MXPA06004697A - Procedimiento para la preparacion de sales de tiotropio, sles de tiotropio, asi como formulaciones medicamentosas que las contienen. - Google Patents

Abstract

El invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de nuevas sales de tiotropio, en donde X- significa un anion, a estas nuevas sales de tiotropio como tales, a formulaciones medicamentosas que las contienen, asi como a su uso para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, especialmente para el tratamiento de COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedades pulmonares cronicas obstructivas) y asma.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE SALES DE TIOTROPIO, SALES DE TIOTROPIO> ASÍ COMO FORMULACIONES MEDICAMENTOSAS QUE LAS CONTIENEN La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio, a estas nuevas sales de tiotropio como tales, a las formulaciones medicamentosas que las contienen, asi como a su utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, especialmente para el tratamiento de COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedades pulmonares obstructivas crónicas) y asma.

Antecedentes de la invención El bromuro de tiotropio se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 Al y presenta la siguiente estructura quimica: El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico de alta eficacia con un tiempo de acción de larga duración, que puede encontrar aplicación para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente de COPD (chronic obstruc-tive pulmonary disease = enfermedades pulmonares crónicas obstructivas) y asma. Bajo la denominación tiotropio hay que entender el catión amonio libre. Otras sales de tiotropio que no sean el bromuro no se describieron hasta el momento de forma explícita en el estado actual de la técnica. En cuanto al método descrito en el documento EP 418 716 (véase el esquema 1), los halogenuros, así como los alquil- y aril-sulfonatos de tiotropio deberían ser accesibles igualmente de manera análoga. No obstante, otras sales de tiotropio no se pueden preparar mediante este método. ' Es un objeto de la presente invención poner a disposición un procedimiento alternativo de síntesis para la preparación de sales de tiotropio, el cual permita la síntesis de otras sales de tiotropio mediante un método sencillo, aplicable universalmente y cuidadoso.

Descripción Detallada de la Invención El objeto citado al comienzo se soluciona por el procedimiento conforme a la invención, descrito a continuación. El invención se refiere a un procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1 en donde X significa un anión, caracterizado porque una sal de tiotropio de la fórmula 2 en donde Y~ significa un anión diferente de X" seleccionado del grupo constituido por halogenuro, alquil (Ci-C10) sulfonato, alquil- (Ci-Cio) sulfato, aril (C6-Ci0) sulfonato, se hace reaccionar en un disolvente adecuado con una fuente de iones Kat-X, en la que Kat representa un catión, y X puede tener los significados anteriormente citados.

En el procedimiento conforme a la invención, como fuente de los aniones X" se emplean los compuestos Kat-X. En este caso se trata de sales que, junto al anión X~, contienen un catión (Kat) . En principio, todas las sales Kat-X, en las que X puede tener los significados anteriormente citados, son utilizables para la reacción conforme a la invención. Sin embargo, son preferidas las sales Kat-X, en las que Kat representa un catión seleccionado de la serie de los metales alcalinos o alcalino-térreos . Además de esto, conforme a la invención preferentemente se pueden aplicar también las sales en las que Kat representa amonio (NH4+) o también tetraalquilamonio (N (alq.uilo-Ci-C8) \ , preferentemente N (alquilo-Ci-C4) 4+) . Particularmente preferidos son el procedimiento conforme a la invención los compuestos Kat-X, en los que Kat representa cationes formados por litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio o N (alquilo-Ci-Ce) i - En el caso de cationes polivalentes, las sales formadas por ellos (tales como, por ejemplo, Mgl2) son abarcadas conforme a la invención por la denominación "Kat-X", la cual, por lo tanto, no se debe considerar limitada a sales constituidas de forma' estequiométrica . De notable significado conforme a la invención son las sales que se forman con sodio, potasio o amonio, preferentemente sodio, tetrabutilamonio o amonio, preferentemente sodio o. amonio. El procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar. De modo particularmente preferido se aplican los disolventes en los cuales tanto el reactivo Kat-X empleado como también el producto secundario que se forma Kat-Y son solubles. Los disolventes adecuados de forma correspondiente son reconocibles por el experto en la materia a través de experimentos rutinarios. Los disolventes, en los cuales los productos de la fórmula 1 son menos solubles, por ejemplo a la temperatura ambiente (aprox. 20-25°C) , que los componentes Kat-X y Kat-Y, son particularmente preferidos conforme a la invención, puesto que simplifican particularmente la elaboración de la reacción. Disolventes preferidos son los disolventes próticos tales como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, isopropanol) y agua, preferentemente agua con pH 2-6, asi como disolventes orgánicos polares seleccionados del grupo constituido por alcoholes tales como, por ejemplo, etilenglicol y dietilenglicol, amidas tales como, por ejemplo, dimetil-formamida y N-metil-pirrolidona, éteres tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter y nitrilos tales como, por ejemplo, acetonitrilo . De modo particularmente preferido conforme a la invención se pueden emplear como disolventes agua, metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol, dietilenglicol, dimetilformamida, N-metil-pirrolidona, tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter o acetonitrilo, siendo particularmente preferido agua, especialmente las soluciones acuosas con un pH de aproximadamente 2-6. Para llevar a cabo el procedimiento conforme a la invención son necesarias al menos cantidades estequiométricas del reactivo Kat-X, referidas al compuesto de partida 2 empleado. No obstante, conforme a la invención el reactivo Kat-X se aplica preferentemente en exceso. Preferentemente se emplean, referido al compuesto 2 empleado, al menos 2 equivalentes, preferentemente al menos 5 equivalentes, de modo particularmente preferido al menos 10 equivalentes y, además, de modo preferido al menos 50 equivalentes de Kat-X. Fundamentalmente, conforme a la invención son preferidas las reacciones en las cuales el exceso de Kat-X es lo mayor posible. En este caso, según se elija el disolvente a emplear, hay que tener en cuenta la solubilidad del reactivo Kat-X. Conforme a la invención, de modo particularmente preferido se emplean soluciones saturadas del reactivo Kat-X. La transformación conforme a la invención tiene lugar preferentemente por la admisión del compuesto de la fórmula 2 en soluciones saturadas con Kat~X y la reacción a una temperatura de al menos 0°C hasta máximo la temperatura de ebullición del disolvente empleado. No obstante, la reacción se lleva a cabo preferentemente a menos de 100 °C, de modo particularmente preferido a menos de 80 °C y, además, preferentemente a menos de 60 °C. De modo particularmente preferido, la reacción conforme a la invención tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 10-40°C, preferentemente a aproximadamente 20-30°C. En comparación con la reacción a temperaturas más elevadas, temperaturas en el intervalo de aproximadamente 10-40°'C pueden llevar a tiempos de reacción más prolongados. Sin embargo, temperaturas de reacción en el intervalo de aproximadamente 10-40°C son preferidas conforme a la invención en virtud de las cuidadosas condiciones de reacción. Para la preparación de le reacción, los compuestos de la fórmula 1 se separan por filtran y, en caso necesario, se recristalizan . Las reacciones conforme a la invención se pueden llevar a cabo igualmente utilizando intercambiadores iónicos conocidos en el estado actual de la técnica. En el caso de dichos intercambiadores iónicos se trata de materiales conocidos en el estado actual de la técnica. Para ello, se pueden utilizar, por ejemplo, materiales del grupo constituido por estireno, estireno-dibencilbenzol (estireno-DVB) o también poliacrilo. De modo particularmente preferido se utilizan las resinas que presentan grupos funcionales catiónicos y, por ello, puedan ser cargados por los aniones X" anteriormente citados. Se pueden citar, por ejemplo, estireno-DVB con grupos funcionales seleccionados de -NMe3+, -N e2 (CH2CH2OH) + o también -NH3+. Estas resinas son conocidas en el estado actual de la técnica y se pueden adquirir comercialmente . Por la actuación de las soluciones que contienen Kat-X, estas resinas intercambiadoras de iones se pueden cargar con los iones X". Conforme a la invención, soluciones de los compuestos de partida de la fórmula 2 en uno de los disolventes antes citados se pueden poner en contacto con las resinas intercambiadoras de iones cargadas con X". Después de separar el intercambiador de iones o después de atravesar columnas intercambiadoras de iones cargadas de forma correspondiente, las soluciones obtenidas contienen los compuestos de la fórmula 1. A partir de ella, estos compuestos se pueden obtener en forma muy pura. Preferido conforme a la invención es el procedimiento conforme a la invención, en el cual · como productos de partida se utilizan los compuestos de la fórmula 2, en los cuales Y" significa un anión . diferente de X" seleccionado del grupo constituido por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, alquil- (C1-C4) sulfato, o alquil (Ci-C4) sulfonato, el cual en el radical alquilo puede estar sustituido everitualmente, una o más veces, con flúor, o fenilsulfonato, pudiendo estar el fenilsulfonato eventualmente sustituido en el anillo de . fenilo, una o varias veces, con alquilo (C1-C4) , preferentemente metilo. Preferido conforme a la invención es, además, el procedimiento anterior en el cual se emplean como productos de partida compuestos de la fórmula 2, en los cuales Y~ significa un anión diferente de X" seleccionado del grupo constituido por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilsulfato, etilsulfato, metansulfonato, etansulfonato, fluorometansulfonato, difluorometansulfonato, trifluorometansulfonato, fenilsulfonato y toluensulfonato. Preferido es el procedimiento anterior, en el cual se emplean como productos de partida compuestos de la fórmula 2, en los cuales Y~ significa un anión diferente de X" seleccionado del grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, metilsulfato, etilsulfato, metansulfonato, trifluorometansulfonato y toluensulfonato . Particularmente preferido es el procedimiento anterior, en el cual como productos de partida se emplean compuestos de la fórmula 2, en los cuales Y" significa un anión diferente de X" seleccionado del grupo constituido por bromuro, metilsulfato, metansulfonato, trifluorometansulfonato y toluensulfonato, preferentemente bromuro, metilsulfonato o metansulfonato . De modo particularmente preferido, mediante el procedimiento citado anteriormente se obtienen las sales 1, en las cuales X~ significa un anión seleccionado del grupo constituido por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, alquil (C1-C4) sulfato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, difosfato ácido, nitrato,- maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato y benzoato, o alquil (C1-C4) sulfonato, el cual en el radical alquilo puede estar eventualmente sustituido una, dos o tres veces con flúor, o fenilsulfonato, pudiendo estar eventualmente sustituido el fenilsulfonato en el anillo de fenilo, una o varias veces, con alquilo (C1-C4) . Además, de modo particularmente preferido, mediante el procedimiento citado anteriormente se obtienen las sales 1, en las cuales X" significa un anión seleccionado del grupo constituido por fluoruro, cloruro, yoduro, metilsulfato, etilsulfato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, difosfato ácido, nitrato, maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, fluorometansulfonato , difluorometansulfonato, trifluorometansulfonato, fenilsulfonato y toluensulfonato . Preferentemente conforme a la invención, mediante el procedimiento citado anteriormente se obtienen, además, las sales 1, en las cuales X" se selecciona a partir de fluoruro, cloruro, yoduro, nitrato, maleato, acetato, · trifluoroacetato, benzoato, metansulfonato, trifluorometansulfonato y toluensulfonato, obteniéndose preferentemente conforme al procedimiento conforme a la invención las sales 1, en las cuales X" se selecciona de cloruro, yoduro, acetato, trifluoroacetato y benzoato, preferentemente cloruro y yoduro. La presente invención se refiere, además, a la utilización de los compuestos de la fórmula 2, en donde Y" puede tener los significados anteriormente citados, como compuesto de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula 1. Como alquilo (Ci-Cio) , siempre que no se indique de otro modo, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplo: metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se utilizan también eventualmente las abreviaturas Me, Et, Prop, o Bu. Si no se describe de otra manera, las definiciones propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras imaginables de los respectivos radicales. Asi, por ejemplo, propilo abarca n-propilo e iso-propilo, butilo abarca iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo, etc. Siempre que no se indique de otra manera, los radicales alquilo, también cuando son parte componente de otros radicales (por ejemplo, alquilsulfonato) , pueden estar eventualmente sustituidos, por ejemplo, con uno o varios radicales seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, CF3, hidroxi o metoxi. En el marco de la presente invención, halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión arilo (Ce-Cio) representa un sistema anular aromático con 6 a 10 átomos de carbono. Radicales arilo preferidos son fenilo o naftilo. Estos pueden estar sustituidos eventualmente con, por ejemplo, uno o varios radicales seleccionados del grupo constituido por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF3 o metoxi. La preparación de los compuestos de partida de la fórmula 2 tiene lugar, por ejemplo, análogamente al método dado a conocer en el documento EP-A-418716. Este método se esquematiza en el esquema 1 siguiente.

