TWI363758B - Process for the preparation of new tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

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I363758 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備新穎噻托品鹽類之方法、該等新 穎噻托品鹽類 '含有該等鹽類之醫藥調配物、及其用於製 備供治療呼吸性疾病、尤其供治療C〇pD(慢性阻塞性肺 病）及哮喘之藥物的用途。 【先前技術】 自歐洲專利申請案EP 418 716 A1瞭解到噻托品溴化物， 且其具有以下化學結構： H3C、;JXH3

噻托品溴化物為一種具有長期效應之高效抗膽鹼能藥 物，其可用於治療呼吸性疾病，尤其為C〇pD(慢性阻塞性 肺病）及哮喘。噻托品意謂游離銨陽離子。 C ·7為止除溴化物外，先前技術尹尚無其它噻托品鹽 類之明確描述。使用EP 418 亦應可以類似地獲得噻托品 基磺酸鹽。然而，用此方法 使用EP 418 716(參見圖表1)中描述之方法 獲得°塞托品之齒化物以及烧基績酸鹽及芳 用此方法不能產生噻托品之其它鹽類。 【發明内容】 種製備噻托品鹽類之替代合成方 本發明之目的係提供一 96114.doc 1363758 法，該方法能藉由一種可加以普遍應用的簡單、非侵襲性 (non-aggressive)方法來合成其它噻托品鹽類。 【實施方式】 如下文中所述以根據本發明之方法解決上述問題。 本發明係關於一種製備式丄之新穎噻托品.鹽類之方法

其中χ-表示陰離子， 違方法之特徵為：式之之售托品鹽 h3c.n.ch3

l , 其中 Y-表示不同於X-之陰離子，其係選自由齒化物、 7基磺騃鹽、C1_C10_烷基硫酸鹽、芳基磺峻鹽 組成之群，在合適溶劑中與離子源Kat-X反應，其7 ί表不陽離子且χ可具有上文所給出之含義。 961l4.doc 1363758 在根據本發明之方法中，將化合物KatX用作陰離子x 之來源。該等化合物為除了含有陰離子X·之外亦含有陽離 子（Kat)之鹽類。理論上，其中χ可具有上文所給出之含義 的所有鹽類Kat-X均可用於根據本發明之反應。然而，較 佳為其中Kat表示選自鹼金屬或鹼土金屬系列之陽離子的 鹽類Kat-X。另外，根據本發明，使用其中Kat表示銨 (NH4 )亦或四烧基錢（(n(Ci-C8·院基，較佳為烷 基）4+)之鹽類亦較佳。在根據本發明之方法中尤佳者為其籲 中Kat表示由链、納 '卸、鎖、妈、敍或N(Ci_C4_貌基 形成之陽離子的彼等化合物Kat_x ^在多價陽離子之狀況 下，根據本發明，命名"Kat_x"涵蓋由該等多價陽離子形 成之鹽類（例如Mgl2)，因此不應認為該命名限於化學計量 組合物之鹽類。 根據本發明，由鈉、鉀或銨、較佳由鈉、四丁基銨或 敍、較佳由鈉或銨形成之鹽類具有顯著重要性。 較佳在極性溶劑中進行根據本發明之方法。尤佳地，使 馨 用所用之試劑Kat-X及所得副產物Kat-Y均可在其中溶解的 溶劑。 熟練者可藉由某些常規實驗輕易地識別合適溶劑。根據 本發明，其中式1之產物（例如）在周圍溫度下（約20_25〇c) 具有較組份Kat-X及Kat-Y更低之溶解度的溶劑尤佳，因為 其尤其有助於反應逐漸完成。較佳溶劑為諸如醇類（例如 f醇、乙醇、異丙醇）及水（較佳為pH 2-6的水）之質子性溶 劑以及選自由以下各物組成之群的極性有機溶劑：諸如乙 96114.doc 1363758 . 醇及一乙一醇之醇類、諸如二曱基曱醯胺及N-曱基-吡 哈院酮之酿胺類、諸如四氫吱痛、二嗔烧 ' 二曱鍵之越類 及諸如乙腈之腈類。尤佳者為將水、甲醇、乙醇、異丙 醇乙一醇、—乙二醇' 1甲基甲醯胺、N_甲基·咄咯烷 鋼、四氫吱味、二嚼院、二曱醚或乙猜用作溶劑，然而， 根據本發明，尤佳者為水，尤其係pH為約2_6的水溶液。 為進行根據本發明之方法，以所用之起始化合物計， 至少需要化學計量之量的試劑Kat-X »然而，根據本發 明，較佳使用過量之試劑Kat x。以所用之化合物之計，較 佳使用至少2個當量、較佳至少5個當量、尤佳至f1〇個當 S、更佳至少50個當量的Kat_Xe基本上，根據本發明， 較佳者為其中Kat-X之過量盡可能多的反應。必須考慮到 忒劑Kat-X之溶解度，其取決於待用的溶劑之選擇。根據 本發明，尤佳使用試劑Kat_x之飽和溶液。 較佳藉由在Kat-X飽和溶液中溶解式2之化合物且在至少 〇°C至最高為所用溶劑之沸點溫度的溫度下反應來進行根 據本發明之反應。然而，較佳在低於l〇〇〇c、尤佳低於 80 C更佳低於60°C時進行反應。尤佳地，根據本發明， 反應在10-40。(：（較佳為約2〇-30。〇之範圍内之溫度下發 生。與較高溫度下之反應相比，約10_40〇c範圍内之溫度 可導致較長的反應時間。然而，在約之範圍内的 反應溫度因根據本發明之非侵襲性反應條件而較佳。為逐 漸元成反應’濾出式1之化合物且必要時進行重結晶。 亦可使用此技術中已知之離子交換劑進行根據本發明之 96H4.doc 1363758 反應。該等離子交換劑為此項技術中已知之材料。例如， 選自由苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基笨（苯乙烯-DVB)或聚丙 烯酸組成之群的材料可用於此反應。尤佳使用具有陽離子 官能基且因而可以上述陰離子X·饋入之樹脂。實例包括具 有選自-NMe3+、-NMe2(CH2CH2OH)+或-NH3 +之官能基的笨 乙烯-DVB。該等樹脂在此項技術中為人所知且可於商業 上獲得。藉由含有Kat-X之溶液的作用，該等離子交換樹 脂可由相應之離子χ-饋入。根據本發明，可將式足之起始 化合物於上述溶劑之一中的溶液與饋入χ-之離子交換樹脂 接觸。移除離子交換劑之後或相應地傳經帶電荷之離子交 換柱之後獲得的溶液含有式1之化合物。從中可獲得其高 純度形式。 在根據本發明之一較佳方法中，所使用之起始產物為式 之化合物，其中 Υ-表示不同於X-之陰離子，其係選自由以下各物組成之 群.氟化物 '氣化物' 溴化物、碘化物、Ci_C4_烷基 硫酸鹽，或

