CN102070630A - 结晶噻托碘铵、包含该结晶噻托碘铵的药物制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的结晶噻托铵盐，其中X-为碘离子、包含该结晶噻托碘铵的药物制剂及其用途。

Description

结晶噻托碘铵、包含该结晶噻托碘铵的药物制剂及其用途
本申请是中国发明申请(发明名称：噻托铵盐、包含噻托铵盐的药物制剂及其用途；申请日：2004年10月29日；申请号：200810166485.6)的分案申请。
本发明涉及一种制备新颖噻托铵(Tiotropium)盐类的方法、这种新颖噻托铵盐类、含有该盐类的医药调配剂、及其在制备供治疗呼吸性疾病、尤其供治疗COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘的药物中的用途。
现有技术
由欧洲专利申请案EP 418 716 A1已知噻托溴铵，且其具有以下化学结构：
噻托溴铵为一种具有长效的高效抗胆碱能药物，其可用于治疗呼吸性疾病，尤其为COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘。噻托铵意谓游离铵阳离子。
迄今为止，除溴化物外，现有技术中尚无其它噻托铵盐类的明确描述。使用EP 418 716(参见图表1)中描述的方法也应可以类似地获得噻托铵的卤化物及烷基磺酸盐及芳基磺酸盐。然而，用这方法完全不能制备噻托铵的其它盐类。
本发明的目标是提供一种制备噻托铵盐类的替代合成方法，该方法能通过一种简单可普遍应用的、并非刺激性的(non-aggressive)方法进行合成其它噻托铵盐类。
发明详述
上述问题是通过下文所述的根据本发明方法而解决。
一方面，本发明涉及一种用于制备式1的噻托铵盐的方法，
Figure BDA0000037081740000021
其中X-表示阴离子，
其特征为：式2的噻托铵盐
其中
Y-表示不同于X-的阴离子，其选自卤离子、C1-C10-烷基磺酸根、C1-C10-烷基硫酸根或C6-C10-芳基磺酸根，
在合适溶剂中与离子源Kat-X反应，其中Kat表示阳离子且X可具有上文所给出的含义。
优选地，在所述的方法中，作为Kat-X离子源是使用其中阳离子Kat是选自碱金属或碱土金属系列或其中Kat表示铵(NH4 +)或四烷基铵((N(C1-C8-烷基)4 +，优选为N(C1-C4-烷基)4 +)中的化合物。
优选地，在上述方法中，使用的该溶剂选自水、醇、酰胺、醚或腈。
优选地，在上述方法中，其特征为基于式2的起始化合物，是使用过量的试剂Kat-X。
优选地，在上述方法中，其特征为用作起始产物的化合物2为其中
Y-表示不同于X-的阴离子，其选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、C1-C4-烷基硫酸根，或
C1-C4-烷基磺酸根，其任选地在烷基上可经氟单取代或多取代，或苯基磺酸根，其中该苯基磺酸根任选地在苯环上经C1-C4-烷基单取代或多取代，该C1-C4-烷基优选为甲基。
优选地，在上述方法中，其用于制备式1的化合物，其中
X-表示选自以下的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、C1-C4-烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、三氟乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根及苯甲酸根，或
C1-C4-烷基磺酸根，其任选地在烷基上经氟单-、二-或三取代，或苯基磺酸根，其中该苯基磺酸根任选地在苯基环上经C1-C4-烷基单取代或多取代。
本发明第二方面涉及式2的化合物在制备该式1的化合物中作为起始化合物的用途，在式2中Y-可具有如上面所给出的含义。
本发明第三方面涉及式2的起始化合物，其中Y-可具有除溴离子以外的如上面所给出的含义，并任选地呈其溶剂合物或水合物形式。优选地，在所述的式2的起始化合物中，其中Y-表示甲磺酸根或甲基硫酸根，并任选地为其溶剂合物或水合物形式。
本发明第四方面涉及式1的化合物，其中X-可具有除溴化物以外的如上面所给出的含义，并任选地为其溶剂合物或水合物形式。优选地，在所述的式1化合物中，其中X-表示氯化物或碘化物，并任选地为其溶剂合物或水合物形式。
本发明第五方面涉及结晶噻托氯铵，并任选地为其溶剂合物或水合物形式。优选地，所述的结晶噻托氯铵，其特征为在X-射线粉末图中尤其具有
Figure BDA0000037081740000031
及
Figure BDA0000037081740000032
的特征值。
本发明第六方面涉及结晶噻托碘铵，其任选地为其溶剂合物或水合物形式。优选地，所述的结晶噻托碘铵，其特征为在X-射线粉末图中其尤其具有
Figure BDA0000037081740000033
及
Figure BDA0000037081740000034
的特征值。
本发明第七方面涉及如上定义的噻托铵盐的应用，其用于制备供治疗呼吸性疾病，尤其治疗COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘的医药制剂中。
本发明第八方面涉及药物制剂，其特征为其含有如上定义的噻托铵盐。优选地，所述的药物制剂其特征为其以适于吸入的剂型存在。更优选地，所述的药物制剂其特征为其剂型选自可吸入性粉剂、含推进气体的定剂量气雾剂及不含推进气体的可吸入性溶液或悬浮液中。更优选地，所述的药物制剂，其特征为其为可吸入性粉剂，其除含有噻托铵盐以外也含有一种或多种选自以下的合适的生理上可接受的助剂：单糖、二糖、寡糖及多糖、多元醇、环糊精、氨基酸或盐类或这些助剂相互间的混合物。更优选地，所述的药物制剂，其特征为该助剂是选自葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麦芽糖精、淀粉、纤维素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、α-环糊精、β-环糊精、χ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、精氨酸盐酸盐、氯化钠或碳酸钙或其混合物。更优选地，所述的药物制剂，其特征为其含有0.01与2％之间的噻托铵。
本发明第九方面涉及胶囊，其特征为其含有如上定义的可吸入性粉剂。
优选地，所述的药物制剂其特征为其为一种含有以溶解或分散形式的噻托铵盐的含推进气体的可吸入性气雾剂。
优选地，本发明的药物制剂，其特征为其为一种含有作为溶剂的水、乙醇或水与乙醇的混合物的没有推进气体的可吸入性溶液或悬浮液。
具体地，本发明涉及一种制备式1的新颖噻托铵盐类的方法
Figure BDA0000037081740000041
其中X-表示阴离子，
该方法的特征为：式2的噻托铵盐
Figure BDA0000037081740000051
其中
Y-表示不同于X-的阴离子，其选自卤离子、C1-C10-烷基磺酸根、C1-C10-烷基硫酸根、C6-C10-芳基磺酸根中的阴离子，在合适溶剂中与离子源Kat-X反应，其中Kat表示阳离子且X可具有上文所给出的含义。
