PT2067779E

PT2067779E - Sais de tiotrópio, processo para a sua preparação e formulações de produtos farmacêuticos contendo os mesmos

Info

Publication number: PT2067779E
Application number: PT91533794T
Authority: PT
Inventors: Rolf Banholzer; Peter Sieger; Waldemar Pfrengle
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2003-11-03
Filing date: 2004-10-29
Publication date: 2013-07-25
Also published as: US8686148B2; CY1114157T1; EP2067779B9; ZA200602342B; CN102070630B; UY28590A1; JP2007509893A; ME00361B; CA2544348A1; JP5165244B2; SI1682541T1; HRP20100149T1; CY1110048T1; CN1882582A; HK1153409A1; CN102070630A; RS51758B; TW200526653A; PL1682541T3; AU2004285683C1

Description

DESCRIÇÃO "SAIS DE TIOTRÓPIO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E FORMULAÇÕES DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS CONTENDO OS MESMOS" A invenção refere-se a um processo para a preparação de novos sais de tiotrópio, a estes novos sais de tiotrópio como tais, a formulações de produtos farmacêuticos contendo os mesmos, bem como à sua utilização para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de doenças das vias respiratórias, em particular, para o tratemnto de DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica) e asma.

Antecedentes da invenção 0 brometo de tiotrópio é conhecido a partir do pedido de patente europeia EP 418716 AI e apresenta a seguinte estrutura química:

Br 1 0 brometo de tiotrópio representa um agente anticolinérgico altamente eficaz com efeito de longa duração, que pode ser utilizado para a terapia de doenças das vias respiratórias, em particular de DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica) e asma. Pela designação de tiotrópio entende-se o catião de amónio livre.

Até à data, não foram ainda descritos explicitamente, no estado da técnica, outros sais do tiotrópio para além do brometo. A metodologia descrita no documento EP 418716 (comparar o esquema 1) pretende tornar igualmente acessíveis os halogenetos, bem como os sulfonatos de alquilo e de arilo, do tiotrópio. Por meio desta metodologia não é contudo possível preparar outros sais do tiotrópio. É objectivo da presente invenção disponibilizar um processo de síntese alternativo para a preparação de sais de tiotrópio que permite a síntese de outros sais de tiotrópio por meio de uma metodologia simples, aplicável universalmente e não agressiva.

Descrição detalhada da invenção A presente invenção refere-se a novos sais de tiotrópio cristalinos, que são seleccionados do grupo constituído por: cloreto de tiotrópio cristalino que é caracterizado por apresentar, entre outros, os valores característicos d= 6,15 Ã; 5,58 Â; 4,45 Á e 3,93 Â no diagrama da difractometria de raios X pelo método de pó e 2 iodeto de tiotrópio cristalino que é caracterizado por apresentar, entre outros, os valores caracteristicos d= 6,30 Â; 5,19 Ã; 4,47 Ã; 4,11 À e 3,55 Ã no diagrama da difractometria de raios X pelo método de pó.

Os sais de tiotrópio mencionados anteriormente podem ser preparados pelo processo, de acordo com a invenção, descrito em seguida.

Este refere-se a um processo para a preparação de novos sais de tiotrópio da fórmula 1

H3C'n'CH3 X

1 onde X significa um anião, seleccionado do grupo cloreto ou iodeto caracterizado por se transformar um sal de tiotrópio da fórmula 2 3

Υ 2 onde Y significa um anião diferente de constituído por halogeneto, X seleccionado do grupo alquil (C1-C10) sulfonato, alquil (C1-C10) sulfato, aril (C6-Cio) sulfonato, com uma fonte de iões cat-X, na qual cat representa um catião e X pode ter os significados mencionados anteriormente, num solvente adequado.

No processo de acordo com a invenção empregam-se os compostos cat-X como fonte para os aniões X“. Trata-se, neste caso, de sais que, a par do anião X”, contêm um catião (cat) . Para a transformação de acordo com a invenção podem ser utilizados, em principio, todos os sais cat-X, nos quais X possa ter os significados mencionados anteriormente. São contudo preferidos os sais cat-X, nos quais cat representa um catião seleccionado da série dos metais alcalinos ou alcalino-terrosos. Para além disso, também podem ser utilizados, de um modo preferido de acordo com a invenção, os sais, nos quais cat representa amónio (NH4+) ou também 4 tetralquilamónio (N (alquilo (Ci-C8) ) 4+, de um modo preferido, N(alquilo(C1-C4) ) 4+) . São particularmente preferidos, no processo de acordo com a invenção, os compostos cat-X, nos quais cat representa catiões que são formados por litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, amónio ou N(alquilo (C1-C4) ) 4+. No caso de catiões polivalentes, os sais formados por meio destes (tal como, p. ex., Mgl2> estão compreendidos, de acordo com a invenção, na designação "cat-X", que não deve ser correspondentemente encarada como sendo limitada a sais de composição estequiométrica. São destacadamente importantes, de acordo com a invenção, os sais que são formados por sódio, potássio ou amónio, de um modo preferido, sódio, tetrabutilamónio ou amónio, de um modo preferido, sódio ou amónio. 0 processo de acordo com a invenção é realizado, de um modo preferido, num solvente polar. São utilizados, de um modo particularmente preferido, os solventes nos quais são solúveis tanto o reagente cat-X empregue, como também o produto secundário cat-Y originado.

Os solventes correspondentemente adequados podem ser facilmente reconhecidos pelo especialista através de simples experiências rotineiras. São particularmente preferidos, de acordo com a invenção, os solventes nos quais os produtos da fórmula 1 são menos solúveis que os componentes cat-X e cat-Y, por exemplo à temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) , dado que estes facilitam particularmente o processamento da reacção. São solventes preferidos os solventes próticos, tal como álcoois (por exemplo metanol, etanol, isopropanol) e água, 5 de um modo preferido, água com pH 2-6, bem como solventes orgânicos polares seleccionados do grupo constituído por álcoois, tais como, por exemplo, etilenoglicol e dietilenoglicol, amidas, tais como, por exemplo, dimetilformamida e N-metil-pirrolidinona, éteres, tais como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dimetílico e nitrilos, tal como, por exemplo, acetonitrilo. São utilizados como solvente, de um modo particularmente preferido, água, metanol, etanol, isopropanol, etilenoglicol, dietilenoglicol, dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dimetílico ou acetonitrilo, em que é particularmente preferida, de acordo com a invenção, a água, em particular as soluções aquosas com um pH de aproximadamente 2-6.

Para a realização do processo de acordo com a invenção são necessárias, pelo menos, quantidades estequiométricas do reagente cat-X, relativamente ao composto de partida 2 empregue. Utiliza-se contudo, de um modo preferido de acordo com a invenção, o reagente cat-X em excesso. Empregam-se, de um modo preferido, pelo menos, 2 equivalentes, de um modo preferido, pelo menos, 5 equivalentes, de um modo particularmente preferido, pelo menos, 10 equivalentes, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, 50 equivalentes de cat-X, relativamente ao composto 2 empregue. São fundamentalmente preferidas, de acordo com a invenção, as transformações nas quais o excesso em cat-X é tão grande quanto possível. Neste caso, é necessário ter em consideração a solubilidade do reagente cat-X, consoante a selecção do solvente a empregar. De um modo particularmente preferido, de acordo com a invenção, são empregues soluções saturadas do reagente cat-X. 6 A transformação de acordo com a invenção é efectuada, de um modo preferido, por assimilação do composto da fórmula 2 em soluções saturadas com cat-X e reacção a uma temperatura de, pelo menos, 0 °C até, no máximo, à temperatura de ebulição do solvente utilizado. A reacção é contudo realizada, de um modo preferido, a menos de 100 °C, de um modo particularmente preferido, a menos de 80 °C, de um modo ainda mais preferido, a menos de 60 °C. A transformaçao de acordo com a invenção é efectuada, de um modo particularmente preferido, a uma temperatura na gama de 10-40 °C, de um modo preferido a aproximadamente 20-30 °C. Em comparação com a transformação a temperaturas mais elevadas, as temperaturas na gama de aproximadamente 10-40 °C podem conduzir a tempos reaccionais mais prolongados. Apesar disso, as temperaturas reaccionais na gama de aproximadamente 10-40 °C são preferidas, de acordo com a invenção, devido às condições reaccionais menos agressivas. Para o processamento da reacção, os compostos da fórmula 1 são separados por filtração e recristalizados, caso necessário.

