BRPI0611091A2

BRPI0611091A2 - formas cristalinas de brometo de tiotrópico

Info

Publication number: BRPI0611091A2
Application number: BRPI0611091-6A
Authority: BR
Inventors: Sherry L Morissette; Mark D Tawa; Mark A Oliveira
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2005-05-02
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2010-08-03
Also published as: CN101203513A; US20060246009A1; MX2007013691A; EP1879888A2; JP2008540367A; CA2606552A1; ZA200708175B; RU2007144531A; WO2006117300A3; WO2006117300A2; KR20080007656A; AU2006243239A1; IL187054A0

Abstract

A presente invenção refere-se a novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio, processos para prepará-las e seu uso para preparar uma composição farmacéutica para o tratamento de enfermidades respiratóras, particularmente para o tratamento de COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica) e asma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASCRISTALINAS DE BROMETO DE TIOTRÓPIO".

A presente invenção refere-se a novas formas cristalinas debrometo de tiotrópio, processos para preparar e seu uso para prepará-lasuma composição farmacêutica para o tratamento de enfermidades respira-tórias, particularmente para o tratamento de COPD (doença pulmonar obs-trutiva crônica) e asma.Antecedentes da invenção

Brometo de tiotrópio é conhecido a partir do Pedido de patenteeuropeu EP 418 716 A1 e tem a seguinte estrutura química:

Brometo de tiotrópio é um anticolinérgico altamente eficaz comum efeito de longa duração que pode ser empregado para tratar enfermida-des respiratórias, particularmente COPD (doença pulmonar obstrutiva crôni-ca) e asma. Por tiotrópio é significado o cátion de amônio livre.

Brometo de tiotrópio é administrado preferivelmente por inala-ção. Pós inaláveis adequados empacotados em cápsulas apropriadas (inale-tos) podem ser empregados. Alternativamente, pode ser administrado pelouso de aerossóis inaláveis adequados. Estes da mesma forma incluem ae-rossóis inaláveis pulverizados que contêm, por exemplo, HFA134a, HFA227ou misturas destes como gás propelente.

A fabricação correta das composições anteriormente menciona-das que são adequadas para uso para a administração de uma substânciafarmaceuticamente ativa por inalação está baseada em vários parâmetrosque estão conectados com a natureza da própria substância ativa. Em com-posições farmacêuticas que são empregadas como brometo de tiotrópio naforma de pós inaláveis ou aerossóis inaláveis, a substância ativa cristalina éempregada em forma moída (micronizada) para preparar a formulação. Comoa qualidade farmacêutica de uma formulação farmacêutica requer que asubstância ativa tenha sempre a mesma modificação cristalina, a estabilida-de e propriedades da substância ativa cristalina são submetidas às exigên-cias estritas deste ponto de vista também. É particularmente desejável que asubstância ativa seja preparada na forma de uma modificação cristalina cla-ramente definida e uniforme. É, da mesma forma, particularmente desejávelque a substância ativa seja preparada em uma forma cristalina que é carac-terizada por um grau alto de estabilidade mesmo em períodos de armaze-namento longos. Quanto menor a tendência de uma modificação cristalinaabsorver umidade, por exemplo, maior a estabilidade física de sua estruturade cristal.

O objetivo da invenção é, portanto, novas formas de cristal está-veis do composto brometo de tiotrópio que conhece as demandas altasmencionadas acima que são feitas de qualquer substância farmaceutica-mente ativa.

Descrição Detalhada da Invenção

Foi constatado que, dependendo da escolha das condições quepodem ser empregadas durante a purificação do produto bruto obtido depoisda produção industrial, brometo de tiotrópio pode ser obtido em modificaçõescristalinas diferentes.

Foi constatado que estas modificações diferentes podem serobtidas decisivamente pela escolha de solventes empregados para a cristali-zação e pela escolha das condições operacionais selecionadas durante oprocesso de cristalização.

Foi surpreendentemente constatado que, a partir do monoidratode brometo de tiotrópio que pode ser obtido em forma cristalina escolhendo-se as condições de reação específicas e que foi descrito pela primeira vezna técnica anterior em WO 02/30928, várias modificações de cristal de bro-meto de tiotrópio podem ser obtidas as quais satisfazem as exigências altasmencionadas acima e, desse modo, resolvem o problema subjacente dapresente invenção.

Adequadamente, a presente invenção se refere a um novo bro-meto de tiotropio anidroso cristalino. Qualquer referência feita dentro do es-copo da presente invenção ao termo anidrato de brometo de tiotropio deveser considerada como uma referência ao novo brometo de tiotropio anidrosocristalino de acordo com a invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um métodode preparar a nova forma cristalina de brometo de tiotropio anidroso que éexplicado por meio de exemplo na seção experimental que segue.

O anidrato de brometo de tiotropio cristalino de acordo com ainvenção é caracterizado pelo fato de que no diagrama de pó de Raios X eletem os seguintes picos característicos (a maioria deles dominantes) com osvalores d = 9,84 Á; 8,89 Á; 8,10 Á; 7,54 Á; 5,89 Á; 4,90 À; 4,84 Â, e 4,05 Â.

Para mais detalhes veja tabela 1.

O diagrama de pó de Raios X do anidrato de brometo de tiotro-pio cristalino de acordo com a invenção é descrito na figura 1.

Além disso, o anidrato de brometo de tiotropio cristalino de a-cordo com a invenção é caracterizado por um pico endotérmico a 230 °Cque ocorrem durante a análise térmica empregando-se DSC, indicando afusão desta forma.

O diagrama de DSC do anidrato de brometo de tiotropio cristali-no de acordo com a invenção é descrito na figura 2.

Em outra modalidade, a presente invenção se refere a novossolvatos cristalinos de brometo de tiotropio. Um aspecto da invenção é dire-cionado a um solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio. Em outroaspecto, a presente invenção se refere a um método de preparar o novo sol-vato de metanol cristalino de brometo de tiotropio que é explicado por meiode exemplo na seção experimental que segue.

O solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio de acor-do com a invenção é caracterizado pelo fato de que no diagrama de pó deRaios X tem os seguintes picos característicos (a maioria deles dominantes)com os valores d - 9,00 À; 8,10 Á; 6,58 Á; 5,77 Á; 4,94 À; 4,50 Á; 4,24 Á, e4,14 Á. Para mais detalhes veja tabela 2.

O diagrama de pó de Raios X do solvato de metanol cristalinode brometo de tiotrópio é descrito na figura 3.

Além disso, o solvato dé metanol cristalino de brometo de tiotró-pio de acordo com a invenção é caracterizado por um pico endotérmico fortea 226 °C que ocorre durante a análise térmica empregando DSC, indicandofusão desta forma. Um evento endotérmico pequeno adicional aparece a 132°C em que a dessolvatação é observada. O diagrama de DSC do solvato demetanol cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção é des-crito na figura 4.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção se referea um novo solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio. Em outro as-pecto, a presente invenção se refere a um método de preparar o novo solva-to de etanol cristalino de brometo de tiotrópio que é explicado por meio deexemplo na seção experimental que segue.

O solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio de acordocom a invenção é caracterizado pelo fato de que no diagrama de pó de Rai-os X tem os seguintes picos característicos (a maioria deles dominantes)com os valores d = 8,91 Á; 8,01 Á; 6,60 Á; 5,78 Á; 4,90 Á; 4,46 Á; 4,24 Â, e4,15 Á. Para mais detalhes veja tabela 3.

O diagrama de pó de Raios X do solvato de etanol cristalino debrometo de tiotrópio é descrito na figura 5.

Além disso, o solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a invenção é caracterizado por um pico endotérmico a 226°C que ocorre durante análise térmica empregando DSC, indicando a fusãodesta forma. Um evento endotérmico pequeno adicional aparece a 157 °Cem que a dessolvatação é observada.

O diagrama de DSC do solvato de etanol cristalino de brometode tiotrópio de acordo com a invenção é descrito na figura 6.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção se referea um novo solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio. Em ou-tro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparar o novosolvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio que é explicado pormeio de exemplo na seção experimental que segue.

O solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que no diagrama de póde Raios X tem os seguintes picos característicos (a maioria deles dominan-tes) com os valores d = 8,96 Á; 8,06 Á; 6,66 Á; 5,80 Á; 4,91 Á; 4,48 Á; 4,28Á, e 4,17 Á. Para mais detalhes veja tabela 4.

O diagrama de pó de Raios X do solvato de isopropanol cristali-no de brometo de tiotrópio é descrito na figura 7.

Além disso, o solvato de isopropanol cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a invenção é caracterizado por um pico exotérmico a264 °G que ocorre durante a análise térmica empregando DSC, indicando adecomposição térmica desta forma. Dois eventos endotérmicos menoresadicionais aparecem a 117 °C e 214 °C em que a dessolvatação e fusão sãoobservadas.

O diagrama de DSC do solvato de isopropanol cristalina debrometo de tiotrópio de acordo com a invensção é descrito na figura 8.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção se referea um novo solvato de THF cristalino (tetraidrofurano) de brometo de tiotrópio.

Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparar onovo solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio que é explicado pormeio de exemplo na seção experimental que segue.

O solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio de acordocom a invenção é caracterizado pelo fato de que no diagrama de pó de Rai-os X tem os seguintes picos característicos (a maioria deles dominantes)com os valores d = 8,97 Â; 8,03 Á; 6,60 Á; 5,80 Á; 4,92 Á; 4,48 À; 4,30 Á, e4,15 Â. Para mais detalhes veja tabela 5.

O diagrama de pó de Raios X do solvato de THF cristalino debrometo de tiotrópio é descrito na figura 9.

Além disso, o solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a invenção é caracterizado por um pico endotérmico a 216°C, indicando derretimento da forma, e um pico exotérmico a 275°C, indi-cando a decomposição térmica, ocorrendo durante a análise térmica empre-gando DSC. Um evento endotérmico pequeno adicional aparece a 125 °Cem que a dessolvatação é observada.

O Diagrama de DSC do solvato de THF cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a invenção é descrito na figura 10.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção se referea um novo solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio. Em ou-tro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparar o novosolvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio que é explicado pormeio de exemplo na seção experimental que segue.

O solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que no diagrama de póde Raios X tem os seguintes picos característicos (a maioria deles dominan-tes) com os valores d = 8,92 À; 8,08 Á; 6,59 À; 5,79 Á; 4,92 Á; 4,51 Á; 4,27Á, e 4,15 Á. Para mais detalhes veja tabela 6.

O diagrama de pó de Raios X do solvato de 1,4-dioxano cristali-no de brometo de tiotrópio é descrito na figura 11.

Além disso, o solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a invenção é caracterizado por um pico endotérmicoa 223°C ocorrendo durante a análise térmica empregando DSC, indicando afusão desta forma. Um evento endotérmico pequeno adicional aparece a191 °C em que a dessolvatação é observada

O diagrama de DSC do solvato de 1,4-dioxano cristalino debrometo de tiotrópio de acordo com a invenção é descrito na figura 12.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção se referea um novo solvato de dimetilformamida cristalino (DMF) de brometo de tio-trópio. Em outro aspecto a presente invenção se refere a um método de pre-parar o novo solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio que é expli-cado por meio de exemplo na seção experimental que segue.

O solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio de acordocom a invenção é caracterizado pelo fato de que no diagrama de pó de Rai-os X tem os seguintes picos característicos (a maioria deles dominantes)com os valores d = 10,03 Á, 8,95 Á; 8,02 Â; 7,54 Á, 6,82 Á, 6,55 Á; 5,78 Á;5,69 Á, 5,00 Á, 4,94 Â; 4,48 Á; 4,21 Â, e 4,11 Â. Para mais detalhes veja atabela 7.

O diagrama de pó de Raios X do solvato de DMF cristalino debrometo de tiotropio é descrito na figura 13.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção se referea um novo solvato de cloreto de metileno / metil etil cetona misturado crista-lino de brometo de tiotropio. Em outro aspecto, a presente invenção se refe-re a um método de preparar o cloreto de metileno / metil etil cetona mistura-do cristalino de brometo de tiotropio que é explicado por meio de exemplo naseção experimental que segue.

O solvato de cloreto de metileno / metil etil cetona misturadocristalino de brometo de tiotropio de acordo com a invenção é caracterizadopelo fato de que no diagrama de pó de Raios X tem os seguintes picos ca-racterísticos (a maioria deles dominantes) com os valores d = 8,91 Á; 8,02 Â;6,56 Á; 5,79 À; 5,43 Á, 4,91 Á; 4,45 Â; 4,22 Á, e 4,13 Â. Para mais detalhesveja tabela 8.

O diagrama de pó de Raios X do solvato de cloreto de metileno /metil etil cetona misturado cristalino de brometo de tiotropio é descrito nafigura 14.

Além disso, o solvato de cloreto de metileno / metil etil cetonamisturado cristalino de brometo de tiotropio de acordo com a invenção é ca-racterizado por um pico endotérmico a 218°C ocorrendo durante análisetérmica empregando DSC, indicando fusão de sua forma. Um evento endo-térmico pequeno adicional aparece a 136°C em que a dessolvatação é ob-servada. O diagrama de DSC do solvato de cloreto de metileno / metil etilcetona misturado cristalino de brometo de tiotropio dé acordo com a inven-ção é descrito na figura 15.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção se referea um novo solvato de 1 -butanol cristalino de brometo de tiotropio. Em outroaspecto, a presente invenção se refere a um método de preparar o novo 1-butanol cristalino de brometo de tiotropio que é explicado por meio de exem-pio na seção experimental que segue.

O solvato de 1-butanol cristalino de brometo de tiotrópio de a-cordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que no diagrama de póde Raios X tem os seguintes picos característicos (a maioria deles dominan-tes) com os valores d = 9,00 Á; 8,12 Á; 6,66 Á; 5,80 Â; 5,40 À, 4,94 Á; 4,51Á; 4,29 Á, e 4,17 Á. Para mais detalhes veja tabela 9.

O diagrama de pó de Raios X do solvato de 1 -butanol cristalinode brometo de tiotrópio é descrito na figura 16.

Um olhar mais próximo aos padrões de difração de pó de RaiosX mostra que os diagramas dos solvatos diferentes são muito similares indi-cando que brometo de tiotrópio forma vários solvatos que são isoestruturaismutuamente.

A presente invenção, da mesma forma, se refere ao uso dasformas de brometo de tiotrópio cristalinas de acordo com a invenção parapreparar uma composição farmacêutica para o tratamento de enfermidadesrespiratórias, particularmente, para o tratamento de COPD e/ou asma.

A presente invenção da mesma forma se refere a métodos paraa preparação da forma de brometo de tiotrópio cristalina de acordo com asinvenções.

A presente invenção se refere a um método para a preparaçãode anidrato de brometo de tiotrópio cristalino de acordo com a invenção, ca-racterizado pelo fato de que uma solução de monoidrato de brometo de tio-trópio cristalino em dimetilformamida é adicionada ao acetonitrila, a misturaresultante sendo resfriada em uma temperatura abaixo de 20°C, preferivel-mente abaixo de 10° e os cristais resultantes sendo isolados. A presenteinvenção, além disso, se refere ao uso de monoidrato de brometo de tiotró-pio cristalino como um material de partida para a preparação de anidrato debrometo de tiotrópio cristalino.

A presente invenção, da mesma forma, se refere a um métodopara a preparação de solvato de metanol cristalino de brometo de tiotrópio,caracterizado pelo fato de que um brometo de tiotrópio anidroso é recristali-zado a partir de um solvente contendo metanol, preferivelmente a partir deuma mistura de solvente compreendendo metanol e acetona, mais preferi-velmente a partir de uma mistura de solvente compreendendo metanol, ace-tona e água. A presente invenção, além disso, se refere ao uso de brometode tiotropio anidroso como um material de partida para a preparação de sol-vato de metanol cristalino de brometo de tiotropio.