在根据本发明的方法中，使用化合物Kat-X作为阴离子X-的源。这些化合物是除了含有阴离子X-之外也含有阳离子(Kat)的盐类。原则上，其中X可具有上文所给出的含义的所有盐类Kat-X均可用于本发明的反应。然而，优选为其中Kat表示选自碱金属或碱土金属系列的阳离子的盐类Kat-X。另外，根据本发明，使用其中Kat表示铵(NH4 +)或四烷基铵((N(C1-C8-烷基)4 +，优选为N(C1-C4-烷基)4 +)的盐类也属优选。在根据本发明的方法中特别优选地其中Kat表示由锂、钠、钾、镁、钙、铵或N(C1-C4-烷基)4 +形成的阳离子的化合物Kat-X。在多价阳离子的状况下，根据本发明，术语“Kat-X”包括由多价阳离子形成的盐类(例如MgI2)，因此不应认为该术语限于化学计量组成的盐类。
根据本发明具有显著重要意义的是，由钠、钾或铵、优选为钠、四丁基铵或铵、优选为由钠或铵形成的盐类。
本发明的方法优选在极性溶剂中进行。尤其是所使用的溶剂要使所用的试剂Kat-X及所得副产物Kat-Y都可在其中溶解的溶剂。
对合适溶剂专业人员可通过某些简单的常规实验轻易地识别。根据本发明，其中式1的产物，例如，在环境温度下(约20-25℃)具有较组份Kat-X及Kat-Y更低的溶解度的溶剂尤佳，因为其尤其有助于反应完成。优选的溶剂为诸如醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇)及水(优选为pH 2-6的水)的质子性溶剂以及选自以下的极性有机溶剂：诸如乙二醇及二乙二醇的醇类、诸如二甲基甲酰胺及N-甲基-吡咯烷酮的酰胺类、诸如四氢呋喃、二
Figure BDA0000037081740000052
烷、二甲醚的醚类及诸如乙腈的腈类。优选地将水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、二乙二醇、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷醇、四氢呋喃、二
Figure BDA0000037081740000061
烷、二甲醚或乙腈用作溶剂，其中，根据本发明，优选地水，尤其是pH为约2-6的水溶液。
为实施本发明的方法，基于所用的起始化合物2计，至少需要化学计量的试剂Kat-X。然而，根据本发明，优选使用过量的试剂Kat-X。基于所用的化合物2计，优选使用至少2个当量、较佳至少5个当量、尤佳至少10个当量、更佳至少50个当量的Kat-X。基本上，根据本发明，优选地其中Kat-X的过量尽可能多的反应。必须考虑到试剂Kat-X的溶解度，其取决于使用所选的溶剂。根据本发明，尤其优选的是使用试剂Kat-X的饱和溶液。
根据本发明的反应，优选是通过将式2的化合物溶解在Kat-X饱和溶液中且在至少0℃至最高为所用溶剂的沸点温度的温度下进行反应。优选在低于100℃、尤佳低于80℃、更佳低于60℃时进行反应。特别优选的，根据本发明，反应是在10-40℃的范围内优选在约20-30℃的温度下进行。与较高温度下的反应相比，约10-40℃范围内的温度可导致较长的反应时间。然而，在约10-40℃的范围内的反应温度因本发明的非刺激性反应条件而较佳。为完成反应，滤出式1化合物且必要时进行重结晶。
本发明的反应同样可使用现有技术中已知的离子交换剂进行。所述离子交换剂为现有技术中已知的材料。例如，可使用选自苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯(苯乙烯-DVB)或聚丙烯酸的材料。尤其优选的使用具有阳离子官能基且因而可以负载上述阴离子X-的树脂。实例包括具有选自-NMe3 +、-NMe2(CH2CH2OH)+或-NH3 +的官能团的苯乙烯-DVB。这种树脂在现有技术中为人所知且可商购。通过含有Kat-X的溶液的作用，这些离子交换树脂可负载相应的离子X-。根据本发明，可将式2的起始化合物在上述溶剂之一中的溶液与负载的X-的离子交换树脂进行接触。移除离子交换剂后或流过相应载荷的离子交换柱后获得的溶液含有式1的化合物。从中可获得其高纯度的形式。
在根据本发明的优选方法中，所使用的起始产物为式2的化合物，其中Y-表示不同于X-的阴离子，其选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、C1-C4-烷基硫酸根，或
C1-C4-烷基磺酸根，其任选地在烷基上可经氟单取代或多取代；或
苯基磺酸根，其中苯基磺酸根任选地在苯环上经C1-C4-烷基单取代或多取代，优选的C1-C4-烷基为甲基。
根据本发明，其中所使用的起始产物为式2的化合物的上述方法也是优选的，其中
Y-表示不同于X-的阴离子，其选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲基硫酸根、乙基硫酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、氟甲磺酸根、二氟甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯基磺酸根及甲苯磺酸根中。
优选地其中所使用的起始产物为式2的化合物的上述方法，其中，
Y-表示不同于X-的阴离子，其选自氯离子、溴离子、碘离子、甲基硫酸根、乙基硫酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根及甲苯磺酸根中。
尤其优选地其中使用式2的化合物作为起始产物的上述方法，其中
Y-表示不同于X-的阴离子，其选自溴离子、甲基硫酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根及甲苯磺酸根中。优选为溴离子、甲基硫酸根或甲磺酸根。
优选的是，使用上述方法以获得盐类1，其中
X-表示选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、C1-C4-烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、三氟乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根及苯甲酸根的阴离子，或
C1-C4-烷基磺酸根，其任选地在烷基上经氟单、二或三取代，或
苯基磺酸根，其中苯基磺酸根则任选地在苯环上经C1-C4-烷基单取代或多取代。
优选地是，也可使用上述方法以获得盐类1，其中
X-表示选自氟离子、氯离子、碘离子、甲基硫酸根、乙基硫酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、三氟乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、氟甲磺酸根、二氟甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯基磺酸根及甲苯磺酸根。
优选地，根据本发明，也使用上述方法以获得盐类1，其中
X-是选自氟离子、氯离子、碘离子、硝酸根、马来酸根、乙酸根、三氟乙酸根、苯甲酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根及甲苯磺酸根，其中，优选的，以根据本发明方法获得其中X-是选自氯离子、碘离子、乙酸根、三氟乙酸根及苯甲酸根(优选为氯离子及碘离子)的盐类1。
本发明也关于其中Y-可具有上文所给出的含义的式2化合物的用途，其作为起始化合物而用于制备式1的化合物。