As transformações de acordo com a invenção podem ser igualmente realizadas utilizando-se os permutadores iónicos conhecidos no estado da técnica. Os referidos permutadores iónicos são materiais conhecidos no estado da técnica. Podem ser empregues para o efeito, por exemplo, materiais seleccionados do grupo constituído por estireno, estireno-divenilbenzeno (estireno-DVB) ou também poliacrilo.

Utilizam-se, de um modo particularmente preferido, as resinas que apresentam grupos catiónicos funcionais e que, por este meio, podem ser carregadas com os aniões X” mencionados anteriormente. Indicam-se, por exemplo, estireno-DVB com grupos funcionais seleccionados de -NMe3+, -NMe2 (CH2CH2OH)+ ou também 7 -NH3+. As resinas deste tipo são conhecidas no estado da técnica e podem ser obtidas comercialmente. Estas resinas de permuta iónica podem ser carregadas com os correspondentes iões X” por acção de soluções contendo cat-X. As soluções dos compostos de partida da fórmula 2 num dos solventes anteriormente mencionados podem, de acordo com a invenção, ser colocadas em contacto com as resinas de permuta iónica carregadas com X-. As soluções obtidas após a separação do permutador iónico, ou depois de atravessarem as colunas de permuta iónica correspondentemente carregadas, contêm os compostos da fórmula 1. Estes podem ser obtidos, a partir dai, na forma altamente concentrada. É preferido, de acordo com a invenção, o processo, de acordo com a invenção, no qual, como produto de partida, são empregues os compostos da fórmula 2, nos quais Y~ significa um anião diferente de X~ seleccionado do grupo constituído por fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, alquil (Ci-C4) sulfato, ou alquil (C1-C4) sulf onato, o qual pode estar eventualmente mono ou polissubstituido no resíduo alquilo com flúor, ou fenilsulfonato, em que o fenilsulfonato pode estar eventualmente mono ou polissubstituido no anel fenilo com alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo. É ainda preferido, de acordo com a invenção, o processo anterior, no qual, como produto de partida, são empregues os compostos da fórmula 2, nos quais Y" significa um anião diferente de X~ seleccionado do grupo constituído por fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, metilsulfato, etilsulfato, metanossulfonato, etanossulfonato, fluorornetanossulfonato, difluorornetanossulfonato, trifluorometanossulfonato, fenilsulfonato e toluenossulfonato. É preferido o anterior processo, no qual, como produto de partida, são empregues os compostos da fórmula 2, nos quais Y~ significa um anião diferente de X~ seleccionado do grupo constituído por cloreto, brometo, iodeto, metilsulfato, etilsulfato, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato e toluenossulfonato. É particularmente preferido o anterior processo, no qual, como produto de partida, são empregues os compostos da fórmula 2, nos quais Y~ significa um anião diferente de X“ seleccionado do grupo constituído por brometo, metilsulfato, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato e toluenossulfonato, de um modo preferido, brometo, metilsulfato ou metanossulfonato.

Por alquilo(C1-C10) designa-se, salvo indicações em contrário, grupos alquilo ramificados e não ramificados com 1 até 10 átomos de carbono, de um modo preferido, 1 até 4 átomos de carbono. Menciona-se, por exemplo: metilo, etilo, propilo ou butilo. Para designar os grupos metilo, etilo, propilo ou butilo utiliza-se também eventualmente as abreviaturas Me, Et, Prop ou Bu. As definições propilo e butilo compreendem, salvo descrições em contrário, todas as formas isoméricas concebíveis dos 9 respectivos resíduos. Assim, por exemplo, propilo compreende n-propilo e iso-propilo, butilo compreende iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo, etc.

Salvo indicações em contrário, os resíduos alquilo, desde que sejam elementos de outros resíduos, (p. ex., alquilsulfonato), podem também estar eventualmente substituídos, por exemplo, com um ou vários resíduos seleccionados do qrupo constituído por flúor, cloro, bromo, CF3, hidroxilo ou metoxilo.

Haloqéneo representa, no âmbito da presente invenção, flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo arilo(C6-C10) representa um sistema em anel aromático com 6 até 10 átomos de carbono. São resíduos arilo preferidos o fenilo ou naftilo. Estes podem estar eventualmente substituídos, por exemplo, com um ou vários resíduos seleccionados do grupo constituído por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CF3 ou metoxilo. A preparação dos compostos de partida da fórmula 2 efectua-se, por exemplo, em analogia com a metodologia divulgada no documento EP-A-418716. Esta está esquematizada no esquema 1 seguinte. 10

Esquema 1:

Partindo de éster escopínico do ácido ditienilglicólico 3 é possível obter os compostos de partida 2 por transformação com o reagente Me-Y.

No estado da técnica foi descrita até à data apenas a síntese do brometo de tiotrópio (segundo o esquema 1). No caso em que os compostos da fórmula 2, nos quais Y“ tem um significado diferente de brometo, sejam novos e possam ser empregues, tal como o brometo de tiotrópio, como compostos de partida na síntese, de acordo com a invenção, para a preparação dos compostos da fórmula 1, a presente invenção refere-se ainda aos compostos de partida da fórmula 2 como tais, nos quais Y' pode ter todos os significados mencionados anteriormente, com excepção de brometo, eventualmente na forma dos seus solvatos ou hidratos.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar extensivamente a presente invenção, sem restringir todavia o alcance da invenção 11 às formas de realização exemplificativos seguintes. A. I. Materiais de partida A. I. 1. Brometo de tiotrópio: 0 brometo de tiotrópio pode ser obtido, por exemplo, de acordo com o modo processual descrito no pedido de patente europeia EP 418716. A. I. 2. Metanossulfonato de tiotrópio:

Dissolvem-se, sob leve aquecimento, 75,5 g de éster escopinico do ácido di-(2-tienil)glicólico em 750 mL de acetonitrilo. Após adição de 22 mL de éster metilico do ácido metanossulfónico, agita-se a 55 °C. Terminada a reacção, separam-se aproximadamente 350 mL de solvente, por destilação, sob pressão reduzida. O produto cristaliza e é separado por filtração. A purificação efectua-se por recristalização a partir de metanol/acetona.

Rendimento: 83,35 g de cristais brancos (74,3%); ponto de fusão: 229-231 °C (sob decomposição). A. I. 3. Metilsulfato de tiotrópio:

Analogamente ao modo processual descrito no ponto 1.2, transforma-se 75,5 g de éster escopinico do ácido di-(2-tienil) glicólico em 750 mL de acetonitrilo com 20,9 mL de sulfato de dimetilo. Separa-se o produto bruto cristalizado e, 12 para purificação, recristaliza-se a partir de metanol.

Rendimento: 83,89 g de cristais brancos (77,5%); ponto de fusão: 183-184 °C (sob decomposição). A. II. Exemplos de síntese de acordo com a invenção

Exemplo 1: Cloreto de tiotrópio

Suspende-se 1,00 g de brometo de tiotrópio em 100 mL de solução saturada de NaCl (35,8 g de NaCl/100 g de água dessalinizada) e agita-se durante 14 h à temperatura ambiente. Subsequentemente filtra-se e suspende-se novamente o produto assim obtido, durante 4 h, em 100 mL de solução saturada de NaCl (35,8 g/100 g) . Isola-se o produto por filtração, seca-se e recolhe-se subsequentemente em 15 mL de metanol à temperatura de ebulição. Separa-se o material insolúvel a quente por filtração e arrefece-se o filtrado à temperatura ambiente, em que o produto cristaliza.

Rendimento: 486,2 mg (53,7%); pó de cristais incolor; ponto de fusão: 234 °C (decomposição);

Determinação aniónica por via de HPLC: cloreto 7,99% (cálc.: 8,28%); o brometo já não é detectável.

Exemplo 2: Iodeto de tiotrópio

Suspendem-se 5,00 g de brometo de tiotrópio em 50 mL de solução saturada de iodeto de amónio (85 g de NH4I/50 g de água) e agita-se durante 2 dias à temperatura ambiente. Subsequentemente filtra-se, seca-se o produto assim obtido e recolhe-se subsequentemente em 85 mL de metanol à temperatura de 13 ebulição. Separa-se o material insolúvel a quente por filtração e arrefece-se o filtrado até à temperatura ambiente, em que o produto cristaliza.

Rendimento: 4,41 g (80%); pó de cristais incolor; ponto de fusão 205 °C;

Determinação aniónica por via de HPLC: iodeto 24,28% (cálc.: 24,43%); o brometo já não é detectável.

Obtêm-se de modo análogo os produtos 1 obtidos partindo de metilsulfato de tiotrópio ou de metanossulfonato de tiotrópio. A. III. Caracterização dos exemplos de síntese de acordo com a invenção

Os compostos obtidos segundo o processo acima foram caracterizados extensivamente com auxílio da difractometria de raios X pelo método de pó. Para gravar os diagramas da difractometria de raios X pelo método de pó expostos em seguida, procedeu-se como em seguida.