Esquema 1 : Partiendo del éster del ácido escopinditienilglicólico 3 se pueden obtener los compuestos de partida 2 por reacción con el reactivo Me-Y. · Hasta el momento, en el estado actual de la técnica se ha descrito únicamente la síntesis del bromuro de tiotropio (según el esquema 1) . Siempre que los compuestos de la fórmula 2, en los cuales Y- tenga un significado distinto de bromuro, sean nuevos y se puedan emplear como el bromuro de tiotropio, como compuestos de partida en la síntesis conforme a la invención para la preparación de los compuestos de la fórmula 1, la presente invención se refiere, además, a los compuestos de partida de la fórmula 2 como aquellos, en los cuales Y" puede tener todos los significados anteriormente citados, excepto bromuro, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos . Por ejemplo, mediante esta forma de proceder se obtienen los siguientes compuestos de partida de la fórmula 2, no descritos todavía en el estado actual de la técnica, también preferidos conforme a la invención: - escopinéster del ácido di- (2-tienil) glicólico- metometansulfonato (metansulfonato de tiotropio) ; - escopinéster del ácido di- (2-tienil) glicólico- metometil-sulfato (metilsulfato de tiotropio) . Siempre que estos nuevos compuestos se puedan emplear como compuestos de partida en el procedimiento conforme a la invención, la presente invención apunta, además, de manera particularmente preferida, a los dos compuestos anteriormente citados como tales, eventualmente en forma · de sus solvatos o hidratos. Los siguientes ejemplos sirven para una explicación más extensa de la presente invención, no obstante sin limitar la amplitud de la invención a las siguientes formas de realización dadas como ejemplo.

A. I . Materiales de partida A. 1.1. Bromuro de tiotropio: El bromuro de tiotropio se puede obtener, por ejemplo, conforme al modo de proceder descrito en la solicitud de patente europea EP 418 716. ?. 1.2. Metansulfonato de tiotropio: 75.5 g del escopinéster del ácido di- (2-tienil) glicólico se disuelven, bajo ligero calentamiento, en 750 mi de acetonitrilo . Tras la adición de 22 mi de metiléster del ácido metansulfónico se agita a 55°C. Finalizada la reacción, se separan por destilación a presión reducida aproximadamente 350 mi de disolvente. El producto cristaliza y se separa por filtración. La purificación se efectúa por recristalización en metanol/acetona .

Rendimiento: 83.35 g de cristales blancos (74.3%); punto de fusión: 229-231°C (bajo descomposición) . ?. 1.3. Metilsulfato de tiotropio: Análogamente a la forma de proceder descrita en 1.2, 75.5 g de esconopinéster del ácido di- (2-tienilglicólico en 750 mi de acetonitrilo se hacen reaccionar con 20.9 mi de dimetilsulfonato . El producto bruto cristalizado se separa y para su purificación se recristaliza en metanol. Rendimiento: 83.89 g de cristales blancos (77.5%); punto de fusión: 183-184°C (bajo descomposición) .

A. II. Ejemplos de síntesis conforme a la invención Ejemplo 1: cloruro de tiotropio 1.00 g de bromuro de tiotropio se suspende en 100 mi de solución saturada de NaCl (35.8 g de NaCl/100 g de agua E (desalinizada) ) y, durante 14 h, se agita a la temperatura ambiente. ? continuación, se filtra y el producto asi obtenido se suspende nuevamente durante 4 h en 100 mi de solución saturada de NaCl (35.8 g/100 g) . El producto se aisla por filtración, se seca y, a continuación, se recoge en 15 mi de metanol a la temperatura de ebullición. Se separa de la materia insoluble por filtración en caliente y el filtrado se enfria hasta la temperatura ambiente, cristalizando el producto. Rendimiento: 486.2 mg (53.7%); polvo cristalino incoloro; punto de fusión: 234°C (descomposición); Determinación de aniones por vía HPLC: cloruro 7.99% (calculado 8.28%); el bromuro ya no es detectable.