Ci-C：4-烷基磺酸鹽’其可視情況在烷基上經氟單取代 或多取代，或 苯基磺醆鹽，苯基磺酸鹽則可視情況在笨環上經Ci_c4· 烷基單取代或多取代，該Ci_C4_烷基較佳為甲基。 根據本發明，其中所使用之起始產物為式1之化合物的 前述方法亦較佳，其中 Y‘表示不同於X·之陰離子，其係選自由氟化物、氣化 96114.doc -10- 1363758 物、溴化物、碘化物、甲基硫酸鹽 '乙基硫酸鹽、甲 績酸鹽、乙磺酸鹽、氟甲磺酸鹽、二氟甲磺酸鹽、三 I甲磺酸鹽、笨基磺酸鹽及曱苯磺酸鹽組成之群。 較佳者為其中所使用之起始產物為式1之化合物的前述 方法，其中 γ-表示不同於X-之陰離子，其係選自由氣化物、漠化 物、碘化物、曱基硫酸鹽、乙基硫酸鹽、曱磺酸鹽、 二氣甲項酸鹽及曱苯續酸鹽組成之群。 尤佳者為其中所使用之起始產物為式圣之化合物的前述 方法，其中 Υ表示不同於χ-之陰離子，其係選自由溴化物、甲基硫 酸鹽、甲磺酸鹽、三氟曱磺酸鹽及甲苯磺酸鹽組成之 群’較佳為溴化物、甲基硫酸鹽或曱磺酸鹽。 尤佳地’使用上述方法來獲得鹽類1，其中 χ 表示選自由以下各物組成之群之陰離子：氟化物、氣 化物、溴化物、碘化物、d-C4·烷基硫酸鹽、硫酸 鹽、硫酸氣鹽、麟酸鹽、鱗酸氫鹽、麟酸二氫鹽、硝 酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸 鹽、反丁歸二酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、破珀酸鹽及 苯甲酸鹽，或

Ci-C4·烷基磺酸鹽，其可視情況在烷基上經氟單、二 或三取代，或 笨基磺酸鹽，苯基磺酸鹽則可視情況在苯環上經Ci_C4_ 烧基單取代或多取代。 96U4.doc 1363758 x 尤佳地，亦使用上述方法來獲得鹽類丄，其中 表示選自由以下各物組成之群之陰離子：氟化物、氣 化物、块化物、甲基硫酸鹽 '乙基硫酸鹽、硫酸越、、 硫酸氫鹽'磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硕酸 鹽、順丁婦二酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、擰檬酸 鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、號轴酸越、 苯甲酸鹽、Μ酸鹽、乙續酸鹽、氟甲續酸鹽、二氣 甲續酸鹽、三氟f餐鹽、苯基續酸鹽及曱苯續酸 鹽。 較佳地’根據本發明，亦使用上述方法來獲得鹽類上 其中 - 係選自氟化物、氯化物、蛾化物m順τ稀二 酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、笨甲酸鹽、曱磺酸鹽、 三氟τ磺酸鹽及甲苯磺酸鹽，然而，較佳地，以根據 本發明之方法獲得其中χ-係選自氣化物、碘化物、乙 酉文鹽、二氟乙酸鹽及苯甲酸鹽（較佳為氣化物及碘化 物）的鹽類1。 本發明亦關於其中Υ -可具有上文所給出之含義的式2之 化合物作為起始化合物用於製備式1之化合物的用途。 除非另有規定’否則Cl_ClG烷基係指具有1至1〇個碳原 子較佳為1至4個碳原子的分枝及未分枝烷基。以實例之 方式提及以下基團：曱基、乙基、丙基或丁基。在某些狀 况下，縮寫Me ' Et、Prop或Βιι用於表示基團曱基、乙基、 丙基或丁基。除非另有規定，否則定義”丙基"及”丁基"包 96114.doc -12- 1363758 _ 括所討論之基團之所有可能的異構體。因此，舉例而古， 丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁美及 第三丁基等。 若院基為其它基團（例如炫基續酸鹽）之一部分，除非另 有規定，否則該等烷基亦可視情況經（例如）一或多個選自 由氟、氯、溴' CF3、羥基或甲氧基組成之群之基團取 本發明之範疇内之鹵素表示氟、氣、溴或破。 術語’’C6_C1()·芳基”表示具有6至10個碳原子的芳族環系 統。較佳之芳基為苯基或萘基。該等基團可視情況經（例 如）一或多個選自包含曱基、氟、氣、溴'羥基、cf3或甲 氧基之群的基團取代。 例如’類似於EP-A-418716中所揭示之方法來製備式义之 起始化合物。在以下圖表丨中對此做了概括。

圖表1 : 自莨菪品二噻吩基乙醇酸酯i起始，藉由與試劑Me_Y反 應可獲得起始化合物2。 96114.doc -13· 1363758 迄今為止，先前技術僅描述過噻托品溴化物之合成（根 據圖表1)。由於其中γ具有不同於溴化物之含義的式之之 化合物係新穎的且可如同噻托品溴化物一樣在根據本發明 之合成中用作起始化合物以製備式上之化合物，所以本發 明亦關於視情況為其溶劑合物或水合物形式的式1之起始 化合物，其中Y-可具有除溴化物外的上文所給定之所有含 義。 例如，使用此方法可獲得此項技術中尚未描述且根據本 發明亦為較佳的下列式2_之起始化合物： -莨菪品二-(2-噻吩基）乙醇酸鹽-甲基甲磺酸鹽（噻托品甲磺 酸鹽）； -莨菪品二-(2-噻吩基）乙醇酸鹽-甲基甲硫酸鹽（噻托品甲基 硫酸鹽）。 當該等新穎化合物於根據本發明之方法中用作起始化合 物時’尤佳地’本發明係關於視情況為其溶劑合物或水合 物形式的兩種上述化合物。 下列實例旨在更全面地說明本發明，而不是使本發明之 範疇限於以實例之方式描述之實施例。 Α·Ι·起始材料 Α·Ϊ.1·噻托品溴化物： 例如，使用歐洲專利申請案ΕΡ 418 716中所述之程序可 獲得噻托品填化物》 Α.1-2.噻托品尹磺酸鹽： 將75·5 gM：倉品二-(2-噻吩基）乙醇酸鹽溶於75〇 ml乙腈 96114.doc -14- 1363758 中同時小火加熱。添加22 ml甲基甲績酸鹽，隨後在55°C 下攪拌混合物。反應結束後，在減壓下蒸餾出約350 ml溶 劑。產物結晶出且將其渡出。藉由自曱醇/丙嗣中重結晶 將其純化。 產量：83.35 g白色晶體（74.3%);熔點：229-231°C(分 解）。 Α·1.3.噻托品甲基硫酸鹽： 類似於段落1.2中所描述之方法將75.5 g莨菪品二-(2-噻 吩基）乙醇酸鹽與20.9 ml二甲基硫酸鹽在750…乙腈中反 應。將結晶出的粗產物分離出且自甲醇中重結晶以進行純 化。 產量：83,89 §白色晶體（77.5〇/〇);熔點：183-184〇0：(分 解）。 A.II.根據本發明之合成之實例 實例1 :噻托品氯化物 將1.00 g噻托品溴化物懸浮於100 ml飽和NaC1溶液（35.8 g NaCl/l〇〇 g E_水）中且在周圍溫度下攪拌14小時。接著將 其過濾’且將如此獲得的產物再次懸浮於丨〇〇 ml飽和Naci 岭液（35.8 g/1〇〇 g)中歷時4小時。藉由過濾將產物分離， 乾燥且接著將其溶於處於沸點溫度下之15 ml甲醇中。趁 熱將其過濾以移除不溶物，且將濾液冷卻至周圍溫度，如 此結晶出產物。 產量：486.2 mg(53_7%);無色晶體粉末；熔點： 234°C(分解）； 961I4.doc •15- 1363758 藉由HPLC偵測到的陰離子：氣化物7.99%(鈣： 8.28%);不可再偵測到溴化物。 實例2 :噻托品碘化物 將5.00 g噻托品溴化物懸浮於5〇 飽和碘化銨溶液（85 g NHJ/50 g水）中，且在周圍溫度下攪拌2天。接著將其過 遽，將如此獲得的產物乾燥，且接著將其溶於處於沸點溫 度下之85 ml甲醇尹。趁熱將其過濾以移除不溶物且將濾 液冷卻至周圍溫度，如此結晶出產物。 產量：4.41 g(80%);無色晶體粉末；熔點：2〇5〇c ; 藉由HPLC伯測到的陰離子：埃化物24.28%(妈： 24.43%);不可再偵測到溴化物。 自噻托品甲基硫酸鹽或噻托品甲磺酸鹽起始可類似地獲 得所獲得之產物1。 A.III·根據本發明之合成之實例之特徵 使用X -光粉末繞射更詳盡地表現藉由以上方法獲得的化 σ物之特徵。使用以下程序記錄下面列出的χ·光粉末圖 表0 使用帶有〇ED(=位置敏感偵測器）(CuKa_射線 λ=1_5418Α，30 kV，40 mA)的 Bruker 〇8 明之範疇内記錄X-光粉末圖表。