除非另有规定，否则C1-C10-烷基是指具有1至10个碳原子、优选为1至4个碳原子的支链及直链的烷基。其实例方式提及的有：甲基、乙基、丙基或丁基。在某些状况下，缩写Me、Et、Prop或Bu表示基团甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有规定，否则定义“丙基”及“丁基”包括各基团的所有可能的异构体。因此，举例而言，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
除非另有规定，如烷基为其它基团(例如烷基磺酸根)的成分，则该烷基也任选地(例如)经一或多个选自氟、氯、溴、CF3、羟基或甲氧基中的基团进行取代。
本发明范围内的卤素表示氟、氯、溴或碘。
术语“C6-C10-芳基”表示具有6至10个碳原子的芳族环系统。优选的芳基为苯基或萘基。这些基团任选地(例如)经一或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基中的基团进行取代。
例如，类似于EP-A-418716中所揭示的方法可制备式2的起始化合物。在以下流程1中进行了概述。
Figure BDA0000037081740000081
流程1：
自莨菪品二噻吩基乙醇酸酯3起始，通过与试剂Me-Y反应可获得起始化合物2。
迄今为止，现有技术仅描述过噻托溴铵的合成(根据流程1)。由于其中Y-具有不同于溴离子的含义的式2化合物是新颖的且可如噻托溴铵一样在本发明合成中用作起始化合物以制备式1化合物，所以本发明也关于任选地为其溶剂合物或水合物形式的式2的起始化合物，其中Y-可具除溴离子外的上文所给定的所有含义。
例如，使用这方法可获得现有技术中尚未描述且根据本发明也优选的下列式2的起始化合物：
-莨菪品二-(2-噻吩基)乙醇酸酯-甲基甲磺酸盐(噻托铵甲磺酸盐)；
-莨菪品二-(2-噻吩基)乙醇酸酯-甲基甲硫酸盐(噻托铵甲基硫酸盐)。
当这种新颖化合物在根据本发明的方法中用作起始化合物时，尤其优选的，本发明关于任选地为其溶剂合物或水合物形式的两种上述化合物。
下列实例用于更全面地说明本发明，而不是使本发明的范围限于以下例举的实施方案中。
A.I.起始材料
A.I.1.噻托溴铵：
例如，使用欧洲专利申请EP 418 716中所述的程序可获得噻托溴铵。
A.I.2.噻托铵甲磺酸盐
将75.5g莨菪品二-(2-噻吩基)乙醇酸酯溶于750ml乙腈中并小火加热。添入22ml甲磺酸甲基酯后，在55℃下搅拌混合后。反应结束后，在减压下蒸馏出约350ml溶剂。产物结晶出且将其滤出。通过由甲醇/丙酮中重结晶而进行纯化。
产量：83.35g白色晶体(74.3％)；熔点：229-231℃(分解)。
A.1.3.噻托铵甲基硫酸盐：
类似于I.2段中所描述的方法将75.5g莨菪品二-(2-噻吩基)乙醇酸酯与20.9ml二甲基硫酸盐在750ml乙腈中反应。将结晶出的粗产物分离且自甲醇中重结晶以进行纯化。
产量：83.89g白色晶体(77.5％)；熔点：183-184℃(分解)。
A.II.根据本发明的合成实例
实施例1：噻托氯铵
将1.00g噻托溴铵悬浮于100ml饱和的NaCl溶液(35.8g NaCl/100g E-水)中且在环境温度下搅拌14小时。接着将其过滤，且将如此获得的产物再次悬浮于100ml饱和NaCl溶液(35.8g/100g)中历时4小时。通过过滤分离产物，干燥且接着将其溶于处于沸点温度下的15ml甲醇中。趁热过滤不溶物，且将滤液冷却至室温，由此结晶出产物。
产量：486.2mg(53.7％)；无色晶体粉末；熔点：234℃(分解)；
通过HPLC检测阴离子：氯离子7.99％(计算值：8.28％)；不再检测到溴离子。
实施例2：噻托碘铵
将5.00g噻托溴铵悬浮于50ml饱和碘化铵溶液(85g NH4I/50g水)中，且在环境温度下搅拌2天。接着将其过滤，将如此获得的产物干燥，且接着将其溶于处于沸点温度下的85ml甲醇中。趁热过滤掉不溶物且将滤液冷却至环境温度，由此结晶出产物。
产量：4.41g(80％)；无色晶体粉末；熔点：205℃；
通过HPLC检测阴离子：碘离子24.28％(计算值：24.43％)；不再检测到溴离子。
由噻托铵甲基硫酸盐或噻托铵甲磺酸盐开始以类似的技术和方法可获得所获得的产物1。
A.III.根据本发明合成实例的特征
使用X-射线粉末衍射更详尽地表征按以上方法获得的化合物。使用以下程序记录下面列出的X-射线粉末图。
使用带有OED(＝位置敏感验测器)(CuKα射线，
Figure BDA0000037081740000101
30kV，40mA)的Bruker D8Advanced记录本发明范围内的X-射线粉末图。
实施例1：噻托氯铵
通过上述方法获得的噻托氯铵是高度结晶且以无水形式而获得。通过X-射线粉末衍射法对其进行进一步的检测。
所获得的无水噻托氯铵的X-射线粉末图示于图1中。
下表1列出特征峰及标准化强度。
表1：
Figure BDA0000037081740000102
Figure BDA0000037081740000111
在上表中，值“2θ[°]”代表以度(degree)为单位的衍射角，且值表示以
Figure BDA0000037081740000113
为单位的特定晶格平面间距。
以根据本发明的合成方法获得的噻托氯铵为高度结晶，且因此尤其适于制备(例如)以吸入使用的医药调配剂的可吸入粉末或(例如)含有推进气体的气雾剂调配剂。
相应地，本发明也关于任选地为其水合物或溶剂合物形式的噻托氯铵，尤其为结晶的噻托氯铵。尤其优选地其特征为在X-射线粉末中尤其具有
Figure BDA0000037081740000121
及
Figure BDA0000037081740000122
的特征值的结晶的噻托氯铵。
可通过控制水分的作用(意即水蒸汽或其类似物)将通过以上方法获得的噻托氯铵直接转换成相应的水合物。因此，本发明也关于为其水合物形式的上述噻托氯铵。
实施例2：噻托碘铵
通过以上方法获得的噻托碘铵是高度结晶，且获得其无水形式。已通过X-射线粉末衍射法对其进行了进一步的研究。
所获得的无水噻托碘铵的X-射线粉末图示于图2中。
下表2列出特征峰及标准化强度。
表2：
Figure BDA0000037081740000123
Figure BDA0000037081740000131
在上表中值“2θ[°]”表示以度为单位的衍射角，且值表示以
Figure BDA0000037081740000133
为单位的特定晶格平面间距。
根据本发明的合成方法获得的噻托碘铵是高度结晶，因而其尤其适于制备(例如)供吸入投用的医药调配剂的可吸入性粉剂(例如)含有推进气体的气雾剂调配剂。
因此，本发明也关于任选地为水合物或溶剂合物形式的噻托碘铵，尤其为结晶的噻托碘铵。尤其优选的其特征为在X-射线粉末图表中尤其具有
Figure BDA0000037081740000134
及的特征值的本发明的无水结晶噻托碘铵。
B.医药调配剂
本发明也关于含有上述新颖噻托铵盐类噻托氯铵或噻托碘铵的新颖医药调配剂。优选是以吸入投药的噻托氯铵及噻托碘铵。使用可吸入性粉剂调配剂、含推进气体的气雾剂调配剂或不含推进气体的可吸入性溶液而完成。
B.1.可吸入性粉剂
本发明也关于与生理上可接受的助剂相混合的含有0.001至3％噻托铵的可吸入性粉剂，其中噻托铵的形式为本发明的噻托氯铵或噻托碘铵。噻托铵意谓铵阳离子。