A presente invenção, da mesma forma, se refere a um métodopara a preparação de solvato de etanol cristalino de brometo de tiotropio,caracterizado pelo fato de que um brometo de tiotropio anidroso é recristali-zado a partir de um solvente contendo etanol, preferivelmente sob aqueci-mento e resfriamento subseqüente. A presente invenção, além disso, se re-fere ao uso de brometo de tiotropio anidroso como um material de partidapara a preparação de solvato de etanol cristalino de brometo de tiotropio.

A presente invenção se refere a um método para a preparaçãode solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotropio, caracterizadopelo fato de que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristali-no em isopropanol é resfriada em uma temperatura abaixo de 20°C, preferi-velmente abaixo de 10° e os cristais resultantes sendo isolados. A presenteinvenção, além disso, se refere ao uso de monoidrato de brometo de tiotro-pio cristalino como um material de partida para a preparação de solvato deisopropanol cristalino de brometo de tiotropio.

A presente invenção se refere a um método para a preparaçãode solvato de THF cristalino de brometo de tiotropio, caracterizado pelo fatode que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino em umálcool adequado, preferivelmente em álcool benzilico é adicionada a um sol-vente compreendendo THF, preferivelmente THF puro. A presente invenção,além disso, se refere ao uso de monoidrato de brometo de tiotropio cristalinocomo um material de partida para a preparação de solvato de THF cristalinode brometo de tiotropio.

A presente invenção se refere a um método para a preparaçãode solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotropio, caracterizadopelo fato de que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristali-no em um álcool adequado, preferivelmente em álcool benzilico é adicionadaa um solvente compreendendo 1,4-dioxano, preferivelmente, 1,4-dioxanopuro. A presente invenção, além disso, se refere ao uso de monoidrato debrometo de tiotropio cristalino como um material de partida para a prepara-ção de solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotropio.

A presente invenção se refere a um método para a preparaçãode solvato de DMF cristalino de brometo de tiotropio, caracterizado pelo fatode que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino emDMF é adicionada a éter de metil terc-butila. A presente invenção, além dis-so, se refere ao uso de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino comoum material de partida para a preparação de solvato de DMF cristalino debrometo de tiotropio.

A presente invenção se refere a um método para a preparaçãode solvato de cloreto de metileno / metil etil cetona misturado cristalino debrometo de tiotropio, caracterizado pelo fato de que uma solução de monoi-drato de brometo de tiotropio cristalino em um álcool adequado, preferivel-mente em álcool benzílico é adicionada a um solvente compreendendo clo-reto de metileno e metil etil cetona, a mistura desse modo obtida sendo op-cionalmente resfriada abaixo de 20°C, preferivelmente abaixo de 10°C. Apresente invenção, além disso, se refere ao uso de monoidrato de brometode tiotropio cristalino como um material de partida para a preparação de sol-vato de cloreto de metileno / metil etil cetona misturado cristalino de brometo de tiotropio.

A presente invenção se refere a um método para a preparaçãode solvato de 1 -butanol cristalino de brometo de tiotropio, caracterizado pelofato de que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino emum álcool adequado, preferivelmente em álcool benzílico é adicionada a umsolvente compreendendo 1-butanol, preferivelmente 1-butanol puro, a mistu-ra desse modo obtida sendo opcionalmente resfriada abaixo de 20°C, prefe-rivelmente abaixo de 10°C. A presente invenção, além disso, se refere aouso de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino como um material departida para a preparação de solvato de 1-butanol cristalino de brometo de tiotropio.Os Exemplos que seguem servem para ilustrar a presente in-venção ainda também, sem restringir o escopo da invenção, às modalidadespor meio de exemplo que segue.

A) Exemplos de síntese das formas cristalinas de acordo com a invenção

Exemplo 1: anidrato de brometo de tiotrópio cristalino

Uma solução de monoidrato de brometo de tiotrópio (obtido deacordo com WO 02/30928) em dimetilformamida anidroso (21 uL; 70 mg/mL)foi adicionado a acetonitrila anidroso (100 uL). A solução foi resfriada a 5°Ce foi incubada durante a noite. Cristais foram formados e foram coletadospor remoção do líquido-mãe.

Exemplo 2: anidrato de brometo de tiotrópio cristalino

Monoidrato de brometo de tiotrópio (54,3 mg e obtidos de acor-do com WO 02/30928) foi dissolvido em dimetilformamida anidroso (0,6 ml_)e adicionado ao acetonitrila anidroso (3,0 ml_). A cristalização foi semeadade cristais do exemplo anterior 1. Cristais formados durante a noite a 5°C eforam coletados por filtração. O sólido cristalino foi lavado imediatamentecom acetonitrila anidroso adicional (2 ml_) e permitido secar a ar.

Exemplo 3: solvato de metanol cristalino de brometo de tiotrópio

Brometo de tiotrópio anidroso (5,0 mg; obteníveis de acordo comWO 03/000265) foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol/ aceto-na/água (66:33:1; 50uL). A recristalização foi induzida por evaporação parci-al da solução (~ 25 uL) e incubação a -20°C. O solvato é, da mesma forma,formado a partir da recristalização de metanol anidroso.

Exemplo 4: solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio

Brometo de tiotrópio anidroso (50 mg; obtenível de acordo comWO 03/000265) foi recristalizado a partir de etanol (500 uL) por aquecimen-to, em seguida resfriando e semeando com cristais do exemplo 3.

Exemplo 5: solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio

Uma solução de álcool benzílico de monoidrato de brometo detiotrópio como obtida de acordo com WO02/30928 (0,070 ml_, 100mg/ml) foiadicionada ao isopropanol (1 ml_, anidroso e armazenado em peneiras mo-leculares) e armazenado durante a noite a 5°C. Os cristais resultantes foramisolados do líquido-mãe.

Exemplo 6: solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio

Uma solução de álcool benzílico de monoidrato de brometo detiotrópio como obtida de acordo com WO02/30928 (0,08 mL, 100mg/ml) foigotejada em tetraidrofurano (1 mL) enquanto agitando. O solvato formou-seimediatamente ao misturar e foi coletado por filtração.

Exemplo 7: solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio

Uma solução de álcool benzílico de monoidrato de brometo detiotrópio como obtida de acordo com WO02/30928 (1,1 mL, 50mg/ml) foi go-tejada em 1,4-dioxano (5 mL) enquanto agitando. O solvato formado, foi iso-lado por filtração, e foi permitido secar a ar.

Exemplo 8: solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio

Uma solução de DMF de monoidrato de brometo de tiotrópiocomo obtida de acordo com WO02/30928 (0,15 mL, 83mg/ml) foi adicionadoao éter de metil terc.-butila (2 mL). Um sólido amorfo formou-se e foi repou-sar durante 2 dias. O solvato cristalino resultante foi filtrado e caracterizado.

Exemplo 9: solvato de cloreto de metileno/metil etil cetona misturado cristali-no de brometo de tiotrópio

Uma solução de álcool benzílico de monoidrato de brometo detiotrópio como obtida de acordo com WO02/30928 (0.17 mL, 90mg/ml) foigotejada em cloreto de metileno (0.5 mL) e metil etil cetona (0.5 mL). A solu-ção foi armazenada durante a noite a 5°C. Cristais transparentes volumososdo solvato misturado formaram-se e o líquido-mãe em excesso foi removido.

Exemplo 10: solvato de 1 -butanol cristalino de brometo de tiotrópio

Uma solução de álcool benzílico de monoidrato de brometo detiotrópio como obtida de acordo com WO02/30928 (0,17 mL, 90mg/ml) foigotejada em 1-butanol (0,5 mL) e éter de metil terc-butila (0,5 mL). A soluçãofoi armazenada durante a noite às 5°C. O solvato formou-se como um sólidocristalino branco que foi filtrado e foi analisado.