Ejemplo 2: yoduro de tiotropio 5.00 g de bromuro de tiotropio se suspenden en 50 mi de solución saturada de yoduro de amonio (85 g de NH4I/50 g de agua y durante 2 días se agitan a la temperatura ambiente. A continuación se filtra, el producto asi obtenido se seca y, a continuación, se recoge en 85 mi de metanol a la temperatura de ebullición. Se separa de la materia insoluble por filtración en caliente y el filtrado se enfria hasta la temperatura ambiente, cristalizando el producto. Rendimiento: 4.41 g (80%); polvo cristalino incoloro; punto de fusión: 205°C; Determinación de aniones por via HPLC: yoduro 24.28% (calculado 24.43%); el bromuro ya no es detectable. De manera análoga se obtienen los productos 1 obtenidos partiendo de metilsulfato de tiotropio o metansulfonato de tiotropio.

A. III. Caracterización de los ejemplos de síntesis conforme a la invención Los compuestos obtenidos según los procedimientos anteriores se caracterizaron ampliamente con ayuda de la refracción del polvo por rayos X. Para tomar los diagramas del polvo por rayos X se procedió como sigue. En el marco de la presente invención, los diagramas del polvo por rayos X se obtuvieron mediante un difractómetro Bruker D8 Advanced, con un detector OED (detector sensible a la orientación) (radiación CuKa, ? = 1.5418 Á, 30 kV, 40 mA) .

Ejemplo 1: Cloruro de tiotropio El cloruro de tiotropio obtenido conforme al método anterior es altamente cristalino y se obtiene en forma anhidra. Se examinó de forma exhaustiva con ayuda de la refracción del polvo por rayos X. El diagrama del polvo por rayos X obtenido para el cloruro de tiotropio anhidro se ha representado en la Fig. 1. En la siguiente Tabla 1 se han representado de forma tabulada los picos característicos y las intensidades normalizadas . Tabla 1: 2 T [°] dhki [Á] Intensidad [%] 8.83 10.01 6 11.87 7.45 31 13.2 6.7 8 13.82 6.4 8 14.39 6.15 83 .29 5.79 9 .87 5.58 100 16.72 5.3 12 17.24 5.14 44 17.68 5.01 45 18.22 4.86 4 19.38 4.58 4 19.95 4.45 86 .85 4.26 20 21.45 4.14 4 22.59 3.93 53 23.47 3.79 16 24.09 3.69 18 24.48 3.63 5 24.84 3.58 10 .56 3.48 9 26.12 3.41 25 26.53 3.36 4 27.41 3.25 44 27.83 3.2 4 28.76 3.1 7 29.59 3.02 .7 29.86 2.99 10 .49 2.93 4 En la Tabla anterior, el valor "2 T [°]" representa el ángulo de refracción en grados y, el valor "dhki.Á]", las distancias entre los planos de la red determinadas en Á. El cloruro de tiotropio obtenido conforme a los procedimientos de síntesis conforme a la invención es altamente cristalino y, por ello, es particularmente adecuado para la preparación de formulaciones medicamentosas para administrar, por ejemplo, por vía inhalativa, tales como polvos para inhalación o también, por ejemplo, de formulaciones aerosol que contienen gas propulsor. Por consiguiente, la presente invención apunta, además, al cloruro de. tiotropio como tal, especialmente al cloruro de tiotropio cristalino, eventualmente en forma de sus hidratos o solvatos . En este caso, es particularmente preferido un cloruro de tiotropio cristalino, caracterizado porque en el diagrama del polvo por rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 6.15 Á, 5.58 Á, 4.45 Á y 3.93 Á. El cloruro de tiotropio obtenible según el procedimiento anterior se puede transformar directamente en su correspondiente hidrato por la acción dirigida de humedad (i.e. vapor de agua o similar) . Por consiguiente, la presente invención se refiere, además, al cloruro de tiotropio anteriormente citado, en forma de su hidrato.

Ejemplo 2: yoduro de tiotropio El yoduro de tiotropio obtenido conforme al método anterior es altamente cristalino y se obtiene en forma anhidra. Se examinó de forma exhaustiva con ayuda de la refracción del polvo por rayos X. El diagrama del polvo por rayos X obtenido para el yoduro de tiotropio anhidro se ha representado en la Fig. 2. En la siguiente Tabla 2 se han representados de forma tabulada los picos característicos y las intensidades normalizadas.

Tabla 2: 2 T [°] dhki [Á] Intensidad [%] 11.00 8.04 5 12.32 7.18 23 13.15 6.73 15 14.04 6.30 31 15.03 5.89 13 15.68 5.65 13 16.36 5.41 11 17.07 5.19 30 17.29 5.12 15 17.88 4.96 26 18.18 4.88 8 18.44 4.81 25 19.84 4.47 100 20.09 4.42 26 21.61 4.11 44 22.42 3.96 11 22.69 3.92 11 22.82 3.89 7 23.38 3.8 28 25.04 3.55 38 25.36 3.51 9 26.35 3.38 11 26.50 3.36 13 26.69 3.34 27 26.99 3.30 8 27.31 3.26 4 27.78 3.21 15 28.13 3.17 19 28.33 3.15 14 28.68 3.11 7 28.98 3.08 6 29.20 3.06 7 29.47 3.03 16 29.97 2.98 5 30.31 2.95 6 31.54 2.83 18 32.11 2.78 20 En la Tabla anterior, el valor "2 T [°]" representa el ángulo de refracción en grados y, el valor "dhki [Á] las distancias entre los planos de la red determinadas en Á. El yoduro de tiotropio obtenido conforme a los procedimientos de síntesis conforme a la invención es altamente cristalino y, por ello, es particularmente adecuado para la preparación de formulaciones medicamentosas para administrar, por ejemplo, por via inhalativa, tales como polvos para inhalación o también, por ejemplo, de formulaciones aerosol que contienen gas propulsor. Por consiguiente, la presente invención apunta, además, al yoduro de tiotropio como tal, especialmente al yoduro de tiotropio cristalino, eventualmente en forma de sus hidratos o solvatos. En este caso, es particularmente preferido el yoduro de tiotropio cristalino anhidro, caracterizado porque en el diagrama de polvo por rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 6.30 Á, 5.19 Á, 4.47 Á, 4.11 Á y 3.55 Á.

B. Formulaciones medicamentosas La presente invención se refiere, además, a nuevas formulaciones medicamentosas, las cuales contienen las nuevas sales de tiotropio cloruro de tiotropio o bromuro de tiotropio. El cloruro de tiotropio y yoduro de tiotropio se administran preferentemente por vía inhalativa. Para ello, entran en consideración formulaciones en forma de polvo, administrables por vía inhalativa, formulaciones aerosol que contienen gas propulsor o soluciones para inhalación exentas de gas propulsor.