根据本发明，优选含有0.01至2％的噻托铵的可吸入性粉剂。优选的可吸入粉剂含有约0.03至1％、更佳0.05至0.6％、尤佳0.06至0.3％的量的噻托铵。根据本发明，尤其重要的是最终含有约0.08至0.22％的噻托铵的可吸入性粉剂。
上文所述的噻托铵的含量是基于所包含的噻托铵阳离子的量。根据本发明的可吸入性粉剂含有呈本发明的噻托氯铵或噻托碘铵形式的噻托铵。
本发明使用的助剂是通过现有技术中已知的方法进行适当研磨及/或筛选而制备的。根据本发明所使用的助剂也可以是助剂的混合物，其可通过混合具有不同平均粒度的助剂部分而获得。
可用于制备在本发明范围内的吸入剂中所用的可吸入性粉剂的生理上可接受助剂的实例包括：单糖(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖及多糖(例如葡聚糖、糊精、麦芽糖精、淀粉、纤维素)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、χ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、氨基酸(例如精氨酸盐酸盐)或盐类(例如氯化钠、碳酸钙)、或其混合物。其中优选使用单糖或二糖，而使用乳糖或葡萄糖更佳，尤其是(但不仅仅是)其水合物形式。就本发明的目的而言，乳糖为特别优选的助剂，而乳糖单水合物最佳。
在根据本发明范围内的可吸入性粉剂，助剂具有最高达250μm、优选在10至150μm之间、最佳在15至80μm之间的平均粒度。必要时将平均粒度为1至9μm的较细的助剂部分添加至上述助剂中似乎是适宜的。所述较细的助剂也同样选自上文所列出的可使用的助剂。平均粒度的测定可按现有技术中已知方法(例如参照WO 02/30389，A及C段)。最后，为制备根据本发明的可吸入性粉剂，优选将特征为平均粒度为0.5至10μm、尤佳为1至5μm的微粉化的噻托氯铵或噻托碘铵添加至助剂混合物中。平均粒度的测定可按现有技术中已知的方法进行(例如参照WO 02/30389，B段)。由现有技术中已知用于研磨及微粉化活性物质的方法。
若不使用特定制备的助剂混合物作为助剂，则尤佳为，使用具有10-50μm的平均粒度及10％的细部分的助剂。
平均粒度在本文所使用的含义是以干燥分散方法以激光衍射计测量的体积分布的50％％值。可用现有技术中已知的方法测定平均粒度(例如参照WO 02/30389，A及C段)。类似地，在这种情况下10％的精细含义是指使用激光衍射计所测量的值为10％的体积分布。换句话说，基于本发明的目的，10％的精细含量表示存在10％量的粒子的粒度小于该粒度(基于体积分布)。
除非另有相反的特别说明，否则本发明范围内所给出的百分比都是重量百分比。
在优选的可吸入性粉剂中，助剂的特征为平均粒度为12至35μm，特佳为13至30μm。其中10％的细含量为约1至4μm、优选约1.5至3μm的这种可吸入性粉剂尤其优选。
根据本发明所基于的问题，本发明的可吸入性粉剂的特征为在单剂量的精确性方面具有高度均一性。其约在＜8％、较佳＜6％、最佳＜4％的范围。
在称量出起始材料后，使用现有技术已知的方法由助剂及活性物质制备可吸入性粉剂。例如，可参考WO 02/30390的揭示内容。本发明的可吸入性粉剂例如，可按下述方法相应地获得。在下文所描述的制备方法中，组份是以上述的可吸入性粉剂的组份中所述的重量比进行使用。
首先，将助剂及活性物质置于合适混合容器中。所使用的活性物质的平均粒度为0.5至10μm、优选1至6μm、最佳2至5μm。优选是，使用筛孔为0.1至2mm、优选0.3至1mm、最佳0.3至0.6mm的筛网或成粒筛过筛以添加助剂及活性物质。优选地，首先将助剂放置于混合容器中且接着向混合容器中添加活性物质。在此混合过程中，优选分批添加该两种组份。尤其优选的，以交替层状形式筛入这两种组份。在添加这两种组份时，进行助剂与活性物质的混合步骤。然而，优选的是，当以分层方式筛入这两种组份时立即进行混合。
本发明也关于根据本发明的可吸入性粉剂在制备供治疗呼吸性疾病、尤其供治疗COPD及/或哮喘的医药制剂的用途。
例如，可使用吸入器来投药根据本发明的可吸入性粉剂，该吸入器藉助于测量室(例如根据US 4570630A)或通过其它设备装置(例如根据DE 3625685A)自储器中定量供给单剂量。然而，优选地，将根据本发明的可吸入性粉剂填装入胶囊中(以制成所谓的吸入剂)，将其用于吸入器中，例如WO94/28958中所述的吸入器。
最佳地，使用图3所示的吸入器以投药含有根据本发明的可吸入性粉剂的胶囊。这吸入器的特征为：一外壳1，其含有两视窗2；一平板3，其中具有气体入口且配备有一经筛网外壳4紧固的筛网5；一与平板3连接的吸入室6，其上具有一个配有两锐针7并与弹簧8相对的移动的按钮9；一接口12，其通过一轴10可开闭地与外壳1、平板3及罩盖11连接；及用于调节流体阻力的气孔13。
本发明进一步关于根据本发明的可吸入性粉剂在制备供治疗呼吸性疾病、尤其供治疗COPD及/或哮喘的医药制剂中的用途，其特征为使用上述并图3中所示的吸入器。
为藉助于含有粉剂的胶囊来投药可吸入性粉剂，尤其优选是使用其材料选自合成塑料的胶囊，其优选选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚乙烯对苯二甲酸酯。尤其优选的合成塑料材料为聚乙烯、聚碳酸酯或聚乙烯对苯二甲酸酯。若聚乙烯用作根据本发明的优选的胶囊材料中的一种，则优选使用密度在900与1000kg/m3、较佳940-980kg/m3、更佳960-970kg/m3之间的聚乙烯(高密度聚乙烯)。
可使用现有技术中已知的制造方法以不同方式处理本发明的合成塑料。根据本发明，优选是以注射技术加工塑料。不使用脱模剂的注塑技术方法尤佳。这制造方法是良好定义的且其特征为具有可再现性。
在另一方面，本发明涉及含有上述根据本发明的可吸入性粉剂的上述胶囊。这种胶囊可含有约1至20mg、较佳约3至15mg、最佳约4至12mg的可吸入性粉剂。根据本发明优选的调配剂含有4至6mg可吸入性粉剂。根据本发明，含有8至12mg的量的根据本发明的调配剂的供吸入的胶囊具有同等重要性。
本发明也关于与根据图3的吸入器相组合的由一种或多种上述胶囊组成的吸入套组，该胶囊的特征为具有根据本发明的可吸入性粉剂的含量。
本发明也关于特征为具有根据本发明的可吸入性粉剂含量的上述胶囊在制备供治疗呼吸性疾病、尤其供治疗COPD及/或哮喘的医药制剂中的用途。
以现有技术中已知方法，通过以根据本发明的可吸入性粉剂填充空胶囊而制成含有根据本发明的可吸入性粉剂的填充胶囊。
B.1.1.根据本发明的可吸入性粉剂的实例
以下实例旨在更详细地说明本发明，而不是使本发明的范围限于下列示例性的实施方案中。
B.1.1.1.起始材料
活性物质
使用本发明的噻托氯铵或噻托碘铵来制备根据本发明的可吸入性粉剂。类似于现有技术中已知的方法将这种活性物质微粉化(例如参照WO03/078429A1)。
助剂：
在以下的实施中将乳糖单水合物用作助剂。其可(例如)以产品名Lactochem Extra Fine Powder由Borculo Domo Ingredients，Borculo/NL获得。这乳糖的质量满足关于粒度的本发明的规格。
B.1.1.2.制备根据本发明的粉剂调配剂
I)装置
例如，可以使用以下机器及设备来制备可吸入性粉剂：