Advanced在本發 實例1 :噻托品氣化物 藉由以上方法獲得的噻托品氣化物為高度結晶且作為無 水形式而獲得。藉由χ_光粉末繞射對其進行了進一步檢 驗0 96U4.doc -16- 1363758 所獲得的無水噻托品氣化物之x-光粉末圖表示於圖1 中〇 下表1列出特徵峰值及標準化強度。 表1 : 2Θ[°] dhkl [人] 強度[%] 8.83 10.01 6 11.87 7.45 31 13.2 6.7 8 13.82 6.4 8 14.39 6.15 83 15.29 5.79 9 15.87 5.58 100 16.72 5.3 12 17.24 5.14 44 17.68 5.01 45 18.22 4.86 4 19.38 4.58 4 19.95 4.45 86 20.85 4.26 20 21.45 4.14 4 22.59 3.93 53 23.47 3.79 16 24.09 3.69 18 24.48 3.63 5 24.84 3.58 10 25.56 3.48 9 26.12 3.41 25 26.53 3.36 4 27.41 3.25 44 27.83 3.2 4 28.76 3.1 7 29.59 3.02 7 29.86 2.99 10 30.49 2.93 4 96114.doc 17 1363758 在上表中，Λ"2Θ[。]"表示以度（deg叫為單位的繞射 角，且值"dhkl [A]"表示以A為單位的特定晶格平面間隔。 以根據本發明之合成方法獲得㈣托品氯化物^度結 晶，且其因而尤其適於製備（例如）諸如可吸入性粉劑之供 吸入投用之醫藥調配物或（例如）含有推進劑之氣霧劑調配 物。 相應地，本發明亦關於視情況為其水合物或溶劑合物形 式的噻托品氣化物，尤其為結晶噻托品氯化物。尤佳者為 特徵為在X-光粉末圖表中尤其具有d=615A、5 58A、 4.45 A及3 ·93人之特徵值的結晶嗟托品氣化物。 可藉由濕氣（意即水蒸汽或其類似物）之受控作用將可藉 由以上方法獲得的噻托品氣化物直接轉換成相應之水合 物。因此’本發明亦關於為其水合物形式的上述噻托品氯 化物。 實例2 :噻托品碘化物 將藉由以上方法獲得的噻托品碘化物高度結晶，且獲得 其無水形式。已藉由χ_光粉末繞射對其進行了進一步研 究。 所獲得的無水噻托品碘化物之χ_光粉末圖表示於圖2 中。 下表2列出特徵蜂值及標準化強度。 96114.doc •18- 1363758 表2 2Θ[°] dhkl [入] 強度[%] 11.00 8.04 5 12.32 7.18 23 13.15 6.73 15 14.04 6.30 31 15.03 5.89 13 15.68 5.65 13 16.36 5.41 11 17.07 5.19 30 17.29 5.12 15 17.88 4.96 26 18.18 4.88 8 18.44 4.81 25 19.84 4.47 100 20.09 4.42 26 21.61 4.11 44 22.42 3.96 11 22.69 3.92 11 22.82 3.89 7 23.38 3.8 28 25.04 3.55 38 25.36 ι 3.51 9 26.35 3.38 11 26.50 3.36 13 26.69 3.34 27 26.99 3.30 8 27.31 3.26 4 27.78 3.21 15 28.13 3.17 19 28.33 3.15 14 28.68 3.11 7 28.98 3.08 6 29.20 3.06 7 29.47 3.03 16 29.97 2.98 5 30.31 2.95 6 31.54 2.83 18 32.11 2.78 20 961l4.doc -19- I363758 在上表中值"2ΘΓ]·，表示以度為單位的繞射角，且值％… [A]"表示以人為單位的特定晶格平面間隔。 以根據本發明之合成方法獲得的嗔托品碘化物為高度結 晶，且其因而尤其適於製備（例如）諸如可吸人性粉二二二 吸入投用之醫藥調配物或（例如）含有推進劑之氣霧劑調配 物β 因此，本發明亦關於視情況為水合物或溶劑合物形式的 噻托品碘化物，尤其為結晶噻托品碘化物。尤佳者為特徵 為在X-光粉朱圖表中尤其具有d=6 3〇人、519人、4 47人、 4.11 A及3.55A之特徵值的根據本發明之無水結晶噻托品碘 化物。 B.醫藥調配物 本發明亦關於含有上述新穎噻托品鹽類噻托品氯化物或 · 噻托品碘化物的新穎醫藥調配物。較佳藉由吸入來投用噻 拕品氣化物及噻托品碘化物。使用可吸入性粉劑調配物、 含推進劑之氣霧劑調配物或不含推進劑的可吸入性溶液可 φ 達成此目的。 Β·ΐ.可吸入性粉劑 本發明亦關於與生理上可接受之賦形劑相組合的含有 0_001至3%噻托品的可吸入性粉劑，其中噻托品之形式為 根據本發明之噻托品氣化物或噻托品碘化物。噻托品意謂 銨陽離子。 根據本發明’含有〇.〇 1至2%之噻托品的可吸入性粉劑較 佳。尤佳的可吸入粉劑含有約〇·〇3至1%、較佳〇.05至〇 6 96U4.doc -20- 1363758 /〇尤L〇· 〇6至0.3%之莖的售托品。根據本發明，最終含 有力0.08至0.22 %之售托品的可吸入性粉劑尤其重要。 上文規疋的噻托品之量係基於所包含的噻托品陽離子之 量。根據本發明之可吸入性粉劑含有呈根據本發明之噻托 品氣化物或噻托品碘化物形式的噻托品。 使用此項技術中已知之現行方法藉由適當研磨及/或篩 檢來製備用於本發明之目的之賦形劑。根據本發明所使用 之賦形劑亦可為賦形劑之混合物，其可藉由混合具有不同 平均粒度的賦形劑部分獲得。 可用於製備可吸入性粉劑（使用該等可吸入性粉劑可製 造用於根據本發明之吸入劑中的可吸入性粉劑）的生理上 可接觉賦形劑之實例包括：單醣（例如葡萄糖、果糖或阿 拉伯糖）、二醣（例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖）、寡及 多醣（例如葡聚糖、糊精、麥芽糊精、澱粉、纖維素）、多 元醇（例如山梨醇、甘露醇、木糖醇）、環糊精（例如…環糊 精、心環糊精、x-環糊精、甲基環糊精、羥丙基_心環糊 精）、胺基酸（例如精胺酸鹽酸鹽）或鹽類（例如氣化鈉、碳 馱舞）、或其混合物。較佳使用單或二醣，而使用乳糖或 葡萄糖較佳，尤其係（但不僅僅為）其水合物形式。就本發 明之目的而言，乳糖為尤佳的賦形劑，而乳糖單水合物最 佳。 在根據本發明之可吸入性粉劑之範疇内，賦形劑具有高 達250 Mm、較佳在10與15〇 μιη之間、最佳在15與8〇㈣之 間的平均粒度。有時將平均粒度為丨至9 μιη的較精細之賦 96114.doc 1363758 . 形劑部分添加至上述賦形劑中似乎係、適宜的。該等較精細 之賦形劑亦選自上文所列出的可能賦形劑之群。可用此項 技術（例如參照W0 02/30389，段落入及〇中已知之方法確 定平均粒度。最後’為製備根據本發明之可吸入性粉劑， 將特徵較佳為平均粒度為〇.5至1〇 μπι、尤佳為丨至5 ^爪的 微粉化之噻托品氯化物或噻托品碘化物添加至賦形劑混合 物I可用此項技射已知之方法確定平均粒度（例如參 照W0 02/30389,段落Β)。自先前技術中可瞭解到用於研 磨及微粉化活性物質之方法。 若不使用特定製備之賦形劑混合物作為賦形劑，尤佳 地，使用具有10-50 /m之平均粒度及1〇%之精細内容物的 賦形劑。 平均粒度在此意謂使用乾燥分散方法以雷射繞射計量測 出的體積分佈的50%值。可用此項技術中已知之方法確定 平均粒度（例如參照W0 02/3〇389，段落A及c)〇類似地， 在此種情況下10%之精細内容物係指使用雷射繞射計所量 測的值為10%的體積分佈。換句話說，基於本發明之目 的，10%之精細内容物表示發現了 1〇%數量之粒子之粒度 小於該粒度（基於體積分佈）。 除非給出相反的特別陳述，否則本發明之範疇内所給出 之百分比始終為重量百分比。 在尤佳之可吸入性粉劑中，賦形劑之特徵為平均粒度為 12至35 ，尤佳為13至30 /m。其中10%之精細内容物為 約1至4 μιη、較佳約1.5至3 μιη的彼等可吸入性粉劑亦尤 96H4.doc •22- 1363758 . 佳。 根據本發明所基於之問題，根據本發明之可吸入性粉劑 之特徵為在單劑量之精確性方面具有高度均一性。其約 <8%、較佳 <6%、最佳 <4〇/〇。 在稱出起始材料後，使用此項技術中已知之方法自賦形 β及活性物質製備可吸入性粉劑。例如，可參考 02/30390之揭示内容。例如，可以下述方法相應地獲得根 據本發明之可吸入性粉劑。在下文所描述之製備方法中， 以上述可吸入性粉劑之組合物中所述之重量比使用該等組 份。 首先’將賦形劑及活性物質置於合適混合容器中。所使 用之活性物質的平均粒度為〇 5至1〇 μιη、較佳1至6卩m、 最佳2至5 μηι。較佳地，使用篩孔尺寸為〇.丨至2 mm、較佳 〇·3至1 mm、最佳0.3至〇.6 mm的篩網或粒化篩來添加賦形 劑及活性物質。較佳地，首先將賦形劑放置於混合容器中 且接著向混合容器中添加活性物質。在此混和過程中，較 佳分批添加該等兩種組份。尤佳地，以交替層⑷如⑽化 layers)形式篩入該等兩種組份。當仍在添加該等兩種組份 時’賦形劑與活性物質之混和步驟可發生。然而，較佳 地，當已分層（layer by Uyer)篩入該等兩種組份時才發生 混和。 本發明亦關於根據本發明 承令赞明之可吸入性粉劑用於製備供治 療呼吸性疾病、尤其供治恭rr>pn a & 和 ^化縻COPD及/或哮喘之醫藥組合物 的用途。 96114.doc -23- 1363758 例如，可使用吸入器來投用根據本發明之可吸入性粉 劑，該吸入器藉助量測室（例如根據us 4570630A)或以其 它方式（例如根據DE 36 25 685 A)自儲器定量供給單劑 畺。然而，較佳地，將根據本發明之可吸入性粉劑封裝入 膠囊中（以製成所謂的吸入劑），例如其用於吸入器中，例 如W0 94/28958中所描述之吸入器。 最佳地，使用圖3所示之吸入器來投用含有根據本發明 之可吸入性粉劑的膠囊❶此吸入器特徵為：一外殼1，其 含有兩窗口 2; —平板3，其具有氣體入口且配備有一篩網 5，篩網5由一篩網外殼4緊固；一與平板3連接的吸入室 6其上具有一按紐9，按紐9配備有兩尖銳插針7及與彈簧 8連接的移動式計數器；一接口 12，其經由一軸1〇與外殼 1、平板3及外罩11連接，使得其能夠轉開或關閉；及用於 調節流體阻力的氣孔13。 本發明進一步係關於根據本發明之可吸入性粉劑用於製 備供治療呼吸性疾病、尤其供治療C〇pd及/或哮喘之醫藥 組合物的用途’其特徵為使用如上所述且示於圖3中之吸 入器。 為使用填充有粉劑的膠囊來投用可吸入性粉劑，尤佳使 用其材料選自合成塑料之膠囊，最佳係選自聚乙烯、聚碳 酸醋、聚醋、聚丙烯及聚乙烯對苯二甲酸酯。尤佳之合成 塑料材料為聚乙烯 '聚碳酸酯或聚乙烯對苯二曱酸酯。若 聚乙稀用作根據本發明之尤佳膠囊材料中之一種，則較佳 使用密度在900與1〇〇〇 kg/m3、較佳940-980 kg/m3、更佳 96114.doc -24- 1363758 . 約960-970 kg/m3之間的聚乙稀（高密度聚乙⑹。 可使用此項技術中已知之製造方法以不同方式處理根據 本發明之合成塑料。根據本發明，使該等塑料射出成形較 佳。不使用脫模劑之射出成形方法尤佳。吾人已很好地定 義了此製造方法且其特徵為具有可再現性。 在另一態樣中，本發明係關於含有上述根據本發明之可 吸入性粉劑的上述膠囊。該等膠囊可含有約1至2〇 mg、較 佳約3至15 mg、最佳約4至12 mg的可吸入性粉劑。較佳的 根據本發明之調配物含有4至6 mg可吸入性粉劑。根據本 發明，a有畺為8至12 mg的根據本發明之調配物的供吸入 之膠囊具有同等重要性。 本發明亦關於與根據圖3之吸入器相組合的由一或多種 上述膠囊組成之吸入套組，該等膠囊之特徵為具有根據本 發明之可吸入性粉劑内容物。 本發明亦關於特徵為具有根據本發明之可吸入性粉劑内 容物的上述膠囊用於製備供治療呼吸性疾病、尤其供治療 COPD及/或哮喘之醫藥組合物的用途。 以此項技術中已知之方法，藉由以根據本發明之可吸入 ^恭刻填充空勝囊來製成含有根據本發明之可吸入性粉劑 的填充膠囊。 B· 1.1.根據本發明之可吸入性粉劑之實例 以下實例旨在更詳細地說明本發明，而不是使本發明之 範疇限於隨後之例示性實施例。 B.1.1.1.起始材料 96114.doc •25· 1363758 . 活性物質 使用根據本發明之噻托品氣化物或噻托品碘化物來製備 根據本發明之可吸入性粉劑。類似於此項技術中已知之方 法將該等活性物質微粉化（例如參照WO 03/078429 A1)。 賦形劑： 在隨後實例中將乳糖單水合物用作賦形劑。其可（例如） 以產品名 五xira 尸/we Powder 自 Borculo Domo