B .1. Polvos para inhalación La presente invención se refiere, además, a polvos para inhalación que contienen 0.001 a 3% de tiotropio en forma del cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio conforme a la invención, mezclado con un coadyuvante fisiológicamente inocuo. Bajo tiotropio se debe entender en este caso el catión amonio. Preferidos conforme a la invención son los polvos para inhalación, los cuales contienen 0.01 a 2% de tiotropio. Polvos para inhalación particularmente preferidos contienen tiotropio en una cantidad de aproximadamente 0.03 a 1%, preferentemente 0.05 - a 0.6% y, de modo particularmente preferido, 0.06 a 0.3%. De significado especial conforme a la invención son finalmente polvos para inhalación, que contienen aproximadamente 0.08 a 0.22% de tiotropio. Las proporciones de tiotropio anteriormente citadas se refieren a la cantidad de catión tiotropio contenida. Los polvos para inhalación conforme a la invención contienen tiotropio en forma del cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio conforme a la invención. Los coadyuvantes que se emplean en el sentido de la presente invención se preparan por una moliendo y/o tamizado apropiados según procedimientos convencionales conocidos en el estado actual de la técnica. Eventualmente, en el caso de los coadyuvante que se emplean conforme a la invención, se trata también de mezclas de coadyuvantes, que se obtienen por mezcladura de fracciones de coadyuvantes con diferente tamaño medio de partículas. Como coadyuvantes fisiológicamente inocuos que se emplean para la preparación de los polvos para inhalación en el marco de las inhaletas conforme a la invención se pueden citar, por ejemplo, monosacáridos (por ejemplo glucosa, fructosa, arabinosa) , disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa) , oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos, dextrinas, maltodextrina, almidón, celulosa), polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita) , ciclodextrinas (por ejemplo oí-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, metil- -ciclo-dextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina) , aminoácidos (por ejemplo arginina clorhidrato) o también sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio), o mezclas de ellos. Preferentemente se utilizan monosacáridos o disacéridos, siendo preferida la utilización dé lactosa o glucosa, especialmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. De modo particularmente preferidos en el sentido de la invención se utiliza como coadyuvante lactosa y, de modo muy preferido, monohidrato de lactosa. Los coadyuvantes presentan en el marco de los polvos para inhalación conforme a la invención un tamaño medio de partículas como máximo de hasta 250 µp?, preferentemente entre 10 y 150 pm y, de modo particularmente preferido, entre 15 y 80 µp?. Eventualmente, puede parecer razonable añadir a los coadyuvantes anteriormente citados fracciones más finas de coadyuvantes con un tamaño medio de partículas 1 a 9 µ?a. Los coadyuvantes más finos citados en último lugar se seleccionan igualmente de los grupos de coadyuvantes utilizables, citados anteriormente. La determinación del tamaño medio de partículas se puede llevar a cabo según procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 02/30389, secciones A y C) . Finalmente, para la preparación de los polvos para inhalación conforme a la invención se añade a la mezcla de coadyuvantes cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio micronizado, caracterizado preferentemente por un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µp? y, de modo particularmente preferido, de 1 a 5 µ??. La determinación del tamaño medio de partículas se puede llevar a cabo según procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 02/30389, sección B) . Procedimientos para la molienda y micronización de principios activos son conocidos en el estado actual de la técnica. Si como coadyuvante no se utiliza ninguna mezcla de coadyuvantes preparada específicamente, se utilizan de modo particularmente preferido los coadyuvantes que presenten un tamaño medio de partículas de 10-50 µp? y un 10% de partes finas . En este caso, por tamaño medio de partículas en el sentido aquí utilizado se entiende el valor del 50% de la distribución volumétrica medida con un difractómetro de láser según el método de la dispersión en seco. La determinación del tamaño medio de partículas se puede efectuar según procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica (véase por ejemplo el documento O 02/30389, secciones A y C) . En el sentido aquí utilizado, lo mismo se ha de entender para el 10% de partes finas, como el valor del 10% de la distribución volumétrica medida con el difractómetro de láser. Con otras palabras, en el sentido de la presente invención, el valor 10% de partes finas representa el tamaño de partículas por debajo del cual se encuentra el 10% de la cantidad de partículas (referido a la distribución volumétrica) . En el caso de los datos porcentuales citados en el marco de la presente invención, se trata siempre de tantos por ciento en peso, siempre que no se indique específicamente lo contrario. En polvos para inhalación particularmente preferidos, el coadyuvante se caracteriza por un tamaño medio de partículas de 12 a 35 µp? y, de modo particularmente preferido, de 13 a 30 µp?. Además, son especialmente preferidos en particular los polvos para inhalación en los que el 10% de partes finas es de aproximadamente 1 a 4 µp? y, de modo preferido, aproximadamente 1.5 a 3 µp?. Los polvos para inhalación conforme a la invención, de forma correspondiente al objeto en que se basa la presente invención, se caracterizan por una elevada medida de homogeneidad en el sentido de la exactitud de. la dosificación individual. Ésta se sitúa en un intervalo de <8%, preferentemente <6% y, de modo particularmente preferido, <4%. Después de pesar los materiales de partida tiene lugar la preparación del polvo para inhalación a partir del coadyuvante y el principio activo utilizando los procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica. En este caso, se hace referencia, por ejemplo, a la divulgación del documento WO 02/30390. Por consiguiente, los polvos para inhalación conforme a la invención se pueden obtener, por ejemplo, conforme al modo de proceder descrito a continuación. En el procedimiento de preparación descrito a continuación, los componentes citados se emplean en las proporciones en peso como fueron empleadas en las composiciones de los polvos para inhalación descritos anteriormente . Primeramente, los coadyuvantes y el principio activo se introducen en un recipiente de mezcladura adecuado. El principio activo utilizado presenta un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µp?, preferentemente de 1 a 6 m y, de modo particularmente preferido, de 2 a 5 \im. La adición del principio activo y del coadyuvante se efectúa preferentemente a través de un tamiz o de una granuladora con tamiz con una amplitud de malla de 0.1 a 2 mm, de modo particularmente preferido de 0.3 a 1 mra y, de modo muy preferido, 0.3 a 0.6 mm. Preferentemente, el coadyuvante se dispone previamente y, a continuación, se introduce el principio activo en el recipiente de mezcladura. En este procedimiento de mezcladura la adición de los dos componentes tiene lugar preferentemente en porciones. Particularmente preferido es la incorporación por tamizado de los dos componentes, alternativamente en capas. El proceso de mezcladura del coadyuvante con el principio activo se puede efectuar ya durante- la adición de los dos componentes. No obstante, se mezcla preferentemente después de la incorporación por tamizado en capas de los dos componentes. La presente invención se refiere, además, a la utilización de los polvos para inhalación conforme a la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, especialmente para el tratamiento de COPD y/o asma. Los polvos para inhalación conforme a la invención se pueden administrar, por ejemplo, mediante inhaladores, que dosifican una dosis individual a partir de una reserva mediante una cámara de medición (por ejemplo, conforme al documento US 4570630A) o a través de otros dispositivos (por ejemplo conforme al documento DE 36 25 685 A) . No obstante, los polvos para inhalación conforme a la invención se envasan preferentemente en cápsulas (las denominadas inhaletas), las cuales se utilizan en inhaladores como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 94/28958. De modo particularmente preferido, las cápsulas que contienen el polvo para inhalación conforme a la invención se administran con un aplicador, como el representado en la figura 3. Este . inhalador se caracteriza por una carcasa 1, que contiene dos ventanas 2, una tapa 3 en la que se encuentran aberturas para la entrada de aire y la cual está provista de un tamiz 5 fijado a una carcasa ' de tamiz 4, una cámara de inhalación 6 unida a la tapa 3, en la cual se ha previsto un pulsador 9, provisto con dos agujas 7 biseladas, desplazable contra un muelle 8, y una boquilla 12, abatible sobre un eje 10, comunicada con la carcasa 1, la tapa 3 y una caperuza 11, asi como, taladros de paso del aire 13 para establecer la resistencia al flujo. La presente invención se refiere, además, a la utilización del polvo para inhalación conforme a la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de COPD y/o asma, caracterizada porque se utiliza el inhalador anteriormente descrito, representado en la figura 3. Para la administración de los polvos para inhalación conforme a la invención mediante cápsulas que contienen el polvo se utilizan, de modo particularmente preferido, aquellas cápsulas cuyo material se ha seleccionado del grupo de los materiales sintéticos, seleccionado de modo particularmente preferido del grupo constituido por polietileno, policarbonato/ poliéster, polipropileno y poli (tereftalato de etileno) . Como materiales sintéticos son preferidos de modo particular polietileno, policarbonato o poli (tereftalato de etileno). Si se utiliza polietileno como uno de los materiales de la cápsula particularmente preferidos conforme a la invención, se utiliza preferentemente polietileno con una densidad comprendida entre 900 y 1000 kg/m3,' preferentemente 940-980 kg/m3 y, de modo particularmente preferido, de aproximadamente 960-970 kg/m3 (polietileno de alta densidad) . Los materiales sintéticos en el sentido de la invención se pueden elaborar de muchas maneras mediante los procedimientos de preparación conocidos en el estado actual de la técnica. En el sentido de la invención se prefiere la elaboración de los materiales sintéticos por técnicas de fundición inyectada. Preferida de modo especial es la técnica de la fundición inyectada renunciando a la utilización de agentes de separación del molde. Este procedimiento de producción está bien definido y se caracteriza por una reproducibilidad particularmente buena. Otro aspecto de la presente invención se refiere a las cápsulas anteriormente citadas, las cuales contienen el polvo para inhalación conforme a la invención, anteriormente citado. Estas cápsulas pueden contener aproximadamente 1 a 20 mg, de preferencia aproximadamente 3 a 15 mg y, de modo particularmente preferido, aproximadamente 4 a 12 mg de polvo para inhalación. Las formulaciones preferidas conforme a la invención contienen 4 a 6 mg de polvo para inhalación. De significado de igual rango conforme a la invención son las cápsulas para inhalación que contienen las formulaciones conforme a la invención en una cantidad de 8 a 12 mg. Además, la presente invención se refiere a un estuche para inhalación, constituido por una o varias de las cápsulas anteriormente descritas, caracterizadas por un contenido en polvo para inhalación conforme a la invención, en combinación con el inhalador conforme a la figura 3. La presente invención se refiere, además, a la utilización de las cápsulas citadas anteriormente, caracterizadas por un contenido en polvo para inhalación conforme a la invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de COPD y/o asma. La preparación de cápsulas llenas, que contienen los polvos para inhalación conforme a la invención, tiene lugar por procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica rellenando las cápsulas vacias con los polvos para inhalación conforme a la invención.