混合容器或粉剂混合器：Turbulamischer 2L，型号2C；Willy A.BachofenAG制造，CH-4500Basel
手持式筛网：0.135mm筛孔尺寸
可用手工或机械将含有噻托铵的可吸入性粉剂填充入空的吸入胶囊中。可使用以下设备。
胶囊填充机：
MG2，型号G100，制造商：MG2S.r1，I-40065Pian di Macina diPianoro(BO)，意大利
调配剂实例1：
粉末混合物：
为制备粉剂混合物，使用299.39g助剂及0.61g微粉化的噻托氯铵(或噻托碘铵)。在所得的300g可吸入性粉剂中，以噻托铵计的活性物质含量在噻托氯铵的状况下为0.19％，而在噻托碘铵的状况下为0.15％。
将约40-45g的助剂通过筛孔尺寸为0.315mm的手持式筛网置于合适混合容器中。接着以交替层状形式分批筛入约90-110mg的噻托氯铵(或噻托碘铵)且分批筛入约40-45g的助剂。分别加入7层助剂及6层活性物质。
接着混合筛入的组份后(混合速度为900rpm)。将最终的混合物再经过手持式筛网两次，且接着以900rpm的速度再次混合。
使用实施例1中所描述的方法，可获得在封装入合适塑料胶囊后可用于制成下列供吸入的胶囊的可吸入性粉剂，例如：
调配剂实例2：
噻托氯铵：            0.0113mg
乳糖单水合物：        5.4887mg
聚乙烯胶囊：          100.0mg
合计：                105.5mg
调配剂实例3：
噻托氯铵：            0.0113mg
乳糖单水合物*)：      5.4887mg
聚乙烯胶囊：          100.0mg
合计：                105.5mg
*)该乳糖含有5％的特别添加的平均粒度为约4μm的微粉化乳糖单水合物精细含量。
调配剂实例4：
噻托碘铵：            0.0113mg
乳糖单水合物：        5.4887mg
聚乙烯胶囊：          100.0mg
合计：                105.5mg
调配剂实例5：
噻托碘铵：            0.0225mg
乳糖单水合物：        5.4775mg
聚乙烯胶囊：          100.0mg
合计：                105.5mg
调配剂实例6：
噻托氯铵：            0.0056mg
乳糖单水合物：        5.4944mg
聚乙烯胶囊：          100.0mg
合计：                105.5mg
调配剂实例7：
噻托氯铵：            0.0056mg
乳糖单水合物*)：      5.4944mg
聚乙烯胶囊：          100.0mg
合计：                105.5mg
*)该乳糖含有5％的平均粒度为约4μm的微粉化乳糖单水合物的特别添加的精细含量。
调配剂实例8：
噻托碘铵：            0.0113mg
乳糖单水合物*)：      9.9887mg
聚乙烯胶囊：          100.0mg
合计：                110.0mg
*)该乳糖含有5％的平均粒度为约4μm的微粉化乳糖单水合物的特别添加的精细含量。
调配剂实例9：
噻托碘铵：            0.0225mg
乳糖单水合物*)：      9.9775mg
聚乙烯胶囊：          100.0mg
合计：                110.0mg
*)该乳糖含有5％的平均粒度为约4μm的微粉化乳糖单水合物的特别添加的精细组成。
B.2.含有推进气体的可吸入性气雾剂
也任选地以含有推进剂气体的可吸入性气雾剂形式给药新颖的噻托铵盐类噻托氯铵或噻托碘铵。为此可使用气雾剂溶液或气雾剂悬浮液形式的调配剂。
B.2.1.气雾剂溶液调配剂
术语“气雾剂溶液调配剂”表示在其中噻托氯铵或碘化物及必要时所使用的助剂都是完全溶解的医药调配剂。本发明提供含有噻托氯铵及碘化物的气雾剂调配剂，其除了含有上述噻托铵盐中的一种外，也含有HFA推进剂、共溶剂及一种无机或有机酸，其特征进一步为酸浓度的计量要使水溶液中的pH值相当于2.5-4.5的范围内。
上述气雾剂溶液调配剂的特征为具有特别高的稳定性。
优选的气雾剂溶液调配剂的特征为酸浓度的计量要使在水溶液中的pH值相当于3.0-4.3、尤佳3.5-4.0的范围内。
根据本发明的气雾剂溶液调配剂也可含有少量的水(优选至高达5％，尤佳高达3％，更佳高达2％)。
根据本发明的气雾剂溶液调配剂优选含有一定量的噻托氯铵或噻托碘铵以使得气雾剂溶液中所含有的噻托铵阳离子的含量在0.00008与0.4％之间、优选在0.0004与0.16％之间、尤佳在0.0008至0.08％之间。
适宜地在气雾剂溶液调配剂的范围内用作HFA推进剂并与所使用的共溶剂形成均一的推进剂调配剂的推进剂，其中可溶解治疗上有效量的噻托氯铵或碘化物。较佳的根据本发明的HFA推进剂为选自以下的推进剂：1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134(a))、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、HFA-32(二氟甲烷)、HFA-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)、HFA-134(1，1，2，2-四氟乙烷)及HFA-152a(1，1-二氟乙烷)。HFA-134(a)及HFA-227根据本发明尤佳，而HFA-134(a)根据本发明尤为重要。除了上述HFA推进剂外，亦可单独使用或与一种或多种上述HFA推进剂混合使用非卤代推进剂。这些非卤代推进剂的实例为诸如正丙烷、正丁烷或异丁烷的饱和烃类或诸如二乙醚的醚类。
可将有机或无机酸用作根据本发明的酸。本发明范围内的无机酸是选自(例如)盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中，而根据本发明优选使用盐酸或硫酸，其中盐酸尤佳。本发明的范围内的有机酸是选自(例如)抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、苯甲酸或酒石酸中，而根据本发明抗坏血酸及柠檬酸较佳。
类似于现有技术中已知的方法可获得本发明的气雾剂溶液调配剂。
在根据本发明的气雾剂溶液调配剂中任选地含有医药学上可接受的助剂。例如，可使用可溶性的表面活性剂及润滑剂。这种可溶性表面活性剂及润滑剂的实例包括脱水山梨醇三油酸酯、卵磷脂或肉豆蔻酸异丙酯。此外，作为助剂可以是抗氧化剂(例如抗坏血酸或生育酚)、遮味剂(例如薄荷醇、甜味剂及合成或天然调味剂)。
根据本发明可使用的共溶剂的实例为醇类(例如乙醇、异丙醇及苯甲醇)、二醇类(例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)或其它诸如甘油、聚氧亚乙基醇、聚氧亚乙基脂肪酸酯及糖糠醛(glycofurol)(例如Glykofurol 75)。根据本发明优选的共溶剂为乙醇。
可用于根据本发明的调配剂中的共溶剂的量以总调配剂计优选在5-50％、较佳10-40％、尤佳15-30％的范围内。
除非有相反说明，否则认为本发明范围内所规定的百分比为重量百分比。