No âmbito da presente invenção, gravaram-se os diagramas da dif ractometria de raios X pelo método de pó por meio de um Bruker D8 Advanced com um DSP (= detector sensível à posição) (radiação CuKa, λ = 1,5418A, 30 kV, 40 mA).

Exemplo 1: Cloreto de tiotrópio O cloreto de tiotrópio obtido de acordo com a anterior metodologia é altamente cristalino e é obtido na forma anidra. Este foi analisado extensivamente com auxílio da difractometria 14 de raios X pelo método de pó. O diagrama da difractometria de raios X pelo método de pó obtido para o cloreto de tiotrópio anidro está representado na Figura 1.

Na Tabela 1 seguinte estão enumerados os picos caracteristicos e as intensidades normalizadas.

Tabela 1: 2 Θ [2] dhkl [Ã] Intensidade [%] 8, 83 10, 01 6 11,87 7, 45 31 13,2 6, 7 8 13,82 6, 4 8 14,39 6, 15 83 15,29 5, 79 9 15, 87 5,58 100 16, 72 5,3 12 17,24 5, 14 44 17,68 5, 01 45 18,22 4, 86 4 19,38 4,58 4 19, 95 4, 45 86 20,85 4,26 20 21, 45 4, 14 4 22,59 3,93 53 23,47 3, 79 16 24, 09 3,69 18 15 (continuação) 2 Θ [2] dhkl [Ã] Intensidade [%] 24, 48 3,63 5 24, 84 3,58 10 25,56 3,48 9 26,12 3,41 25 26,53 3,36 4 27, 41 3,25 44 27, 83 3,2 4 28, 76 3,1 7 29,59 3,02 7 29,86 2,99 10 30,49 2,93 4

Na tabela anterior o valor "2 Θ [°]" representa o ângulo de difracção em graus e o valor "dhki [Ã] " os espaçamentos interplanares determinados, em Á. 0 cloreto de tiotrópio obtido segundo o processo de síntese de acordo com a invenção é altamente cristalino e adequa-se, por conseguinte, particularmente bem para a preparação de, por exemplo, formulações de produtos farmacêuticos a serem aplicadas por via inalativa, tal como pós para inalação ou, por exemplo, também formulações em aerossol contendo gás propulsor.

Correspondentemente, a presente invenção objectiva ainda o cloreto de tiotrópio como tal, em particular o cloreto de tiotrópio cristalino, eventualmente na forma dos seus hidratos ou solvatos. Neste caso, é particularmente preferido um cloreto de tiotrópio cristalino, o qual é caracterizado por apresentar, 16 no diagrama da dif ractometria de raios X pelo método de pó, entre outros, os valores caracterí st icos d= 6,15 Ã; 5,58 Ã; 4,45 Á e 3,93 Â. 0 cloreto de tiotrópio obtenível segundo o processo anterior pode ser convertido directamente no seu hidrato correspondente por acção directa de humidade (isto é, vapor de água ou semelhante). A presente invenção refere-se correspondentemente ainda ao cloreto de tiotrópio mencionado anteriormente na forma do seu hidrato.

Exemplo 2: Iodeto de tiotrópio 0 iodeto de tiotrópio obtido de acordo com a metodologia anterior é altamente cristalino e é obtido na forma anidra. Este foi extensivamente analisado com auxílio da difractometria de raios X pelo método de pó. 0 diagrama da difractometria de raios X pelo método de pó obtido para o iodeto de tiotrópio anidro está representado na figura 2.

Na Tabela 2 seguinte estão enumerados os picos característicos e as intensidades normalizadas. 17

Tabela 2: 2 Θ [2] dhkl [Á] Intensidade [%] 11,00 8,04 5 12,32 7, 18 23 13,15 6, 73 15 14, 04 6,30 31 15, 03 5, 89 13 15,68 5,65 13 16,36 5, 41 11 17, 07 5, 19 30 17,29 5, 12 15 17, 88 4, 96 26 18, 18 4, 88 8 18, 44 4, 81 25 19,84 4, 47 100 20,09 4, 42 26 21,61 4, 11 44 22, 42 3,96 11 22,69 3,92 11 22, 82 3,89 7 23,38 3,8 28 25, 04 3,55 38 25,36 3,51 9 26,35 3,38 11 26,50 3,36 13 26,69 3,34 27 26,99 3,30 8 27,31 3,26 4 27, 78 3,21 15 28,13 3,17 19 18 (continuação) 2 Θ [2] dhki [Ã] Intensidade [%] 28,33 3,15 14 28,68 3,11 7 28,98 3,08 6 29,20 3,06 7 29, 47 3,03 16 29,97 2,98 5 30,31 2,95 6 31,54 2,83 18 32,11 2, 78 20

Na tabela anterior o valor "2 Θ [°]" representa o ângulo de difracção em graus e o valor "dhki [Â] " os espaçamentos interplanares determinados, em Ã. 0 iodeto de tiotrópio obtido segundo o processo de síntese de acordo com a invenção é altamente cristalino e adequa-se, por conseguinte, particularmente bem para a preparação de, por exemplo, formulações de produtos farmacêuticos a serem aplicadas por via inalativa, tal como pós para inalação ou, por exemplo, também formulações em aerossol contendo gás propulsor.

Correspondentemente, a presente invenção tem ainda como objectivo o iodeto de tiotrópio como tal, em particular o iodeto de tiotrópio cristalino, eventualmente na forma dos seus hidratos ou solvatos. Neste caso, é particularmente preferido o iodeto de tiotrópio cristalino, de acordo com a invenção, o qual é caracterizado por apresentar, no diagrama da difractometria de raios X pelo método de pó, entre outros, os valores característicos d= 6,30 Ã; 5,19 Ã; 4,47 Â; 4,11 Ã e 3,55 Ã. 19 B. Formulações de produtos farmacêuticos A presente invenção refere-se ainda a novas formulações de produtos farmacêuticos que contêm os novos sais de tiotrópio, cloreto de tiotrópio e iodeto de tiotrópio, mencionados anteriormente. 0 cloreto de tiotrópio e o iodeto de tiotrópio são aplicados, de um modo preferido, por via inalativa. Consideram-se, para o efeito, formulações em pó, formulações em aerossol contendo gás propulsor ou soluções para inalação isentas de gás propulsor aplicáveis por via inalativa. B. 1. Pós para inalação A presente invenção refere-se ainda a pós para inalação contendo 0,001 até 3% de tiotrópio na forma do cloreto de tiotrópio ou do iodeto de tiotrópio, de acordo com a invenção, em mistura com uma substância auxiliar fisiologicamente aceitável. Por tiotrópio deve entender-se, neste caso, o catião amónio. São preferidos, de acordo com a invenção, os pós para inalação que contêm 0,01 até 2% de tiotrópio.

Os pós para inalação particularmente preferidos contêm tiotrópio numa quantidade de aproximadamente 0,03 até 1%, de um modo preferido 0,05 até 0,6%, de um modo particularmente preferido 0,06 até 0,3%. São particularmente importantes, de acordo com a invenção, para finalizar, os pós para inalação que contêm aproximadamente 0,08 até 0,22% de tiotrópio. 20

As fracções em tiotrópio mencionadas anteriormente referem-se à quantidade contida de catião de tiotrópio. Os pós para inalação, de acordo com a invenção, contêm o tiotrópio na forma do cloreto de tiotrópio ou do iodeto de tiotrópio de acordo com a invenção.

As substâncias auxiliares que são utilizadas no sentido da presente invenção são preparadas por moagem adequada e/ou crivagem segundo processos correntes, conhecidos no estado da técnica. As substâncias auxiliares empregues de acordo com a invenção são eventualmente também misturas de substâncias auxiliares, que são obtidas por mistura de fracções de substâncias auxiliares com diferentes dimensões médias das partículas.

Como substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que podem ser utilizadas para a preparação dos pós para inalação a ser utilizados no âmbito das inaletes de acordo com a invenção mencionam-se, por exemplo, monossacáridos (p. ex., glucose, frutose, arabinose), dissacáridos (p. ex., lactose, sacarose, maltose, trealose), oligo e polissacáridos (p. ex., dextranos, dextrinas, maltodextrina, amido, celulose), poliálcoois (p. ex., sorbitol, manitol, xilitol), ciclodextrinas (p. ex. a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, χ-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, hidroxipropil^-ciclodextrina), aminoácidos (p. ex., cloridrato de arginina) ou também sais (p. ex., cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou as suas misturas. São utilizados, de um modo preferido, mono ou dissacáridos, em que é preferida a utilização de lactose ou glucose, em particular, mas não exclusivamente, na forma dos seus hidratos. É utilizada, de um modo particularmente preferido, no sentido da invenção, a substância auxiliar lactose, de um modo muito preferido, 21 mono-hidrato de lactose.