B.l.l. Ejemplos de los polvos para inhalación conforme a la invención Los siguientes ejemplos sirven para una explicación más extensa de la presente invención, sin limitar, no obstante, la amplitud de la invención a las formas de realización siguientes, dadas como ejemplos.

B .1.1.1. Materiales de partida Principio activo Para la preparación de los polvos para inhalación conforme a la invención se utiliza el cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio conforme a la invención. La micronización de estos principios activos tiene lugar análogamente a procedimientos conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, el documento O 03/078429 Al) .

Coadyuvante : En los siguientes ejemplos se utiliza como coadyuvante lactosa monohidrato. Ésta se puede adquirir, por ejemplo, de la razón social Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL bajo la referencia del producto Lactochem Extra Fine Powder. Esta calidad de lactosa cumple las especificaciones para el tamaño de partículas conforme a la invención.

B .1.1.2. Preparación de las formulaciones del polvo conforme a la invención: I) Aparatos Para la preparación de los polvos para inhalación se pueden utilizar, por ejemplo, las siguientes máquinas y aparatos: Depósito para mezcladura o, respectivamente, mezcladora de polvos : mezcladora turbulenta 2 L, tipo 2C; fabricante Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basilea. Tamiz manual: 0.135 mm de amplitud de malla. El llenado de las cápsulas para inhalación vacias mediante polvos para inhalación que contienen tiotropio, puede tener lugar manualmente o por máquina. Se pueden utilizar los siguientes aparatos.

Máquina para el llenado de cápsulas: MG2, tipo G100, fabricante: MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO) , Italia.

Ejemplo de formulación 1: Mezcla de polvos: Para la preparación de la mezcla de polvos se emplean 299.39 g de coadyuvante y 0.61 g de cloruro de tiotropio (o yoduro de tiotropio) micronizado. En los 300 g de polvo para inhalación obtenidos a partir de ello, la proporción de principio activo referido al tiotropio es 0.19% en el caso del cloruro de tiotropio, y 0.15% en el caso del yoduro de tiotropio . A través de un tamiz manual con una amplitud de malla de 0.315 mm se disponen en un recipiente de mezcladura adecuado aproximadamente 40-45 g de coadyuvante. ? continuación, se introducen por tamizado alternativamente, en capas, cloruro de tiotropio (o yoduro de tiotropio) en porciones de aproximadamente 90-110 mg y coadyuvante en porciones de aproximadamente 40-45 g. La adición del coadyuvante y del principio activo tiene lugar en 7 o, respectivamente, 6 capas. Los componentes incorporados por tamizado se mezclan a continuación (mezclar: 900 revoluciones) . La mezcla final se pasa dos veces más a través de un tamiz manual y, a continuación, se mezcla en cada caso (mezclar: 900 revoluciones ) . Conforme al modo de proceder descrito en el Ejemplo 1 se pueden obtener polvos para inhalación que, tras el llenado de las correspondientes cápsulas de material sintético, conducen por ejemplo a las siguientes cápsulas para inhalación: Ejemplo de formulación 2 : Cloruro de tiotropio: 0.0113 mg Lactosa monohidrato: 5.4887 mg Cápsulas de polietileno 100.0 mg Total: 105.5 mg Ejemplo de formulación 3: Cloruro de tiotropio: 0.0113 mg Lactosa monohidrato*1 : 5.4887 mg Cápsulas de polietlleno · 100.0 mg Total: 105.5 mg *) la lactosa contiene 5% de partes finas de lactosa monohidrato micronizado con un tamaño medio de partículas de aproximadamente 4 µp?, añadidas específicamente.

Ejemplo de formulación 4: Yoduro de tiotropio: 0.0113 mg Lactosa monohidrato: 5.4887 mg Cápsulas de polietileno 100.0 mg Total: 105.5 mg Ejemplo de formulación 5: Yoduro de tiotropio: 0.0225 mg Lactosa monohidrato: 5.4775 mg Cápsulas de polietileno 100.0 mg Total: 105.5 mg Ejemplo de formulación 6 : Cloruro de tiotropio: 0.0056 mg Lactosa monohidrato: 5.4944 mg Cápsulas de polietileno 100.0 mg Total: 105.5 mg E emplo de formulación 7 : Cloruro de tiotropio: 0.0056 mg Lactosa monohidrato*' : 5.4944 mg Cápsulas de polietileno 100.0 mg Total: 105.5 mg *) la lactosa contiene 5% de partes finas de lactosa monphidrato micronizada con un tamaño medio de partículas de aproximadamente 4 µ??, añadidas específicamente.

Ejemplo de formulación 8: Yoduro de tiotropio: 0.0113 mg Lactosa monohidrato*' : 9.9887 mg Cápsulas de polietileno 100.0 mg Total: 110.0 mg *) la lactosa contiene 5% de partes finas de lactosa monohidrato micronizada con un tamaño medio de partículas de aproximadamente 4 um, añadidas específicamente.

Ejemplo de formulación 9: Yoduro de tiotropio: 0.0225 mg Lactosa monohidrato*' : 9.9775 mg Cápsulas de polietileno 100.0 mg Total: 110.0 mg *) la lactosa contiene 5% de partes finas de lactosa monohidrato naicronizada con un tamaño medio de partículas de aproximadamente 4 µp?, añadidas específicamente.

B .2. Aerosoles para inhalación que contienen gas propulsor Las nuevas sales de tiotropio cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio se pueden administrar también eventualmente en forma de aerosoles para inhalación que contienen gas propulsor. Para ello, se pueden emplear formulaciones de soluciones aerosol o formulaciones de suspensiones aerosol.

B .2.1. Formulaciones de soluciones aerosol La denominación formulación de solución aerosol significa, en este caso, formulaciones farmacéuticas en las cuales el cloruro o yoduro de tiotropio, así como los coadyuvantes que se emplean eventualmente, están totalmente disueltos. La presente invención pone a disposición formulaciones aerosol que contienen cloruro o yoduro de tiotropio, las cuales junto a una de las sales de tiotropio anteriores contienen un agente propulsor HFA, un cosolvente y un ácido inorgánico u orgánico y las cuales, además, se caracterizan porque la concentración del ácido se mide de tal modo que en solución acuosa corresponda a un pH en el intervalo de rango 2.5-4.5.