如前文所述，根据本发明的调配剂可含有少量的水。在一优选方面，本发明关于其中水含量至高达5％、尤佳高达3％、更佳高达2％的调配物。
在另一方面中，本发明涉及不含水的气雾剂溶液调配剂。在该调配物中共溶剂的量优选在20-50％的范围内，较佳在30-40％的范围内。
可使用现有技术中已知的吸入器(pMDIs＝加压定剂量吸入器)来投用根据本发明的调配剂。
本发明也关于上述气雾剂溶液在制备供治疗呼吸性疾病、尤其供治疗COPD及/或哮喘的医药制剂中的用途，其中该气雾剂溶液的特征为具有根据本发明的噻托氯铵或碘化物含量。
以下实例旨在更全面地说明本发明，而不是使本发明的范围限于以下示例性实施方案。
B.2.1.1.气雾剂溶液调配剂的实例
调配剂实例10：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.01
  乙醇(无水)   30.0
  水   1.0
  抗坏血酸   0.005
  HFA-134a   68.985
调配剂实例11：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.01
  乙醇(无水)   40.0
  柠檬酸   0.004
  HFA-227   59.986
调配剂实例12：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.02
  乙醇(无水)   25.0
  水   1.0
  柠檬酸   0.003
  HFA-134a   73.977
调配剂实例13：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.02
  乙醇(无水)   20.0
  盐酸(水性)0.01mol/l   2.0
  HFA-134a   77.98
调配剂实例14：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.01
  乙醇(无水)   15.0
  水   2.0
  柠檬酸   0.004
  HFA-227   82.986
调配剂实例15：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.01
  乙醇(无水)   30.0
  水   1.0
  抗坏血酸   0.005
  HFA-134a   68.985
调配剂实例16：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.01
  乙醇(无水)   40.0
  柠檬酸   0.004
  HFA-227   59.986
调配剂实例17：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.02
  乙醇(无水)   25.0
  水   1.0
  柠檬酸   0.003
  HFA-134a   73.977
调配剂实例18：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.02
  乙醇(无水)   20.0
  盐酸(水性)0.01mol/l   2.0
  HFA-134a   77.98
调配剂实例19：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.01
  乙醇(无水)   15.0
  水   2.0
  柠檬酸   0.004
  HFA-227   82.986
B.2.2.气雾悬浮液调配剂
本发明也关于根据本发明的噻托铵盐类噻托氯铵及噻托碘铵在推进剂气体HFA 227及/或HFA 134a中的悬浮液，必要时在与一或多种优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷的其它推进气体所组成混合物中的悬浮液。
根据本发明，优选是，作为推进气体仅含有HFA 227、含有HFA 227与HFA 134a的混合物或仅含有HFA 134a的悬乳液。若在根据本发明的悬浮液调配剂中使用推进剂气体HFA 227与HFA 134a的混合物，则其中所使用的这两种推进剂气体组份的重量比可自由变换。
在根据本发明的悬浮液调配剂中，除使用推进剂气体HFA 227及/或HFA 134a以外，也可使用一种或多种其它选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷的其它推进剂气体，则这种另外的推进剂的含量优选小于50％、较佳小于40％、尤佳小于30％。
根据本发明，悬浮液优选含有的噻托氯铵或碘化物的量要使噻托铵阳离子的量在0.001与0.8％之间、较佳在0.08与0.5％之间且尤佳在0.2与0.4％之间。
除非有相反的说明，否则本发明的范围内给出的百分比都是重量百分比。
在某些状况下，在本发明的范围内使用术语“悬浮液调配剂”来替换术语“悬浮液”。在本发明的范围内认为这两个术语相当。
根据本发明的含推进气体的可吸入性气雾剂或悬浮液调配剂也可含有其它组分，例如表面活性剂(界面活性剂)、赋形剂、抗氧化剂或调味剂。
任选地在根据本发明的悬浮液中含有的表面活性剂(界面活性剂)优选选自聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段聚合物、天然油、乙醇及异丙醇中。在上述悬浮液助剂中优选使用聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08或肉豆蔻酸异丙酯。最佳使用Myvacet 9-45或肉豆蔻酸异丙酯。
若根据本发明的悬浮液含有表面活性剂，则该表面活性剂的优选使用量为0.0005-1％，尤佳为0.005-0.5％。
任选地在根据本发明悬浮液中所含的赋形剂优选选自以下：丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、天冬甜素、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸及柠檬酸。优选使用抗坏血酸、磷酸、盐酸或柠檬酸，而最佳使用盐酸或柠檬酸。
根据本发明的悬浮液中含有赋形剂，则该赋形剂的优选使用量为0.0001-1.0％，较佳为0.0005-0.1％，尤佳为0.001-0.01％，而根据本发明0.001-0.005％的量尤为重要。
任选地在根据本发明的悬浮液中所含的抗氧化剂优选选自以下：抗坏血酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚及棕榈酸抗坏血酯，而其中优选使用生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或棕榈酸抗坏血酯。
任选地在根据本发明的悬浮液中所含的调味剂优选选自薄荷油、糖精、Dentomint、天冬甜素及精油(例如肉桂、大茴香、薄荷醇、樟脑)中，其中薄荷油或尤佳。
考虑是吸入投药，必须提供精细粉分割形式的活性物质。为此，研磨(微粉化)根据本发明的盐类噻托氯铵及碘化物或通过现有技术中原则上已知的其它技术(例如沉淀、喷雾干燥)而获得其精细分割形式。微粉化活性物质的方法在现有技术中已为人所知。在经微粉化后，活性物质优选具有0.5至10μm、更佳1至6μm、尤佳1.5至5μm的平均粒度。优选是至少50％、更佳至少60％、尤佳至少70％的活性物质粒子具有处于上述尺寸范围内的粒度。尤佳至少80％、最佳至少90％的活性物质粒子具有处于上述尺寸范围内的粒度。