As substâncias auxiliares apresentam, no âmbito dos pós para inalação de acordo com a invenção, uma dimensão média das partículas máxima de até 250 pm, de um modo preferido entre 10 e 150 pm, de um modo particularmente preferido entre 15 e 80 pm. Poderá parecer eventualmente conveniente misturar fracções de substâncias auxiliares mais finas, com uma dimensão média das partículas de 1 até 9 pm, às substâncias auxiliares mencionadas anteriormente. As substâncias auxiliares mais finas mencionadas por último são igualmente seleccionadas do grupo de substâncias auxiliares passíveis de ser empregues, mencionado anteriormente. A determinação da dimensão média das partículas pode efectuar-se segundo processos conhecidos no estado da técnica (ver por exemplo o documento WO 02/30389, secções A e C). Para finalizar, para preparar os pós para inalação, de acordo com a invenção, junta-se cloreto de tiotrópio ou iodeto de tiotrópio micronizado, o qual é caracterizado, de um modo preferido, por uma dimensão média das partículas de 0,5 até 10 pm, de um modo particularmente preferido, de 1 até 5 pm, à mistura de substâncias auxiliares. A determinação da dimensão média das partículas pode efectuar-se segundo processos conhecidos no estado da técnica (ver por exemplo o documento WO 02/30389, secção B). Os processos para a moagem e micronização de substâncias activas são conhecidos no estado da técnica.

Se, como substância auxiliar, não se utiliza qualquer mistura de substâncias auxiliares especificamente preparada, utilizam-se, de um modo particularmente preferido, as substâncias auxiliares que apresentam uma dimensão média das partículas de 10-50 pm e uma fracção fina de 10%. 22

Neste caso, entende-se por dimensão média das partículas, no sentido aqui utilizado, o valor de 50% da distribuição volumétrica medida com um difractómetro laser segundo o método de dispersão a seco. A determinação da dimensão média das partículas pode efectuar-se segundo processos conhecidos no estado da técnica (ver por exemplo o documento WO 02/30389, secções A e C) . Analogamente, entende-se por fracção fina de 10%, no sentido aqui utilizado, o valor de 10% da distribuição volumétrica medida com um difractómetro laser. Por outras palavras, o valor de fracção fina de 10% representa, no sentido da presente invenção, a dimensão de partículas abaixo da qual se situa 10% da quantidade de partículas (relativamente à distribuição volumétrica).

As indicações percentuais mencionadas no âmbito da presente invenção são sempre percentagens em peso, salvo quando se saliente especificamente algo em contrário.

Nos pós para inalação particularmente preferidos, a substância auxiliar é caracterizada por uma dimensão média das partículas de 12 até 35 pm, de um modo particularmente preferido de 13 até 30 pm. Em particular, são ainda particularmente preferidos os pós para inalação nos quais a fracção fina de 10% perfaz aproximadamente 1 até 4 pm, de um modo preferido, aproximadamente 1,5 até 3 pm.

Os pós para inalação de acordo com a invenção caracterizam-se, em correspondência com o objectivo que está na base da presente invenção, por um elevado grau de homogeneidade no sentido da precisão do doseamento individual. Este situa-se numa gama de <8%, de um modo preferido <6%, de um modo particularmente preferido <4%. 23

Após a pesagem dos materiais de partida, efectua-se a preparação dos pós para inalação a partir da substância auxiliar e da substância activa, utilizando-se processos conhecidos no estado da técnica. Para isto remete-se, por exemplo, para a publicação do documento WO 02/30390.

Os pós para inalação de acordo com a invenção podem ser correspondentemente obtidos, por exemplo, de acordo com o modo processual descrito em seguida. Nos processos preparativos descritos em seguida, os componentes mencionados são empregues nas mesmas fracções em peso que as descritas anteriormente nas composições dos pós para inalação.

Em primeiro lugar introduz-se a substância auxiliar e a substância activa num recipiente de mistura adequado. A substância activa utilizada apresenta uma dimensão média das partículas de 0,5 até 10 pm, de um modo preferido de 1 até 6 pm, de um modo particularmente preferido de 2 até 5 pm. A adição da substância activa e da substância auxiliar efectua-se, de um modo preferido, através de um crivo ou um granulador com crivo com uma largura de malha de 0,1 até 2 mm, de um modo particularmente preferido 0,3 até 1 mm, de um modo muito preferido 0,3 até 0,6 mm. De um modo preferido coloca-se previamente a substância auxiliar no recipiente de mistura e introduz-se subsequentemente a substância activa. Neste processo de mistura, a adição dos dois componentes é efectuada, de um modo preferido, em porções. É particularmente preferida a introdução alternada por crivagem, em camadas, dos dois componentes. 0 processo de mistura da substância auxiliar com a substância activa pode efectuar-se logo durante a adição dos dois componentes. Todavia mistura-se apenas, de um modo preferido, depois da crivagem em camadas dos dois componentes. A presente invenção refere-se ainda à utilização dos pós para inalação de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de doenças das vias respiratórias, em particular para o tratamento de DPOC e/ou asma.

Os pós para inalação de acordo com a invenção podem ser aplicados, por exemplo, por meio de inaladores que doseiam uma dose individual a partir de um reservatório por meio de uma câmara de medição (p. ex. de acordo com o documento US 4570630A) ou através de outros dispositivos instrumentais (p. ex. de acordo com o documento DE 3625685 A) . Os pós para inalação de acordo com a invenção são todavia introduzidos, de um modo preferido, em cápsulas (em denominadas inaletes), que são utilizadas em inaladores, tal como descrito, por exemplo, no documento WO 94/28958.

As cápsulas contendo o pó para inalação, de acordo com a invenção, são aplicadas, de um modo particularmente preferido, com um inalador tal como o representado na figura 3.

Este inalador é caracterizado por um receptáculo 1, contendo duas janelas 2, uma plataforma 3, na qual se encontram orifícios de entrada de ar e que está provida com um crivo 5 fixado através de um receptáculo 4 de crivo, uma câmara 6 de inalação, ligada à plataforma 3, na qual está previsto um botão 9 de pressão, provido de duas agulhas 7 afiadas, movível contra uma mola 8, um bocal 12 ligado de forma rebatível através de um eixo 10 com o receptáculo 1, a plataforma 3 e uma tampa 11, assim como orifícios 13 de arejamento para o ajuste da resistência do fluxo. 25 A presente invenção refere-se ainda à utilização dos pós para inalação, de acordo com a invenção, para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de doenças das vias respiratórias, em particular para o tratamento de DPOC e/ou asma, caracterizada por se utilizar o inalador descrito anteriormente, representado na figura 3.

Para a utilização dos pós para inalação, de acordo com a invenção, por meio de cápsulas contendo pó utilizam-se, de um modo particularmente preferido, as cápsulas cujo material é seleccionado do grupo dos plásticos sintéticos, de um modo particularmente preferido, seleccionado do grupo constituído por polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno e tereftalato de polietileno. São particularmente preferidos, como materiais plásticos sintéticos, o polietileno, policarbonato ou tereftalato de polietileno. Se se utilizar polietileno como um dos materiais da cápsula particularmente preferido de acordo com a invenção, utiliza-se, de um modo preferido, polietileno com uma densidade entre 900 e 1000 kg/m3, de um modo preferido, de 940-980 kg/m3, de um modo particularmente preferido, de aproximadamente 960-970 kg/m3 (polietileno de alta densidade).