Las formulaciones de soluciones en aerosol citadas anteriormente se caracterizan por una estabilidad particularmente elevada. Las formulaciones de soluciones aerosol preferidas se caracterizan porque la concentración de ácido se mide de tal modo que, en solución acuosa, corresponde a un pH en el intervalo de rango 3.0 a 4.3, de modo particularmente preferido 3.5-4.0. Eventualmente, las formulaciones de soluciones aerosol conforme a la invención pueden contener, además, una pequeña cantidad de agua (preferentemente hasta 5%, de modo particularmente preferido hasta 3%, además preferentemente hasta 2%) . Las formulaciones de soluciones aerosol conforme a la invención contienen preferentemente una cantidad tal de cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio, que la proporción de catión tiotropio está comprendida entre 0.00008 y 0.4%, preferentemente entre 0.0004 y 0.16% y, de modo particularmente preferido, entre 0.0008 y 0.8%. En el marco de las formulaciones de soluciones aerosol son adecuados como agentes de propulsión HFA aquellos que con los cosolventes utilizados forman una formulación homogénea de agente propulsor, en la cual se pueda disolver una cantidad terapéuticamente eficaz de cloruro o yoduro de tiotropio. Conforme a la invención, como agentes propulsores HFA se utilizan agentes propulsores seleccionados del grupo constituido por 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA-134 (a) ) , 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-hepta-fluoropropano (HFA-227), HFA-32 (difluorometano) , HFA-143 (a) (1, 1, 1-trifluoroetano) , HFA-134 (1,1,2,2-tetrafluoroetano) y HFA-152a (1, 1-difluoroetano. HFA- 134 (a) y HFA-227 son particularmente preferidos conforme a la invención, teniendo HFA-13 (a) conforme a la invención una importancia especial. Junto a los agentes propulsores HFA citados anteriormente ' se pueden utilizar también gases propulsores no halogenados, solos o mezclados con uno o varios de los agentes propulsores HFA anteriormente citados. Ejemplos de estos agentes propulsores no halogenados son hidrocarburos saturados tales como, por ejemplo, n-propano, n-butano o isobutano, o también éteres tales como dietiléter. Como ácidos se pueden emplear conforme a la invención ácidos orgánicos o inorgánicos. En el marco de la presente invención los ácidos inorgánicos se seleccionan, por ejemplo, del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, siendo particularmente preferido el empleo de ácido clorhídrico o sulfúrico, particularmente el de ácido clorhídrico. En el marco de la presente invención los ácidos orgánicos se seleccionan preferentemente, por ejemplo del grupo constituido por ácido ascórbico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido maleico, ácido benzoico o ácido tartárico, siendo particularmente preferidos conforme a la invención el ácido ascórbico y el ácido cinámico. Las formulaciones de soluciones aerosol conforme a la invención se pueden obtener análogamente a procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica. Eventualmente, en las formulaciones de soluciones aerosol conforme a la invención puede haber contenidos coadyuvantes farmacéuticamente tolerables. Por ejemplo, se pueden emplear agentes tensioactivos y lubricantes solubles. Como ejemplo de tales agentes tensioactivos y lubricantes solubles se citan trioleato de sorbitano, lecitina o también miristato de isopropilo. Además de esto, como coadyuvantes puede haber contenidos antioxidantes (por ejemplo ácido ascórbico o tocoferol) agentes enmascarantes de sabores (por ejemplo mentol, edulcorantes, y aromatizantes sintéticos o naturales) . Ejemplos de cosolventes que se pueden emplear conforme a la invención son alcoholes (por ejemplo etanol, isopropanol y alcohol bencílico), glicoles (por ejemplo propilenglicol, polietilenglicoles, polipropilenglicol, glicoléter, copolimeros de bloque del oxietileno y oxipropileno) o también otras sustancias tales como, por ejemplo, glicerol, alcoholes polioxietilénicos , ésteres de ácido graso y polioxietileno y glicofuroles (tales como, por ejemplo, glicofurol 75) . Un cosolvente preferido conforme a la invención es etanol .

La cantidad de cosolventes empleables en- las formulaciones conforme a la invención se sitúa preferentemente en el intervalo de 5-50%, preferentemente 10-40% y, de modo particularmente preferido, 15-30% referido al conjunto de la formulación. Siempre que no se indique lo contrario, los datos porcentuales en el marco de la presente invención se han de entender como porcentajes en peso. Las formulaciones conforme a la invención pueden contener pequeñas cantidades de agua, tal como ya- se ha indicado antes, ün aspecto preferido de la presente invención se refiere a formulaciones en las cuales la proporción de agua se sitúa en hasta el 5%, de modo particularmente preferido hasta el 3% y, además, preferentemente hasta el 2%. Otro aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones de soluciones aerosol que no contienen agua. En estas formulaciones, la cantidad de cosolventes se sitúa preferentemente en el intervalo de 20-50%, preferentemente en el intervalo de 30-40%. Las formulaciones conforme a la invención se pueden administrar mediante inhaladores conocidos en el estado actual de la técnica (pMDIs = "pressurized metered dose inhalers" inhaladores dosificadores presurizados con gas) . La presente invención se refiere, además, a la utilización de las formulaciones de soluciones aerosol citadas anteriormente, caracterizadas por un contenido en cloruro o yoduro de tiotropio conforme a la invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de COPD y/o asma. Los siguientes ejemplos sirven para una explicación más extensa de la presente invención, sin limitar, no obstante, la amplitud de la invención a las formas de realización siguientes, dadas como ejemplos.

B.2.1.1. Ejemplos de formulaciones de soluciones aerosol Ejemplo de formulación 10: Ejemplo de formulación 11 : Componentes Concentración [% p/p] Yoduro de tiotropio 0.01 Etanol (absoluto) 40.0 Ácido cítrico 0.004 HFA-227 59.986 Ejemplo de formulación 12: Ejemplo de formulación 13: Ejemplo de formulación 15: Ejemplo de formulación 16: Ejemplo de formulación 17: Ejemplo de formulación 18: Ejemplo de formulación 19: Componentes Concentración [% p/p] Yoduro de tiotropio 0.01 Etanol (absoluto) 15.0 Agua 2.0 Ácido cítrico 0.004 HFA-227a 82.986 B .2.2. Formulaciones de suspensiones aerosol La presente invención se refiere, además, a suspensiones de las sales de tiotropio cloruro de tiotropio y yoduro de tiotropio conforme a la invención en los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a, eventualmente mezclados con uno o varios gases más, propulsores, seleccionados preferentemente del grupo constituido por propano, butano, pentano, dimetiléter, CHC1F2, C¾F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano. Suspensiones preferidas conforme a la invención son aquellas que como gas propulsor contienen sólo HFA 227, una mezcla de HFA 227 y HFA 134a o sólo HFA 134a. Si en las formulaciones de suspensiones aerosol conforme a la invención se emplea una mezcla de los gases propulsores HFA 227 y HFA 134a, entonces las proporciones en peso en las cuales se pueden emplear los dos componentes del gas propulsor son libremente variables. Si en las formulaciones de suspensiones aerosol conforme a la invención junto a los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a se emplea uno o varios gases más, propulsores, seleccionados del grupo constituido por propano, butano, pentano, dimetiléter, CHC1F2, CH?F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano, entonces la proporción de estos otros componentes del gas propulsor se sitúa preferentemente por debajo del 50%, preferentemente por debajo del 40% y, de modo particularmente preferido, por debajo del 30%. Las suspensiones conforme a la invención contienen preferentemente una cantidad tal de cloruro o yoduro de tiotropio, que la proporción de catión tiotropio se encuentra entre 0.001 y 0.8%, conforme a la invención preferentemente entre 0.08 y 0.5% y, de modo particularmente preferido, entre 0.2 y 0.4%. En el caso de los datos porcentuales citados en el marco de la presente invención, -siempre que no se indique lo contrario se trata siempre de porcentajes en peso. Eventualmente, en el marco de la presente invención en lugar de ' la expresión suspensión se utiliza también la expresión formulación de la suspensión. En el marco de la presente invención las dos expresiones se han de entender como de igual significado. Los aerosoles para inhalación o, respectivamente, formulaciones de suspensiones que contienen gas propulsor conforme a la invención pueden contener, además, otros componentes tales como agentes. tensioactivos (tenside, surfactants) , coadyuvantes, antioxidantes o agentes saborizantes . Los agentes tensioactivos (tenside, surfactants) eventualmente contenidos en las suspensiones conforme a la invención se seleccionan preferentemente del grupo constituido por Polisorbato 20, Polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico, propilenglicol, polietilenglicol, Brij , oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, . monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetilico, alcohol esterilico, cloruro de cetilpiridinio, polímeros de blogue, aceite natural, etanol e isopropanol. De los coadyuvantes de suspensión anteriormente citados se aplican preferentemente Polisorbato 20, Polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 o miristato de isopropilo. De modo particularmente preferido se aplican Myvacet 9-45 o miristato de isopropilo. Siempre que en las suspensiones conforme a la invención haya contenidos agentes tensioactivos , éstos se emplean ventajosamente en una proporción de 0.0005-1% y, de modo particularmente preferido, de 0.005-0.5%. Los coadyuvantes eventualmente contenidos en las suspensiones conforme a la invención se seleccionan preferentemente del grupo constituido por alanina, albúmina, ácido ascórbico, aspartamo, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido cítrico. De modo particularmente preferido se aplican en este caso ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido cítrico y, de modo particularmente preferido, ácido clorhídrico o ácido cítrico. Siempre que en las suspensiones conforme a la invención haya contenidos coadyuvantes, éstos se emplean preferentemente en una proporción de 0.0001-1.0%, preferentemente 0.0005-0.1% y, de modo particularmente, 0.001- 0.01%, siendo de particular importancia una proporción de 0.001-0.005%. Los antioxidantes eventualmente contenidos en las suspensiones conforme a la invención se seleccionan preferentemente del grupo constituido por ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato de sodio, ácido editínico, tocoferoles, butilhidroxitolueno, butil-hidroxianisol y palmitato de ascorbilo, empleándose preferentemente tocoferoles, butilhidroxitolueno butilhidroxianisol y palmitato de ascorbilo . Los agentes saborizantes eventualmente contenidos en las suspensiones conforme a la invención se seleccionan preferentemente del grupo constituido por menta, sacarina, dentomint, aspartamo y aceites etéricos (por ejemplo canela, anís, mentol, alcanfor), siendo particularmente preferidos, por ejemplo, menta o Dentomint®. En referencia a la administración inhalativa, es necesario que los principios activos se pongan a disposición en forma finamente dividida. Para ello, las sales cloruro y yoduro de tiotropio conforme a la invención se muelen (micronizan) o se preparan en forma finamente dividida a través de otros procedimientos técnicos en principio conocidos en el estado actual de la técnica (por ejemplo precipitación, secado por pulverización) . Procedimientos para la micronización de principios activos son conocidos en el estado actual de la técnica. Preferentemente, el principio activo después de la micronización presenta un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µp?, preferentemente de 1 a 6 ]i y, de modo particularmente preferido, de 1.5 a 5 m. Preferentemente, al menos el 50%, preferentemente al menos el 60% y, de modo particularmente preferido, al menos el 70%, de las partículas de principio activo presentan un tamaño de partículas que se encuentra dentro de los intervalos de tamaños anteriormente citados. De modo particularmente preferido, al menos el 80% y, de modo muy preferido, al menos el 90% de las partículas de principio activo se encuentran con su tamaño de partículas dentro de los intervalos anteriormente citados. Otro aspecto de la presente invención apunta a las suspensiones, que contienen únicamente uno de los dos principios activos conforme a la invención, sin más aditivos. Para la preparación de las suspensiones conforme a la invención se puede proceder según procedimientos conocidos en el estado actual de la. técnica. Para ello, los componentes de la formulación se mezclan con el o los gases propulsores (eventualmente a temperaturas bajas) y se envasan en recipientes adecuados. Las suspensiones que contienen gas propulsor conforme a la invención, anteriormente citadas, se pueden administrar mediante inhaladores conocidos en el estado actual de la técnica (pMDIs = pressurized metered dose inhalers) . Por consiguiente, un aspecto más de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de suspensiones como las anteriormente descritas, en combinación con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estas suspensiones. La presente invención se refiere, además, a inhaladores, caracterizados porque contienen las suspensiones con contenido en gas propulsor conforme a la invención, anteriormente descritas. La presente invención se refiere, además, a depósitos (cartuchos) , los cuales equipados con una válvula adecuada se pueden aplicar en un inhalador adecuado, y contienen una de las suspensiones con contenido en gas' propulsor anteriormente citadas. Los depósitos adecuados (cartuchos) y procedimientos para llenar estos cartuchos con las suspensiones que contienen gas propulsor conforme a la invención son conocidos en el estado actual de la técnica. En virtud de la eficacia farmacéutica del tiotropio, la presente invención se refiere, además, a la utilización de las suspensiones conforme a la invención para la preparación de un medicamento administrable por via inhalativa o nasal, preferentemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento inhalativo o nasal de enfermedades en las cuales los agentes anticolinérgicos pueden desplegar una utilidad terapéutica . De modo particularmente preferido, la presente invención se refiere, además, a la utilización de las suspensiones conforme a la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento inhalativo de enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente de asma o COPD. Los siguientes ejemplos sirven a modo de ejemplo para la ilustración más extensa de la presente invención, sin limitar éste a su contenido.