在另一方面，本发明涉及仅含有根据本发明的两种活性物质中之一而不含有任何其它添加剂的悬浮液。
按现有技术中已知方法制备根据本发明的悬浮液。为此，将调配剂的组分与一种或多种推进气体混合(任选地在低温下)并填充入合适容器中。
上述根据本发明的含推进剂的悬浮液可藉助于现有技术中已知的吸入器(pMDIs＝加压定剂量吸入器)进行投药。因此，在另一方面，本发明涉及上述悬浮液形式的医药制剂与一种或多种适于投用的该悬浮液的吸入器相组合。此外，本发明关于吸入器，该吸入器的特征为其含有上文所述的根据本发明的含推进剂的悬浮液。
本发明也关于容器(药筒)，该容器配备有合适阀门以用于合适吸入器中且其含有上述根据本发明的含推进剂的悬浮液。适用于将根据本发明的含推进剂的悬浮液填充入适宜的药筒的容器(药筒)及方法由现有技术中已知。
基于噻托铵的医药活性，本发明也关于本发明的悬浮液在制备供吸入投用或经鼻投用的医药制剂中、优选在制备供吸入或经鼻治疗其中抗胆碱能药可产生治疗有效的疾病的医药制剂中的用途。
尤其优选的，本发明也关于根据本发明的悬浮液在制备供吸入治疗呼吸性疾病(较佳为哮喘或COPD)的医药制剂中的用途。
下面的实例旨在以实例的方式更详细地说明本发明，而不是使本发明限于其内容。
B.2.1.2.气雾剂悬浮液调配剂的实例
含有除活性物质及推进剂气体之外的其它成份的悬浮液：
调配剂实例20：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.02
  肉豆蔻酸异丙酯   0.30
  HFA-227   20.00
  HFA-134a   79.68
调配剂实例21：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.04
  油酸   0.005
  HFA-227   99.955
调配剂实例22：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.02
  油酸   0.01
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.97
调配剂实例23：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.02
  肉豆蔻酸异丙酯   1.00
  HFA-227   98.98
调配剂实例24：
  组分   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.02
  Myvacet 9-45   0.3
  HFA-227   99.68
调配剂实例25：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.02
  Myvacet 9-45   0.1
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.88
调配剂实例26：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.04
  聚山梨酸酯80   0.04
  HFA-227   99.92
调配剂实例27：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.01
  聚山梨酸酯20   0.20
  HFA-227   99.78
调配剂实例28：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.04
  Myvacet 9-08   01.00
  HFA-227   98.96
仅含有活性物质及推进剂气体的悬浮液：
调配剂实例29：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.04
  HFA-227   80.00
  HFA-134a   19.96
调配剂实例30：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.02
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.98
调配剂实例31：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.02
  HFA-227   99.98
调配剂实例32：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托碘铵   0.02
  HFA-134a   99.98
调配剂实例33：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.02
  HFA-227   99.98
调配剂实例34：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.02
  HFA-134a   99.98
调配剂实例35：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.02
  HFA-227   20.00
  HFA-134a   79.98
调配剂实例36：
  组份   浓度[％w/w]
  噻托氯铵   0.04
  HFA-227   40.00
  HFA-134a   59.96
B.3.不含推进剂气体的可吸入性气雾剂
也任选地以不含推进剂气体的可吸入性气雾剂形式投药新颖噻托铵盐类噻托氯铵或噻托碘铵。为投用这种不含推进剂气体的可吸入性气雾剂，制备医药溶液形式的新颖噻托铵盐类噻托氯铵或噻托碘铵。
溶剂可仅为水或水与乙醇的混合物。乙醇与水的相对含量不受限制，优选其最大值可高达70体积％，尤佳高达60体积％且最佳高达30体积％。该体积的其余部分由水组成。优选溶剂为未添加乙醇的水。
基于最终的医药制剂中噻托铵的量，根据本发明的新颖噻托铵盐类噻托氯铵或噻托溴铵的浓度视所要达到的治疗效果而定。就大多数对噻托铵有反应的疾病而言，噻托铵浓度在0.0005与5重量％之间，优选在0.001与3重量％之间。
根据本发明调配剂的pH值在2.0与4.5之间，优选在2.5与3.5之间，且更佳在2.7与3.3之间，且尤佳在2.7与3.2之间。上限为3.1的pH值最佳。
通过添加药理学上可接受的酸来调节pH值。有关优选的无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其合适的有机酸的实例是抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、蚁酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸及硫酸。也可使用已与活性物质形成酸加成盐的酸。
在有机酸中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸优选，其中柠檬酸最佳。必要时，可使用上述酸的混合物，尤其是酸具有除其酸化性质以外的其它特性的状况下(例如作为调味剂或抗氧化剂)，例如柠檬酸或抗坏血酸。作为无机酸中最特出的是盐酸。
必要时，也可使用药理学上可接受的碱以精确滴定pH。合适的碱例如为碱金属氢氧化物及碱金属碳酸盐。优选的碱金属离子为钠。当使用这种碱时必须小心，以确保在最终医药调配剂中含有的所产生的盐与上述酸在药理学上是相容的。
根据本发明，在本调配物中不必要加入作为稳定剂或络合剂的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐中的一种(乙二胺四乙酸钠)。
另一实施方案含有乙二胺四乙酸及/或其所述盐。
在一个优选的实施方案中，基于乙二胺四乙酸钠的含量低于10mg/100ml。在这状况中，一优选的范围为5mg/100ml与低于10mg/100ml之间，或另一范围为大于0与5mg/100ml之间。
在另一实施方案中，乙二胺四乙酸钠的含量为10至30mg/100ml，且优选不超过25mg/100ml。
在一优选实施方案中，完全不加这种添加剂。
类似于乙二胺四乙酸钠所进行的也可应用其它的可比较的具有络合特性的添加剂，并可用以代替之，例如次氮基三乙酸(nitrilotriacetic acid)及其盐。
在本发明范围内，络合物优选是指能进入配合键的分子。优选地通过这些化合物阳离子(最佳为金属阳离子)进行络合。
除乙醇外，在本发明的调配物中还加入其它共溶剂和/或其它助剂。
优选的共溶剂为含有羟基或其它极性基团的共溶剂，例如醇类-尤其为异丙醇；二醇类-尤其为丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧亚乙基醇及聚氧亚乙基脂肪酸酯，其限制条件为它们不是溶剂或悬浮剂。
本上下文中的术语“助剂”及“添加剂”表示任何药理学上可接受的且治疗上有益的物质，其并非活性物质但可与该活性物质在药理学上可接受的溶剂中一起调配，以改良活性物质调配物的品质特性。这些物质优选不具有药理学效应，或者对所要治疗方面不具有效应或者至少不具有不当的药理学效应。对助剂及添加剂可列举(例如)：表面活性剂(例如大豆卵磷脂、油酸、诸如脱水山梨醇三油酸酯的脱水山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮)、其它的稳定剂、络合剂、抗氧化剂及/或延长已完成的医药调配剂的存放期的防腐剂、调味剂、维生素和/或其他现有技术中已知的添加剂。对添加剂可列举诸如氯化钠的药理学上可接受的盐类。
优选的助剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸其限制条件为尚未用其调节pH值、维生素A、维生素E、生育酚及在体内存在的类似的维生素或维生素原。
防腐剂用于保护调配物免受病原体污染。合适防腐剂为现有技术中已知的，尤其为现有技术中浓度已知的氯苄烷铵(benzalkonium chloride)或苯甲酸或诸如苯甲酸钠的苯甲酸盐。
除溶剂水及新颖噻托铵盐类噻托氯铵或噻托碘铵中的一种外，优选调配剂仅含有氯苄烷铵及乙二胺四乙酸钠。在另一优选的实施方案中，没有乙二胺四乙酸钠。
根据本发明的溶液优选用
Figure BDA0000037081740000311
吸入器进行投药。在WO 97/12687及其图6中揭示了这种吸入器的一种更先进的实施方案。
B.3.1.不含推进气体的可吸入性气雾剂的实例
以下的实例旨在示例性的更详细地说明本发明，而不是使其限于这种实例的内容。
调配剂实例37：
  组份   量
  噻托氯铵   0.03g
  氯苄烷铵   10mg
  乙二胺四乙酸钠   10mg
  1N盐酸(水溶液)   达到pH2.9
  水   达到100g
调配剂实例38：
  组份   量
  噻托氯铵   0.10g
  氯苄烷铵   10mg
  乙二胺四乙酸钠   25mg
  1N盐酸(水溶液)   达到pH3
  水   达到100g
调配剂实例39：
  组份   量
  噻托碘铵   0.05g
  氯苄烷铵   10mg
  乙二胺四乙酸钠   10mg
  1N盐酸(水溶液)   达到pH2.9
  水   达到100g
调配剂实例40：
  组份   量
  噻托碘铵   0.03g
  氯苄烷铵   10mg
  乙二胺四乙酸钠   10mg
  1N盐酸(水溶液)   达到pH2.9
  水   达到100g
调配剂实例41：
  组份   量
  噻托碘铵   0.10g
  氯苄烷铵   10mg
  乙二胺四乙酸钠   25mg
  1N盐酸(水溶液)   达到pH3
  水   达到100g
调配剂实例42：
  组份   量
  噻托碘铵   0.04g
  氯苄烷铵   10mg
  乙二胺四乙酸钠   10mg
  1N盐酸(水溶液)   达到pH2.9
  水   达到100g
附图说明：
图1为无水噻托氯铵的X-射线粉末图。
图2为无水噻托碘铵的X-射线粉末图。
图3为投药含有根据本发明的可吸入性粉剂的胶囊的吸入器示意图。

Claims (14)

1.结晶噻托碘铵，其特征为在X-射线粉末图中尤其具有
Figure FDA0000037081730000011
Figure FDA0000037081730000012
的特征值。
2.如权利要求1的结晶噻托碘铵，其特征为在X-射线粉末图中具有
Figure FDA0000037081730000013
Figure FDA0000037081730000014
的特征值。
3.如权利要求1的结晶噻托碘铵，其特征为在X-射线粉末图基本上如图2所示。
4.如权利要求1-3中任一项的结晶噻托碘铵在制备用于治疗呼吸性疾病的医药制剂中的用途。
5.如权利要求4的用途，其中所述呼吸性疾病为慢性阻塞性肺病或哮喘。
6.药物制剂，其特征为其含有如权利要求1-3中任一项的结晶噻托碘铵。
7.如权利要求6的药物制剂，其特征为其以适于吸入的剂型存在。
8.如权利要求7的药物制剂，其特征为其剂型选自可吸入性粉剂、含推进气体的定剂量气雾剂及不含推进气体的可吸入性溶液或悬浮液。
9.如权利要求8的药物制剂，其特征为其为可吸入性粉剂，其除含有结晶噻托碘铵以外也含有一种或多种选自以下的合适的生理上可接受的助剂：单糖、二糖、寡糖及多糖、多元醇、环糊精、氨基酸或盐类或这些助剂相互间的混合物。
10.如权利要求9的药物制剂，其特征为该助剂是选自葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麦芽糖精、淀粉、纤维素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、α-环糊精、β-环糊精、χ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、精氨酸盐酸盐、氯化钠或碳酸钙或其混合物。
11.如权利要求9或10的药物制剂，其特征为其含有0.01与2％之间的结晶噻托碘铵。
12.胶囊，其特征为其含有如权利要求9-11中任一项的可吸入性粉剂。
13.如权利要求8的药物制剂，其特征为其为一种含有以溶解或分散形式的结晶噻托碘铵的含推进气体的可吸入性气雾剂。
14.如权利要求8的药物制剂，其特征为其为一种含有作为溶剂的水、乙醇或水与乙醇的混合物的没有推进气体的可吸入性溶液或悬浮液。
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