B) Métodos analíticos

B.1 Difração de Pó de Raios X

Padrões de difração de pó de raios X foram obtidos empregandoum Difractômetro de Raios X Rápido Rigaku D/Max equipado com uma fontede cobre (Cu/Ka 1,54056 Á), estágio x-y manual, e colimador de 0,3 mm. Aamostra foi carregada em um tubo capilar de vidro rico em boro de 0,3 mmsecionando-se uma extremidade do tubo e tampando-se a extremidade se-cionada, aberta em um leito da amostra. O vaso capilar carregado foi mon-tado em um suporte que foi obtido no estágio de x-y. Um difractograma foiadquirido sob condições ambientes em uma fixação de resistência de 46 kVem 40 mA em modo de reflexão, enquanto oscilando em torno do eixo ome-ga de 0 - 5o em 1o / segundo e girando em torno do eixo de fi em 2°/ segun-do. O difratograma obtido foi integrado sobre 2-teta de 2 - 40 graus e qui (1segmento) de 0 - 360° em um tamanho de etapa de 0,02° empregando autilidade de cylint no software de exibição RINT Rapid fornecido com o ins-trumento. O valor dos cálculos escuros foi fixado a 8 de acordo com o calibrede sistema; a normalização foi fixada à média; o desvio de omega foi fixadoa 180°; e nenhum desvio de qui ou fi foi empregado para a integração. Pa-drões de difração foram vistos empregando software de Jade, que foi em-pregado para remover a base dos padrões e nomear as posições de pico.

B.2. Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)

Uma alíquota da amostra foi pesada em um autoclave herméticode alumínio, que foi lacrado enrugando-se. O autoclave de amostra foi car-regado no mecanismo, que é equipado com um auto-amostrador. Um ter-mograma foi obtido aquecendo-se individualmente a a amostra em uma taxade 10°C/min de Tmín (tipicamente temperatura ambiente) para Tmáx (tipica-mente 350°C) empregando um autoclave hermético de alumínio vazio comouma referência. Nitrogênio seco foi empregado como um gás de purgaçãode amostra e foi fixado em uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto. Transiçõestérmicas foram vistas e analisadas empregando o software de análise forne-cido com o instrumento.

Padrão de difração de pó de raios X de anidrato de brometo de tiotrópio cris-talino

O anidrato de brometo de tiotrópio obtido pelo método anterior éaltamente cristalino. Foi investigado também por difração de pó de Raios X.O diagrama de pó de Raios X obtido para o anidrato de brometo de tiotropiode acordo com a invenção é mostrado na figura 1.

A Tabela 1 seguinte alista as características de picos e intensi-dades padronizadas.

Tabela 1: reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de brometo de tiotropio anidroso cristalino

<table>table see original document page 15</column></row><table>Tabela 1: -continuação-

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Na Tabela anterior o valor "20 [°]" representa o ângulo de difra-ção em graus e o valor "d [Á]" representa os intervalos de planos de treliçaespecificados em Á.

Padrão de difracão de pó de Raios X do solvato de metanol cristalino debrometo de tiotrópio

O solvato do metanol cristalino de brometo de tiotrópio obtidopelo método anterior foi investigado também pela difração de pó de Raios X.O diagrama de pó de Raios X obtido para o solvato de metanol cristalino debrometo de tiotrópio de acordo com a invenção é mostrado na figura 3. ATabela 2 seguinte alista os picos característicos e intensidades padronizadas.

Tabela 2: Reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio que contém metanolcom uma estequiometria de brometo de tiotrópio: metanol próximo a 1:1

<table>table see original document page 16</column></row><table>Tabela 2: -continuação-

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Padrão de difração de pó de Raios X do solvato de etanol cristalino de bro-meto de tiotrópio

O solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio obtido pelométodo anterior foi investigado também pela difração de pó de Raios X. Odiagrama de pó de Raios X obtido para o solvato de etanol cristalino de bro-meto de tiotrópio de acordo com a invenção é mostrado na figura 5. Á Tabe-la 3 seguinte alista os picos característicos e intensidades padronizadas.

Tabela 3: Reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio que contém etanolcom uma estequiometria de brometo de tiotrópio: etanol próximo a 2:1.

<formula>formula see original document page 18</formula>Padrão de difração de pó de Raios X do solvato de isopropanol cristalino debrometo de tiotrópio

O solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio obti-do pelo método anterior foi investigado também pela difração de pó de RaiosX. O diagrama de pó de Raios X obtido para o solvato de isopropanol crista-lino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção é mostrado na figura7. A Tabela 4 seguinte alista os picos característicos e intensidades padroni-zadas.

Tabela 4: Reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio que contém isopro-panol com uma estequiometria de brometo de tiotrópio: isopropanol próximoa 2:1

<table>table see original document page 19</column></row><table>Tabela 4: -continuação-

<formula>formula see original document page 20</formula>

Padrão de difração de pó de Raios X do solvato de THF cristalino de brometode tiotrópio

O solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio obtido pelométodo anterior foi investigado também pela difração de pó de Raios X. Odiagrama de pó de Raios X obtido para o solvato de THF cristalino de bro-meto de tiotrópio de acordo com a invenção é mostrado na figura 9. A Tabe-la 5 seguinte alista os picos característicos e intensidades padronizadas.

Tabela 5: Reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio que contém tetrai-drofurano (= THF) com uma estequiometria de brometo de tiotrópio: próximoa THF de 2:1

<formula>formula see original document page 20</formula>Tabela 5: -continuação-

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Padrão de difracão de pó de Raios X do solvato de 1,4-dioxano cristalino debrometo de tiotrópio

O solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio obti-do pelo método anterior foi investigado também pela difração de pó de RaiosX. O diagrama de pó de Raios X obtido para o solvato de 1,4-dioxano crista-lino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção é mostrado na figura11. A Tabela 6 seguinte alista os picos característicos e intensidades padro-nizadas.

Tabela 6: Reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio que contém dioxanodioxano com uma estequiometria de brometo de tiotrópio: dioxano próximo a 2: 1

<table>table see original document page 21</column></row><table>Tabela 6: -continuação-

<formula>formula see original document page 22</formula>

Padrão de dífracão de dó de Raios X do solvato de DMF cristalino de brome-to de tiotrópio

O solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio obtido pelométodo anterior foi investigado também pela difração de pó de Raios X. Odiagrama de pó de Raios X obtido para o solvato de DMF cristalino de bro-meto de tiotrópio de acordo com a invenção é mostrado na figura 13. A Ta-bela 7 seguinte alista os picos característicos e intensidades padronizadas.Tabela 7: Reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotropio que contém N,N-dimetilformamida (= DMF) com uma estequiometria de brometo de tiotropio:próximo a DMF de 2:1

<formula>formula see original document page 23</formula>Tabela 7: -continuação-

<formula>formula see original document page 24</formula>

Padrão de difracão de pó de Raios X do solvato de cloreto de metileno / me-til etil cetona misturado cristalino de brometo de tiotropio

O solvato de cloreto de metileno / metil etil cetona misturadocristalino de brometo de tiotropio obtido pelo método anterior foi investigadotambém pela difração de pó de Raios X. O diagrama de pó de Raios X obti-do para o solvato cloreto de metileno / metil etil cetona misturado cristalinode brometo de tiotropio de acordo com a invenção é mostrado na figura 14.

A Tabela 8 seguinte alista os picos característicos e intensidades padroniza-das.

Tabela 8: Reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotropio que contém cetonade metiletila (= MEK) e diclorometano de e (CH2CI2)

<formula>formula see original document page 24</formula>Tabela 8: -continuação-

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Padrão de difração de pó de Raios X do solvato de 1-butanol cristalino debrometo de tiotrópio

O solvato de 1-butanol cristalino de brometo de tiotrópio obtidopelo método anterior foi investigado também pela difração de pó de Raios X.O diagrama de pó de Raios X obtido para o solvato de 1-butanol cristalino debrometo de tiotrópio de acordo com a invenção é mostrado na figura 16. ATabela 9 seguinte alista os picos característicos e intensidades padronizadas.