Ingredients，Borculo/NL獲得。此等級之乳糖滿足關於粒 度及特定表面積的根據本發明之規格。 B.1.1.2.製備根據本發明之粉劑調配物： I)裝置 例如，可使用以下機器及設備來製備可吸入性粉劑： 混和容器或粉劑混和器:Turbulamischer 2 L，型號 2C ; Willy A.Bachofen AG製造，CH-4500 Basel 手持式篩網_· 0.135 mm篩孔尺寸 可用手或機械將含有噻托品之可吸入性粉劑填充入空的 吸入膠囊中。可使用以下設備。 膠囊填充機： MG2，型號G100，製造商：MG2 S.r.l，1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO)，義大利 調配物實例1 : 粉劑混合物： 為製備粉劑混合物，使用299.39 g賦形劑及0.61 g微粉化 之噻托品氣化物（或噻托品碘化物）。在所得的300 g可吸入 96114.doc -26- 1363758 性粉劑中’以噻托品計的活性物質含量在噻托品氯化物之 狀況下為0 _ 19 %，且在0S托品蛾化物之狀況下為〇 15 %。 將約40-45 g的賦形劑通過篩孔尺寸為〇 3 15爪爪的手持式 篩網置於合適混和容器中。接著以交替層形式分批篩入約 90-11 〇 mg的噻托品氯化物（或噻托品碘化物）且分批篩入約 40-45 g的賦形劑。分別加入7層賦形劑及6層活性物質。 篩入該等組份後，接著將其混和（混和速度9〇〇 rpm)。將 最終的混合物再傳經手持式篩網兩次，且接著以9〇〇 rpm 之速度再次混和。 使用實例1中所描述之方法，可能獲得當封裝入合適塑 料膠囊時可用》製成下列供吸入之膠囊的可吸人性粉劑， 例如： 調配物實例2 : 0.0113 mg 5.4887 mg

合計： 105.5 mg 噻托品氣化物： 乳糖早水合物： 調配物實例3 : 0.0113 mg 5.4887 mg 100.0 mg °塞托品氣化物： 乳糖單水合物： 聚乙烯膊 合計： *)該乳糖含有5%的特別添加之 為平均粒度為約4 μηι的微粉化 105.5 mg 精細内容物，該精細内容物 乳糖單水合物。 96U4.doc •27· 1363758. 調配物實例4 : 噻托品碘化物： 0.0113 mg 乳糖單水合物： 5.4887 mg 聚乙嬌膊嚢： 100.0 mg 合計： 105.5 mg 調配物實例5 : 噻托品碘化物： 0.0225 mg 乳糖單水合物： 5.4775 mg 聚乙烯膜囊： 100.0 mg 合計： 105.5 mg 調配物實例6 : 噻托品氣化物： 0.0056 mg 乳糖單水合物： 5.4944 mg 聚乙嬌腺量： 100.0 mg 合計： 105.5 mg 調配物實例7 : 噻托品氣化物： 0.0056 mg 乳糖單水合物”： 5.4944 mg 聚乙嬌勝嚢： 100.0 m2 合計： 105.5 mg 910該乳糖含有5%的特別添加之精細内容物，該精細内容物 為平均粒度為約4 μιη的微粉化乳糖單水合物。 調配物實例8 : 0.0113 mg

噻托品碘化物： 96114.doc -28- 1363758 乳糖單水合物”： 9.9887 mg

合計 110.0 mg 該礼糖含有5%的特別添加之精細内容物該精細内容物 為平均粒度為約4 的微粉化乳糖單水合物。 調配物實例9 : 0.0225 mg 9.9775 mg

合計： 110.0 mg

嚷托品破化物： 乳糖單水合物。： s ,乳糖s有5 /。的特別添加之精細内容物，該精細内容物 為平均粒度為約4 μιη的微粉化乳糖單水合物。 Β.2.含有推進劑之可吸入性氣霧劑

亦可視情況以含有推進劑之可吸入性氣霧劑形式投用新 穎的塞托ncr鹽類嗟托品氣化物或α塞托品蛾化物。基於此目 的可使用溶液或懸浮液形式之氣霧劑調配物。 Β·2·1·溶液形式之氣霧劑調配物 術語”氣霧劑溶液"表示嗟托品氣化物或破化物及所使用 之任何賦形劑於其中完全溶解的醫藥調配物。本發明提供 含有噻托品氣化物及碘化物之氣霧劑調配物除含有上述 噻托°Π鹽類中之一種外，該氣霧劑調配物亦含有UFA推進 Μ、共浴劑及無機或有機酸，其特徵進一步為酸濃度在水 溶液中相當於2.5_4 5之範圍内的ρΗ值。 上述氣霧劑溶液之特徵為具有特別高之穩定性。 96I14.doc -29- 1363758. 較佳的氣霧劑溶液之特徵為酸濃度在水溶液中相當於 3.0-4.3、尤佳3.5-4.0之範圍内的1){1值。 根據本發明之氣霧劑溶液亦可含有少量的水（較佳高達 ’尤佳高達3%，更佳高達2%)。 根據本發明之氣霧劑溶液較佳含有一定量的噻托品氣化 物或噻托品碘化物以使得氣霧劑溶液所含有的噻托品陽離 子之比例在0.00008與〇.4%之間 '較佳在〇〇〇〇4與〇 16%之 間、尤佳在0.0008與0.08%之間。 氣霧劑溶液之範疇内的合適HFA推進劑為與所使用之共 溶劑形成均一的推進劑調配物的推進劑，其中可溶入治療 上有效量的噻托品氯化物或碘化物。較佳的根據本發明之 HFA推進劑為選自由以下各物組成之群之推進劑·· 1，1，1 四氣乙烧（HFA-134(a))、mm%七氟丙烷（HFA_ 227)、HFA-32(二氣甲烷）、HFA-143⑷（11，卜三氟乙烷）、 HFA-134(1，1，2,2-四氟乙烷）及氟乙烷）。 HFA-134(a)及HFA-227根據本發明尤佳，而HFA_134⑷根 據本發明尤為重要。除了上述HFA推進劑，亦可單獨使用 或與一或多種上述HFA推進劑混和使用非鹵代推進劑。該 等非鹵代推進劑之實例為諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷之 飽和烴類亦或諸如二乙醚之醚類。 可將有機或無機酸用作根據本發明之酸。本發明之範缚 内的無機酸係選自（例如）由鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸組成 之群，而根攄本發明較佳使用鹽酸或硫酸，鹽酸尤佳。本 發明之範疇内的有機酸係選自（例如）由抗壞血酸、檸檬 96II 4.doc -30- 1363.758 酸、乳酸、順丁烯二酸、笨甲酸或酒石酸組成之群，而根 據本發明抗壞血酸及檸檬酸較佳。 類似於此項技術中已知之方法可獲得本發明之氣霧劑溶 液。 々：藥學上可接受的賦形劑可視情況内含於根據本發明之 氣霧Μ *液t。例如，可使用可溶性界面活性劑及湖滑 劑。該等可溶性界面活性劑及潤滑劑之實例包括脫水山梨 醇二油酸酯、卵磷脂或十四烷酸異丙酯。可存在的其它賦 =劑可為抗氧化劑（例如抗壞血酸或生㈣）、遮味劑（例如 薄荷醇、甜味劑及合成或天然調味劑）。 根據本發明可使用的共溶劑之實例為醇類（例如乙醇、 異丙醇及苯甲醇）、二醇類（例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙 一醇、二醇醚、環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物）或其 它諸如甘油、聚氧化乙烯醇、聚氧化乙烯脂肪酸酯及聚乙 一醇四氫呋喃甲基醚（glyc〇fur〇1)(例如聚乙二醇四氫呋喃 甲基醚75)之物質。較佳的根據本發明之共溶劑為乙醇。 *T用於根據本發明之調配物中的共溶劑之量以總調配物 汁較佳在5-50%、較佳10_40%、尤佳15·3〇%之範圍内。 除非給出相反的陳述，否則認為本發明之範疇内所規定 的百分比為重量百分比。 如蚰文已述’根據本發明之調配物可含有少量的水。在 較佳態樣中，本發明係關於其中水含量高達5 %、尤佳 高達3%、更佳高達2%的調配物。 在另一態樣中，本發明係關於不含水之氣霧劑溶液。在 96ll4.doc 1363.758. 該等調配物中共溶劑之量較佳在2〇_5〇%之範圍内，較佳在 30-40%之範圍内》 可使用此項技術中已知之吸入器（pMDI=加壓定劑量吸 入器）來投用根據本發明之調配物。 本發明亦關於上述氣霧劑溶液用於製備供治療呼吸性疾 病、尤其供治療COPD及/或哮喘之醫藥組合物的用途，其 中該氣霧劑溶液之特徵為具有根據本發明之噻托品氣化物 或峨化物内容物。 以下實例旨在更全面地說明本發明，而不是使本發明之 範疇限於隨後的例示性實施例。 B.2.1.1氣霧劑溶液之實例 調配物實例10 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品碘化物 0.01 乙醇（無水） 30.0 水 1.0 抗壞血酸 0.005 HFA-134a 68.985 調配物實例11 : 組份 濃度[% w/w] 嚷托品碘化物 0.01 乙醇（無水） 40.0 檸檬酸 0.004 HFA-227 59.986 96114.doc • 32· 1363.758. 調配物實例12 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品氣化物 0.02 乙醇（無水） 25.0 水 1.0 檸檬酸 0.003 HFA-134a 73.977 調配物實例13 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品氣化物 0.02 乙醇（無水） 20.0 鹽酸（水溶液）0.01 mol/1 2.0 HFA-134a 77.98 調配物實例14 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品氯化物 0.01 乙醇（無水） 15.0 水 2.0 檸檬酸 0.004 HFA-227 82.986 96U4.doc -33- 1363.758. 調配物實例15 : 組份 濃度[% w/w] 嘆托品氣化物 0.01 乙醇（無水） 30:0 水 1.0 抗壞血酸 0.005 HFA-134a 68.985 調配物實例16 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品氣化物 0.01 乙醇（無水） 40.0 檸檬酸 0.004 HFA-227 59.986 調配物實例17 : 組份 濃度[% w/w] °塞托品蛾化物 0.02 乙醇（無水） 25.0 水 1.0 檸檬酸 0.003 HFA-134a 73.977 961l4.doc 34· 1363.758. 調配物實例18 : 組份 Γ_ 濃度 嘆托品硬化物 ~-___-—" 0.02 ___一 乙醇（無水） 2〇.〇 鹽酸（水溶液）0.01 mol/i 2.0 ___-^--- UFA- 134a _________—- 77.98 調配物實例I9 : 組份 -------- 濃度[% w/wj 嗟托品蛾化物 0.01 乙醇（無水） 15.0 水 2.0 檸檬酸 0.004 HFA-227 82.986 B.2.2.氣霧懸浮液 本發明亦關於根據本發明之噻托品鹽類噻托品氣化物及 嗟托品埃化物於推進劑氣體HFA 227及/或HFA 134a中之懸 浮液’其中該推進劑氣體視情況與一或多種較佳選自由丙 烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2 ' CF3CH3、異 丁烷、異戊烷及新戊烧組成之群之其它推進劑氣體組合。