B.2.1.2 Ejemplos de formulaciones de suspensiones aerosol Suspensiones que, junto a principio activo y gas propulsor, contienen otros componentes: Ejemplo de formulación 20: Ejemplo de formulación 21: Componentes Concentración [% p/p] Cloruro de tiotropio 0.04 Ácido oleico 0.005 HFA-227 99.955 Ejemplo de formulación 22 Ejemplo de formulación 23: Ejemplo de formulación 24: Ejemplo de formulación 25: Ejemplo de formulación 26: Componentes Concentración [% p/p] Cloruro de tiotropio 0.04 Polisor ato 80 0.04 HFA-227 99.92 Componentes Concentración [% p/p] Yoduro de tiotropio 0.01 Polisorbato 20 0.20 HFA-227 99.78 Ejemplo de formulación 28: Ejemplo de formulación 27: Suspensiones que únicamente contienen principio activo y gas propulsor: Ejemplo de formulación 29: Ejemplo de formulación 30 : Componentes Concentración [% p/p] Yoduro de tiotropio 0.02 HFA-227 60.00 HFA-134a 39.98 lo de formulación 31 : Componentes Concentración [% p/p] Yoduro de tiotropio 0.02 HFA-227 99.98 E emplo de formulación 32 : Ejemplo de formulación 33 : Ejemplo de formulación 34: E emplo de formulación 35 : Ejemplo de formulación 36: B.3. Aerosoles para inhalación exentos de gas propulsor Las nuevas sales de tiotropio cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio se pueden administrar también eventualmente en forma de aerosoles para inhalación exentos de gas propulsor. Para la administración de estos aerosoles exentos de gas propulsor, las nuevas sales de tiotropio cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio se preparan en forma de soluciones medicamentosas . En este caso, el disolvente puede ser exclusivamente agua, o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol frente a agua no está limitada, sin embargo el limite máximo se sitúa preferentemente en hasta 70 por ciento en volumen, especialmente hasta 60 por ciento en volumen y, de modo particularmente preferido, hasta 30 por ciento en volumen. Los porcentajes en volumen restantes se completan con agua. El disolvente preferido es agua sin adición etanólica. La concentración de las nuevas sales de tiotropio cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio conforme a la invención, referida a la proporción de tiotropio en el preparado medicamentoso, acabado, depende del efecto terapéutico pretendido. Para la mayoría de las enfermedades que responden al tiotropio, la concentración de tiotropio se sitúa entre 0.0005 y 5% en peso, preferentemente entre 0.001 y 3% en peso . El valor del pH de la formulación conforme a la invención se sitúa entre 2.0 y 4.5, preferentemente entre 2.5 y 3.5 y, de modo más preferido entre 2.7 y 3.3 y, de modo particularmente preferido entre 2.7 y 3.2. Preferidos al máximo son valores del pH con un límite superior de 3.1. El valor del pH se ajusta por adición de ácidos farmacológicamente tolerables. Ejemplos de los ácidos inorgánicos preferidos en este sentido son: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácido orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos que con el principio activo forman ya una sal por adición de ácido. Entre los ácidos orgánicos son preferidos el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico, siendo preferido al máximo ácido cítrico. Eventualmente, se pueden emplear también mezclas de los citados ácidos, especialmente en el caso de ácidos que, junto a sus propiedades acidificantes, poseen también otras propiedades, por ejemplo como sustancias saborizantes o antioxidantes tales como, por ejemplo, el ácido cítrico o el ácido ascórbico. Como ácidos inorgánicos se cita expresamente el ácido clorhídrico . Eventualmente, para la exacta titulación del valor del pH se pueden emplear también bases farmacológicamente tolerables. Como bases son adecuadas, por ejemplo, hidróxidos alcalinos y carbonatos alcalinos. El ión alcalino preferido es sodio. Si se utilizan tales bases, hay que tener cuidado de que también las sales resultantes de ellas, las cuales están contenidas después en la formulación medicamentosa acabada, sean farmacológicamente aceptables con el ácido citado anteriormente . Conforme a la invención, en la presenta formulación se puede renunciar a la adición de ácido editínico (EDTA) o de una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como estabilizante o formador de complejos. Otra forma de realización contiene ácido editínico y/o las citadas sales de éste. En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se sitúa por debajo de 10 mg/100 mi. En este caso, se encuentra un intervalo preferido entre 5 mg/100 mi y menos de 10 mg/100 mi, u otro comprendido entre mayor a 0 y 5 mg/100 mi. En otra forma de realización, el contenido en edetato de sodio es 10 hasta 30 mg/100 mi, como máximo es 25 mg/100 mi. En una forma de realización preferida se renuncia totalmente a esta adición. Lo mismo que se ha expuesto ya para el edetato de sodio, vale también para otros aditivos comparables que presenten propiedades de formadores de complejos y que se puedan utilizar en lugar de aquel como, por ejemplo, ácido nitrilotriacético y sus sales. En el marco de la presente invención, por formadores de complejos se entienden preferentemente moléculas que están en situación de formar uniones complejas. Mediante estos compuestos se deben complejar preferentemente cationes y, de modo particularmente preferido, cationes metálicos. A las formulaciones conforme a la .invención, junto a etanol se les pueden añadir también otros cosolventes y/u otros coadyuvantes . Cosolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - especialmente alcohol isopropilico, glicoles - especialmente propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ásteres de ácidos grasos y polioxietileno, siempre que no sean ya el disolvente o el agente de suspensión. A este respecto, por sustancias coadyuvantes y aditivos se entiende cualquier sustancia farmacológicamente tolerable y razonablemente terapéutica, que no sea ningún principio activo pero que pueda ser formulada junto con el principio activo en el disolvente farmacológico adecuado, para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación del principio activo. Estas sustancias no despliegan preferentemente ningún' efecto digno de mención o, en el contexto con la terapia pretendida, al menos ningún efecto farmacológico no deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo, sustancias tensioactivas tales como, or ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano tales como trioleato de sorbitano, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, los cuales prolongan el tiempo de utilización de la formulación medicamentosa acabada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado actual de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio. A los coadyuvantes preferidos pertenecen los antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se utilice ya para ajusfar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas parecidas que se presentan en el organismo humano. Se pueden emplear conservantes para proteger la formulación de la contaminación con gérmenes patógenos . Como conservantes son adecuados los conocidos en el estado actual de la técnica, especialmente cloruro de benzalconio o ácido benzoico o, respectivamente, los benzoatos tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida en el estado actual de la técnica. Las formulaciones preferidas contienen, además del disolvente, agua y una de las nuevas sales de tiotropio cloruro de tiotropio o yoduro de tiotropio, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra forma de realización preferida se renuncia al edetato de sodio. Las soluciones conforme a la invención se administran preferentemente mediante el inhalador Respimat®. Una forma de realización más desarrollada de este inhalador se da a conocer en el documento WO 97/12687 y en sus figuras 6.

