JPS6165885A - 新規合成中間体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野］ 本発明はセファロスポリン化合物の新規合成中間体及び
その製法に関する。

（従来技術） 式 で示される（３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−
３−（１−ピリジニオメチルツー３−セフェム−４−カ
ルボキシレートは各種セファロスポリン系抗生物買の合
成中間体としてを用な化合物でありＩＰＩえばβ−ラグ
タマーゼ産生菌を含むダラム陽性菌およびダラム陰性園
に対してすぐれ、た抗菌作用１ｆｒ：Ｗする（３）（Ａ
）（６Ｒ、７Ｒ）−７−ＣＣＺ）−２−Ｃ２−７ミノチ
アゾールー４−イル）、　−２−（（（３Ｓ　）−２−
ピロリドン−３−イル〕オキシイミ／）アセトアミド）
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
力ルポキシレートの合成中間体として用いることができ
る（特開昭５９−５１２９２号）。

しかしながら当該合成中間体は水溶性であり。

水溶液中で比較的不安定な化合物で・らることから遊離
塩基としての単離・精製が難しく高純位のものが得がた
いという技術的難点がある。その九め当該合成中間体は
これを２塩酸塩やモノ過塩素酸塩として単離し、ｆｎ製
する方法が提案されている（特開昭５６−１２３９７号
）。

（解決すべき技術的課題） しかしながらこれらの塩は水溶性が高く、水溶液中無機
物との分離が容易でなく、収率も満足し難いという問題
があっ九。

（本発明の構成及び効果） 本発明音らは単離精製容易な（３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ
）−７−７ミノー３−（１−ピリジニオメチル）−キー
セフェム−４−カルボキシレートの塩について種々検討
した結果、モノヨウ化水素酸塩が最も単離、精表容易で
安定性の高い塩であることを見出し本発明を完成するに
至った。

本発明によれば（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１
−ピリジニオメチル）−３−セフェム−今− 旨己レボキシレート・モノヨウ化水素酸塩は。

ｆＡＩ　Ｃ６Ｒ、，７Ｒ）　−７−ホルムアミド−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸をヨ
ウ化アルカリ金属塩の存在下にピリジンと反応せしめた
後、得られる７−ホルムアミド−３−（１−ピリジニオ
メチルン化合物をひきつづき脱ホルミル化する２７為 （Ｂ）（６Ｆ！、７Ｒ）−７−ホルムアミド−３−（ｌ
−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートをヨウ化水素酸、ヨ・フ化アルカリ金属塩もしく
はヨウ化アンモニウムの存在下脱ホルミル化するか。

ＩｃＩ（３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ’）−７−アミツー：
う−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートをヨウ化水；ｌ：酸で中和するか、又は
ＩＤＩ　（６Ｒ、７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェｔｈ−４−カルボキシレ
ートの水易溶性塩をヨウ化水素酸、ヨウ化アルカリ金属
塩もしくはヨウ化アンモニウｂｏ存ｇ下、　ｐＨを約２
〜５に１整することにより製することができる。

以下各方法について説明する。

（Ａ）法 ヨウ化アルカリ金属塩としては例えばヨウ化カリウム、
：１つ化ナトリウムがあげられ、とりわけヨウ化ナトリ
ウムが好ましい。これらのヨウ化アルカリ金属塩は、（
３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−ホルムアミド−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸に対し
約１〜２０倍モル用いるのが適ｊである。反応は約５０
〜９０℃、とりわけ約６５〜８０℃で実施するのが好ま
しい。

つづく脱ホルミ化化反応は上記で得られた反応液に酸ヲ
加えてかくはんすることにより実施でき、酸としては−
えば塩酸、＠酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸の如含缶機
酸があげられ・５゜反応は約Ｏ〜３０℃で実施するのが
好ましい。

ＣＢ）法 ７−ホルムアミド−３−（１−ピリジニオメチル）化合
向の脱ホルミル化は該化合吻ｋｍ媒中でヨウ化水素酸、
ヨウ化アルカリ金属塩又はヨウ化アンモニウムの存在下
で酸処理することによｆ）実施できる。

ヨウ化アルカリ金属塩及び酸としＣは前記ｆＡＩ法にお
いて用い友ものがあげられるが、酸としてヨウ化水素酸
ヲ用いる場合には上記のヨウ化アルカリ金属塩等を用い
る必要はな贋。溶媒としては水又は水と低級アルカノー
ル（伝えばメタノール。

工夕／　−／りの混液があげられる。

反応は約０〜３０℃で実施することができる。

尚、７−ホルムアミド−３−（１−ピリジニオメチル）
化合物としては例えば上記ｆＡｌ法においてピリジンと
（３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−ホルムアミド−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の反
応液に個えば非イオン吸着性樹脂ＨＰ−２０（商品名、
三菱化成社′ｇ５）のカラムに導通して債製したものも
好適に用いることができる。

Ｊ：、記（Ａｔ　、　ＩＢ＋のいずれの方法によるとき
も反応終了後目的のモノヨウ化水素酸塩を晶析するに際
し、　ＰＦＬ′を約２〜５．とりわけ約３〜４に調整す
るのが好ましい。

匹り跋 中和は（３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ〕−７−アミノ−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフェｔｈ−４−ｆｙ
ルボキシレートをｇ媒に溶解しヨウ化水素酸を加えるこ
とにより実施でき、容易に結晶が析出する。

ＣＤ３法 （３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−
ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの水易溶性塩を溶媒に溶解し、ヨウ化水素酸、ヨウ
化アルカリ金鴇塙、ヨウ化アンモニウムを溶解せしめた
後、ｎ銭もしくは無８１塩基を加えてＰＨを調製するこ
とにより実施できる。

水易溶性塩としては例えば塩峻堰、２塩墳塩。

モノ過塩素酸塩などがあげられ、ｒｓ媒及びアルカリ金
媚塩としては前記の如きものがあげられる。

有嘱塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、
ジエチルアミンなどがあげられ、）無機塩基としては倒
え；ばアルカリ金＊Ｖ水酸化物もしくは炭４！塩、炭酸
水素アルカリ金璃塩などがあげられる。ＰＨは約２〜５
．とりわけ約３〜４に調製するのが好ましい。

ゆくして得られる本発明の（３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）
−７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・モ／：Ｆつ化水素酸′
４１は水に対して極めて低い溶解度を有することから０
反応液に多１量の水溶性の無機化合物やｑ機化合物が存
在する場合でも容易に純粋な結晶として析出し高純度、
高収率で製造し得るという産業１優れたＴｒ徴を何する
。例えば本発明のヨウ化水素酸塩の水に対する溶解１１
ま公知の２１酸塩のそｒｔと比較しｔＪ合、約と１分の
１＋２１下であり。

従って例えば前記（３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−ア
ミ／−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ジ塩覆塩は３倍量の水に室温で
溶解するが、かかる３倍量の水に溶解したセフェム化合
物もヨウ化水素酸塩とすれば９５％以上の収率で同溶液
から回収することができる。

又、＠２本発明の（Ａｔ法で説明した如＜（ＳＲ。

７Ｒ）−７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸をヨウ化アルカリ金属塩の存在下
にピリジンと反応させたのち、脱ホルミル化させる方法
では反応液中の無蟻物が共存してくることになるが、か
かる反応液中に無Ｆａ物又はＷｆｉ吻が多量共存する場
合にも目的とするモノヨウ化水素酸塩は反応柊了液に何
らの煩雑な操実施例　１ ヨウ化ナトリウム２５０Ｆ、ピリジン３２．５Ｓ’を水
８５−に溶解し、７０℃に加熱する。この溶液に７−ホ
ルムアミドセファロスポランａＩＰ５０９を加え、７０
℃で１時間かく拌する。反応液を冷却しメタ／−ル２５
０−を加え１８〜２０℃で２２％の塩化水素を含有する
メタノール２５０−を滴下する。同温で１．５時間かく
拌後、析出した食塩全ろ別し、ろ液に水８０　＋ｄ金加
え、ついでろ液にピリジンを加えｐＨ３，５〜３．７に
調整し析出晶をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、乾
燥することによ！７（６１，７Ｒ）−７−アミノ−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・モノヨウ化水素酸塩・１水和物３３ハ燗る
。収率４５％ ｍ、９．　１６０〜１６３℃（分解） Ｉ　ＲＷ”ｊ０’　（ａｉ”）：　３３００．２５５０
．１７９５゜ｆｆｌ＆？ １６０５．１４８５．１３３５，１１５０．１０５０Ｎ
　　ＩＪ　　Ｒ（ＣＦｓＣＯ＊Ｄ　　）　　δ　：　　
３．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈ冨）。