根據本發明，彼等僅含有HFA 227、含有HFA 227與HFA 96Il4.doc -35- 1363.758. 134a之混合物或僅含有HFA 134a作為推進劑氣體的懸浮液 較佳。若在根據本發明之懸浮液調配物中使用推進劑氣體 HFA 227與HFA 134a之混合物，則其中所使用之該等兩種 推進劑氣體组份之重量比可自由變換。 在根據本發明之懸浮液調配物中，若除使用推進劑氣體 HFA 227及/或HFA 134a以外亦使用一或多種其它選自丙 烷、丁烷、戊烷 '二甲醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異 丁烷、異戊烷及新戊烷之推進劑氣體，則此額外推進劑其 它組份之量較佳小於50%、較佳小於40%、尤佳小於 30%。 根據本發明，根據本發明之懸浮液較佳含有一定量的智 托品氣化物或碘化物以使得噻托品陽離子之量在〇 〇〇1與 0.8%之間、較佳在〇·〇8與〇.5%之間且尤佳在〇 2與〇 4%之 間。 除非給出相反的陳述’否則本發明之範疇内給出的百分 比始終為重量百分比。 在某些狀況下，在本發明之範疇内使用術語”懸浮液調 配物"來替換術語”懸浮液"。在本發明之範疇内認為該等 兩個術語相當。 根據本發明之含推進劑之可吸入性氣霧劑或懸浮液調配 物亦可含有其它組份’例如表面活性劑(界面活性劑）、佐 劑、抗氧化劑或調味劑。 視情況存在於根據本發明夕縣，;ί»士 货明之懸汙液中的表面活性劑（界 面活性劑）較佳係選自由以下夂 M下各物組成之群：聚山梨酸酯 96114.doc • 36 - 1363.758. 20、聚山梨酸酯 80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、十四 烷酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙 酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油醋、單 硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、錄壤醇、硬脂醇、氣 化十六烷基吡錠、嵌段聚合物、天然油、乙醇及異丙醇。 在上述懸浮液佐劑中較佳使用聚山梨酸酯20、聚山梨酸酉旨 80 ' Myvacet 9-45、Myvacet 9-08或十四烷酸異丙酯。最 佳使用Myvacet 9-45或十四烧酸異丙酯。 _ 若根據本發明之懸浮液含有界面活性劑，則該等界面活 性劑之較佳使用量為0.0005-1%，尤佳為〇.005_〇 5%。 視情況内含於根據本發明之懸浮液中的佐劑較佳係選自 由以下各物組成之群：丙胺酸、白蛋白、抗壞血酸、阿斯 · 巴甜、甜菜鹼、半胱胺酸、填酸、硝酸、鹽酸、硫酸及彳室 - 檬酸。較佳使用抗壞血酸、破酸、鹽酸或檸檬酸，而最佳 使用鹽酸或擰檬酸。 若根據本發明之懸浮液中存在佐劑，則該等佐劑之較佳 鲁 使用量為0.0001-1.0%，較佳為0 0005_01〇/〇，尤佳為0卯卜 0.01%，而根據本發明〇 001_0 005%之量尤為重要。 視情況可内含於根據本發明之懸浮液中的抗氡化劑較佳 係選自由以下各物組成之群：抗壞血酸、檸檬酸、乙二胺 四乙酸鈉、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羥基甲苯、丁基 羥基苯曱醚及棕櫚酸抗壞血酯，而較佳使用生育酚、丁基 羥基甲笨、丁基羥基笨甲醚或棕櫊酸抗壞血酯。 土 視情況内含於根據本發明之懸浮液中的調味劑較佳係選 961l4.doc -37- 1363758. 自由薄荷油、醣精、Dentomiru、阿斯巴甜及香精油（例如 肉桂 '大茴香、薄荷醇、樟腦）組成之群，其中薄荷油或 Dentomint®尤佳。 為藉由吸入來投藥，必須提供精細分割形式之活性物 質。基於此目的，將根據本發明之鹽類噻托品氯化物及碘 化物研磨（微粉化）或以原則上得自先前技術之其它技術方 法（例如沈澱、喷霧乾燥）獲得其精細分割形式。微粉化活 性物質之方法於此項技術中係已為人所知。在經微粉化 後，活性物質較佳具有0.5至10 μιη、較佳丨至6 μιη、尤佳 1.5至5 μιη之平均粒度。較佳至少5〇%、較佳至少6〇%、尤 佳至少70%的活性物質粒子具有處於上述尺寸範圍内之粒 度。尤佳至少80%、最佳至少9〇%的活性物質粒子具有處 於上述尺寸範圍内之粒度。 在另一態樣中，本發明係關於僅含有根據本發明之兩種 活性物質中之一種而不含有任何其它添加劑的懸浮液。 可用此項技術中已知之方法製備根據本發明之懸浮液。 基於此目的，將調配物之組份與一或多種推進劑氣體混合 (視情況在低溫下）且填充入合適容器中。 可使用此項技術中已知之吸入器（pMDI=加壓定劑量吸 入益）來投用上述根據本發明之含推進劑之懸浮液。因 此，在另一態樣中，本發明係關於上述懸浮液形式之醫藥 組合物，其與一或多種適於投用該等懸浮液之吸入器組 合。此外，本發明係關於吸入器，該吸入器之特徵為其含 有上文所述的根據本發明之含推進劑之懸浮液。 96114.doc •38- 1363.758. 本發明亦關於容器（藥筒），當該容器配備有合適閥門 時，其可用於合適吸入器中且其含有上述根據本發明之含 推進劑之懸浮液適用於將根據本發明之含推進劑之懸浮 液填充入該等藥筒的容器（藥筒）及方法於此項技術中已為 人所知。 … 鑒於嘆托品之㈣活性，本發明亦關於根據本發明之懸 浮液用於製備供吸人投用或經鼻投用a醫藥組合物、較佳 用於製備供吸入或經鼻治療其中抗膽鹼能藥可產生治療益 處的疾病之醫藥組合物的用途。 尤佳地，本發明亦關於根據本發明之懸浮液用於製備供 吸入⑺療呼吸性疾病（較佳為哮喘或c〇pD)之醫藥組合物 的用途。 隨後之實例旨在以實例之方式更詳細地說明本發明，而 不是使本發明限於該等實例之内容。 B·2.1.2氣霧懸浮液調配物之實例 含有除活性物質及推進劑氣體之外的其它成份的懸浮 液： 調配物實例2〇 : 組份 濃度[% w/w] °塞托品蛾化物 0.02 十四烷酸異丙酯 0.30 HFA-227 20.00 HFA-134a 79.68 96U4.doc -39- 1363758. 調配物實例21 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品氣化物 0.04 油酸 0.005 HFA-227 99.955 調配物實例22 : 組份 濃度[% w/w] 嗟托品蛾化物 0.02 油酸 0.01 HFA-227 60.00 HFA-134a 39.97 調配物實例23 : 組份 濃度[% w/w] °塞托品峨化物 0.02 十四烧酸異丙醋 1.00 HFA-227 98.98 調配物實例24 : 組份 濃度[% w/w] 。塞托品氣化物 0.02 Myvacet 9-45 0.3 HFA-227 99.68 96114.doc -40· 1363758. 調配物實例25 ·· 組份 濃度[% w/w] 噻托品氯化物 0.02 Myvacet 9-45 0.1 HFA-227 60.00 HFA-134a 39.88 調配物實例26 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品氯化物 0.04 聚山梨酸酯80 0.04 HFA-227 99.92 調配物實例27 : 組份 濃度[% w/w] 嗔托品蛾化物 0.01 聚山梨酸酯20 0.20 HFA-227 99.78 調配物實例28 : 組份 濃度[% w/w] 售托品氣化物 0.04 Myvacet 9-08 01.00 HFA-227 98.96 僅含有活性物質及推進劑氣體之懸浮液： 96114.doc -41 - 1363758. 調配物實例29 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品碘化物 0.04 HFA-227 80.00 HFA-134a 19.96 調配物實例30 : 組份 濃度[% w/w] 嗟托品蛾化物 0.02 HFA-227 60.00 HFA-134a 39.98 調配物實例31 : 組份 濃度[% w/w] 噻托品碘化物 0.02 HFA-227 99.98 調配物實例32 : 組份 濃度[% w/w] °塞托品峨化物 0.02 HFA-134a 99.98 調配物實例33 : 組份 濃度[% w/w] °塞托品氣化物 0.02 HFA-227 99.98 96114.doc -42· 1363758. 調配物實例34 :