B.3.1. Ejemplos de aerosoles para inhalación exentas de gas propulsor Los ejemplos siguientes sirven como ilustración más desarrollada a modo de ejemplo de la presente invención, sin que éstos se limiten a su contenido.

Ejemplo de formulación 37 : E emplo de formulación 38 : Componentes Cantidad Cloruro de tiotropio 0.10 g Cloruro de benzalconio 10 mg Edetato de sodio 25 mg IN HC1 (acuoso) hasta pH 3 Agua hasta 100 g Ejemplo de formulación 39: Ejemplo de formulación 40: o de formulación 41: Ejemplo de formulación 42: Componentes Cantidad Cloruro de tiotropio 0.04 g Cloruro de benzalconio 10 mg Edetato de sodio 10 mg IN HC1 (acuoso) hasta pH 2.9 Agua hasta 100 g DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1, muestra un diagrama por rayos X de polvo de cloruro de tiotropio anhidro .

L figura 2, muestra un diagrama por rayos X de polvo de yoduro de tiotropio anhidro.

La figura 3, muestra un estuche para inhalación, constituido por una o varias cápsulas .

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la preparación de nuevas de tiotropio de la fórmula 1 en donde X" significa un anión, caracterizado porque una sal de tiotropio de la fórmula 2 en donde Y" significa un anión diferente a X" seleccionado del grupo constituido por halogenuro, alquil (Ci-Cio) sulfonato, alquil- (Ci-C10) sulfato, aril (C3-C10) sulfonato, se hace reaccionar en un disolvente adecuado con una fuente de iones Kat-X, en la que Kat representa un catión y X puede tener los significados anteriormente citados.
2. 2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque como fuente de iones Kat-X se emplean los compuestos en los cuales el catión Kat se selecciona de la serie de los metales alcalinos o alcalinotérreos, o en los cuales Kat representa amonio (NH4) o también tetraalquilamonio (N (alquilo (Ci-C8) ) 4+ , preferentemente N (alquilo (C1-C4) ) 4+) .
3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo constituido por agua, alcoholes, amidas, éteres y nitrilos.
4. 4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el reactivo Kat-X se emplea en exceso referido al compuesto de partida de la fórmula 2 empleado.
5. 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como productos de partida se emplean los compuestos de la fórmula 2, en los cuales Y~ significa un anión diferente de X" seleccionado del grupo constituido por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, alquil- [Cx-Ci) sulfato, o alquil (C1-C4 ) sulfonatc, el cual en el radical alquilo puede estar sustituido una o más veces con flúor, o fenilsulfonato, pudiendo estar el fenilsulfonato eventualmente sustituido en el anillo de fenilo, una o varias veces, con alquilo (C1-C4) , preferentemente metilo.
6. 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de compuestos de la fórmula 1, en los cuales X~ significa un anión seleccionado del grupo constituido por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, alquil (C1-C4) sulfato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, difosfato ácido, nitrato, maleato, acetato, trifluoro-acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato y benzoato, o alquil (Cx-Cj) sulfonato, el cual en el radical alquilo puede estar sustituido eventualmente una, dos o tres veces con flúor, o fenilsulfonato, pudiendo estar eventualmente sustituido el fenilsulfonato en el anillo de fenilo, una o varias veces, con alquilo (C1-C4) .
7. 7. Uso de los compuestos de la fórmula 2, en donde Y" puede tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 6, como compuesto de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula 1.
8. 8. Compuestos de partida de la fórmula 2, en donde Y" puede tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 6, excepto bromuro, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos .
9. 9. Compuestos de partida de la fórmula 2 según la reivindicación 8, en los cuales Y" significa metansulfonato o metilsulfato, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos.
10. 10. Compuestos de la fórmula 1, en donde X" puede tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 6, excepto bromuro, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos .
11. 11. Compuestos de la fórmula 1 según la reivindicación 10, en donde X" significa cloruro o yoduro, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos.
12. 12. Cloruro de tiotropio cristalino, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos.
13. 13. Cloruro de tiotropio cristalino según la reivindicación 12, caracterizado porque en el diagrama del polvo por rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 6.15 Á, 5.58 Á, 4.45 Á y 3.93 Á.
14. 14. Yoduro de tiotropio cristalino, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos.
15. 15. Yoduro de tiotropio cristalino según la reivindicación 14, caracterizado porque en el diagrama del polvo por rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 6.30 A, 5.19 Á, 4.47 Á, 4.11 Á y 3.55 Á.
16. 16. Uso de una sal de tiotropio según una de las reivindicaciones 10-15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar crónica obstructiva) y asma.
17. 17. Medicamento, caracterizado porque contiene una sal de tiotropio según una de las reivindicaciones 10-15.
18. 18. Medicamento según la reivindicación 17, caracterizado porque se presenta en una forma de administración adecuada para la inhalación.
19. 19. Medicamento según la reivindicación 18, caracterizado porque se trata de una forma de administración seleccionada del grupo polvo para inhalación, aerosoles de dosificación que contienen gas propulsor y soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gas propulsor.
20. 20. Medicamento según la reivindicación 19, caracterizado porque es un polvo para inhalación, el cual junto a la sal de tiotropio contiene uno o más coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados, seleccionados del grupo de los monosacáridos o disacáridos, oligosacáridos o polisacáridos , polialcoholes, ciclodextrinas, aminoácidos o también de las sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.
21. 21. Medicamento según la reivindicación 20, caracterizado porque el coadyuvante se selecciona del grupo constituido por glucosa, fructosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, tre-halosa, dextranos, dextrinas, maltodextrina, almidón, celulosa, sorbita, manita, xilita, o¡-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?- ciclodextrina, metil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil- -ciclo-dextrina, arginina clorhidrato, cloruro sódico o carbonato cálcico, o mezclas de ellos .
22. 22. Medicamento según la reivindicación 20 o 21, caracterizado porque contiene entre 0.01 y 2% de tiotropio.
23. 23. Cápsulas caracterizadas por un contenido en polvo para inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 22.
24. 24. Medicamento según la reivindicación 19, caracterizado porque se trata de un aerosol para inhalación que contiene gas propulsor, el cual contiene la sal de tiotropio en forma disuelta o dispersa.
25. 25. Medicamento según la reivindicación 19, caracterizado porque se trata de una solución o suspensión exenta de gas propulsor, la cual contiene como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol.