 염을 또한 임의로 추진체-함유 흡입성 에어로졸의 형태로 투여할 수 있다. 에어로졸 현탁액은 특히 이를 위해 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 바람직하게는 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로부터 선택된 하나 이상의 다른 추진체 기체와 임의로 배합한 추진체 기체 HFA 227 및/또는 HFA 134a 중 본 발명에 따른 결정성 티오트로퓸 브로마이드 형태의 현탁액에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 추진체 기체로서 HFA 227, HFA 227과 HFA 134a의 혼합물 또는 HFA 134a 단독을 포함하는 이들 현탁액이 바람직하다. 추진체 기체 HFA 227과 HFA 134a의 혼합물이 본 발명에 따른 현탁액 제형에 사용되는 경우, 2개의 추진체 기체 성분이 사용되는 중량 비는 매우 다양하다. 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다른 추진체 기체가 추진체 기체 HFA 227 및/또는 HFA 134a 이외에 본 발명에 따른 현탁액 제형에 사용되는 경우, 이러한 추가의 추진체 기체 성분의 양은 바람직하게는 50% 미만, 바람직하게는 40% 미만, 특히 바람직하게는 30% 미만이다.
본 발명에 따른 현탁액은 바람직하게는 본 발명에 따라서 티오트로퓸 양이온의 양이 0.001 내지 0.8%, 바람직하게는 0.08 내지 0.5%, 특히 바람직하게는 0.2 내지 0.4%인 티오트로퓸 브로마이드 형태의 양을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 범위내에 기재된 %는 항상 중량%이다.
몇몇의 경우, 용어 "현탁액 제형"은 본 발명의 범위내에 용어 "현탁액" 대신 에 사용된다. 2개의 용어는 본 발명의 범위내에서 동일한 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 추진체-함유 흡입성 에어로졸 또는 현탁액 제형은 또한 다른 성분, 예를 들면, 계면활성제, 보조제, 항산화제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁액에 임의로 존재하는 계면활성제(surface-active agents; surfactants)는 바람직하게는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 미바세트 9-45, 미바세트 9-08, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, Brij, 에틸 올레에이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 세틸알콜, 스테릴알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 블록 중합체, 천연 오일, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기한 현탁액의 보조제에는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 미바세트 9-45, 미바세트 9-08 또는 이소프로필 미리스테이트가 바람직하게 사용된다. 미바세트 9-45 또는 이소프로필 미리스테이트가 가장 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따른 현탁액이 계면활성제를 포함하는 경우, 이들은 바람직하게는 0.0005 내지 1%, 특히 바람직하게는 0.005 내지 0.5%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 현탁액 중 임의로 포함되는 보조제는 바람직하게는 알라닌, 알부민, 아스코르브산, 아스파르탐, 베타인, 시스테인, 인산, 질산, 염산, 황산 및 시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 아스코르브산, 인산, 염산 또는 시트르산이 바람직하게 사용되고, 염산 또는 시트르산이 가장 바람직하게 사용된다.
보조제가 본 발명에 따른 현탁액에 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 0.0001 내지 1.0%, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1%, 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.01%의 양으로 사용되고, 0.001 내지 0.005%의 양이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명에 따른 현탁액에 임의로 포함되는 항산화제는 바람직하게는 아스코르브산, 시트르산, 나트륨 에데테이트, 에디트산, 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 아스코르빌팔미테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 또는 아스코르빌팔미테이트가 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따른 현탁액에 임의로 포함되는 향미제는 바람직하게는 페파민트, 삭카린, 덴토민트, 아스파르탐 및 에테르성 오일(예를 들면, 시나몬, 아니스 열매, 멘톨, 캄퍼)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 페파민트 또는 DentomintR가 특히 바람직하다.
흡입에 의한 투여의 관점에서, 활성 물질을 미분된 형태로 제공하는 것이 필수적이다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따른 결정성 티오트로퓸 브로마이드 형태는 선행 기술에 공지된 다른 기술적 방법으로 미분한 형태로 수득한다. 활성 물질의 미분화 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는 활성 성분의 미분화 후 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 특히 바람직하게는 1.5 내지 5㎛이다. 활성 성분의 입자 크기의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 특히 바람직하게는 70% 이상이 상기한 크기 범위내인 경우가 바람직하 다. 활성 성분의 입자의 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이 상기한 입자 크기 범위내인 경우가 특히 바람직하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 다른 부가제 없이 본 발명에 다른 2개의 활성 물질 중 단지 하나를 포함하는 현탁액에 관한 것이다.