Os plásticos sintéticos no sentido da invenção podem ser processados de variadas maneiras por meio do processo preparativo conhecido no estado da técnica. E preferido, no sentido da invenção, o processamento dos plásticos com técnicas de moldagem por injecção. É particularmente preferida a técnica de moldagem por injecção prescindindo-se da utilização de agentes separadores do molde. Este processo preparativo está bem definido e é caracterizado por uma reprodutibilidade particularmente boa. 26

Um outro aspecto da presente invenção refere-se às cápsulas mencionadas anteriormente, que contêm o pó para inalação de acordo com a invenção mencionado anteriormente. Estas cápsulas podem conter aproximadamente 1 até 20 mg, de um modo preferido, aproximadamente 3 até 15 mg, de um modo particularmente preferido, aproximadamente 4 até 12 mg de pó para inalação. As formulações preferidas de acordo com a invenção contêm 4 até 6 mg de pó para inalação. Têm importância equivalente, de acordo com a invenção, as cápsulas de inalação que contêm as formulações de acordo com a invenção numa quantidade de 8 até 12 mg. A presente invenção refere-se ainda a um conjunto de inalação constituído por uma ou várias das cápsulas anteriormente descritas, caracterizadas por um conteúdo em pó de inalação de acordo com a invenção, associadas ao inalador de acordo com a figura 3. A presente invenção refere-se ainda à utilização das cápsulas mencionadas anteriormente, caracterizadas por um conteúdo em pó de inalação de acordo com a invenção, para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de doenças das vias respiratórias, em particular para o tratamento de DPOC e/ou asma. A preparação de cápsulas cheias, que contêm os pós para inalação de acordo com a invenção, efectua-se segundo processos conhecidos no estado da técnica, enchendo as cápsulas vazias com os pós para inalação de acordo com a invenção. 27 Β. 1. 1. Exemplos para pós para inalação de acordo com a invenção

Os exemplos seguintes servem para ilustrar extensivamente a presente invenção, sem restringir todavia o alcance da invenção às formas de realização exemplificativas seguintes. B.1.1.1. Materiais de partida

Substância activa

Para a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção utiliza-se o cloreto de tiotrópio ou o iodeto de tiotrópio de acordo com a invenção. A micronização destas substâncias activas efectua-se em analogia aos processos conhecidos no estado da técnica (ver, por exemplo, o documento WO 03/078429 Al).

Substância auxiliar:

Nos exemplos seguintes utiliza-se mono-hidrato de lactose como substância auxiliar. Este pode ser adquirido, por exemplo, junto da firma Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL sob o nome de produto Lactochem Extra Fine Powder. As especificações, de acordo com a invenção, para a dimensão das partículas são satisfeitas por esta qualidade de lactose. 28 Β. 1.1.2. Preparação das formulações de pó de acordo com a invenção: I) Instrumentação

Para a preparaçao dos pós para inalaçao podem ser utilizados, por exemplo, as seguintes máquinas e aparelhos:

Recipiente de mistura ou misturador de pós: misturador Turbula 2 L, tipo 2C; produtor Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basileia

Crivo manual: largura de malha de 0,135 mm 0 enchimento das cápsulas de inalação vazias com pós para inalação contendo tiotrópio pode efectuar-se manualmente ou mecanicamente. Pode utilizar-se os aparelhos seguintes. Máquina de enchimento de cápsulas: MG2, tipo G100, produtor: MG 2 S. r. 1, 1-40065 Pian di

Macina di Pianoro (BO), Itália 29

Exemplo de formulação 1:

Mistura de pós:

Para a preparação da mistura de pós empregam-se 299,39 g de substância auxiliar e 0,61 g de cloreto de tiotrópio (ou iodeto de tiotrópio) micronizado. A proporção de substância activa, relativamente ao tiotrópio nos 300 g obtidos por este meio perfaz 0,19% no caso do cloreto de tiotrópio e 0,15% no caso do iodeto de tiotrópio.

Colocam-se previamente cerca de 40-45 g de substância auxiliar, através de um crivo manual com uma largura de malha de 0,315 mm, num recipiente de mistura adequado. Subsequentemente introduz-se, crivando alternadamente em camadas, cloreto de tiotrópio (ou iodeto de tiotrópio) em porções de cerca de 90-110 mg e substância auxiliar em porções de aproximadamente 40-45 g. A adição da substância auxiliar e da substância activa efectua-se em 7 ou 6 camadas.

Misturam-se subsequentemente os componentes introduzidos por crivagem (mistura: 900 rotações). Passa-se a mistura final mais duas vezes através de um crivo manual e mistura-se subsequentemente de cada vez (mistura: 900 rotações).

De acordo com o modo processual descrito no exemplo 1, é possível obter pós para inalação tais que, após o enchimento das correspondentes cápsulas de plástico, conduzem, por exemplo, às seguintes cápsulas de inalação: 30

Exemplo de formulação 2: Cloreto de tiotrópio: Mono-hidrato de lactose Cápsulas de polietileno Total: 0,0113 mg 5,4887 mg 100,0 mg 105,5 mg

Exemplo de formulação 3: Cloreto de tiotrópio: 0,0113 mg Mono-hidrato de lactose*): 5,4887 mg Cápsulas de polietileno: 100,0 mg Total: 105,5 mg *) a lactose contém 5% de fracção fina em mono-hidrato lactose micronizado, especificamente adicionado, com dimensão média das partículas de aproximadamente 4 pm. de uma

Exemplo de formulação 4: Iodeto de tiotrópio: Mono-hidrato de lactose Cápsulas de polietileno Total: 0,0113 mg 5,4887 mg 100,0 mg 105,5 mg 31

Exemplo de formulação 5: Iodeto de tiotrópio: Mono-hidrato de lactose: Cápsulas de polietileno: 0,0225 mg 5,4775 mg 100,0 mg Total: 105,5 mg Exemplo de formulação 6: Cloreto de tiotrópio: Mono-hidrato de lactose: Cápsulas de polietileno: 0,0056 mg 5,4944 mg 100,0 mg Total: 105,5 mg Exemplo de formulação 7: Cloreto de tiotrópio: Mono-hidrato de lactose1): Cápsulas de polietileno: 0,0056 mg 5,4944 mg 100,0 mg Total: 105,5 mg de uma 32 1 a lactose contém 5% de fracção fina em mono-hidrato lactose micronizado, especificamente adicionado, com dimensão média das partículas de aproximadamente 4 ym.

Exemplo de formulação 8:

Iodeto de tiotrópio: Mono-hidrato de lactose1 2): Cápsulas de polietileno: 0,0113 mg 9,9887 mg 100,0 mg

Total: 110,0 mg *) a lactose contém 5% de fracção fina em mono-hidrato de lactose micronizado, especificamente adicionado, com uma dimensão média das partículas de aproximadamente 4 pm.

Exemplo de formulação 9: 0,0225 mg 9,9775 mg 100,0 mg

Iodeto de tiotrópio: Mono-hidrato de lactose2): Cápsulas de polietileno:

Total: 33 1 110,0 mg 2 a lactose contém 5% de fracção fina em mono-hidrato de lactose micronizado, especificamente adicionado, com uma dimensão média das partículas de aproximadamente 4 pm. B. 2. Aerossóis para inalação contendo gás propulsor

Os novos sais de tiotrópio, cloreto de tiotrópio ou iodeto de tiotrópio, também podem ser eventualmente aplicados na forma de aerossóis para inalação contendo gás propulsor.

Para o efeito podem ser empregues formulações de soluções de aerossol ou formulações de suspensões de aerossol. Β. 2. 1. Formulações de soluções de aerossol A designação formulação de soluções de aerossol representa, neste caso, formulações farmacêuticas nas quais o cloreto ou o iodeto de tiotrópio, bem como as substâncias auxiliares eventualmente empregues, estão completamente dissolvidos. A presente invenção disponibiliza formulações de aerossol contendo cloreto e iodeto de tiotrópio que, a par de um dos sais de tiotrópio anteriores, contêm um agente propulsor HFA, um cossolvente e um ácido inorgânico ou orgânico e que são ainda caracterizadas por a concentração do ácido ser dimensionada de modo a corresponder, em solução aquosa, a um pH na gama de 2,5-4,5.

As formulações de soluções de aerossol mencionadas anteriormente são caracterizadas por uma estabilidade particularmente elevada.

As formulações de soluções de aerossol preferidas são caracterizadas por a concentração do ácido ser dimensionada de modo a corresponder, em solução aquosa, a um pH na gama de 3,0-4,3, de um modo particularmente preferido de 3,5-4,0.

As formulações de soluções de aerossol, de acordo com a invenção, podem conter ainda, eventualmente, uma quantidade reduzida em água (de um modo preferido até 5%, de um modo particularmente preferido até 3%, de um modo ainda mais preferido até 2%).