用新穎噻柁品鹽類噻托品氯化物或噻托品碘化物。為投用 該等不含推進劑氣體之可吸入性氣霧劑，製備醫藥溶液形 式的新賴售托品鹽類噻托品氣化物或噻托品碘化物。 各劑可僅為水或水與乙醇之混合物。乙醇與水相比之相 組份 ----- 濃度[% w/wj 嗟托品氣化物 . .---- 0.02 HFA-134a 99.98 L -- 調配物實例35 : 96114.doc •43· I363758 對比例不受限制，但其最大值可高達7〇體積％，尤佳高達 6 〇體積％且最佳高達3 〇體積。/〇。該體積之其餘部分由水組 成。較佳溶劑為未添加乙醇之水。 基於完成之醫藥製劑中噻托品之量，根據本發明之新穎 嗟托品鹽類售托品氣化物或售托品漠化物之濃度視所要治 療效應而疋。就大多數對售托品有反應之疾病而言，噻托 品濃度在0.0005與5重量％之間，較佳在〇〇〇1與3重量％之 間。. 根據本發明之調配物ipH值在2〇與45之間，較佳在25 與3.5之間，且更佳在27與33之間，且尤佳在27與3·2之 間。上限為3· 1的pH值最佳。 藉由添加藥理學上可接受的酸來調節阳值。合適無機酸 之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其 一 I的有機I之實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒 石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、蟻酸及 或丙S文等。|乂佳無機酸為鹽酸及硫酸。亦可能使用已與 活性物質形成酸加成鹽的酸。在有機酸令，抗壞血酸、反 丁烯一酸及檸檬酸較佳。必要時，可使用上述酸之混合 物尤其係在酸具有除其酸化性f以外的其它特性之狀況 & 彳如作為調味劑或抗氧化劑），例如檸檬酸或抗壞血 I。特意提及了作為無機酸的鹽酸。 必要時’亦可使用藥理學上可接受的鹼來精確滴定pH 值。合適的鹼包括（例如）鹼金層氫氧化物及鹼金屬碳酸 鹽。較佳的驗金屬離子為納1使用料料必須小心， 96114.doc -44 - 1363758. 以確保由該等鹼產生之鹽與上述酸在藥理學上亦係相容 的，接著將該等鹽内含於完成的醫藥調配物令。 根據本發明，在本調配物中不必要加入作為穩定劑或錯 合劑的乙二胺四乙酸（EDTA)或其已知鹽中之一種（乙二^ 四乙酸鈉）。 另一實施例含有乙二胺四乙酸及/或其上述鹽。 在一較佳實施例中，基於乙二胺四乙酸鈉之含量低於⑺ mg/100 ml。在此狀況下，一較佳範圍為5 mg/i〇〇爪1與低 於10 mg/l〇〇 ml之間，且另一較佳範圍為大於〇與5 my〗⑼ ml之間。 在另一實施例中，乙二胺四乙酸鈉之含量為1〇至3〇 mg/100 ml，且較佳不超過25 mg/ιοο ml。 在一較佳實施例中，完全忽略此添加劑β 上述對乙二胺四乙酸鈉之論述亦類似地應用於其它具有 錯合特性且可代替乙二胺四乙酸鈉使用的相當添加劑，例 如二乙酸基氛（nitrilotriacetic acid)及其鹽。 在本發明之範疇内’錯合劑較佳意謂能進入錯合鍵之分 子。該等化合物較佳應具有錯合陽離子（最佳為金屬陽離 子）之效應。 除乙醇外’其它共溶劑及/或其它賦形劑亦可添加於根 據本發明之調配物中。 較佳共溶劑為含有羥基或其它極性基團之共溶劑，例如 醇類-尤其為異丙醇：二醇類-尤其為丙二醇、聚乙二醇、 聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧化乙烯醇及聚氧化乙烯脂 96114.doc -45 1363758. 肪酸酯，其限制條件為它們不亦為溶劑或懸浮液。 此上下文中之術語”賦形劑，•及"添加劑"表示任何藥理學 上可接受且治療上有益的物質，其並非活性物質但可盥該 (等）活性物質於藥理學上可接受的溶劑中_起調配，以改 良活性物質調配物之品質特性，物質較佳不具有藥理 子效應，或者在所要治療方面不具有可觀的藥理學效應或 者至少不具有不當的藥理學效應。該等賦形劑及添加劑包 括（例如）：界面活性劑（例如大豆印磷脂、油酸、諸如脫水 t梨醇三油酸醋之脫水山梨醇醋、聚乙心錢酮）、其 它的穩定劑、錯合劑、抗氧化劑及/或延長已完成的醫藥 調配物之存玫期的防腐劑、調味劑、維生素及/或其它此 項技術中已知之添加劑。該等添加劑亦包括諸如氣化納之 藥理學上可接受的鹽類。 較佳賦形劑包括人體内存在的抗氧化劑，例如抗壞血酸 (例如其限制條件為尚未用其調節pH值）、維生素a、維 生素E、生育酚及類似維生素或維生素原。 防腐劑可用於保護調配物免受病原體污染。合適防腐劑 為此項技術中已知者，尤其為先前技術中濃度已知的氣化 苯甲烴銨（benzalkonium chloride)或苯f酸或諸如苯f酸鈉 之苯甲酸鹽。 除溶劑水及新穎噻托品鹽類中之一種（噻托品氣化物或 噻托品碘化物）外，較佳調配物僅含有氯化苯甲烴銨及乙 二胺四乙酸鈉。在另一較佳實施例令，不存在乙二胺四乙 酸納。 96I14.doc -46- 1363758 較佳用Respimat®吸入器投用根據本發明之溶液。在w〇 97/126 87及其中之圖6中揭示了此吸入器的一更先進之實 施例》 B.3.1.不含推進劑之可吸入性氣霧劑之實例 隨後之實例旨在以實例之方式更全面地說明本發明，而 不是使其限於該等實例之内容。 調配物實例37 ·· !-----—^ 組份 量 —— ~~ 一****" 一 噻托品氣化物 0.03 g 氯化苯甲烴銨 10 mg 乙二胺四乙酸納 10 mg 1 N鹽酸（水溶液） 達到pH 2.9 水 ------------ 達到100 g 調配物實例38 : 1-------------- 組份 —--- 量 嗟托品氣化物 __—一 〇.1〇 g 氣化苯T烴銨 ____ 1〇 mg —-----—一 乙二胺四乙酸鈉 _______________ 25 mg --------一 1 N鹽酸（水溶液） ___________— 建到pH 3 -------- 水 ----------- 達到100 g 96114.doc .47- 1363758 » t 調配物實例39 : 組份 量 售托品雄化物 0-05 g 氣化苯曱烴銨 10 mg 乙二胺四乙酸鈉 10 mg 1 N鹽酸（水溶液） 達到pH 2.9 水 達到100 g 調配物實例40 : 組份 量 嗟托品硪化物 0.03 g 氣化苯甲烴銨 10 mg 乙二胺四乙酸鈉 10 mg 1N鹽酸（水溶液） 達到pH 2.9 水 達到100 g 調配物實例41 : 組份 量 σ塞托品破化物 0.10 g 氣化笨甲烴銨 10 mg 乙二胺四乙酸鈉 25 mg 1 Ν鹽酸（水溶液） 達到pH 3 水 達到100 g 96114.doc -48 - 1363758 調配物實例42 : 組份 量 售托品蛾化物 0.04 g 氣化苯甲烴銨 10 mg 乙二胺四乙酸鈉 10 mg 1 N鹽酸（水溶液） 達到pH 2.9 水 達到100 g 【圖式簡單說明】 圖1 :無水嘍托品氣化物的X光粉末圖表。 圖2 :無水嘍托品碘化物的X光粉末圖表。 圖3 :吸入器。 【主要元件符號說明】 1 外殼 2 窗α 3 平板 4 篩網外殼 5 歸網 6 吸入室 7 尖銳插針 8 彈簀 9 按紐 10 轴 11 外罩 96114.doc - 49 - 1363758 12 接口 13 氣孔

