BRPI0620886A2 - uso de sais de tiotrópio no tratamento de asma persistente moderada - Google Patents
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Abstract
USO DE SAIS DE TIOTRóPIO NO TRATAMENTO DE ASMA PERSISTENTE MODERADA. A presente invenção refere-se ao uso de sais de tiotrópio para a fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes que sofrem de asma moderada persistente.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE SAIS DE TIOTRÓPIO NO TRATAMENTO DE ASMA PERSISTENTE MO- DERADA".
A presente invenção refere-se ao uso de sais de tiotrópio para a fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes que sofrem de asma persistente moderada.
Antecedentes da Invenção
A asma é uma das doenças crônicas mais comuns no mundo todo. Ela é um distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas. A asma causa episódios recorrentes de respiração com dificuldade, pressão no peito, disp- néia e tosse. Ataques de asma (ou exacerbações) são episódicos, mas in- flamação das vias aéreas está cronicamente presente. A asma é conhecida por ocorrer em diferentes gravidades. A gravidade da asma pode ser intermi- tente ou ela pode ser persistentemente branda, moderada ou grave. A gravi- dade varia dentre os indivíduos, não se refere necessariamente à freqüência ou persistência dos sintomas e pode mudar em um indivíduo com o tempo. Decisões de tratamento são feitas baseadas na gravidade e vice-versa, o nível de classificação de gravidade é baseado na terapia medicamentosa.
De acordo com as diretrizes mundialmente aceitas da GINA (Global Initiative for Asthma), a gravidade da asma pode ser classificada nas assim denominadas etapas 1 a 4 pela GINA. A gravidade da asma determi- na o tratamento a ser requerido (vide, a esse respeito: GINA - Pocket Guide for Asthma Management and Prevention, atualizada em 2005). Para muitos pacientes, a medicação deve ser tomada todos os dias para controlar os sin- tomas, melhorar a função pulmonar e prevenir ataques. Medicações são op- cionalmente também requeridas para aliviar sintomas agudos, tais como as respiração com dificuldade, pressão no peito e tosse.
Asma na etapa 1 da GINA é também denominada asma intermi- tente. Sintomas ocorrem menos usualmente do que um por semana. Asma ná etapa 1 da GINA usualmente não requer medicação diária. Em asma per- sistente branda (etapa 2 da GINA), a medicação recomendada é tratamento com corticosteróides inalados em baixa dose. Para a asma persistente moderada (etapa 3 da GINA), a administração de corticosteróides em baixa a média dose em combinação com beta-2-agonistas inalados de longa ação é recomendada. Finalmente, a asma persistente grave (etapa 4 da GINA) é usualmente tratada com corticosteróides inalados em alta dose em combina- ão com beta-2-agonistas inalados de longa ação mais um ou mais dos se- guintes, se necessário: teofilina com liberação sustentada, modificador de leucotrieno, beta-2-agonista oral de longa ação e corticosteróides orais.
É o objetivo da invenção à mão proporcionar um tratamento al- ternativo de pacientes que sofrem de asma persistente moderada (etapa 3 da GINA). É outro objetivo da invenção proporcionar composições farmacêu- ticas adequadas para o tratamento desses pacientes.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes que sofrem de asma persistente moderada.
O composto brometo de tiotrópio é conhecido do Pedido de Pa- tente Européia EP 418 716 A1 e tem a estrutura química:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que X" denota brometo. Dentro do escopo da presente invenção, o termo tiotrópio deverá ser tomado como sendo uma referência ao cátion livre V.
Pelos sais de tiotrópio 1 os quais podem ser usados dentro do escopo da presente invenção entenda-se os compostos os quais contêm, além de tiotrópio V como contra-íon, um ânion X' com uma única carga ne- gativa, de preferência um ânion o qual é selecionado dentre cloreto, brome- to, tartrato, sulfato, fosfato, metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato, citra- to, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato e p-tolueno-sulfonato, embora o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metano-sulfonato ou p-tolueno- sulfonato sejam preferidos como contra-íons. De todos os sais, o cloreto, brometo, iodeto e metano-sulfonato são particularmente preferidos. Brometo de tiotrópio é de importância considerável de acordo com a invenção, de pre- ferência na forma do monohidrato de brometo de tiotrópio cristalino, o qual é descrito no WO 02/30928. Em outra modalidade preferida, brometo de tio- trópio anídrico, conforme descrito no WO 03/000265 ou no WO 05/042527, é usado dentro do escopo da invenção. Dessas duas formas anídricas, aquela descrita no WO 05/042527 é de interesse particular.
Dentro do escopo da invenção, o termo asma persistente mode- rada deve ser entendido como asma com a gravidade etapa 3 na GINA. As- ma na gravidade etapa 3 na GINA é caracterizada por sintomas diários du- rante um tempo prolongado ou asma noturna mais de uma vez por semana. Um paciente em pré-tratamento com um PEF de linha de base de mais de 60 por cento, mas menos de 80 por cento de recorde pessoal ou previsto e variabilidade PEF de 20 a 30 por cento. Se a asma do paciente não é contro- lada com uma baixa dose de glicocorticosteróides inalados (Etapa 2), então, a asma deverá também ser considerada persistente moderada.
Valores de PEF (fluxo expiratório de pico) podem ser medidos com medidores de fluxo de pico conhecidos na técnica. Espirômetros conhe- cidos na técnica são usados para medir o assim denominado volume expira- tório forçado em 1 segundo (FEVi). Os métodos para determinação de PEF e FEV1 são bem-estabelecidos na técnica.
A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes que sofrem de asma na gravidade etapa 3 na GINA. A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tra- tamento de asma em pacientes que sofrem de sintomas diários. A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um me- dicamento para o tratamento de asma em pacientes que sofrem de exacer- bações. A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma em pacientes que sofrem de sintomas de asma noturna. A invenção também se refere ao uso de sais de tiótrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tra- tamento de asma em pacientes com atividade física limitada. A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um me- dicamento para o tratamento de asma em pacientes com valores de PEF de 60-80%. A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma em pacientes com valores de FEV 1 < 80%. A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma em pacientes com uma variabilidade no PEF de 20 a 30%.
Além disso, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de pacientes que sofrem de asma persistente moderada compre- endendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio 1. A invenção também se refere a um método para o trata- mento de pacientes que sofrem de asma na gravidade etapa 3 na GINA compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um sal de tiotrópio 1 . A invenção também se refere a um método para o tratamento de pacientes que sofrem de asma com sintomas diários compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um sal de tiotrópio 1.
A invenção também se refere a um método para o tratamento de pacientes que sofrem de asma com exacerbações intermitentes, compreen- dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio 1. A invenção também se refere a um método para o trata- mento de pacientes que sofrem de asma com sintomas noturnos, compre- endendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio 1.. A invenção também se refere a um método para o trata- mento de asma em pacientes com atividade física limitada, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio I- A invenção também se refere a um método para o tratamento de asma em pacientes com valores de PEF < 80%, compreendendo a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio 1- A invenção também se refere a um método para o tratamento de asma em pacientes com valores de FEV1 < 80%, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio 1. A invenção também se refere a um método para o tratamento de asma em pacientes com uma variabilidade no PEF de 20-30%, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio 1..
Asmáticos com homozigosidade para o genótipo Arg/Arg no có- don 16 do gene do adreno-receptor beta2 (ADRB2) sobre o cromossoma 5 se beneficiam particularmente de tratamento com tiotrópio porque o betami- mético não é tão eficaz quanto em pacientes com um genótipo do 'tipo sil- vestre1 (por exemplo, Gly/Gly). Portanto, a invenção também se refere a um método para o tratamento de asma persistente moderada (etapa 3 na GINA) em pacientes com homozigosidade para o genótipo Arg/Arg no códon 16 do gene do adreno-receptor beta2 (ADRB2) sobre o cromossoma 5.
Em outra modalidade preferida, a invenção se refere a um méto- do para o tratamento de asma persistente moderada (etapa 3 da GINA) em pacientes trazendo o SNP (Polimorfismo em um Único Nucleotídeo) Arg/Arg. Em outra modalidade preferida, a invenção se refere a um método para o tratamento de asma persistente moderada (etapa 3 da GINA) em pacientes trazendo o SNP (Polimorfismo em um Único Nucleotídeo) Arg/Arg como uma segunda terapia de controle.
Em outra modalidade preferida, a invenção se refere a um méto- do para o tratamento de asma persistente moderada em pacientes na etapa 3 da GINA com o genótipo Arg/Arg.
O termo "homozigosidade para o genótipo Arg/Arg no códon 16 do gene do adreno-receptor beta2 (ADRB2) sobre o cromossoma 5" deve ser entendido como a descrição de uma população de pacientes, a qual é afetada por mutação de um único nucleotídeo em uma extensão de cerca de 15-20% da população geral. Uma série de estudos reportaram associações de polimorfismos do ADRB2 com a asma. Estudos recentes revelaram que pacientes que eram homozigóticos (isto é, alelos em um Iocus genético são idênticos) para arginina na posição do 169 aminoácido têm uma resposta prejudicial ao uso regular de p2-agonista.
Pacientes na etapa 3 da GINA com o genótipo Arg/Arg são paci- entes que ainda são instruídos a usar glicocorticosteróides inalados em bai- xa a média dose mais um beta-2-agonista inalado de longa ação de acordo com as diretrizes existentes.
Pacientes trazendo o SNP (Polimorfismo em um Único Nucleotí- deo) Arg/Arg são pacientes que se admite ter uma resposta inadequada ao tratamento com uma segunda terapia de controle, tal como beta-2-agonistas de longa ação. Há evidência de que o brometo de tiotrópio, como um antico- linérgico de longa ação, pode ser uma opção de tratamento em pacientes com asma persistente moderada e serão administração como uma medica- ção de controle alternativa sem ter graves efeitos colaterais adversos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significará aquela quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que estimulará a respos- ta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo considerado por um pesquisador ou clínico.
Para asma moderada ou persistente, tratamento médico com corticosteróides é recomendado. Contudo, pacientes que sofrem de asma persistente moderada freqüentemente mostram sintomas diários durante um período de tempo prolongado, a despeito de um tratamento com corticoste- róides inalados.
Em outra modalidade, a invenção, portanto, se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma persistente moderada em pacientes que mostram sintomas persis- tentes, a despeito de tratamento com corticosteróides inalados.
Para asma moderada e persistente, tratamento médico com be- ta-2-agonistas, em particular com beta-2-agonistas de longa ação inalados, também é recomendado. Contudo, pacientes que sofrem de asma moderada persistente freqüentemente mostram sintomas diários durante um tempo prolongado, a despeito de um tratamento com beta-2-agonistas inalados. Em outra modalidade, a invenção, portanto, se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma persis- tente moderada em pacientes que mostram sintomas persistentes, a despei- to de tratamento com beta-2-agonistas inalados.
Para asma moderada e persistente, tratamento médico com cor- ticosteróides em combinação com beta-2-agonistas de longa ação é reco- mendado como terapia de controle primária. Contudo, pacientes que sofrem de asma persistente moderada freqüentemente mostram sintomas diários de asma, a despeito de um tratamento com corticosteróides inalados em com- binação com beta-2-agonistas de longa ação. Em outra modalidade, a in- venção, portanto, se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma persistente moderada em paci- entes que mostram sintomas diários, a despeito de tratamento combinado com corticosteróides inalados e beta-2-agonistas de longa ação.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente moderada e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes que não são adequadamente con- trolados pelo tratamento de controle de manutenção com corticosteróides inalados e beta-2-agonistas de longa ação.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma na gravidade etapa 3 na GINA e a pre- venção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes que não são adequa- damente controlados pelo tratamento de controle de manutenção com corti- costeróides inalados e beta-2-agonistas de longa ação.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para a terapia de controle de manutenção de segunda linha para o tratamento de asma persistente moderada.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente moderada e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes que já recebem tratamento de controle de manutenção com corticosteróides inalados.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma na gravidade etapa 3 na GINA e a pre- venção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes que já recebem trata- mento de controle de manutenção com corticosteróides inalados.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1. para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente moderada e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes que já recebem tratamento de controle de manutenção com corticosteróides inalados, em que o corticoste- róide inalado é selecionado dentre prednisolona, prednisona, butixocortpro- pionato, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesoni- da, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametaso- na, 6α,9α-diflúor-17α-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11β-hidróxi-16a-metil-3-oxo- androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato de (S)-fluorometila, (S)-(2-oxo- tetrahidro-furan-3S-il)6α,9α-diflúor-11β-hidróxi-16α-metil-3-oxo-17α- propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato e etiprednol-diçloroacetato (BNP-166), opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diaste- reômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados dos mesmos, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente moderada e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes que já recebem tratamento de controle de manutenção com corticosteróides inalados, em que o corticoste- róide inalado é selecionado dentre flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, de- xametasona, 6α,9α-diflúor-17α-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11β-hidróxi-l 6α-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato de (S)-fluorometila, (S)-(2-oxo- tetrahidro-furan-3S-il)6α,9α-diflúor-11β-hidróxi-16α-metil-3-oxo-17α-próprio- nilóxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato e etiprednol-dicloroacetato, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados dos mesmos, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente moderada e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes que já recebem tratamento de controle de manutenção com corticosteróides inalados, em que o corticoste- róide inalado é selecionado dentre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, 6α,9α-diflúor-17α-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11β-hidróxi-16α-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato de (S)-fluorometila e etiprednol- dicloroácetato, opcionalmente na forma de racematos, enantiômeros ou di- astereômeros dó mesmo e opcionalmente na forma de sais e derivados do mesmo, os solvatos e/ou hidratos do mesmo.
Qualquer referência a esteróides inclui uma referência a quais- quer sais ou derivados, hidratos ou solvatos dos mesmos os quais possam existir. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais de metal alcalino tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogeno fosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente moderada e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes trazendo o genótipo Arg/Arg no códon 16 (cromossoma 5) que já recebem tratamento dê controle de manu- tenção com corticosteróides inalados e beta-2-agonistas de longa ação, em que o beta-2-agonista é selecionado dentre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibu- terol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, meta- proterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, TD 3327, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubu- terol, CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol), HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2- hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzeno- sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-qui- nolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]- 2(3H)-benzotiazolona, 1 -(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2- metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1- benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n- butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-ben- zoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}eta- nol, 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)- ona, 1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 1 -(4- etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol e N-[2- hidróxi-5-(1 -hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)- fenil]-formamida, opcionalmente na forma dos racematos, os enantiômeros, os diastereômeros e opcionalmente os sais de adição de ácido farmacologi- camente aceitáveis e os hidratos dos mesmos.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente grave e a prevenção de sin- tomas bronco-obstrutivos em pacientes trazendo o genótipo Arg/Arg no códon 16 (cromossoma 5) que já recebem tratamento de controle de manu- tenção com corticosteróides inalados e beta-2-agonistas de longa ação, em que o beta-2-agonista de longa ação é selecionado dentre bambuterol, bitol- terol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, TD 3327, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol), 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4- hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzeno-sulfonamida, 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hi- dróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazo- lona, 1-(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]eta- nol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2- metil-2-butilamino]etanol,1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,1-[2H-5-hidróxi-3-oxo- 4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 - [2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol,1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4- metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1 - hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,1-(4-amino-3- cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol,1-(4-etoxicarbonilamino-3- ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol e N-[2-hidróxi-5-(1 -hidróxi-2-{2- [4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formami opcio- nalmente na forma dos racematos, os enantiômeros, os diastereômeros e opcionalmente ós sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e os hidratos dos mesmos.
Em ainda uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente moderada e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes trazendo o genótipo Arg/Arg no códon 16 (cromossoma 5) que já recebem tratamento de controle de manu- tenção com corticosteróides inalados e beta-2-agonistas de longa ação, em que o beta-2-agonista de longa ação é selecionado dentre fenoterol, formo- terol, salmeterol, CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol),3-(4-{6-[2-hidróxi-2- (4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzeno-sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 1 - [3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-bu- tilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N- dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,1-[2H-5- hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propil- amino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-meto- xifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol e N-[2-hidróxi-5-(1- hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]- formamida, opcionalmente na forma dos racematos, os enantiômeros, os diastereômeros e opcionalmente os sais de adição de ácido farmacologica- mente aceitáveis e os hidratos dos mesmos.
Dos betamiméticos mencionados acima, os compostos formote- rol, salmeterol, CHF-4226 (= TA 2005 ou carmoterol), 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4- hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzeno-sulfonamida, 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona e N-[2-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilami etil)-fenil]-formamida, são particularmente preferidos, opcionalmente na for- ma dos racematos, os enantiômeros, os diastereômeros e opcionalmente os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos e os hidratos dos mesmos.
Exemplos de sais de adição de ácido farmacologicamente acei- táveis do beta-2-agonista de acordo com a invenção são sais farmaceutica- mente aceitáveis os quais são selecionados dentre os sais de ácido clorídri- co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfônico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidróxi-2-naftaleno carboxílico, ácido 4-fenilcinâmico, ácido 5-(2,4- difluorofenil)salicílico ou ácido maléico. Se desejado, misturas dos ácidos acima mencionados também podem ser usadas para preparar os sais.
De acordo com a invenção, os sais do beta-2-agonista selecio- nados dentre o cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, fumarato, metano- sulfonato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicilato, maleato e xinafoato são preferidos. Particularmente preferidos são os sais, no caso de salmete- rol, selecionados dentre o cloridrato, sulfato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4- difluorofenil)salicilato e xinafoato, dos quais o 4-fenilcinamato, 5-(2,4- difluorofenil)salicilato e especialmente xinafoato são particularmente impor- tantes. Particularmente preferidos são os sais, no caso de formoterol, sele- cionados do cloridrato, sulfato, hemifumarato e fumarato, dos quais o clori- drato, hemifumarato e fumarato são particularmente preferidos. De impor- tância excepcional de acordo com a invenção é dihidrato de fumarato de formoterol ou hidrato de hemifumarato de formoterol. Qualquer referência ao termo beta-2-agonista também inclui uma referência aos enantiômeros relevantes ou misturas dos mesmos.
Em ainda outra modalidade, a invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma persistente moderada em que o paciente é uma criança, de preferên- cia uma criança de menos de 14, mais preferivelmente menos de 10, ainda mais preferivelmente menos de 8, de preferência menos de 6 anos de idade. Em uma modalidade particularmente preferida, a criança tem menos de 5 anos de idade.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso antes mencionado dos sais de tiotrópio 1 em que, por cada dose individual, de pre- ferência 1-20 μπι, mais preferivelmente 2-15 μς, do tiotrópio 1 são adminis- trados. Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso antes men- cionado dos sais de tiotrópio 1 em que, por cada dose individual, 5-10 μς de tiotrópio 1 são administrados.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso antes mencionado em que os sais de tiotrópio 1 são administrados uma vez ou duas vezes, de preferência uma vez por dia. Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso antes mencionado em que os sais de tiotrópio 1 são administrados pela manhã ou ao anoitecer.
Uso dos sais de tiotrópio 1 de acordo com a invenção inclui o uso dos solvatos e hidratos assim formados, de preferência os hidratos, mais preferi- velmente os monohidratos.
Baseado nas quantidades da substância ativa tiotrópio 1 admi- nistrada por única dose conforme especificado aqui antes, aqueles versados podem calcular facilmente a quantidade correspondente, por exemplo, de brometo de tiotrópio e/ou monohidrato de brometo de tiotrópio.
Os sais de tiotrópio 1 são, de preferência, administrados de a- cordo com a invenção, através de inalação. Para essa finalidade, os sais de tiotrópio 1 têm de ser preparados em formas inaláveis. Preparados inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis medidos contendo propelente ou soluções inaláveis sem propelente. Pós inaláveis de acordo com a invenção contêm os sais de tiotrópio 1 opcionalmente misturados com excipientes fisiologica- mente aceitáveis. Dentro do escopo da presente invenção, o termo soluções inaláveis sem propelente também inclui concentrados ou soluções inaláveis estéreis prontas para uso. As formulações as quais podem ser usadas den- tro do escopo da presente invenção são descritas em maiores detalhes na próxima parte do relatório descritivo.
Pós inaláveis os quais contêm 0,01 a 2% de tiotrópio são prefe- ridos de acordo com a invenção. Pós inaláveis particularmente preferidos para uso dentro da invenção contêm tiotrópio em uma quantidade de cerca de 0,03 a 1%, de preferência 0,05 a 0,6%, particularmente de preferência 0,06 a 0,3%. De importância particular de acordo com a invenção, finalmen- te, são pós inaláveis os quais contêm cerca de 0,08 a 0,22% de tiotrópio.
As quantidades de tiotrópio especificadas acima são baseadas na quantidade do cátion de tiotrópio contido.
Os excipientes que são usados para fins da presente invenção são preparados através de trituração e/ou seleção adequada usando méto- dos atuais conhecidos na técnica. Os excipientes usados de acordo com a invenção também podem ser misturas de excipientes as quais são obtidas através de mistura de frações de excipiente de diferentes tamanhos médios de partícula.
Exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis os quais podem ser usados para preparar os pós inaláveis para uso nos inalantes de acordo com a invenção incluem monossacarídeos (por exemplo, glicose, frutose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, malto- se, trealose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos, dextrinas, maltodextrina, amido, celulose), poliálcoois (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), ciclodextrinas (por exemplo, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, χ- ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina), aminoácidos (por exemplo, cloridrato de arginina) ou sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas dos mesmos. De preferência, mono- ou dissacarídeos são usados, embora o uso de lactose ou glicose seja preferi- do, particularmente, mas não exclusivamente, na forma de seus hidratos. Para fins da invenção, lactose é o excipiente particularmente preferido.
Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção, os excipientes têm um tamanho médio de partícula máximo de até 250 μm, de preferência entre 10 e 150 μm, mais preferivelmente entre 15 e 80 μm.
Algumas vezes, pode parecer apropriado adicionar frações de excipiente mais finas com um tamanho médio de partícula de 1 a 9 μm ao excipientes mencionados acima. Esses excipientes mais finos também são selecionados do grupo de possíveis excipientes listados aqui antes. O tamanho médio de partícula pode ser determinado usando métodos conhecidos na técnica (cf., por exemplo, o WO 02/30389, parágrafos A e C). Finalmente, de forma a preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, anidrato de brometo de tiotrópio cristalino micronizado o qual é, de preferência, caracterizado por um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 μm, particularmente de preferência de 1 a 5 μm, é adicionado à mistura de excipiente (cf., por exemplo, o WO 02/30389, parágrafo B). Processos para trituração e micronização de subs- tâncias ativas são conhecidos da técnica anterior.
Se nenhuma mistura de excipiente especificamente preparada é usada como o excipiente, é particularmente preferível usar excipientes os quais têm um tamanho médio de partícula de 10 - 50 μm e um teor de finos a 10% de 0,5 a 6 μm.
Por tamanho médio de partícula entenda-se aqui o valor de 50% da distribuição volumétrica medida com um difractômetro a laser usando o método de dispersão a seco. O tamanho médio de partícula pode ser deter- minado usando métodos conhecidos na técnica (cf., por exemplo, o WO 02/30389, parágrafos A e C). Analogamente, o teor de finos a 10%, nesse caso, se refere ao valor a 10% da distribuição volumétrica medida usando um difractômetro a laser. Em outras palavras, para fins da presente inven- ção, o teor de finos a 10% denota o tamanho de partícula abaixo do qual 10% da quantidade de partículas são encontrados (baseado na distribuição volumétrica).
Os percentuais fornecidos dentro do escopo da presente inven- ção são sempre percentuais em peso, a menos que especificamente estabe- lecido o contrário.
Em pós inaláveis particularmente preferidos, o excipiente é ca- racterizado por um tamanho médio de partícula de 12 a 35 μm, particular- mente de preferência de 13 a 30 μm.
Também, particularmente preferidos são aqueles pós inaláveis em que o teor de finos a 10% é cerca de 1 a 4 μm, de preferência cerca de 1,5 a 3 μm.
Os pós inaláveis de acordo com a invenção são caracterizados, de acordo com o problema sobre o qual a invenção é baseada, por um alto grau de homogeneidade no sentido da precisão de doses únicas. Essa está na região de < 8%, de preferência < 6%, mais preferivelmente < 4%.
Após os materiais de partida terem sido pesados, os pós inalá- veis são preparados a partir do excipiente e a substância ativa usando mé- todos conhecidos na técnica. Referência pode ser feita à descrição do WO 02/30390, por exemplo. Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem, conseqüentemente, ser obtidos através do método descrito abaixo, por e- xemplo. Nos métodos de preparo descritos aqui depois, os componentes são usados nas proporções em peso descritas nas composições acima mencio- nadas dos pós inaláveis.
Primeiro, o excipiente e a substância ativa são colocados em um recipiente de mistura adequado. A substância ativa usada tem um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 μm, de preferência 1 a 6 μm, mais preferivel- mente 2 a 5 μ O excipiente e a substância ativa são, de preferência, adi- cionados usando uma peneira ou uma peneira de granulação com um tama- nho de malha de 0,1 a 2 mm, de preferência 0,3 a 1 mm, mais preferivel- mente 0,3 a 0,6 mm. De preferência, o excipiente é colocado primeiro e, en- tão, a substância ativa é adicionada ao recipiente de mistura. Durante esse processo de mistura, os dois componentes são, de preferência, adicionados em batelada. É particularmente preferido peneirar os dois componentes em camadas alternadas. A mistura do excipiente com a substância ativa pode ser feita enquanto os dois componentes ainda estão sendo adicionados. De preferência, contudo, mistura é feita apenas uma vez que os dois componen- tes tenham sido peneirados em camada por camada.
A presente invenção também se refere ao uso dos pós inaláveis de acordo com a invenção para o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento de asma persistente grave, conforme especificado aqui acima.
Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem, por exem- plo, ser administrados usando inaladores os quais medem uma única dose de um reservatório por meio de uma câmara de medição (por exemplo, de acordo com o US 4570630A) ou através de outros meios (por exemplo, de acordo com o DE 36 25 685 A). De preferência, contudo, os pós inaláveis de acordo com a invenção são acondicionados em cápsulas (para fazer os as- sim denominados inalantes), as quais são usadas em inaladores tais como aqueles descritos no WO 94/28958, por exemplo.
Mais preferivelmente, as cápsulas contendo o pó inalável de a- cordo com a invenção são administradas usando um inalador conforme mos- trado, por exemplo, na figura 1 do WO 03/084502 A1, o qual é aqui incorpo- rado por referência. Esse inalador é caracterizado por um alojamento 1 con- tendo duas janelas 2, um deque 3 no qual existem orifícios de entrada de ar e o qual é proporcionado com uma tela 5 presa via um alojamento de tela 4, uma câmara de inalação 6 conectada ao deque 3 sobre a qual há um botão de comprimir 9 proporcionado com dois pinos afiados 7 e contramóveis a uma mola 8 e uma peça para a boca 12 a qual é conectada ao alojamento 1, o deque 3 e uma cobertura 11 via um fuso 10 para permitir que ele seja a- berto ou fechado e orifícios de ar 13 para ajuste da resistência de fluxo.
Para administração dos pós inaláveis contendo as formas crista- linas de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção usando cápsulas cheias de pó, é particularmente preferido usar cápsulas, o material das quais é selecionado dentre plásticos sintéticos, mais preferivelmente selecionados dentre polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno e tereftalato de poli- etileno. Materiais plásticos sintéticos particularmente preferidos são polietile- no, policarbonato ou tereftalato de polietileno. Se polietileno é usado como um dos materiais da cápsula o qual é particularmente preferido de acordo com a invenção, é preferível usar polietileno com uma densidade de entre 900 e 1000 kg/m3, de preferência 940 - 980 kg/m3, mais preferivelmente cer- ca de 960 - 970 kg/m3 (polietileno de alta densidade). Os plásticos sintéticos de acordo com a invenção podem ser processados de várias formas usando métodos de fabricação conhecidos na técnica. Moldagem por injeção dos plásticos é preferida de acordo com a invenção. Moldagem por injeção sem o uso de agentes de liberação de molde é particularmente preferida. Esse método de produção é bem-definido e é caracterizado por ser particularmen- te reproduzível.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere às cápsulas acima mencionadas as quais contêm o pó inalável acima mencionado de acordo com a invenção. Essas cápsulas podem conter cerca de 1 a 20 mg, de preferência cerca de 3 a 15 mg, mais preferivelmente cerca de 4 a 12 mg do pó inalável. Formulações preferidas de acordo com a invenção contêm 4 a 6 mg do pó inalável. De importância equivalente de acordo com a invenção são cápsulas para inalação as quais contêm as formulações de acordo com a invenção em uma quantidade de 8 a 12 mg.
A presente invenção também se refere ao uso das cápsulas a- cima mencionadas caracterizadas por um teor de pó inalável de acordo com a invenção, para o preparo de uma composição farmacêutica para tratamen- to de asma persistente moderada conforme especificado aqui antes.
Cápsulas enchidas as quais contêm os pós inaláveis de acordo com a invenção são produzidas através de métodos conhecidos na técnica, através de enchimento das cápsulas vazias com os pós inaláveis de acordo com a invenção.
Exemplos de Pós Inaláveis
Os Exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção em maiores detalhes sem restringir o escopo da invenção às modalidades exemplificativas que seguem.
Os exemplos mencionados indicam a quantidade de ingrediente ativo em uma mistura em pó de 5,5 mg. Aqueles versados na técnica são capazes de preparar grandes quantidades de pó baseado na concentração fornecida nas formulações exemplificadas abaixo.
Além do ingrediente ativo, a mistura contém apenas o excipiente indicado. Os exemplos mencionados podem ser enchidos em cápsulas para inalação com inaladores apropriados. Alternativamente, os exemplos men- cionados podem ser usados com inaladores de pó seco com múltiplas doses (MDPIs). Esses MDPIs contêm o pó na forma de doses pré-medidas ou re- servatórios não pré-medidos. Dispositivos apropriados são conhecidos na técnica.
Exemplo de formulação 1:
monohidrato dé brometo de tiotrópio: 0,0225 mg
monohidrato de lactose: ad 5,5 mg
Exemplo de formulação 2:
Brometo de tiotrópio: 0,0226 mg
monohidrato de lactose: ad 5,5 mg
Exemplo de formulação 3:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg
monohidrato de lactose: ad 5,5 mg
Exemplo de formulação 4:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0111 mg
monohidrato de lactose: ad 5,5 mg
Exemplo de formulação 5:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0226 mg
monohidrato de lactose*: ad 5,5 mg
*) a lactose contém um teor de 5% de fino especificamente adicionados de monohidrato de lactose micronizado com um tamanho médio de partícula de cerca de 4 μm.
Exemplo de formulação 6:
monohidrato de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg
monohidrato de lactose*: ad 5,5 mg
*) a lactose contém um teor de 5% de fino especificamente adicionados de monohidrato de lactose micronizado com um tamanho médio de partícula de cerca de 4 μm. Exemplo de formulação 7:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0112 mg monohidrato de Iactose*: ad 5,5 mg
*) a lactose contém um teor de 5% de fino especificamente adicionados de monohidrato de lactose micronizado com um tamanho médio de partícula de cerca de 4 μπι.
Suspensões em aerossol contendo propelente
O sal de tiotrópio pode, opcionalmente, também ser administra- do na forma de aerossóis inaláveis contendo propelente. Suspensões em aerossol são particularmente adequadas para isso.
A presente invenção, portanto, também se refere a suspensões das formas cristalinas de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção nos gases propelentes HFA 227 e/ou HFA 134a, opcionalmente combinados com um ou mais de outros gases propelentes, de preferência selecionados do grupo consistindo em propano, butano, pentano, dimetiléter, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano.
De acordo com a invenção, aquelas suspensões as quais con- têm um gás propelente apenas, HFA 227, uma mistura de HFA 227 e HFA 134a ou apenas HFA 134a são preferidas.
Se uma mistura dos gases propelentes HFA 227 e HFA 134a é usada nas formulações de suspensão de acordo com a invenção, as propor- ções em peso nas quais esses dois componentes gás propelente são usa- dos são livremente variáveis.
Se um ou mais de outros gases propelentes, selecionados do grupo consistindo em propano, butano, pentano, dimetiléter, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano são usados além dos gases propelentes HFA 227 e/ou HFA 134a nas formulações de suspensão de a- cordo com a invenção, a quantidade desse componente gás propelente adi- cional é, de preferência, menos de 50%, de preferência menos de 40%, par- ticularmente de preferência menos de 30%.
As suspensões de acordo com a invenção contêm, de preferên- cia, uma quantidade de forma de brometo de tiotrópio de modo que a quan- tidade de cátion de tiotrópio esteja entre 0,001 e 0,8%, de preferência entre 0,08 e 0,5% e, particularmente, de preferência entre 0,2 e 0,4% de acordo com a invenção.
A menos que estabelecido o contrário, os percentuais fornecidos dentro do escopo da presente invenção são sempre percentual em peso.
Em alguns casos, o termo formulação de suspensão é usado dentro do escopo da presente invenção ao invés do termo suspensão. Os dois termos devem ser considerados como equivalentes dentro do escopo da presente invenção.
Os aerossóis inaláveis contendo propelente ou formulações de suspensão de acordo com a invenção também podem conter outros constitu- intes, tais como agentes ativos na superfície (tensoativos), adjuvantes, anti- oxidantes ou flavorizantes.
Os agentes ativos na superfície (tensoativos) opcionalmente pre- sentes nas suspensões de acordo com a invenção são, de preferência, sele- cionados do grupo consistindo em Polissorbato 20, Polissorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropila, ácido oléico, propileno glicol, po- lietileno glicol, Brij, oleato de etila, trioleato de glicerila, monolaurato de glice- rila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, monoricinoleato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico, cloreto de cetilpiridínio, polímeros em bloco, óleo natural, etanol e isopropanol. Dos adjuvantes para suspensão mencionados acima, Polissorbato 20, Polissorbato 80, Myvacet 9-45, Myva- cet 9-08 ou miristato de isopropila são, de preferência, usados. Myvacet 9-45 ou miristato de isopropila são mais preferivelmente usados.
Se as suspensões de acordo com a invenção contêm tensoati- vos, esses são, de preferência, usados em uma quantidade de 0,0005 - 1%, particularmente de preferência 0,005 - 0,5%.
Os adjuvantes opcionalmente contidos nas suspensões de acor- do com a invenção são, de preferência, selecionados do grupo consistindo em alanina, albumina, ácido ascórbico, aspartame, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido cítrico. Ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorídrico ou ácido cítrico são, de preferên- cia, usados, embora ácido clorídrico ou ácido cítrico sejam mais preferivel- mente usados.
Se adjuvantes estão presentes nas suspensões de acordo com a invenção, esses são, de preferência, usados em uma quantidade de 0,0001-1,0%, de preferência 0,0005-0,1%, particularmente de preferência 0,001 -0,01 %, embora uma quantidade de 0,001 -0,005% seja particularmente importante de acordo com a invenção.
Os antioxidantes opcionalmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são, de preferência, selecionados do grupo consis- tindo em ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato de sódio, ácido edítico, toco- feróis, butilhídróxi tolueno, butilhidróxi anisol e palmitato de ascorbila, embo- ra tocoferóis, butilhidróxi tolueno, butilhidróxi anisol ou palmitato de ascorbila sejam, de preferência, usados.
Os flavorizantes opcionalmente contidos nas suspensões de a- cordo com a invenção são, de preferência, selecionados do grupo consistin- do em hortelã-pimenta, sacarina, Dentomint, aspartame e óleos etereais (por exemplo, canela, anis, mentol, cânfora), dos quais hortelã-pimenta e Dento- mint® são particularmente preferidos.
Com vista à administração através de inalação, é essencial pro- porcionar as substâncias ativas na forma finamente dividida. Para essa fina- lidade, as formas cristalinas de brometo de tiotrópio de acordo com a inven- ção são obtidas na forma finamente dividida usando métodos conhecidos na técnica anterior. Métodos de micronização de substâncias ativas são conhe- cidos na técnica. De preferência, após micronização, a substância ativa tem um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 μm, de preferência 1 a 6 μm, particularmente de preferência 1,5 a 5 μm. De preferência, pelo menos 50%, de preferência pelo menos 60%, particularmente de preferência pelo menos 70% das partículas da substância ativa têm um tamanho de partícula o qual está dentro das faixas mencionadas acima. Particularmente de preferência pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90% das partículas da substância acima têm um tamanho de partícula o qual está dentro das faixas de tamanho mencionadas acima. Em outro aspecto, a presente invenção se refere a suspensões as quais contêm apenas uma das duas substâncias ativas de acordo com a invenção sem quaisquer outros aditivos.
As suspensões de acordo com a invenção podem ser prepara- das usando métodos conhecidos na técnica. Para isso, os constituintes da formulação são misturados com o gás ou gases propelentes (opcionalmente em baixas temperaturas) e enchidos em recipientes adequados.
As suspensões contendo propelente acima mencionadas de a- cordo com a invenção podem ser administradas usando inaladores conheci- dos na técnica (pMDIs = inaladores de dose medida pressurizados). Conse- qüentemente, em outro aspecto, a presente invenção se refere a composi- ções farmacêuticas na forma de suspensões, conforme aqui antes descrito, combinadas com um ou mais inaladores adequados para administração dessas suspensões. Além disso, a presente invenção se refere a inaladores caracterizados pelo fato de que eles contêm as suspensões contendo prope- lente de acordo com a invenção descritas aqui antes.
A presente invenção também se refere a recipientes (cartuchos) os quais, quando adaptados com uma válvula adequada, podem ser usados em um inalador adequado e os quais contêm uma das suspensões contendo propelente acima mencionadas de acordo com a invenção. Recipientes ade- quados (cartuchos) e processos para enchimento desses cartuchos com as suspensões contendo propelente de acordo com a invenção são conhecidos na técnica.
Em vista da atividade farmacêutica do tiotrópio, a presente in- venção também se refere ao uso das suspensões de acordo com a invenção para o preparo de uma composição farmacêutica para inalação ou adminis- tração nasal, de preferência para o preparo de uma composição farmacêuti- ca para tratamento inalativo ou nasal de doenças nas quais anticolinérgicos podem desenvolver um benefício terapêutico.
Particularmente de preferência, a presente invenção também se refere ao uso das suspensões de acordo com a invenção para o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento inalativo de asma persis- tente moderada, conforme especificado aqui antes.
Os Exemplos que seguem servem para ilustrar a presente in- venção em maiores detalhes, à guisa de exemplo, sem restringi-la a seus conteúdos.
Exemplos de Formulações em Suspensão de Aerossol
Suspensões contendo outros ingredientes além da substância ativa e gás propelente:
Exemplo de formulação 8:
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo de formulação 9:
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo de formulação 10:
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo de formulação 11:
<table>table see original document page 25</column></row><table> Exemplo de formulação 12:
<table>table see original document page 26</column></row><table> Exemplo de formulação 13:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Exemplo de formulação 14:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Exemplo de formulação 15:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Exemplo de formulação 16:
<table>table see original document page 26</column></row><table> Exemplo de formulação 17:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo de formulação 18:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo de formulação 19:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo de formulação 20:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo de formulação 21:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo de formulação 22:
<table>table see original document page 27</column></row><table> Formulações Aerossol Isentas de Propelente
É particularmente preferido usar os sais de tiotrópio 1 de acordo com a invenção para preparar soluções e suspensões inaláveis sem prope- lente. O solvente usado pode ser uma solução aquosa ou alcoólica, de pre- ferência etanólica. O solvente pode ser água em si ou uma mistura de água e etanol. A proporção relativa de etanol comparado com água não está limi- tada, mas o máximo é de até 70 por cento em volume, mais particularmente até 60 por cento em volume e, ainda mais preferivelmente, até 30 por cento em volume. O restante do volume é composto de água. As soluções ou sus- pensões contendo 1 são ajustadas para um pH de 2 a 7, de preferência 2 a 5, usando ácidos adequados. Mais preferivelmente, o pH da formulação está entre 2,8 e 3,05, de preferência entre 2,85 e 3,0 e, ainda mais preferivelmen- te, 2,9.
O pH pode ser ajustado usando ácidos selecionados de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartári- co, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fór- mico e/ou ácido propiônico, etc. Ácidos inorgânicos preferidos são ácidos clorídrico e sulfúrico. Também é possível usar os ácidos os quais já forma- ram um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico são preferidos. Se desejado, misturas dos ácidos acima podem ser usadas, particularmente no caso de ácidos os quais têm outras propriedades além de suas qualidades de acidificação, por exemplo, como flavorizantes, antioxidantes ou agentes de formação de complexo, tais como ácido cítrico ou ácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, é particularmente preferido usar ácido clorídrico para ajustar o pH.
De acordo com a invenção, a adição de ácido edítico (EDTA) ou um dos sais conhecidos do mesmo, edetato de sódio, como estabilizante ou agente de formação de complexo é desnecessária nas presentes formula- ções. Outras modalidades podem conter esse composto ou esses compos- tos. Em uma modalidade preferida, o teor, baseado em edetato de sódio, é menos de 100 mg/100 ml, de preferência menos de 50 mg/100 ml, mais pre- ferivelmente menos de 20 mg/100 ml. Geralmente, soluções inaláveis nas quais o teor de edetato de sódio é de 0 a 10 mg/100 ml são preferidas.
Co-solventes e/ou outros excipientes podem ser adicionados às soluções inaláveis sem propelente as quais podem ser usadas de acordo com a invenção. Co-solventes preferidos são aqueles os quais contêm gru- pos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, álcoois - particularmen- te álcool isopropílico, glicóis - particularmente propileno glicol, polietileno glicol, polipropileno glicol, glicol éter, glicerol, álcoois de polioxietileno e éste- res de ácido graxo de polioxietileno. Os termos excipientes e aditivos, no presente contexto, denotam qualquer substância farmacologicamente acei- tável a qual não é uma substância ativa, mas a qual pode ser formulada com a substância ou substâncias ativas no solvente farmacologicamente ade- quado de forma a melhorar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. De preferência, essas substâncias não têm efeito farmaco- lógico ou, com relação à terapia desejada, nenhum efeito farmacológico a- preciável ou pelo menos nenhum. Os excipientes e aditivos incluem, por e- xemplo, tensoativos, tais como Iecitina de soja, ácido oléico, ésteres de sor- bitano, tais como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizantes, a- gentes de formação de complexo, antioxidantes e/ou conservantes, os quais asseguram ou prolongam a vida útil da formulação farmacêutica acabada, flavorizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditi- vos também incluem sais farmacologicamente aceitáveis, tal como cloreto de sódio, como agentes isotônicos.
Os excipientes preferidos incluem antioxidantes, tais como ácido ascórbico, por exemplo, contanto que ele já não tenha sido usado para ajus- tar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas e pró-vitaminas simi- lares que ocorrem no corpo humano.
Conservantes podem ser usados para proteger a formulação de contaminação com patógenos. Conservantes adequados são aqueles os quais são conhecidos na técnica, particularmente cloreto de cetil piridínio, cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos, tal como benzoato de sódio. De importância particular é cloreto de benzalcônio nas concentra- ções de até 50 mg/100 ml, mais preferivelmente entre 5 e 20 mg/100 ml, a - inda mais preferivelmente 8-15 mg/ml da formulação.
Formulações preferidas contêm, além do solvente água e dos sais de tiotrópio 1, apenas cloreto de benzalcônio e edetato de sódio. Em outra modalidade preferida, nenhum edetato de sódio está presente.
As soluções inaláveis sem propelente as quais podem ser usa- das dentro do escopo da invenção são administradas, em particular, usando inaladores do tipo os quais são capazes de nebulizar uma pequena quanti- dade de uma formulação líquida na dose terapêutica dentro de uns poucos segundos para produzir um aerossol suficiente para inalação terapêutica. Dentro do escopo da presente invenção, inaladores preferidos são aqueles nos quais uma quantidade de menos de 100 μL, de preferência menos de 50 μL, mais preferivelmente entre 10 e 30 μL da solução de substância ativa podem ser nebulizados, de preferência em uma ação de pulverização, para formar um aerossol com um tamanho médio de partícula de menos de 20 μm, de preferência menos de 10 μιτι, de uma forma tal que a parte inalável do aerossol corresponde à quantidade terapeuticamente eficaz.
Um aparelho desse tipo para distribuição sem propelente de uma quantidade medida de uma composição farmacêutica líquida para ina- lação é descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Internacional WO 91/14468 e também no WO 97/12687 (cf., em particular, figuras 6a e 6b). Os nebulizadores (dispositivos) descritos aqui também são conhecidos pelo nome Respimat®.
A concentração do sal de tiotrópio, baseado na proporção de tiotrópio no preparado farmacêutico acabado, depende do efeito terapêutico considerado. Para a maioria das queixas as quais respondem ao tiotrópio, a concentração de tiotrópio está entre 0,01 g por 100 ml de formulação e 0,06 g por 100 ml de formulação. Uma quantidade de 0,015 g /100 ml a 0,055 g / 100 ml é preferida, uma quantidade de 0,02 g / 100 ml a 0,05 g / 100 ml é mais preferida. Mais preferida na presente invenção é uma quantidade de 0,023 ± 0,001g por 100 ml de formulação até 0,045 ± 0,001 g por 100 ml de formulação.
Exemplos de formulações aerossol sem propelente 100 ml de preparado formaceutico contem:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
*a quantidade especificada se refere ao cátion de tiotrópio como a entidade ativa do brometo de tiotrópio; 1 mg de tiotrópio corresponde a 1,2494 mg de monohidrato de brometo de tiotrópio
O restante das formulações 23-28 é água purificada ou água para injeção em uma densidade de 1,00 g/cm3 em uma temperatura de 15ºC a 31ºC.
Se as formulações mencionadas aqui antes são distribuídas com o dispositivo Respimat, 2 acionamentos do dispositivo distribuem 22,1 μl da formulação. Dois acionamentos do dispositivo, portanto, distribuem, com as formulações de acordo com os exemplos 23, 25 e 27, uma dose de 5 μg de tiotrópio (baseado em um cálculo para o cátion). Dois acionamentos do dis- positivo distribuem, com as formulações de acordo com os exemplos 24, 26 e 28, uma dose de 10 μg de tiotrópio (baseado em um cálculo para o cátion).
Dependendo da condição do paciente, também 3 ou 4 aciona- mentos podem, por exemplo, ser administrados.
Exemplos Adicionais 33 a 42:
Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 8 mg de edetato de sódio.
Exemplos Adicionais 43 a 52:
Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 12 mg de edetato de sódio.
Exemplos Adicionais 53 a 62:
Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 8 mg de cloreto de benzalcônio.
Exemplos Adicionais 63 a 72:
Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 12 mg de cloreto de benzalcônio.
Dos Exemplos 23 a 32, as formulações 23 a 28 são de interesse particular, com os exemplos de formulação 23-24 sendo de mais importân- cia.
Claims (8)
1. Uso de sais de tiotrópio V. <formula>formula see original document page 33</formula> em que X" denota um ânion com uma única carga negativa, de preferência um ânion o qual é selecionado dentre cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fos- fato, metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tar- trato, oxalato, succinato, benzoato e p-tolueno-sulfonato, opcionalmen- te na forma dos hidratos e/ou solvatos dos mesmos, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de asma com a gravidade da etapa 3 na GINA.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma persistente moderada em pacientes que mostram sintomas diários, ao invés de tratamento com corticosteróides inalados.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de as- ma persistente moderada em pacientes mostrando sintomas persistentes, ao invés de tratamento com agonistas beta-2 inalados em pacientes trazendo o genótipo Arg/Arg no códon 16 do gene de ADRB2 (cromossoma 5).
4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de as- ma persistente moderada em pacientes trazendo o genótipo Arg/Arg no có- don 16 do gene de ADRB2 (cromossoma 5) que mostram sintomas diários, ao invés de tratamento combinado com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de longa ação.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma persistente moderada em que os pacientes são crian- ças.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de manutenção de asma persistente moderada e a prevenção de sintomas bronco-obstrutivos em pacientes que não são adequadamente con- trolados pelo tratamento de controle de manutenção com corticosteróides inalados e agonistas beta-2 de longa ação.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a terapia de controle de manutenção de terceira linha para o tratamento de asma persistente moderada.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, por cada dose individual, de preferência, 1 a pg de tiotrópio 1' são administrados.
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