As formulações de soluções de aerossol, de acordo com a invenção, contêm, de um modo preferido, uma quantidade em 34 cloreto de tiotrópio ou iodeto de tiotrópio tal, que a proporção contida em catião tiotrópio perfaz entre 0,00008 e 0,4%, de um modo preferido entre 0,0004 e 0,16%, de um modo particularmente preferido entre 0,0008 e 0,08%. São adequados como agentes propulsores HFA, no âmbito das formulações de soluções de aerossol, os que formam uma formulação homogénea de agente propulsor com os cossolventes utilizados, na qual pode ser dissolvida uma quantidade terapeuticamente eficaz do cloreto ou do iodeto de tiotrópio. São utilizados como agentes propulsores de HFA, de um modo preferido de acordo com a invenção, os agentes propulsores seleccionados do grupo constituído por 1, 1,1,2-tetrafluoroetano (HA-134 (a)), 1, 1, 1,2,3,3,3,-heptafluoropropano (HFA-227), HFA-32 (difluorometano), HFA-143 (a) (1,1,1-trifluoroetano), HFA-134 (1,1,2,2-tetrafluoroetano) e HFA-152a (1,1-difluoroetaano. São particularmente preferidos, de acordo com a invenção, o HFA-134 (a) e HFA-227, em que se atribui, de acordo com a invenção, uma importância particular ao HFA-134(a). A par dos agentes propulsores HFA anteriormente mencionados, também podem ser empregues gases propulsores não halogenados isoladamente ou em mistura com um ou vários dos agentes propulsores HFA anteriormente mencionados. São exemplos para tais agentes propulsores não halogenados, os hidrocarbonetos saturados, tal como, por exemplo n-propano, n-butano ou isobutano, ou também éteres tal como, por exemplo, éter dietílico.

Como ácidos pode-se empregar, de acordo com a invenção, ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os ácidos inorgânicos, no âmbito da presente invenção são seleccionados, por exemplo, do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido 35 nítrico ou ácido fosfórico, em que, de acordo com a invenção, é preferido o emprego de ácido clorídrico ou sulfúrico, particularmente o do ácido clorídrico. Os ácidos orgânicos são seleccionados, no âmbito da presente invenção, por exemplo, do grupo constituído por ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido benzóico ou ácido tartárico, em que são preferidos, de acordo com a invenção, o ácido ascórbico e o ácido cítrico.

As formulações de soluções de aerossol de acordo com a invenção podem ser obtidas por analogia a processos conhecidos no estado da técnica.

Nas formulações de soluções de aerossol de acordo com a invenção podem estar eventualmente contidas substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. Podem ser empregues, por exemplo, agentes tensioactivos solúveis e lubrificantes. Mencionam-se como exemplos para tais agentes tensioactivos solúveis e lubrificantes, o trioleato de sorbitano, lecitina ou também o miristato de isopropilo. Para além disso, podem estar contidos, como substâncias auxiliares, antioxidantes (por exemplo ácido ascórbico ou tocoferol), agentes mascaradores de sabor (por exemplo mentol, adoçantes e aromatizantes sintéticos ou naturais). São exemplos para cossolventes passíveis de ser empregues, de acordo com a invenção, álcoois (por exemplo etanol, isopropanol e álcool benzílico), glicóis (por exemplo propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, éteres glicólicos, polímeros em bloco do oxietileno e do oxipropileno) ou também outras substâncias, tal como, por exemplo, glicerina, álcoois polioxietilénicos, ésteres de ácidos gordos de 36 polioxietileno e glicofuróis (tal como, por exemplo, glicofurole 75) . O etanol é um cossolvente preferido, de acordo com a invenção. A quantidade em cossolvente passível de ser empregue nas formulações de acordo com a invenção situa-se, de um modo preferido, na gama de 5-50%, de um modo preferido, 10-40%, de um modo particularmente preferido, 15-30%, relativamente à formulação total.

Salvo indicações em contrário, as indicações percentuais, no âmbito da presente invenção, devem ser entendidas como percentagem em peso.

As formulações de acordo com a invenção podem conter, tal como já mencionado anteriormente, quantidades reduzidas de água. Um aspecto preferido da presente invenção refere-se a formulações, nas quais a proporção em água se situa em até 5%, de um modo particularmente preferido, até 3%, de um modo ainda mais preferido, até 2%.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a formulações de soluções de aerossol que não contêm qualquer água. Nestas formulações, a quantidade em cossolvente situa-se, de um modo preferido, na gama de 20-50%, de um modo preferido na gama de 30-40%.

As formulações de acordo com a invenção podem ser aplicadas por meio de inaladores conhecidos no estado da técnica (pMDI = inaladores pressurizados doseáveis). 37 A presente invenção refere-se ainda à utilização das formulações de soluções de aerossol mencionadas anteriormente, caracterizadas por um teor em cloreto ou iodeto de tiotrópio, de acordo com a invenção, para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de doenças das vias respiratórias, em particular para o tratamento de DPOC e/ou asma.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar extensivamente a presente invenção, sem restringir todavia o alcance da invenção às formas de realização exemplificativas seguintes. B.2.1.1 Exemplos de formulações de soluções de aerossol Exemplo de formulação 10:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,01 Etanol (absoluto) 30,0 Água O 1—1 Ácido ascórbico 0, 005 HFA-134a 68,985

Exemplo de formulação 11:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,01 Etanol (absoluto) 40,0 Ácido cítrico 0,004 HFA-227 59,986 38

Exemplo de formulação 12:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,02 Etanol (absoluto) 25, 0 Água 1,0 Ácido cítrico 0,003 HFA-13 4a 73,977

Exemplo de formulação 13:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,02 Etanol (absoluto) 20,0 HC1 (aq) 0,01 mole/L 2,0 HFA-13 4a 77, 98

Exemplo de formulação 14:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,01 Etanol (absoluto) 15, 0 Água 2,0 Ácido cítrico 0,004 HFA-227 82,986 39

Exemplo de formulação 15:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,01 Etanol (absoluto) 30,0 Água 1,0 Ácido ascórbico 0, 005 HFA-13 4a 68,985

Exemplo de formulação 16:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,01 Etanol (absoluto) 40,0 Ácido cítrico 0,004 HFA-227 59,986

Exemplo de formulação 17:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,02 Etanol (absoluto) 25, 0 Água 1,0 Ácido cítrico 0,003 HFA-13 4a 73,977 40

Exemplo de formulação 18:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,02 Etanol (absoluto) 20, 0 HC1 (aq) 0,01 mole/L 2,0 HFA-13 4a 77, 98

Exemplo de formulação 19:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,01 Etanol (absoluto) 15, 0 Água 2,0 Ácido cítrico 0, 004 HFA-22 7 82,986 B.2.2. Formulações de suspensões de aerossol A presente invenção refere-se ainda a suspensões dos sais de tiotrópio, cloreto de tiotrópio e iodeto de tiotrópio, de acordo com a invenção, nos gases propulsores HFA 227 e/ou HFA 134a, eventualmente em mistura com um ou vários gases propulsores adicionais, de um modo preferido seleccionados do grupo constituído por propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano. São preferidas, de acordo com a invenção, as suspensões que apenas contêm HFA 227, uma mistura de HFA 227 e HFA 134a ou 41 apenas HFA 134a como gás propulsor.

Se, nas formulações de suspensão de acordo com a invenção, se empregar uma mistura dos gases propulsores HFA 227 e HFA 134a, então as proporções em peso em que estes dois componentes do gás propulsor podem ser empregues podem variar livremente.

Se, nas formulações de suspensão de acordo com a invenção, se empregar, a par dos gases propulsores HFA 227 e/ou HFA 134a, um ou vários gases propulsores adicionais, seleccionadas do grupo constituído por propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano, então a proporção destes componentes adicionais do gás propulsor situa-se, de um modo preferido, abaixo dos 50%, de um modo preferido, abaixo dos 40%, de um modo particularmente preferido, abaixo dos 30%.

As suspensões de acordo com a invenção contêm, de um modo preferido, uma quantidade tal de cloreto ou iodeto de tiotrópio que a proporção em catião de tiotrópio perfaz entre 0,001 até 0,8%, de um modo preferido de acordo com a invenção, entre 0,08 até 0,5%, de um modo particularmente preferido, entre 0,2 até 0,4%.

As indicações percentuais mencionadas no âmbito da presente invenção são sempre, salvo indicações em contrário, percentagens em peso.

No âmbito da presente invenção utiliza-se também eventualmente o termo formulação de suspensão em vez de suspensão. Ambos os termos devem ser encarados como equivalentes 42 no âmbito da presente invenção.

Os aerossóis de inalação, ou as formulações de suspensão, contendo gás propulsor, de acordo com a invenção, podem conter ainda componentes adicionais, tais como agentes tensioactivos, adjuvantes, antioxidantes ou aromatizantes.

Os agentes tensioactivos eventualmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são seleccionados, de um modo preferido, do grupo constituído por polissorbato 20, polissorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico, propilenoglicol, polietilenoglicol, Brij, oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, álcool cetílico, álcool estearílico, cloreto de cetilpiridínio, polímeros em bloco, óleo natural, etanol e isopropanol. Entre as substâncias auxiliares da suspensão mencionadas anteriormente utiliza-se, de um modo preferido, polissorbato 20, polissorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 ou miristato de isopropilo. Utiliza-se de um modo particularmente preferido Myvacet 9-45 ou miristato de isopropilo.

No caso de estarem contidos agentes tensioactivos nas suspensões de acordo com a invenção, estes são empregues, de um modo preferido, numa proporção de 0,0005-1%, de um modo particularmente preferido, de 0,005-0,5%.

Os adjuvantes eventualmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são seleccionados, de um modo preferido, do grupo constituído por alanina, albumina, ácido ascórbico, aspartame, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, 43 ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido cítrico. Utiliza-se, de um modo preferido, neste caso, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorídrico ou ácido cítrico, de um modo particularmente preferido, ácido clorídrico ou ácido cítrico.

No caso de estarem contidos adjuvantes nas suspensões de acordo com a invenção, estes são empregues, de um modo preferido, numa proporção de 0,0001-1,0%, de um modo preferido, de 0,0005-0,1%, de um modo particularmente preferido, de 0,001-0,01%, em que é particularmente importante, de acordo com a invenção, uma proporção de 0,001-0,005%.

Os antioxidantes eventualmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são seleccionados, de um modo preferido, do grupo constituído por ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato de sódio, ácido editínico, tocoferóis, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol e palmitato de ascorbilo, em que são empregues, de um modo preferido, tocoferóis, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol ou palmitato de ascorbilo.

Os aromatizantes eventualmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são seleccionados, de um modo preferido, do grupo constituído por hortelã-pimenta, sacarina, Dentomint, aspartame e óleos etéricos (por exemplo canela, anis, mentol, cânfora), em que são particularmente preferidos, por exemplo, hortelã-pimenta ou Dentomint®.

Tendo em vista a aplicação inalativa, é necessário preparar as substâncias activas na forma finamente fraccionada. Para o efeito, os sais de cloreto e de iodeto de tiotrópio de acordo com a invenção são moídos (micronizados) ou obtidos na forma finamente fraccionada através de outros processos técnicos 44 conhecidos, em princípio, no estado da técnica (por exemplo precipitação, secagem por atomização). São conhecidos, no estado da técnica, processos para a micronização de substâncias activas. Após micronização, a substância activa apresenta, de um modo preferido, uma dimensão média das partículas de 0,5 até 10 pm, de um modo preferido, de 1 até 6 pm, de um modo particularmente preferido, de 1,5 até 5 pm. De um modo preferido, pelo menos 50%, de um modo preferido, pelo menos, 60%, de um modo particularmente preferido, pelo menos, 70% das partículas de substância activa apresentam uma dimensão de partículas que se situa dentro das magnitudes anteriormente mencionadas. De um modo particularmente preferido, pelo menos, 80%, de um modo muito preferido, pelo menos, 90% das partículas de substância activa possuem uma dimensão de partículas situada nas gamas mencionadas anteriormente.

Um aspecto adicional da presente invenção objectiva suspensões que contêm somente uma das duas substâncias activas de acordo com a invenção, sem aditivos adicionais.

Para a preparação das suspensões de acordo com a invenção, pode proceder-se segundo processos conhecidos no estado da técnica. Para o efeito, misturam-se os componentes da formulação com o gás, ou os gases propulsores (eventualmente a baixas temperaturas) e introduz-se em recipientes adequados.

As suspensões contendo gás propulsor, de acordo com a invenção, mencionadas anteriormente podem ser aplicadas por meio de inaladores conhecidos no estado da técnica (pMDI = inaladores pressurizados doseáveis). Um aspecto adicional da presente invenção refere-se, correspondentemente, a produtos farmacêuticos na forma de suspensões, tal como as descritas 45 anteriormente, associados a um ou vários inaladores adequados para a administração destas suspensões. A presente invenção refere-se ainda a inaladores caracterizados por conterem as suspensões contendo gás propulsor, de acordo com a invenção, descritas anteriormente. A presente invenção refere-se ainda a recipientes (cartuchos) que, equipados com uma válvula adequada, podem ser utilizados num inalador adequado e que contêm uma das suspensões contendo gás propulsor, de acordo com a invenção, anteriormente mencionadas. Os recipientes adequados (cartuchos) e os processos para o enchimento destes cartuchos com as suspensões contendo gás propulsor, de acordo com a invenção, são conhecidos do estado da técnica.

Com base na eficácia farmacêutica do tiotrópio, a presente invenção refere-se ainda à utilização das suspensões de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico aplicável por via inalativa ou nasal, de um modo preferido, para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento por via inalativa ou nasal de doenças nas quais os agentes colinérgicos têm possibilidade de desenvolver beneficio terapêutico. A presente invenção refere-se ainda, de um modo particularmente preferido, à utilização das suspensões de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento inalativo de doenças das vias respiratórias, de um modo preferido, de asma ou DPOC.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar exemplificativa e extensivamente a presente invenção, sem restringir a mesma ao 46 seu conteúdo. B.2.1.2 Exemplos para formulações de suspensões de aerossol

Suspensões contendo componentes adicionais a par da substância activa e do gás propulsor:

Exemplo de formulação 20:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,02 Miristato de isopropilo 0,30 HFA-227 20,00 HFA-13 4a 79,68

Exemplo de formulação 21:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0, 04 Ácido oleico 0,005 HFA-227 99,955

Exemplo de formulação 22:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,02 Ácido oleico 0,01 HFA-227 60,00 HFA-13 4a 39,97

Exemplo de formulação 23:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,02 Miristato de isopropilo 1,00 HFA-227 98,98

Exemplo de formulação 24:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,02 Myvacet9-45 0,3 HFA-227 99,68

Exemplo de formulação 25:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,02 Myvacet 9-45 0,1 HFA-227 60,00 HFA-13 4a 39,88 48

Exemplo de formulação 26:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,04 Polissorbato 80 0,04 HFA-227 99,92

Exemplo de formulação 27:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,01 Polissorbato 20 0,20 HFA-227 99, 78

Exemplo de formulação 28:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,04 Myvacet 9-08 01,00 HFA-227 98,96 49

Suspensões contendo somente substância activa e gás propulsor:

Exemplo de formulação 29:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,04 HFA-227 80,00 HFA-13 4a 19, 96

Exemplo de formulação 30:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,02 HFA-227 60,00 HFA-13 4a 39,98

Exemplo de formulação 31:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,02 HFA-227 99,98

Exemplo de formulação 32:

Componentes Concentração [% p/p] Iodeto de tiotrópio 0,02 HFA-13 4a 99,98 50

Exemplo de formulação 33:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,02 HFA-227 99,98

Exemplo de formulação 34:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,02 HFA-13 4a 99,98

Exemplo de formulação 35:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0,02 HFA-227 20,00 HFA-13 4a 79,98

Exemplo de formulação 36:

Componentes Concentração [% p/p] Cloreto de tiotrópio 0, 04 HFA-227 40,00 HFA-13 4a 59,96 51 Β.3. Aerossóis para inalação isentos de gás propulsor

Os novos sais de tiotrópio, cloreto de tiotrópio ou iodeto de tiotrópio, também podem ser eventualmente aplicados na forma de aerossóis para inalação isentos de gás propulsor.

Para a aplicação destes aerossóis para inalação isentos de gás propulsor, os novos sais de tiotrópio, cloreto de tiotrópio ou iodeto de tiotrópio são preparados na forma de soluções de produtos farmacêuticos.

Neste caso, o solvente pode ser exclusivamente água ou é uma mistura de água e etanol. A proporção relativa de etanol face à água não é limitada, o limite máximo situa-se, contudo, de um modo preferido, em até 70 porcento em volume, em particular, em até 60 porcento em volume e, de um modo particularmente preferido, em até 30 porcento em volume. A restante percentagem em volume é preenchida com água. O solvente preferido é a água sem adição etanólica. A concentração dos novos sais de tiotrópio, cloreto de tiotrópio ou iodeto de tiotrópio, de acordo com a invenção, relativamente à proporção de tiotrópio, na preparação de produto farmacêutico pronta, depende do efeito terapêutico pretendido. Para a maioria das doenças que reagem ao tiotrópio, a concentração em tiotrópio situa-se entre 0,0005 e 5% em peso, de um modo preferido, entre 0,001 e 3% em peso. 0 valor de pH da formulação de acordo com a invenção situa-se entre 2,0 e 4,5, de um modo preferido, entre 2,5 e 3,5 e, de um modo mais preferido, entre 2,7 e 3,3 e de um modo particularmente preferido, entre 2,7 e 3,2. São mais preferidos 52 os valores de pH com um limite superior de 3,1. 0 valor de pH é ajustado por adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis. São exemplos de ácidos inorgânicos preferidos para o efeito: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. São exemplos para ácidos orgânicos particularmente adequados: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiónico e outros. São ácidos inorgânicos preferidos, o ácido clorídrico, ácido sulfúrico. Também podem ser utilizados os ácidos que já formem um sal de adição ácida com a substância activa. São preferidos, entre os ácidos orgânicos, o ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico, em que o ácido cítrico é o mais preferido. Também podem ser eventualmente empregues misturas dos ácidos mencionados, em particular no caso de ácidos que, a par das suas propriedades acidificantes, possuam também outras propriedades, p. ex., como aromatizantes ou antioxidantes, tal como, por exemplo, o ácido cítrico ou ácido ascórbico.