３．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．６〜５．９
（３Ｈ，ｂｒ、Ｓ）。

６．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）８．６７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、９．Ｑ２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）元素分析値（Ｃ
＞５ＨｘｓＮｓＯｓｓ　−Ｈ工φＨｚＯ）　　。

計算値　Ｃ：３５．７１．Ｈ：３．６９．Ｎ：９．６２
゜Ｓニア、３３．　　　Ｉ：２９．０２ 実測値　Ｃ：　３５．６６　、　ｆｌ：３．６２　、　
Ｎ　：９．６４　。

Ｓニア、１９．　　　Ｉ：２８．６６ 実施例　２ （３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−ホルムアミド−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート４．０２と２０％メタノール−塩ｅ２０−に
ヨウ化ナトリウｔｋ４−Ｏ９を溶解した１容液を混合し
１０　＋２０℃で３０分間かく拌する。

反応液に水１０−を加えた後、ピリジンを加えてｐＨを
３，５に調整することによ１３）（Ａ）（６Ｒ、７ＲＪ
−７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・モノヨウ化水累酸塩・
１水和吻４．６１を４友。

不易の物理化学的性状は実施例；で得たものと一致した
。

オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・２
塩酸塩・２水和物１０．９Ｆを水３０Ｔｎｌに謬解し、
これにヨウ化カリウム５．４１を加える。ついでピリジ
ンを加えてｐ）ｌを３．５〜３．８に調整し析出晶をろ
取し、水及びメタノールで洗浄し乾燥することにより（
３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−力ルポキシレー
ト・モノヨウ化水素貨塩・１水和物１１．５ｙを碍た。

氷晶の物理学的性状は実施例１で４ｅものと一致し乏。

実施例　４ ヨウ化ナトリウム２３（１’、ピリジン３８２を水６０
−に溶解し、７０℃に加熱する。この１容液に７−ホル
ムアミドセファロスポラン酸５８１を加え、７０℃で１
時間かく拌する。反応液を冷却しメタノール１９０−を
加える。この混合液にメタノール１００−に濃硫酸７５
グを溶解した溶液を１５〜２０℃で滴下し２０〜２３℃
で３０分かく拌する。析出した無機物をろ別し、ろ液に
水８０−を加えた後、ピリジンを加えてｐＨを３．４〜
３．７に調整する。析出晶をろ取し、水及びメタノール
で洗浄後、乾燥することにより（３）（Ａ）（６Ｒ、７
Ｒ）−７−アミノ−３−（］−ピリジニオメチル）−氷
晶の物理化学的性状は実施例１で得たものと一致した。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジ
   ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・
   モノヨウ化水素酸塩。
2. （２）（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジ
   ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・
   モノヨウ化水素酸塩水和物である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
3. （３）（Ａ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−ホルムアミド−３−
   アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸をヨ
   ウ化アルカリ金属塩の存在下にピリジンと反応せしめた
   後得られる７−ホルムアミド−３−（１−ピリジニオメ
   チル）化合物をひきつづき脱ホルミル化するか （Ｂ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−ホルムアミド−３−（１−
   ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
   ートをヨウ化水素酸、ヨウ化アルカリ金属塩もしくはヨ
   ウ化アンモニウムの存在下脱ホルミル化するか、 （Ｃ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジ
   ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを
   ヨウ化水素酸で中和するか、又は （Ｄ）（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジ
   ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートの
   水易溶性塩をヨウ化水素酸、ヨウ化アルカリ金属塩もし
   くはヨウ化アンモニウムの存在下、ｐＨを約２〜５に調
   整することを特徴とする（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−
   ３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カ
   ルボキシレート・モノヨウ化水素酸塩の製法。