Tabela 9: Reflexões de pó de Raios X (até 30° 20) e intensidades (normali-zadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio que contém n-butanol com uma estequiometria de brometo de tiotrópio: próximo a n-butanol de 2:1

<table>table see original document page 25</column></row><table>Tabela 9: -continuação-

<formula>formula see original document page 26</formula>

C: formulações que contêm as formas de brometo de tiotropio de acordocom a invenção

As formas de brometo de tiotropio cristalinas de acordo com ainvenção são particularmente bem adaptadas à preparação de, por exemplo,formulações farmacêuticas para administração por inalação tal como pósinaláveis ou, por exemplo, formulações de aerossol contendo propelente,particularmente pós inaláveis e suspensões de aerossol contendo propelen-te. Estas composições ou formulações farmacêuticas podem conter alémdas formas de tiotropio cristalinas de acordo com a invenção um ou maisingredientes ativos adicionais selecionados dentre betamimeticos, inibidoresde EGFR, inibidores de PDEIV, esteróides e antagonistas de LTD4, opcio-nalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.C.1: dós inaláveis

A presente invenção, da mesma forma, se refere a pó inalávelcontendo 0,001 a 3% de tiotrópio na forma de formas de brometo de tiotrópiocristalinas de acordo com a invenção combinada com um excipiente fisiolo-gicamente aceitável. Por tiotrópio é significado o cátion de amônio.

Pó inalável que contém 0,01 a 2% de tiotrópio é preferido deacordo com a invenção. Pós inaláveis particularmente preferidos contêmtiotrópio em uma quantidade de cerca de 0,03 a 1%, preferivelmente 0,05 a0,6%, particularmente preferivelmente 0,06 a 0,3%. De importância particularde acordo com a invenção, finalmente, são pós inaláveis que contém cercade 0,08 a 0,22% de tiotrópio.

As quantidades de tiotrópio especificadas acima são baseadasna quantidade de cátion de tiotrópio contido.

Os excipientes que são empregados para os propósitos dá pre-sente invenção são preparados por peneiragem e/ou moagem adequadasempregando métodos atuais conhecidos ná técnica. Os excipientes empre-gados de acordo com a invenção podem da mesma forma ser misturas deexcipientes que são obtidos por mistura de frações de excipiente de tama-nhos de partícula médios diferentes.

Exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis que podemser empregados para preparar o pó inalável para uso nos inaletos de acordocom a invenção incluem monossacarídeos (por exemplo, glicose, frutose ouarabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose, trealo-se), oligo e polissacarídeos (por exemplo, dextranas, dextrinas, maltodextri-na, amido, celulose), poliálcoois (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), ciclo-dextrinas (por exemplo, ct-ciclodextrina, p-ciclodextrina, x-ciclodextrina, metil-(3-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina), aminoácidos (por exemplo, clo-ridrato de arginina) ou sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cál-cio), ou misturas destes. Preferivelmente, mono ou dissacarídeos são em-pregados, enquanto o uso de lactose ou glicose é preferido, particularmente,mas não exclusivamente, na forma de seus hidratos. Para os propósitos, dainvenção, lactose é o excipiente particularmente preferido.

Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção,os excipientes têm um tamanho de partícula médio máximo de até 250um,preferivelmente entre 10 e 150um, mais preferivelmente entre 15 e 80um. Àsvezes, pode parecer apropriado adicionar as frações de excipiente mais finocom um tamanho de partícula médio de 1 a 9um aos excipientes menciona-dos acima. Estes excipientes mais finos são da mesma forma selecionadosa partir do grupo de possíveis excipientes alistados aqui anteriormente. Otamanho de partícula médio pode ser determinado empregando métodosconhecidos na técnica (cf., por exemplo,, WO 02/30389, parágrafos A e C).

Finalmente, para preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, ani-drato de brometo de tiotrópio cristalino micronizado que é caracterizado pre-ferivelmente por um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10um particular-mente preferivelmente de 1 a 5um, é adicionado à mistura de excipiente (cf.,por exemplo, WO 02/30389, parágrafo B). Processos para moer e micronizarsubstâncias ativas são conhecidas a partir da técnica anterior.

Se nenhuma mistura de excipiente especificamente preparada éempregada como o excipiente, é particularmente preferível empregar excipi-entes que tem um tamanho de partícula médio de 10 - 50 um e um teor finoa 10% de 0,5 a 6 \un.

Por tamanho de partícula médio é pretendido aqui o valor de50% da distribuição de volume medido com um difratômetro a laser empre-gando o método de dispersão seca. O tamanho de partícula médio pode serdeterminado empregando métodos conhecidos na técnica (cf., por exemplo,WO 02/30389, parágrafos A e C). Analogamente, o teor fino a 10% nesteexemplo se refere ao valor de 10% da distribuição de volume medido em-pregando um difratômetro a laser. Em outras palavras, para os propósitos dapresente invenção, o teor fino a 10% denota o tamanho de partícula abaixoem que 10% da quantidade de partículas são encontrados (baseado na dis-tribuição de volume).

As porcentagens dadas dentro do escopo da presente invençãosão sempre por cento em peso, a menos que especificamente declarado aocontrário.

Em pós inaláveis particularmente preferidos, o excipiente é ca-racterizado por um tamanho de partícula médio de 12 a 35 um, particular-mente preferivelmente de 13 a 30 um.

Da mesma forma preferidos são aqueles pós inaláveis em que oteor fino a 10% é cerca de 1 a 4 um, preferivelmente cerca de 1,5 a 3 um.

Os pós inaláveis de acordo com a invenção são caracterizados,de acordo com o problema no qual a invenção é baseada, por um grau altode homogeneidade no sentido da precisão de doses únicas. Isto está na re-gião de < 8%, preferivelmente < 6%, mais preferivelmente < 4%.

Depois que os materiais de partida foram pesados, os pós inalá-veis são preparados a partir do excipiente e da substância ativa empregandométodos conhecidos na técnica. Referência pode ser feita à descrição deWO 02/30390, por exemplo. Os pós inaláveis de acordo com a invenção po-dem ser obtidos adequadamente pelo método descrito abaixo, por exemplo.Nos métodos de preparação descritos em seguida, os componentes sãoempregados nas proporções em peso descritas nas composições anterior-mente mencionadas de pós inaláveis.

Primeiro, o excipiente e a substância ativa são colocados em umrecipiente de mistura adequado. A substância ativa empregada tem um ta-manho de partícula médio de 0,5 a 10 um, preferivelmente 1 a 6 um, maispreferivelmente 2 a 5 um. O excipiente e a substância ativa são preferivel-mente adicionados empregando uma peneira ou uma peneira de granulaçãocom um tamanho de malha de 0,1 a 2 mm, preferivelmente 0,3 a 1 mm, maispreferivelmente 0,3 a 0,6 mm. Preferivelmente, o excipiente é posto primeiroe, em seguida, a substância ativa é adicionada ao recipiente de mistura. Du-rante este processo de mistura os dois componentes são preferivelmenteadicionados em bateladas. É particularmente preferido peneirar nos doiscomponentes em camadas alternadas. A mistura do excipiente com a subs-tância ativa pode ocorrer enquanto os dois componentes ainda estão sendoadicionados. Preferivelmente, entretanto, a mistura é realizada apenas umavez, os dois componentes foram peneirados camada por camada.A presente invenção, da mesma forma, se refere ao uso dos pósinaláveis de acordo com a invenção para preparar uma composição farma-cêutica para o tratamento de enfermidades respiratórias, particularmentepara o tratamento de COPD e/ou asma.

Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem, por exem-plo, ser administrados empregando inaladores que medem uma única dosede um reservatório por meio de uma câmara de medida (por exemplo, deacordo com US 4570630A) ou por outros meios (por exemplo, de acordocom DE 36 25 685 A). Preferivelmente, entretanto, os pós inaláveis de acor-do com a invenção são empacotados em cápsulas (para preparar os assimchamados inaletos), que são empregados em inaladores tais como aquelesdescritos em WO 94/28958, por exemplo.

Mais preferivelmente, as cápsulas contendo os pós inaláveis deacordo com a invenção são administradas empregando um inalador comomostrado na Figura 17. Este inalador é caracterizado por um alojamento 1contendo duas janelas 2, um convés 3 em que há orifícios de entrada de ar eque é fornecido com uma peneira 5 protegida por meio de um alojamento depeneira 4, uma câmara de inalação 6 conectada ao convés 3 em que háuma base de impulso 9 fornecida com dois pinos afiados 7 e contador móvelem uma mola 8, e um bocal 12 que é conectado ao alojamento 1, o convés 3e um revestimento 11 por meio de um eixo 10 para permitir ser sacudido a-berto ou fechado e respiradouros 13 para ajustar a resistência de fluxo.

A presente invenção também se refere ao uso do pós inaláveiscontendo uma ou várias, preferivelmente uma das formas de brometo detiotrópio cristalinas de acordo com a invenção para preparar uma composi-ção farmacêutica para tratar enfermidades respiratórias, particularmente pa-ra o tratamento de COPD e/ou asma, caracterizado pelo fato de que o inala-dor descrito acima e mostrado na Figura 17 é empregado.

Para administrar os pós inaláveis contendo a forma de brometode tiotrópio cristalina de acordo com a invenção empregando cápsulas pre-enchidas com pó é particularmente preferido empregar cápsulas, cujo mate-rial é selecionado dentre os plásticos sintéticos, mais preferivelmente sele-cionado dentre polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno e tereftalatode polietileno. Materiais de plástico sintéticos particularmente preferidos sãopolietileno, policarbonato ou tereftalato de polietileno. Se polietileno for em-pregado como um dos materiais de cápsula que são particularmente preferi-dos de acordo com a invenção, é preferível usar polietileno com uma densi-dade dentre 900 e 1000 kg/m3, preferivelmente 940 - 980 kg/m3, mais prefe-rivelmente cerca de 960 - 970 kg/m3 (polietileno de densidade alta). Os plás-ticos sintéticos de acordo com a invenção podem ser processados de váriasmaneiras empregando métodos de fabricação conhecidos na técnica. A mol-dagem por injeção dos plásticos é preferida de acordo com a invenção. Amoldagem por injeção sem o uso de agentes de liberação de molde é parti-cularmente preferida. Este método de produção é bem definido e é caracte-rizado por ser particularmente reproduzível.

Em outro aspecto, a presente invenção se refere às cápsulasanteriormente mencionadas que contém o pó inalável anteriormente men-cionado de acordo com a invenção. Estas cápsulas podem conter cerca de 1a 20 mg, preferivelmente cerca de 3 a 15 mg, mais preferivelmente cerca de4 a 12 mg de pó inalável. Formulações preferidas de acordo com a invençãocontêm 4 a 6 mg de pó inalável. De importância equivalente de acordo coma invenção são cápsulas para inalação que contém as formulações de acor-do com a invenção em uma quantidade dentre 8 a 12 mg.

A presente invenção da mesma forma se refere a um kit de ina-lação consistindo em uma ou mais das cápsulas acima caracterizadas porum teor de pó inalável de acordo com a invenção junto com o inalador deacordo com a Figura 17.

A presente invenção, da mesma forma, se refere ao uso dascápsulas anteriormente mencionadas caracterizadas por um teor de pó ina-lável de acordo com a invenção, para preparar uma composição farmacêuti-ca para tratar enfermidades respiratórias, especialmente para tratar COPDe/ou asma.

Cápsulas preenchidas as quais contém os pós inaláveis de a-cordo com a invenção são produzidas por métodos conhecidos na técnica,preenchendo-se as cápsulas vazias com os pós inaláveis de acordo com ainvenção.

C.1.1: exemplos de pós inaláveis de acordo com a invenção

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invençãoem mais detalhes sem restringir o escopo da invenção às modalidades e-xemplificadas que seguem.

Substância ativa

A forma de brometo de tiotrópio cristalina de acordo com a in-venção é empregada para produzir os pós inaláveis de acordo com a inven-ção. A micronização destas formas pode ser realizada analogamente aosmétodos conhecidos na técnica (cf., por exemplo, WO 03/078429 A1). Ondereferência é feita dentro do escopo da presente invenção ao tamanho departícula médio da forma de brometo de tiotrópio cristalina de acordo com ainvenção, este é determinado empregando métodos de medida conhecidosna técnica (cf., por exemplo.WO 03/078429 AT, para. D.2).

Excipiente:

Nos Exemplos que seguem, monoidrato de lactose é empregadocomo excipiente. Pode ser obtido, por exemplo, dé Borculo Domo Ingredi-ents, Borculo/NL sob o nome de produto Lactochem Extra Fine Powder. Asespecificações de acordo com a invenção para o tamanho de partícula e á-rea de superfície específica são alcançadas por este grau de lactose. Porexemplo, nos Exemplos que seguem, bateladas de lactose foram emprega-das tendo as seguintes especificações:

Preparação das formulações em pó:

Mecanismo

As seguintes máquinas e equipamento, por exemplo, podem serempregadas para preparar os pós inaláveis:

Recipiente de mistura ou misturador de pó: Turbulamischer 2 L, Tipo 2C;feito por Willy A. Bachofen AG, CH-4500 BaselPeneira portátil: 0,135 mm de tamanho de malha

As cápsulas de inalação vazias podem ser preenchidas com pósinaláveis contendo tiotrópio manualmente ou mecanicamente. O seguinteequipamento pode ser empregado.

Mecanismo de preenchimento de cápsula :

MG2, Tipo G100, fabricante: MG2 S.r.l, EU-40065 de Pian diMacina Pianoro (BO), Itália

Exemplos de formulação:

Exemplo de Formulação 1 - Mistura em Pó:

Para preparar a mistura em pó, 299,39 g de excipiente e 0,61 gde anidrato de brometo de tiotrópio cristalino micronizado são empregados.

Cerca de 40 - 45 g de excipiente são colocados em um recipien-te de mistura adequado através de uma peneira portátil com um tamanho demalha de 0,315 mm. Em seguida, anidrato de brometo de tiotrópio cristalinoem bateladas de cerca de 90 - 110 mg e excipiente em bateladas de cercade 40 - 45 g é peneirado em camadas alternadas. O excipiente e substânciaativa são adicionados em 7 e 6 camadas, respectivamente,

Tendo sido peneirado, os ingredientes são em seguida mistura-dos (velocidade da mistura 900 rpm). A mistura final é passada mais duasvezes através de uma peneira portátil e, em seguida, misturada novamenteem 900 rpm.

Empregando o método descrito no Exemplo de formulação 1 épossível obter pós inaláveis que quando empacotados em cápsulas de plás-tico adequadas podem ser empregados para produzir as seguintes cápsulaspara inalação, por exemplo:

<table>table see original document page 33</column></row><table>Exemplo de Formulação 4 :

anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0056 mg

monoidrato de lactose: 5,4944 mg

cápsulas de polietileno:_100,0 mg

Total: 105,5 mg

Exemplo de Formulação 5 :anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0113 mgmonoidrato de lactose: * 5,4887 mg

cápsula:__100,0 mg

Total: 105,5 mg

*) a lactose contém 5% de teor fino especificamente adicionado de monoi-drato de lactose micronizado com um tamanho de partícula médio de cercade 4um.

Exemplo de Formulação 6 :

anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg

monoidrato de lactose: * 5,4775 mg

cápsulas de polietileno: _100,0 mg

Total: 105,5 mg

Exemplo de Formulação 7:

anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0056 mg

monoidrato de lactose: * 5,4944 mg

cápsulas de polietileno: _100,0 mg

Total: 105,5 mg

É evidente para a versada na técnica, que os exemplos anterio-res podem ser aplicados em analogia com uma das outras formas cristalinasde brometo de tiotrópio especificadas aqui anteriormente. A fim de obterprodutos compreendendo um dos outros solvatos de acordo com a invençãoa mistura em pó de acordo com o exemplo de formulação 1 e da mesmaforma exemplos de formulação 2 a 7 podem facilmente ser obtidos empre-gando-se um dos outros solvatos cristalinos de acordo com a invenção emvez do anidrato de brometo de tiotropio.

C.2: suspensões de aerossol contendo propelente

A forma de brometo de tiotropio cristalina de acordo com a in-venção pode opcionalmente, da mesma forma, ser administrada na forma deaerossóis inaláveis contendo propelente. Suspensões de aerossol são parti-cularmente adequadas para isto.

A presente invenção, portanto, da mesma forma, se refere asuspensões das formas de brometo de tiotropio cristalinas de acordo com ainvenção nos gases propelentés HFA 227 e/ou HFA 134a, opcionalmentecombinados com um ou mais outros gases propelentés, preferivelmente se-lecionados a partir do grupo consistindo em propano, butano, pentano, dime-tiléter, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano.

De acordo com a invenção, aquelas suspensões que contémcomo gás propelente apenas HFA 227, uma mistura de HFA 227 e HFA134a ou apenas HFA 134a são preferidas. Se uma mistura dos gases prope-lente HFA 227 e HFA 134a é empregada nas formulações de suspensão deacordo com a invenção, as relações em peso em que estes dois componen-tes de gás propelente são empregados são livremente variáveis.

Se um ou mais outros gases propelentés, selecionados a partirdo grupo consistindo em propano, butano, pentano, dimetiléter, CHCIF2,CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano são empregados alémda adição aos gases propelentés HFA 227 e/ou HFA 134a nas formulaçõesde suspensão de acordo com a invenção, a quantidade deste componentede gás propelente adicional é preferivelmente menor que 50%, preferivel-mente menor que 40%, particularmente preferivelmente menor que 30%.

As suspensões de acordo com a invenção preferivelmente con-têm uma quantidade da forma de brometo de tiotropio tal que a quantidadede cátion de tiotropio está entre 0,001 e 0,8%, preferivelmente entre 0,08 e0,5%, e particularmente preferivelmente entre 0,2 e 0,4% de acordo com ainvenção.

A menos que declarado ao contrário, as porcentagens determi-nadas dentro do escopo da presente invenção são sempre porcentagem empeso.

Em alguns casos, o termo formulação de suspensão é empre-gado dentro do escopo da presente invenção em vez do termo suspensão.

Os dois termos serão considerados como equivalentes dentro do escopo dapresente invenção.

Os aerossóis inaláveis contendo propelente ou formulações desuspensão de acordo com a invenção podem, da mesma forma, conter ou-tros componentes tais como agentes tensoativos (tensoativos), adjuvantes,antioxidantes ou flavorizantes.

Os agentes tensoativos (tensoativos) opcionalmente presentesnas suspensões de acordo com a invenção são preferivelmente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em Polissorbato 20, Polissorbato 80, Myva-cet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropila, ácido oléico, propilenoglicol,polietilenoglicol, Brij, oleato de etila, trioleato de glicerila, monolaurato deglicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, monorricinolea-to de glicerila, cetilálcool, esterilálcool, cloreto de cetilpiridínio, polímeros embloco, óleo natural, etanol e isopropanol. Dos adjuvantes de suspensão ante-riormente mencionados, Polissorbato 20, Polissorbato 80, Myvacet 9-45,Myvacet 9-08 ou miristato de isopropila é preferivelmente empregado. Myva-cet 9-45 ou miristato de isopropila é preferivelmente empregado.

Se as suspensões de acordo com a invenção contêm tensoati-vos, estes são preferivelmente empregados em uma quantidade de 0,0005 -1%, particularmente preferivelmente 0,005 - 0,5%.

Os adjuvantes opcionalmente contidos nas suspensões de a-cordo com a invenção são preferivelmente selecionados a partir do grupoconsistindo em alanina, albumina, ácido ascórbico, aspartame, betaína, cis-terna, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácidocítrico. Ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorídrico ou ácido cítrico sãopreferivelmente empregados, enquanto ácido clorídrico ou ácido cítrico émais preferivelmente empregado.

Se adjuvantes estiverem presentes nas suspensões de acordocom a invenção, estes são preferivelmente empregados em uma quantidadede 0,0001 - 1,0%, preferivelmente 0,0005 - 0,1%, particularmente preferivel-mente 0,001 - 0,01%, enquanto uma quantidade de 0,001 - 0,005% é parti-cularmente importante de acordo com a invenção.

Os antioxidantes opcionalmente contidos nas suspensões deacordo com a invenção são preferivelmente selecionados a partir do grupoconsistindo em ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato de sódio, ácido edítico,tocoferóis, butilidroxitolueno, butilidroxianisol e ascorbilpalmitato, enquantotocoferóis, butilidroxitolueno, butilidroxianisol ou ascorbilpalmitato é preferi-velmente empregado.

Os flavorizantes opcionalmente contidos nas suspensões deacordo com a invenção são preferivelmente selecionados a partir do grupoconsistindo em hortelã-pimenta, sacarina, Dentomint, aspartame e óleos eté-reos (por exemplo canela, sementes de anis, mentol, cânfora) dos quais hor-telã-pimenta ou Dentomint® é particularmente preferido.

A fim da administração por inalação é essencial fornecer assubstâncias ativas na forma finamente dividida. Para este propósito, as for-mas de brometo de tiotrópio cristalinas de acordo com a invenção são obti-das na forma finamente dividida empregando métodos conhecidos na técni-ca anterior. Métodos de substâncias ativas de micronização são conhecidosna técnica. Preferivelmente depois da micronização, a substância ativa temum tamanho de partícula médio de 0,5 a 10um, preferivelmente 1 a 6um,particularmente preferivelmente 1,5 a 5um. Preferivelmente pelo menos50%, preferivelmente pelo menos 60%, particularmente preferivelmente pelomenos 70 % das partículas da substância ativa têm um tamanho de partículaque está dentro das faixas de tamanho mencionadas acima. Particularmentepreferivelmente pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90% daspartículas de substância ativa têm um tamanho de partícula que está dentrodas faixas de tamanho mencionadas acima.Em outro aspecto, a presente invenção se refere a suspensõesque contêm apenas uma das duas substâncias ativas de acordo com a in-venção sem quaisquer outros aditivos.

As suspensões de acordo com a invenção podem ser prepara-das empregando métodos conhecidos na técnica. Para isto, os componentesda formulação são misturados com os gases ou gás propelente (opcional-mente em baixas temperaturas) e preenchidos em recipientes adequados.

As suspensões contendo propelente anteriormente mencionadode acordo com a invenção podem ser administradas empregando inaladoresconhecidos na técnica (pMDIs = inaladores de dose medida pressurizados).

Desta maneira, em outro aspecto, a presente invenção se refere a composi-ções farmacêuticas na forma de suspensões como em seguida descritocombinadas com um ou mais inaladores adequados para administrar estassuspensões. Além disso, a presente invenção se refere a inaladores, carac-terizados pelo fato de que eles contêm as suspensões contendo propelentede acordo com a invenção descritas em seguida.

A presente invenção, da mesma forma, se refere a recipientes(cartuchos) os quais quando ajustados com uma válvula adequada podemser empregados em um inalador adequado e que contêm uma das suspen-sões contendo propelente anteriormente mencionadas de acordo com a in-venção. Recipientes adequados (cartuchos) e processos para preencherestes cartuchos com as suspensões contendo propelente de acordo com ainvenção são conhecidos na técnica.

Devido à atividade farmacêutica de tiotrópio, a presente inven-ção da mesma forma se refere ao uso das suspensões de acordo com a in-venção para preparar uma composição farmacêutica para inalação ou admi-nistração nasal, preferivelmente para preparar uma composição farmacêuti-ca para tratamento inalativo ou nasal de doenças em que anticolinergicospodem desenvolver um terapêutico benefício.

Particularmente, preferivelmente, a presente invenção da mes-ma forma se refere ao uso das suspensões de acordo com a invenção parapreparar uma composição farmacêutica para o tratamento inalativo de en-fermidades respiratórias, preferivelmente asma ou COPD.

Os Exemplos que seguem servem para ilustrar a presente in-venção em mais detalhes, por meio de exemplo, sem restringi-los aos seusteores.

Exemplos de formulações de suspensão de aerossol

Suspensões contendo outros ingredientes além de substânciaativa e gás propelente:

Exemplo de Formulação 8:

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Exemplo de Formulação 9 :

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Exemplo de Formulação 10 :

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Exemplo de Formulação 11 :

<table>table see original document page 0</column></row><table>Exemplo de Formulação 12 :

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Exemplo de Formulação 13 :

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Exemplo de Formulação 14 :

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Exemplo de Formulação 15 :

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Exemplo de Formulação 16 :

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Suspensões contendo apenas substância ativa e gás de propelente:Exemplo de Formulação 17 :

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Exemplo de Formulação 18 :

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Exemplo de Formulação 20 :

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Exemplo de Formulação 21 :

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Exemplo de Formulação 22 :

<table>table see original document page 41</column></row><table>Exemplo de Formulação 23 :

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Exemplo de Formulação 24 :

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É evidente para o versado na técnica, que os exemplos anterio-res podem ser aplicados em analogia com uma das outras formas cristalinasde brometo de tiotrópio especificadas em seguida. A fim de obter produtoscompreendendo um dos outros solvatos de acordo com a invenção, os e-xemplos de formulação 8 a 24 podem facilmente ser obtidos empregando-seum dos outros solvatos cristalinos de acordo com a invenção em vez do ani-drato de brometo de tiotrópio.

Claims

1. Formas cristalinas de brometo de tiotropio selecionadas a par-tir do grupo consistindo em- anidrato de brometo de tiotropio cristalino caracterizado pelovalor d = 5,89 Á no diagrama de pó de Raios X ;- solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio caracteri-zado pelo valor d = 4,14 Á no diagrama de pó de Raios X ;- solvato de etanol cristalino de brometo de tiotropio caracteriza-do pelo valor d = 4,15 Á no diagrama de pó de Raios X;- solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotropio carac-terizado pelo valor d = 4,17 Á no diagrama de pó de Raios X ;- solvato de THF cristalino de brometo de tiotropio caracterizadopelo valor d = 4,92 Á no diagrama de pó de Raios X ;- solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotropio carac-terizado pelo valor d = 4,15 Á no diagrama de pó de Raios X ;- solvato de dimetilformamida cristalino de brometo de tiotropiocaracterizado pelo valor d = 5,69 Á no diagrama de pó de Raios X ;- solvato de cloreto de metileno / metil etil cetona misturado cris-talino de brometo de tiotropio caracterizado pelo valor d = 6,56 Á no diagra-ma de pó de Raios X;- solvato de 1 -butanol cristalino de brometo de tiotropio caracte-rizado pelo valor d = 4,94 Á no diagrama de pó de Raios X ;

2. Anidrato de brometo de tiotropio cristalino como definido nareivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 5,89 Á e 4,90 Á no diagramade pó de Raios X.

3. Anidrato de brometo de tiotropio cristalino como definido nareivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 5,89 Á, 4,90 Á e 4,84 Â nodiagrama de pó de Raios X.

4. Solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,94 Á e 4,14 Áno diagrama de pó de Raios X.

5. Solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,94 Â, 4,50 Á e-4.14 Á no diagrama de pó de Raios X.

6. Solvato de etanol cristalino de brometo de tiotropio como defi-nido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,46 Á e 4,15 Á nodiagrama de pó de Raios X.

7. Solvato de etanol cristalino de brometo de tiotropio como defi-nido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,90 Á, 4,46 Á e-4.15 Á no diagrama de pó de Raios X.

8. Solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotropio comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,91 Á e 4,17 Áno diagrama de pó de Raios X.

9. Solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotropio comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,91 Á, 4,48 Á e-4,17 Á no diagrama de pó de Raios X.

10. Solvato de THF cristalino de brometo de tiotropio como defi-nido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,92 Á e 4,15 Á nodiagrama de pó de Raios X.

11. Solvato de THF cristalino de brometo de tiotropio como defi-nido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 5,80 Á, 4,92 Á e-4,15 Á no diagrama de pó de Raios X.

12. Solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotropiocomo definido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,92 Á e-4,15 Á no diagrama de pó de Raios X.

13. Solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotropiocomo definido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 5,79 Â,-4,92 Á e 4,15 Á no diagrama de pó de Raios X.

14. Solvato de DMF cristalino de brometo de tiotropio como defi-nido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 5,69 Á e 4,94 Á nodiagrama de pó de Raios X.

15. Solvato de DMF cristalino de brometo de tiotropio como defi-nido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 5,69 Â, 4,94 Â e-4,11 Á no diagrama de pó de Raios X.

16. Soívato de cloreto de metileno / metil etil cetona misturadocristalino de brometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracteri-zado pelos valores d = 6,56 Á e 4,13 Á no diagrama de pó de Raios X.

17. Solvato de cloreto de metileno / metil etil cetona misturadocristalino de brometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracteriza-do pelos valores d = 6,56 Á, 4,22 Á e 4,13 Á no diagrama de pó de Raios X.

18. Solvato de 1-butanol cristalino de brometo de tiotropio comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,94 Â e 4,17 Âno diagrama de pó de Raios X.

19. Solvato de 1-butanol cristalino de brometo de tiotropio comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelos valores d = 4,94 Á, 4,51 Á e 4,17 Á no diagrama de pó de Raios X.

20. Método para a preparação de anidrato de brometo de tiotro-pio cristalino como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino em dimetil-formamida é adicionada à acetonitrila, a mistura resultante sendo resfriadaem uma temperatura abaixo de 20°C e os cristais resultantes sendo isolados.

21. Método para a preparação de solvato de metanol cristalinode brometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracterizado pelofato de que um brometo de tiotropio anidroso é recristalizado a partir de umsolvente contendo metanol.

22. Método para a preparação de solvato de etanol cristalino debrometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracterizado pelofato de que um brometo de tiotropio anidroso é recristalizado a partir de umsolvente contendo etanol.

23. Método para a preparação de solvato de isopropanol crista-lino de brometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristali-no em isopropanol é resfriada em uma temperatura abaixo de 20 °C e oscristais resultantes sendo isolados.

24. Método para a preparação de solvato de THF cristalino debrometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracterizado pelofato de que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino emum álcool adequado é adicionada a um solvente compreendendo THF, oscristais resultantes sendo isolados.

25. Método para a preparação de solvato de 1,4-dioxano crista-lino de brometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristali-no em um álcool adequado é adicionada a um solvente compreendendo 1,4-dioxano, os cristais resultantes sendo isolados.

26. Método para a preparação de solvato de DMF cristalino debrometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracterizado pelofato de que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino emDMF é adicionada ao metil éter terc-butila, os cristais resultantes sendo iso-lados.

27. Método para a preparação de solvato de cloreto de metilenometil etil cetona misturado cristalino de brometo de tiotropio como definidona reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma solução de monoidra-to de brometo de tiotropio cristalino em um álcool adequado é adicionada aum solvente compreendendo cloreto de metileno e metil etil cetona, a mistu-ra desse modo obtida sendo opcionalmente resfriada abaixo de 20 °C, oscristais resultantes sendo isolados.

28. Método para a preparação de solvato de 1-butanol cristalinode brometo de tiotropio como definido na reivindicação 1, caracterizado pelofato de que uma solução de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino emum álcool adequado é adicionada a um solvente compreendendo 1-butanol,a mistura desse modo obtida sendo opcionalmente resfriada abaixo de 20°C, preferivelmente abaixo de 10 °C, os cristais resultantes sendo isolados.

29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém uma forma de tiotropio como definido em uma dentre as reivindica-ções1-19.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29,caracterizada pelo fato de que contém uma forma de tiotropio como definidoem uma dentre as reivindicações 1 - 19 em combinação com um ou maisingredientes ativos selecionados dentre betamiméticos, inibidores de EGFR,inibidores de PDEIV, esteroides, e antagonistas de LTD4, opcionalmentejuntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

31. Uso de monoidrato de brometo de tiotropio cristalino como omaterial de partida para a fabricação de uma forma de tiotropio cristalinocomo definido na reivindicação 1.

32. Uso de brometo de tiotropio anidroso cristalino como o mate-rial de partida para a fabricação de uma forma de tiotropio cristalina comodefinido na reivindicação 1.