본 발명에 따른 현탁액을 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해, 제형의 성분을 추진체 기체 또는 기체들과 (임의로 낮은 온도에서) 혼합하고, 적합한 컨테이너로 충전한다.
본 발명에 따른 상기한 추진체-함유 현탁액을 당해 기술분야에 공지된 흡입기(pMDIs = 가압 계량된 용량 흡입기)를 사용하여 투여할 수 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 이들 현탁액을 투여하기 위해 적합한 하나 이상의 흡입기와 배합한 상기한 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기한 본 발명에 따른 추진체-함유 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적합한 밸브로 고정되는 경우 적합한 흡입기에서 사용될 수 있고, 본 발명에 따른 하나의 상기한 추진체-함유 현탁액을 포함하는 컨테이너(카트리지)에 관한 것이다. 본 발명에 따른 적합한 컨테이너(카트리지) 및 추진체-함유 현탁액으로 당해 카트리지를 채우는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
티오트로퓸의 약제학적 활성의 관점에서, 본 발명은 또한 흡입 또는 비내 투여용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도, 바람직하게는 항콜린제가 치료학적 이점을 나타낼 수 있는 질환의 흡입 또는 비내 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 현탁액의 용도에 관한 것이다.
특히 바람직하게는 본 발명은 또한 상기한 중등 지속성 천식의 흡입 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 현탁액의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 이들 내용에 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 예의 방법으로 보다 상세하게 설명하려는 것이다.
에어로졸 현탁액 제형의 실시예
활성 물질 및 추진체 기체 이외에 다른 성분을 포함하는 현탁액:
제형 실시예 8:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.08
올레산 0.005
HFA-227 100이 되게 하는 양
제형 실시예 9:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.04
올레산 0.01
HFA-227 60.00
HFA-134a 100이 되게 하는 양
제형 실시예 10:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.04
이소프로필미리스테이트 1.00
HFA-227 100이 되게 하는 양
제형 실시예 11:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.04
미바세트 9-45 0.3
HFA-227 100이 되게 하는 양
제형 실시예 12:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.04
미바세트 9-45 0.1
HFA-227 60.00
HFA-134a 100이 되게 하는 양
제형 실시예 13:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.04
폴리소르베이트 80 0.04
HFA-227 100이 되게 하는 양
제형 실시예 14:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.02
폴리소르베이트 20 0.20
HFA-227 100이 되게 하는 양
제형 실시예 15:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.04
미바세트 9-08 01.00
HFA-227 100이 되게 하는 양
제형 실시예 16:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.04
이소프로필미리스테이트 0.30
HFA-227 20.00
HFA-134a 100이 되게 하는 양
제형 실시예 17:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.03
HFA-227 60.00
HFA-134a 100이 되게 하는 양
제형 실시예 18:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.04
HFA-227 100이 되게 하는 양
제형 실시예 19:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.04
HFA-134a 100이 되게 하는 양
제형 실시예 20:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.04
HFA-227 100이 되게 하는 양
제형 실시예 21:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.04
HFA-134a 100이 되게 하는 양
제형 실시예 22:
성분 농도[% w/w]
티오트로퓸 브로마이드 무수물 0.02
HFA-227 20.00
HFA-134a 79.98
추진체 비함유 에어로졸 제형
추진체 비함유 흡입성 용액 및 현탁액을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 1의 티오트로퓸 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 사용되는 용매는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 물 자체 또는 물 및 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물에 대하여 에탄올의 상대적 비는 이에 제한되는 것은 아니지만, 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하가 최대이다. 용적의 잔여량은 물로 채워진다. 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액을 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정한다. 보다 바람직하게는, 제형의 pH는 2.8 내지 3.05, 바람직하게는 2.85 내지 3.0, 가장 바람직하게는 2.9이다.
pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택된 산을 첨가하여 조절한다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 산 부가 염을 활성 성분과 함께 이미 형성된 산을 사용할 수 있다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 상기한 산의 혼합물을 특히 산성화 특성 이외에 다른 특성을 갖는 산의 경우에 예를 들면, 향미제, 항산화제 또는 착화제로서, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라서, pH를 조절하는데 염산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따라서, 에디트산(EDTA) 또는 하나의 공지된 이의 염, 나트륨 에데테이트를 안정화제 또는 착화제로 첨가하는 것은 본 발명의 제형에서 불필요하다. 다른 양태는 당해 화합물(들)을 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트를 기준으로 하는 함량은 100mg/100ml 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100ml 미만이다. 일반적으로, 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입성 용액이 바람직하다.
공용매 및/또는 다른 부형제는 본 발명에 따라 사용될 수 있는 추진체 비함유 흡입성 용액에 첨가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹, 예를 들면, 알콜 - 특히 이소프로필 알콜, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함한다. 본원에서 용어 "부형제 및 첨가제"는 약리학적으로 허용되는 물질이고, 이는 활성 성분이 아니지만, 활성 성분(들)과 함께 약리학적으로 적합한 용매에서 제형화되어 활성 성분 제형의 질적 특성을 개선시킬 수 있다. 바람직하게는, 이들 물질은 목적하는 치료와 관련하여 약리학적 효과를 갖지 않고, 감지할 수 없거나 적어도 목적하지 않은 약리학적 효과를 갖는다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들면, 계면활성제, 예를 들면, 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화 제제, 항산화제 및/또는 최종 약제학적 제형의 보관 수명을 보장하거나 연장시키는 보존제, 향미제, 비타민 및/또는 다른 당해 기술분야에 공지된 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 등장성 제제로서 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨을 포함한다.
바람직한 부형제는 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산(예를 들면, 단, pH를 조절하는데 미리 사용되지 않음), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 또는 인체에서 발생되는 프로비타민을 포함한다.
보존제는 병원균으로의 오염에 대해 제형을 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당해 기술분야에 공지된 것, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다. 특히 중요하게는, 벤즈알코늄 클로라이드의 농도가 제형을 기준으로 50mg/100ml 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml, 보다 더 바람직하게는 8 내지 15mg/100ml이다.
바람직한 제형은, 용매 물 및 화학식 1의 티오트로퓸 염 이외에, 단지 벤즈알코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트를 포함한다. 또다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트는 존재하지 않는다.
본 발명의 범위내에 사용될 수 있는 추진체 비함유 흡입성 용액은 특히 액체 제형의 소량을 치료학적 용량에서 수초내에 분무하여 치료학적 흡입용으로 적합한 에어로졸을 생성할 수 있는 종류의 흡입제를 사용하여 투여된다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 흡입제에서 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 보다 바람직하게는 10 내지 30㎕의 활성 물질 용액의 양이 바람직하게는 하나의 분무 작용으로 평균 입자 크기가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 형성하여 분무될 수 있고, 이러한 방법에서 에어로졸의 흡입성 부분은 치료학적 유효량에 상응한다.
흡입용으로 계량된 양의 액체 약제학적 조성물의 추진체 비함유 전달을 위한 이러한 종류의 장치는, 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 91/14468 및 또한 WO 97/12687(참조: 특히 도 6a 및 6b)에서 기재되어 있다. 본원에 기재된 네뷸라이저(장치)는 또한 상품명 Respimat®로 공지되어 있다.
최종 약제학적 제제에서 티오트로퓸의 비율을 기준으로 하는 티오트로퓸 염의 농도는 치료학적 효과에 의존된다. 티오트로퓸에 감응하는 환자의 대부분에서, 티오트로퓸의 농도는 제형 100ml당 0.01g 내지 제형 100ml당 0.06g이다. 0.015g/100ml 내지 0.055g/100ml의 양이 바람직하고, 0.02g/100ml 내지 0.05g/100ml의 양이 보다 바람직하다. 본 발명에서 가장 바람직하게는, 제형 100ml당 0.023 + 0.001g 내지 제형 100ml당 0.045 + 0.001g의 양이다.
추진체 비함유 에어로졸 제형의 예
약제학적 제형 100ml는 다음을 함유한다:
실시예 티오트로퓸* 티오트로퓸 일수화물에 상응함 벤즈알코늄 클로라이드의 양 이나트륨 에데테이트의 양 HCl(1N)로 조절된 pH
23 22.624mg 28.267mg 10mg 10mg 2.9
24 45.249mg 56.534mg 10mg 10mg 2.9
25 22.624mg 28.267mg 10mg 10mg 2.8
26 45.249mg 56.534mg 10mg 10mg 2.8
27 22.624mg 28.267mg 10mg 10mg 3.0
28 45.249mg 56.534mg 10mg 10mg 3.0
29 22.624mg 28.267mg 10mg 10mg 2.7
30 45.249mg 56.534mg 10mg 10mg 2.7
31 22.624mg 28.267mg 10mg 10mg 3.1
32 45.249mg 56.534mg 10mg 10mg 3.1
* 명시된 양은 티오트로퓸 브로마이드의 활성 물질로서 티오트로퓸 양이온을 의미한다; 1mg 티오트로퓸은 1.2494mg 티오트로퓸 브로마이드 일수화물에 상응한다.
제형 23 내지 28의 잔량은 15℃ 내지 31℃의 온도에서 1.00g/cm3의 밀도의 정제수나 주사용 물이다.
상기한 제형이 Respimat 장치로 전달되는 경우, 당해 장치를 2회 작동시켜 제형의 22.1㎕을 전달한다. 장치를 2회 작동시켜 이에 따라 실시예 23, 25, 및 27에 따른 제형으로 5㎍ 티오트로퓸의 용량(양이온에 대한 계산을 기준으로 하여)을 전달한다. 장치를 2회 작동시켜 실시예 24, 26, 및 28에 따른 제형으로 10㎍ 티오트로퓸의 용량(양이온에 대한 계산을 기준으로 하여)을 전달한다.
환자의 상태에 의존하여, 또한 예를 들면, 3 또는 4회의 작동으로 투여될 수 있다.
추가 실시예 33 내지 42:
8mg의 나트륨 에데테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23 내지 32와 유사하게 제조하였다.
추가 실시예 43 내지 52:
12mg의 나트륨 에데테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23 내지 32와 유사하게 제조하였다.
추가 실시예 53 내지 62:
8mg의 벤즈알코늄 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23 내지 32와 유사하게 제조하였다.
추가 실시예 63 내지 72:
12mg의 벤즈알코늄 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23 내지 32와 유사하게 제조하였다.
실시예 23 내지 32에서, 제형 23 내지 28이 특히 바람직하고, 제형 실시예 23 및 24가 가장 중요하다.

Claims (10)

  1. 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 1의 티오트로퓸 염, 임의로 이의 수화물 및/또는 용매화물의 용도.
    화학식 1
    Figure 112008056071821-PCT00002
    상기 화학식 1에서,
    X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 중증도 GINA 단계 3의 천식을 앓는 환자의 치료용 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 흡입된 코르티코스테로이드를 사용한 치료에도 불구하고 주간 증상을 나타내는 환자에서 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, ADRB2 유전자(염색체 5)의 코돈 16에서 Arg/Arg 유전자형을 갖는 환자에서 흡입된 베타-2-효능제를 사용한 치료에도 불구하고 지속성 증상을 나타내는 환자에서 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 병용 치료에도 불구하고 주간 증상을 나타내는 ADRB2 유전자(염색체 5)의 코돈 16에서 Arg/Arg 유전자형을 갖는 환자에서 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 어린이인 중등 지속성 천식의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 유지관리 치료에 의해 적합하게 조절되지 않은 환자에서 중등 지속성 천식의 유지관리 치료 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입된 코르티코스테로이드 및 장기 작용성인 베타-2-효능제를 사용한 유지관리 치료에 의해 적합하게 조절되지 않은 환자에서 중증도 GINA 단계 3의 천식의 유지관리 치료 및 기관지폐쇄 증상의 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 중등 지속성 천식을 치료하기 위한 제3-라인 유지관리 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 개별적인 용량당 바람직하게는 1 내지 20㎍의 화학식 1'의 티오트로퓸을 투여하는 용도.
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