96114.doc -50·

Claims (1)

1. II年办 〜5更)魂;1利_請索 制請專餘J 二^專利範__年2月) 種用於製備式1之新穎噻托品鹽類之方法 ηανχη3 χ Ο

   其中X·表示陰離子， 該方法之特徵為：式2_之噻托品鹽類

   其中 γ表不不同於χ之陰離子，其係選自由鹵化物、 烷基磺酸鹽、Cl-C1Q-烷基硫酸鹽、C6-C1(r芳基磺酸 i、且成之群’在合適溶劑中與離子源Kat-X反應，其 二Kat表示陽離子且χ可具有上文所給出之含義。 月求項1之方法’其特徵為其中該陽離子Kat係選自驗 屬或驗土金屬系列或其中Kat表示錄（題4+)或四烧基敍 ((iC8；^基）4)的化合物係用作離子源ΚΜ·χ。 96114-1010221.doc 1363758 • * 3. 如請求項2之方法，其中該四烧基胺為N(Ci々烧基 4. 如-月求項1或2之方法，其特徵為該溶劑係選自由水醇 類、醯胺類、醚類及腈類組成之群。 5. 如π求項1或2之方法’其特徵為基於所用式1之起始化 合物’使用過量之該試劑Kat_x。 6. 如請求項U2之方法，其特徵為該用作起始產物之化合 物為彼等化合物，其中 y表示不同於X-之陰離子’其係選自由以下各物組成 之群.氟化物、氣化物、溴化物、碘化物、C1_C4院 基硫酸鹽，或 Ci-C4-烷基磺酸鹽，其可視情況在烷基上經氟單取代 或多取代，或 苯基磺酸鹽，然而該苯基磺酸鹽則可視情況在苯環 上經C〗-CV烷基單取代或多取代，該Ci_C4_烷基較佳 為甲基。 7. 如印求項1或2之方法，其係用於製備式上之化合物其 中 〃 X表示選自由以下各物組成之群的陰離子：氟化物、 氯化物、溴化物、碘化物、Ci_C4_烷基硫酸鹽、硫酸 鹽、硫酸氫鹽、鱗酸鹽、破酸氫鹽、鱗酸二氫鹽、 硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸 檬酸鹽、反丁稀二酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、玻抬 酸鹽及苯甲酸鹽，或 C!-C4·烷基磺酸鹽，其可視情況在烷基上經氟單、二 96I14-101022I.doc S 1363758 或三取代，或 苯基磺酸鹽，然而該苯基磺酸鹽則可視情況在苯環 上經Ci-Cr烷基單取代或多取代。 96114-101022I.doc