Como ácido inorgânico menciona-se expressamente o ácido clorídrico.

Também podem ser eventualmente empregues bases farmacologicamente aceitáveis para uma titulação exacta do valor de pH. Como bases adequam-se, por exemplo, hidróxidos de metais 53 alcalinos e carbonatos de metais alcalinos. É preferido o ião alcalino sódio. Se se utilizarem tais bases, é necessário ter em atenção o facto de os sais dai resultantes, que estão depois contidos na formulação do produto farmacêutico pronta, terem de ser também farmacologicamente aceitáveis com o ácido mencionado acima.

Na presente formulação pode prescindir-se, de acordo com a invenção, de uma adição de ácido editinico (EDTA) ou de um dos seus sais conhecidos, de edetato de sódio como estabilizador ou complexante.

Uma outra forma de realização inclui ácido editinico e/ou os seus sais mencionados.

Numa tal forma de realização preferida, o teor em termos de edetato de sódio, situa-se abaixo de 10 mg/100 mL. Neste caso, uma gama preferida encontra-se entre 5 mg/100 mL e menor que 10 mg/100 mL ou uma outra entre mais de 0 e 5 mg/100 mL.

Numa outra forma de realização, o teor em edetato de sódio perfaz 10 até 30 mg/100 mL, este perfaz, de um modo preferido, no máximo, 25 mg/100 mL.

Numa forma de realização preferida prescinde-se completamente desta adição. O que já foi exposto para o edetato de sódio é também analogamente válido para outros aditivos comparáveis, que apresentem propriedades complexantes e que possam ser utilizados no lugar destes, tal como, por exemplo, ácido nitrilotriacético e seus sais. 54

Entende-se por complexantes, no âmbito da presente invenção, de um modo preferido, moléculas que têm a capacidade de participar em ligações de complexos. Com estes compostos pretende-se complexar, de um modo preferido, catiões, de um modo particularmente preferido, catiões metálicos. É possível adicionar, a par do etanol, também outros cossolventes e/ou outras substâncias auxiliares à formulação de acordo com a invenção. São cossolventes preferidos, os que contêm grupos hidroxilo ou outros grupos polares, por exemplo álcoois - em particular álcool isopropílico, glicóis - em particular propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, éter glicólico, glicerol, álcoois polioxietilénicos e ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, caso estes não sejam já o solvente ou o agente de suspensão.

Por substâncias auxiliares e aditivas entende-se, neste contexto, qualquer substância farmacologicamente aceitável e terapeuticamente conveniente, que não seja uma substância activa, mas que possa ser formulada em conjunto com a substância activa, num solvente farmacologicamente adequado, para melhorar as propriedades qualitativas da formulação de substância activa. De um modo preferido, estas substâncias não desenvolvem qualquer efeito ou, no contexto da terapia pretendida, qualquer efeito considerável ou, pelo menos, nao desenvolvem qualquer efeito farmacológico i indesejado. As substância auxiliares e aditivas incluem, p. ex., substâncias tensioactivas, tal como, p. ex., lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tal como trioleato de sorbitano, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores, complexantes, antioxidantes e/ou conservantes 55 que prolongam o período de utilização da formulação de produto farmacêutico pronta, aromatizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos do estado da técnica. Os aditivos incluem também sais farmacologicamente aceitáveis, tal como, por exemplo, cloreto de sódio.

As substâncias auxiliares preferidas incluem antioxidantes tal como, por exemplo, ácido ascórbico, desde que este não seja já utilizado para o ajuste do valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou provitaminas semelhantes ocorrentes no organismo humano.

Podem-se empregar conservantes para proteger a formulação da contaminação com germens patogénicos. São adequados como conservantes, os conhecidos do estado da técnica, em particular cloreto de benzalcónio ou ácido benzóico ou benzoatos, tal como benzoato de sódio, na concentração conhecida do estado da técnica.

As formulações preferidas contêm apenas cloreto de benzalcónio e edetato de sódio, para além do solvente água, e um dos novos sais de tiotrópio, cloreto de tiotrópio ou iodeto de tiotrópio.

Numa outra forma de realização preferida prescinde-se de edetato de sódio.

As soluções de acordo com a invenção são aplicadas, de um modo preferido, por meio do inalador Respimat®. Uma forma de realização aperfeiçoada deste inalador está divulgada no documento WO 97/12687 e suas figuras 6. 56 B.3.1. Exemplos de aerossóis para inalação isentos de gás propulsor

Os exemplos seguintes servem para ilustrar exemplificativa e extensivamente a presente invenção, sem restringir a mesma ao seu conteúdo.

Exemplo de formulação 37:

Componentes Quantidade Cloreto de tiotrópio 0,03 g Cloreto de benzalcónio 10 mg Edetato de sódio 10 mg HC1 IN (aq) ad pH 2,9 Água ad 100 g

Exemplo de formulação 38:

Componentes Quantidade Cloreto de tiotrópio 0,10 g Cloreto de benzalcónio 10 mg Edetato de sódio 25 mg HC1 IN (aq) ad pH 3 Água ad 100 g 57

Exemplo de formulação 39:

Componentes Quantidade Iodeto de tiotrópio 0,05 g Cloreto de benzalcónio 10 mg Edetato de sódio 10 mg HC1 IN (aq) ad pH 2,9 Água ad 100 g

Exemplo de formulação 40:

Componentes Quantidade Iodeto de tiotrópio 0,03 g Cloreto de benzalcónio 10 mg Edetato de sódio 10 mg HC1 IN (aq) ad pH 2,9 Água ad 100 g

Exemplo de formulação 41:

Componentes Quantidade Iodeto de tiotrópio 0,10 g Cloreto de benzalcónio 10 mg Edetato de sódio 2 5 mg HC1 IN (aq) ad pH 3 Água ad 100 g 58

Exemplo de formulação 42:

Componentes Quantidade Cloreto de tiotrópio 0,04 g Cloreto de benzalcónio 10 mg Edetato de sódio 10 mg HC1 IN (aq) ad pH 2,9 Água ad 100 g

Lisboa, 18 de Julho de 2013 59

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Cloreto de tiotrópio cristalino que é caracterizado por apresentar, entre outros, os valores caracteristicos d= 6,15 Á; 5,58 Ã; 4,45 Â e 3,93 Â no diagrama da difractometria de raios X pelo método de pó
• 2 . Iodeto de tiotrópio cristalino que é caracterizado por apresentar, entre outros, os valores caracteristicos d= 6,30 Â; 5,19 Â; 4 ,47 Ã; 4,11 Á e 3,55 Ã no diagrama da difractometria de raios X pelo método de pó.
3. Utilização de um sal de tiotrópio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de doenças das vias respiratórias, em particular, para o tratamento de DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica) e asma.
4. Produto farmacêutico caracterizado por este conter um sal de tiotrópio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 2.
5. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por este ser um pó para inalação que contém, a par do sal de tiotrópio, uma ou várias substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis adequadas seleccionadas do grupo dos monossacáridos, dissacáridos, oligo e polissacáridos, poliálcoois, ciclodextrinas, aminoácidos ou também dos sais ou misturas destas substâncias auxiliares entre si. 1
6. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a substância auxiliar ser seleccionada do grupo constituído por glucose, frutose, arabinose, lactose, sacarose, maltose, trealose, dextranos, dextrinas, maltodextrina, amido, celulose, sorbitol, manitol, xilitol, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, χ-ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina, hidroxipropil^-ciclodextrina, cloridrato de arginina, cloreto de sódio ou carbonato de cálcio ou as suas misturas.
7. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por este ser um aerossol para inalação contendo gás propulsor que contém o sal de tiotrópio na forma dissolvida ou dispersa. Lisboa, 18 de Julho de 2013 2