KR20080007656A - 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태 - Google Patents

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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태, 이의 제조방법, 및 호흡 증상 치료용, 특히 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 및 천식 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
티오트로피움 브로마이드, 호흡, COPD, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식

Description

티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태 {Novel crystalline forms of tiotropium bromide}
본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태, 이의 제조방법, 및 호흡 증상(respiratory complaint) 치료용, 특히 COPD(chronic obstructive pulmonary disease)(만성 폐쇄성 폐 질환) 및 천식 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
티오트로피움 브로마이드는 유럽 특허 제418 716 A1호에 의해 공지되어 있으며, 다음의 화학식을 갖는다.
Figure 112007086579466-PCT00001
티오트로피움 브로마이드는, 호흡 증상, 특히 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 및 천식의 치료에 사용될 수 있는, 장기간 지속되는 효과를 갖는 매우 효과적인 항콜 린제이다. 티오트로피움은 자유 암모늄 양이온을 의미한다.
티오트로피움 브로마이드는 바람직하게는 흡입 투여된다. 적절한 캡슐제에 포장된 적합한 흡입성 분말(흡입체(inhalette))를 사용할 수 있다. 그렇지 않으면, 티오트로피움 브로마이드는 적합한 흡입성 에어로졸을 사용하여 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들면, HFA134a, HFA227 또는 이들의 혼합물을 추진 기체(propellent gas)로서 함유하는, 분말화된 흡입성 에어로졸을 포함할 수 있다.
약제학적 활성 물질의 흡입 투여용으로 사용하기에 적합한 위에서 언급한 조성물의 올바른 제조는, 활성 물질 자체의 성질과 연관된 각종 파라메터를 기준으로 한다. 흡입성 분말 또는 흡입성 에어로졸 형태로 티오트로피움 브로마이드처럼 사용되는 약제학적 조성물에서, 결정질 활성 물질은 분쇄된(미분화된) 형태로 제형의 제조를 위해 사용된다. 약제학적 제형의 약제학적 품질은 활성 물질이 동일한 결정질 변형체를 항상 가져야 하는 것을 요구하기 때문에, 이러한 관점에서 결정질 활성 물질의 안정성 및 성질이 엄격하게 요구된다. 활성 물질이 균일하고 투명하게 규정된 결정질 변형체 형태로 제조되어야 하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 활성 물질이, 장기간 보관해도 높은 수준의 안정성을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태로 제조되는 것이 특히 바람직하다. 예를 들면, 결정질 변형체의 물 흡수 경향성이 낮을수록, 당해 결정 구조의 물리적 안정성은 더 크다.
따라서, 본 발명의 목적은, 임의의 약제학적 활성 물질의 제조를 위해 위에서 언급된 높은 요구 사항들을 충족시키는, 안정한 결정질 형태의 신규한 티오트로 피움 브로마이드 화합물을 제공하는 것이다.
상업적 제조 후에 수득된 조 생성물의 정제 과정에서 사용될 수 있는 조건의 선택에 따라, 티오트로피움 브로마이드가 상이한 결정질 변형체로 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
이들 상이한 변형체는 결정화에 사용되는 용매의 선택 및 결정화 공정 과정에서 선별되는 조작 조건의 선택에 의해 결정적으로 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 특정 반응 조건의 선별에 의해 결정질 형태로 수득될 수 있으며 국제 공개공보 제WO 02/30928호에 의해 당해 기술분야에 최초로 언급된 티오트로피움 브로마이드의 일수화물로부터 출발하여, 티오트로피움 브로마이드의 여러 가지 결정질 변형체를 수득할 수 있으며, 이들 변형체는 위에서 언급된 높은 요구 조건들을 충족시킴으로써 본 발명에서의 문제점을 해결하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 신규한 결정질 무수 티오트로피움 브로마이드에 관한 것이다. 티오트로피움 브로마이드 무수물에 대해 본 발명의 범주내에서 사용된 임의의 용어는, 본 발명에 따르는 신규한 결정질 무수 티오트로피움 브로마이드에 대한 용어로서 간주된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 무수 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 9.84Å, 8.89Å, 8.10Å, 7.54Å, 5.89Å, 4.90Å, 4.84Å 및 4.05Å임을 특징으로 한다. 표 1에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물의 X선 분말 다이아그램이 도 1에 도시되어 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물은, DSC를 사용한 열 분석 과정에서, 당해 형태의 용융을 가리키는 흡열 피크가 230℃에서 나타남을 특징으로 한다.
본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물의 DSC 다이아그램이 도 2에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 용매화물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 측면은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 메탄올 용매화물의 제조방법에 관한 것이며, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 9.00Å, 8.10Å, 6.58Å, 5.77Å, 4.94Å, 4.50Å, 4.24Å 및 4.14Å임을 특징으로 한다. 표 2에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물의 X선 분말 다이아그램은 도 3에 도시되어 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물은, DSC를 사용한 열 분석 과정에서, 당해 형태의 용융을 가리키는 강한 흡열 피크가 226℃에서 나타남을 특징으로 한다. 추가의 작은 흡열 반응이 132℃에서 나타나며, 당해 온도에서 탈용매화가 관찰된다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물의 DSC 다이아그램이 도 4에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 에탄올 용매화물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 에탄올 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 8.91Å, 8.01Å, 6.60Å, 5.78Å, 4.90Å, 4.46Å, 4.24Å 및 4.15Å임을 특징으로 한다. 표 3에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물의 X선 분말 다이아그램은 도 5에 도시되어 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물은, DSC를 사용한 열 분석 과정에서, 당해 형태의 용융을 가리키는 흡열 피크가 226℃에서 나타남을 특징으로 한다. 추가의 작은 흡열 반응이 157℃에서 나타나며, 당해 온도에서 탈용매화가 관찰된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물의 DSC 다이아그램이 도 6에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 이소프로판올 용매화물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 이소프로판올 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 8.96Å, 8.06Å, 6.66Å, 5.80Å, 4.91Å, 4.48Å, 4.28Å 및 4.17Å임을 특징으로 한다. 표 4에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물의 X선 분말 다이아그램은 도 7에 도시되어 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물은, DSC를 사용한 열 분석 과정에서, 당해 형태의 열 분해를 가리키는 발열 피크가 264℃에서 나타남을 특징으로 한다. 2개의 추가의 작은 흡열 반응이 117℃ 및 214℃에서 나타나며, 당해 온도에서 탈용매화 및 용융이 관찰된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물의 DSC 다이아그램이 도 8에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 THF(테트라하이드로푸란) 용매화물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 THF 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 8.97Å, 8.03Å, 6.60Å, 5.80Å, 4.92Å, 4.48Å, 4.30Å 및 4.15Å임을 특징으로 한다. 표 5에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물의 X선 분말 다이아그램은 도 9에 도시되어 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물은, DSC를 사용한 열 분석 과정에서, 당해 형태의 용융을 가리키는 흡열 피크가 216℃에서 나타나고 당해 형태의 열분해를 가리키는 발열 피크가 275℃에서 나타남을 특징으로 한다. 추가의 작은 흡열 반응이 125℃에서 나타나고, 당해 온도에서 탈용매화가 관찰된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물의 DSC 다이아그램이 도 10에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 1,4-디옥산 용매화물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 8.92Å, 8.08Å, 6.59Å, 5.79Å, 4.92Å, 4.51Å, 4.27Å 및 4.15Å임을 특징으로 한다. 표 6에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 X선 분말 다이아그램은 도 11에 도시되어 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물은, DSC를 사용한 열 분석 과정에서, 당해 형태의 용융을 가리키는 흡열 피크가 223℃에서 나타남을 특징으로 한다. 추가의 작은 흡열 반응이 191℃에서 나타나며, 당해 온도에서 탈용매화가 관찰된다
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 DSC 다이아그램은 도 12에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 디메틸포름아미드(DMF) 용매화물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 DMF 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 10.03Å, 8.95Å, 8.02Å, 7.54Å, 6.82Å, 6.55Å, 5.78Å, 5.69Å, 5.00Å, 4.94Å, 4.48Å, 4.21Å 및 4.11Å임을 특징으로 한다. 표 7에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물의 X선 분말 다이아그램은 도 13에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 8.91Å, 8.02Å, 6.56Å, 5.79Å, 5.43Å, 4.91Å, 4.45Å, 4.22Å 및 4.13Å임을 특징으로 한다. 표 8에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물의 X선 분말 다이아그램은 도 14에 도시되어 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물은, DSC를 사용한 열 분석 과정에서, 당해 형태의 용융을 가리키는 흡열 피크가 218℃에서 나타남을 특징으로 한다. 추가의 작은 흡열 반응은 136℃에서 나타나며, 당해 온도에서 탈용매화가 관찰된다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물의 DSC 다이아그램은 도 15에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 1-부탄올 용매화물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 1-부탄올의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 아래의 실시예에서 예시적으로 설명된다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물은 X선 분말 다이아그램에서 특징적인 피크(가장 주요한 피크)인 d 값이 9.00Å, 8.12Å, 6.66Å, 5.80Å, 5.40Å, 4.94Å, 4.51Å, 4.29Å 및 4.17Å임을 특징으로 한다. 표 9에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물의 X선 분말 다이아그램이 도 16에 도시되어 있다.
X선 분말 회절 패턴을 더 가까이서 보면 상이한 용매화물들의 다이아그램이 매우 유사하며, 이는 티오트로피움 브로마이드가 서로에 대해 이성구조(isostructure)인 여러 개의 용매화물을 형성한다는 것을 보여준다.
또한, 본 발명은 호흡 증상의 치료, 특히 COPD 및/또는 천식의 치료용 약제학적 조성물의 제조에 대한 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물의 제조방법에 관한 것으로, 디메틸포름아미드 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 아세토니트릴에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물의 제조시 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 무수 티오트로피움 브로마이드를 메탄올 함유 용매, 바람직하게는 메탄올과 아세톤을 포함하는 용매 혼합물, 더욱 바람직하게는 메탄올, 아세톤 및 물을 포함하는 용매 혼합물로부터 재결정화시킴을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물의 제조시 무수 티오트로피움 브로마이드의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 무수 티오트로피움 브로마이드를 에탄올 함유 용매로부터 바람직하게는 가열 및 후속적인 냉각하에 재결정화시킴을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물의 제조시 무수 티오트로피움 브로마이드의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 이소프로판올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 20℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만으로 냉각시킨 다음 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물의 제조시 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 적합한 알코올, 바람직하게는 벤질 알코올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 THF를 포함하는 용매, 바람직하게는 순수한 THF에 첨가함을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물의 제조시 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 적합한 알코올, 바람직하게는 벤질 알코올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 1,4-디옥산을 포함하는 용매, 바람직하게는 순수한 1,4-디옥산에 첨가함을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 제조시 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, DMF 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 메틸 3급-부틸 에테르에 첨가함을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물의 제조시 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 적합한 알코올, 바람직하게는 벤질 알코올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 메틸렌 클로라이드 및 메틸 에틸 케톤을 포함하는 용매에 첨가하고, 수득된 혼합물을 임의로 20℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만으로 냉각시킴을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물의 제조시 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 적합한 알코올, 바람직하게는 벤질 알코올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 1-부탄올을 포함하는 용매, 바람직하게는 순수한 1-부탄올에 첨가하고, 수득된 혼합물을 임의로 20℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만으로 냉각시킴을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물의 제조시 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하며, 본 발명의 범주는 예로써 기재된 이들 양태에 한정되지 않는다.
A) 본 발명에 따르는 결정질 형태의 합성예
실시예 1: 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물
무수 디메틸포름아미드(21㎕; 70mg/㎖) 중의 티오트로피움 브로마이드 일수화물(국제 공개공보 제WO 02/30928호의 방법에 따라 수득함) 용액을 무수 아세토니트릴(100㎕)에 첨가하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 밤새 항온처리(incubating)하였다. 결정을 수득하였으며, 모액을 제거하여 결정을 수집하였다.
실시예 2: 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물
티오트로피움 브로마이드 일수화물(54.3mg)(국제 공개공보 제WO 02/30928호의 방법에 따라 수득함)을 무수 디메틸포름아미드(0.6㎖)에 용해시키고, 무수 아세토니트릴(3.0㎖)을 첨가하였다. 결정화를 실시예 1의 결정으로부터 씨딩(seeding)하였다. 결정을 밤새 5℃에서 형성시키고, 여과시켜 수집하였다. 결정질 고형물을 추가의 무수 아세토니트릴(2㎖)로 즉시 세척하고, 공기 건조시켰다.
실시예 3: 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물
국제 공개공보 제WO 03/000265호에 기재된 바에 따라 수득한 무수 티오트로피움 브로마이드(5.0mg)를 메탄올/아세톤/물 혼합물(66:33:1)(50㎕)로부터 재결정화시켰다. 당해 용액(약 25㎕)을 부분 증발시켜 재결정화를 유발시키고, -20℃에서 항온처리하였다. 또한, 당해 용매화물을 무수 메탄올로부터 재결정화시켜 생성시켰다.
실시예 4: 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물
무수 티오트로피움 브로마이드(50mg)(국제 공개공보 제WO 03/000265호의 방법에 따라 수득함)를 가열하고, 냉각시키고, 실시예 3의 결정을 씨딩하여 에탄올(500㎕)로부터 재결정화시켰다.
실시예 5: 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물
국제 공개공보 제WO 02/30928호에 기재된 바에 따라 수득한 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 벤질 알코올 용액(0.070㎖, 100mg/㎖)을 이소프로판올(1㎖, 무수이며, 분자체(molecular sieve)에서 저장하였다)에 첨가하고 5℃에서 밤새 저장하였다. 생성된 결정을 모액으로부터 분리하였다.
실시예 6: 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물
국제 공개공보 제WO 02/30928호에 기재된 바에 따라 수득한 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 벤질 알코올 용액(0.08㎖, 100mg/㎖)을 교반하에 테트라하이드로푸란(1㎖) 속에 적가하였다. 혼합하에 용매화물이 즉시 형성되었으며, 이를 여과하여 수집하였다.
실시예 7: 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물
국제 공개공보 제WO 02/30928호에 기재된 바에 따라 수득한 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 벤질 알코올 용액(1.1㎖, 50mg/㎖)을 교반하에 1,4-디옥산(5㎖) 속에 적가하였다. 용매화물이 형성되고, 이를 여과하여 분리시키고, 공기 건조시켰다.
실시예 8: 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물
국제 공개공보 제WO 02/30928호에 기재된 바에 따라 수득한 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 DMF 용액(0.15㎖, 83mg/㎖)을 메틸 3급-부틸 에테르(2㎖)에 첨가하였다. 비결정질 고형물이 생성되었으며, 이를 2일 동안 정치시켰다. 생성된 결정질 용매화물을 여과하고 특성화시켰다.
실시예 9: 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/ 메틸 에틸 케톤 용매화물
국제 공개공보 제WO 02/30928호에 기재된 바에 따라 수득한 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 벤질 알코올 용액(0.17㎖, 90mg/㎖)을 메틸렌 클로라이드(0.5㎖) 및 메틸 에틸 케톤(0.5㎖) 속에 적가하였다. 용액을 5℃에서 밤새 저장하였다. 혼합된 용매화물의 크고 투명한 결정이 생성되었으며, 과량의 모액을 제거하였다.
실시예 10: 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1- 부탄올 용매화물
국제 공개공보 제WO 02/30928호에 기재된 바에 따라 수득한 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 벤질 알코올 용액(0.17㎖, 90mg/㎖)을 1-부탄올(0.5㎖)과 메틸 3급-부틸 에테르(0.5㎖) 속에 적가하였다. 용액을 5℃에서 밤새 저장하였다. 용매화물이 백색 결정질 고형물로서 생성되었으며, 이를 여과하고 분석하였다.
B) 분석방법
B.1. X선 분말 회절
X선 분말 회절 패턴을, 구리 소스(Cu/Kα 1.54056Å), 수동 x-y 스테이지 및 0.3mm 시준기(collimator)가 장착된 리가쿠 D/Max 급속 X선 회절분석기(Rigaku D/Max Rapid X-ray Diffractometer)를 사용하여 수득하였다. 붕소가 풍부한 0.3mm 유리 모세관 튜브의 한쪽 끝을 절개하고 절개된 개구부를 샘플층 속에서 두들겨서(tapping), 샘플을 모세관 튜브 속에 넣었다. 부하된 모세관을 x-y 스테이지 속에 고정된 홀더에 장착하였다. 1°/sec에서 오메가(omega)축 0 내지 5° 둘레를 진동하고, 2°/sec에서 파이(phi)축 둘레를 회전하면서, 반사 모드에서 출력을 40mA에서 46kV로 설정하여, 회절패턴(diffractogram)을 대기 조건하에 수득하였다. 수득된 회절패턴은, 설명서와 함께 제공되는 RINT 래피드 디스플레이 소프트웨어(RINT Rapid display software) 중의 사일린트 유틸리티(cylint utility)를 사용하여 0.02°의 스텝 크기(step size)에서 2-θ 2 내지 40° 및 카이(chi)(1분획) 0 내지 360°에 걸쳐 통합화(integration)하였다. 암계수(dark count) 값을 시스템 측정 1회당 8로 설정하였으며; 정상화(normalization)를 평균으로 설정하고; 오메가 오프셋(omega offset)을 180°로 설정하고; 카이(chi) 또는 파이(phi) 오프셋을 통합화에 사용하지 않았다. 패턴으로부터 백그라운드를 제거하고 피크 위치를 분배하는 데 사용되는 제이드(Jade) 소프트웨어를 사용하여, 회절 패턴을 관찰하였다.
B.2. 시차 주사 열량계( DSC )
분취량의 샘플을, 크림핑(crimping)하여 밀봉된 알루미늄 기밀 샘플 팬(hermetic sample pan) 속에서 칭량하였다. 당해 샘플 팬을, 오토샘플러가 장착된 장치 속에 넣었다. 비어 있는 알루미늄 기밀 팬을 기준(reference)으로 사용하고, 각각의 샘플을 10℃/min의 속도로 Tmin(통상적으로 실온)으로부터 Tmax(통상적으로 350℃) 까지 가열하여, 온도그래프(thermogram)를 수득하였다. 건조 질소를 샘플 퍼징 기체로서 사용하고, 유속을 50mL/min으로 하였다. 설명서와 함께 제공되는 분석 소프트웨어로 열 전이를 관찰하고 분석하였다.
결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드 무수물은 매우 결정질이다. 당해 무수물은 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드 무수물에 대해 수득한 X선 분말 다이아그램이 도 1에 도시되어 있다. 표 1은 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00002
표 1에서, "2θ[°]" 값은 회절각[°]이고, "d[Å]"값은 특정 격자 평면 간격[Å]이다.
티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물을 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물의 X선 분말 다이아그램이 도 3에 도시되어 있다. 표 2는 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00003
티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물을 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물에 대해 수득한 X선 분말 다이아그램은 도 5에 도시되어 있다. 표 3은 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00004
티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물을 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물에 대해 수득한 X선 분말 다이아그램이 도 7에 도시되어 있다. 표 4는 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00005
티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물을 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물에 대해 수득한 X선 분말 다이아그램이 도 9에 도시되어 있다. 표 5는 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00006
티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물을 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물에 대해 수득한 X선 분말 다이아그램이 도 11에 도시되어 있다. 표 6은 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00007
티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물을 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물의 X선 분말 다이아그램이 도 13에 도시되어 있다. 표 7은 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00008
티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/ 메틸 에틸 케톤 용매화물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물을 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물의 X선 분말 다이아그램이 도 14에 도시되어 있다. 표 8은 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00009
티오트로피움 브로마이드의 결정질 1- 부탄올 용매화물의 X선 분말 회절 패턴
위와 같은 방법으로 수득한 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물을 X선 분말 회절에 의해 추가로 조사하였다. 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물에 대해 수득한 X선 분말 다이아그램이 도 16에 도시되어 있다. 표 9는 특징적인 피크 및 표준화된 강도를 나타낸 것이다.
Figure 112007086579466-PCT00010
C: 본 발명에 따르는 티오트로피움 브로마이드 형태를 함유하는 제형
본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태는, 예를 들면, 흡입성 분말과 같은 흡입 투여용 약제학적 제형, 또는, 예를 들면, 추진제 함유 에어로졸 제형, 특히 흡입성 분말 및 추진제 함유 에어로졸 현탁제의 제조에 특히 양호하게 적합하다. 이들 약제학적 제형 또는 조성물은, 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 형태 이외에도, 베타모사체(betamimetic), EGFR 억제제, PDEIV-억제제, 스테로이드 및 LTD4 길항제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분을, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유할 수 있다.
C.1: 흡입성 분말
또한, 본 발명은 생리학적으로 적합한 부형제와 배합된 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태의 티오트로피움을 0.001 내지 3% 함유하는 흡입성 분말에 관한 것이다. 티오트로피움은 암모늄 양이온을 의미한다.
티오트로피움을 0.01 내지 2% 함유하는 흡입성 분말이 본 발명에 따라 바람직하다. 특히 바람직한 흡입성 분말은 티오트로피움을 약 0.03 내지 1%, 바람직하게는 0.05 내지 0.6%, 특히 바람직하게는 0.06 내지 0.3% 함유한다. 티오트로피움을 약 0.08 내지 0.22% 함유하는 흡입성 분말이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
위에서 언급된 티오트로피움의 양은 함유되어 있는 티오트로피움 양이온의 양을 기준으로 한다.
본 발명의 목적에 따라 사용되는 부형제는 현재 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하는 적합한 분쇄(grinding) 및/또는 스크리닝(screening) 방법으로 제조된다. 또한, 본 발명에 따라 사용되는 부형제는, 상이한 평균 입자 크기를 갖는 부형제 분획들을 혼합하여 수득한 부형제들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입체에 사용하기 위한 흡입성 분말의 제조에 사용할 수 있는 생리학적으로 허용되는 부형제의 예로는 단당류(예를 들면, 글루코오스, 프럭토오스 또는 아라비노오스), 이당류(예를 들면, 락토오스, 사카로오스, 말토오스, 트레할로오스), 올리고당류 및 다당류(예를 들면, 덱스트란, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분, 셀룰로오스), 다가알코올(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 사이클로덱스트린(예를 들면, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, χ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 아미노산(예를 들면, 아르기닌 하이드로클로라이드) 또는 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류를 사용하며, 락토오스 또는 글루코오스를, 비제한적으로는, 수화물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적에 따라, 락토오스가 특히 바람직한 부형제이다.
본 발명에 따르는 흡입성 분말의 범주내에서, 부형제는 최대 평균 입자 크기가 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 이들 부형제에, 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 더욱 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적절한 경우도 있을 수 있다. 더욱 미세한 부형제는 위에 열거된 가능한 부형제들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 평균 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 02/30389호의 단락 A 및 C). 마지막으로, 본 발명에 따르는 흡입성 분말을 제조하기 위해, 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 특히 바람직하게는 1 내지 5㎛임을 특징으로 하는 미분화된 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물을 부형제 혼합물에 첨가한다(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 02/30389호의 단락 B). 활성 물질의 분쇄 및 미분화(micronising) 가공은 선행 기술에 알려진 바와 같이 수행한다.
명확하게 제조되지 않은 부형제 혼합물을 부형제로서 사용하는 경우, 중앙 입자 크기가 10 내지 50㎛이고 10% 미세 함량이 0.5 내지 6㎛인 부형제를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본원에서 평균 입자 크기는, 건식 분산 방법을 사용하여 레이저 회절분석기로 측정한 용적 분포의 50% 값을 의미한다 . 평균 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 02/30389호의 단락 A 및 C). 유사하게는, 10% 미세 함량은, 레이저 회절분석기로 측정한 용적 분포의 10% 값을 의미한다. 달리 말하면, 본 발명의 목적을 위해, 10% 미세 함량은 (용적 분포를 기준으로 하여) 입자량의 10%가 발견되는 입자 크기를 지칭한다.
별도의 구체적인 언급이 없는 한, 본 발명의 범주에서 제공되는 백분율(%)은 항상 중량%이다.
특히 바람직한 흡입성 분말에서, 부형제는 중앙 입자 크기가 12 내지 35㎛, 특히 바람직하게는 13 내지 30㎛임을 특징으로 한다. 10% 미세 함량이 약 1 내지 4㎛, 바람직하게는 약 1.5 내지 3㎛인 흡입성 분말이 특히 바람직하다.
본 발명이 기본으로 하는 문제에 따라, 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 단일 투여량의 정확도 측면에서 높은 수준의 균질도를 특징으로 한다. 당해 균질도는 8% 미만, 바람직하게는 6% 미만, 가장 바람직하게는 4% 미만의 범위이다.
출발 물질을 칭량한 후에, 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 흡입성 분말을 부형제 및 활성 물질로부터 제조한다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 02/30390호를 참조로 할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 흡입성 분말은, 예를 들면, 아래에 기재된 바와 같은 방법으로 수득할 수 있다, 아래에 기재된 제조 방법에서, 성분들은 위에서 언급한 흡입성 분말 조성물에 대해 기재되어 있는 중량 비율로 사용한다.
우선, 부형제 및 활성 물질을 적합한 혼합 용기에 넣는다. 사용되는 활성 물질은 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 가장 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 바람직하게는, 부형제 및 활성 물질을 메쉬 크기 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm의 씨브 또는 분쇄 씨브(granulating sieve)를 사용하여 첨가한다. 바람직하게는, 혼합 용기에 부형제를 먼저 가하고 이어서 활성 물질을 첨가한다. 혼합 공정 동안, 바람직하게는 이들 2개 성분을 벳치(batch)형으로 첨가한다. 교호 층(alternate layer)으로 이들 2개 성분에 씨빙(sieving)하는 것이 특히 바람직하다. 부형제의 활성 물질과의 혼합은, 이들 성분을 첨가하는 과정에서 수행할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 혼합은 이들 2개 성분이 층별로 씨빙되어 있을 때에만 수행된다.
또한, 본 발명은 호흡 증상의 치료, 특히 COPD 및/또는 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 본 발명에 따르는 흡입성 분말의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 흡입성 분말은, 예를 들면, (예를 들면, US 4570630A에 따르는) 측정 챔버 또는 (예를 들면, DE 36 25 685 A에 따르는) 다른 수단에 의해 저장소로부터 단일 투여량을 계량하는 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 (소위 흡입체를 제조하기 위해) 캡슐제 속에 포장되며, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 94/28958호에 기재된 바와 같은 흡입기 중에서 사용된다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따르는 흡입성 분말을 함유하는 캡슐제를 도 17에 도시된 바와 같은 흡입기를 사용하여 투여한다. 당해 흡입기는 윈도우(2) 2개를 함유하는 하우징(1); 스크린 하우징(4)으로 보호된 스크린(5)과 함께 제공되며 공기 주입부가 존재하는 덱(deck)(3); 예리해지는 핀(sharpened pin)(7) 2개 및 스프링(8)에 대한 이동성 카운터와 함께 제공되는 누름 버튼(9)이 존재하며, 덱(3)과 연결된 흡입 챔버(6); 손가락으로(flipped) 열거나 닫을 수 있게 하는 스핀들(10)에 의해 하우징(1), 덱(3) 및 커버(11)에 연결된 마우스피스(12); 및 유동 저항의 조절을 위한 공기 구멍(13)을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가로, 본 발명은, 위에서 기술되고 도 17에 도시된 바와 같은 흡입기를 사용함을 특징으로 하는, 호흡 증상, 특히 COPD 및/또는 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조시의 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태들 중의 하나 이상, 바람직하게는 하나를 함유하는 흡입성 분말의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태를 함유하는 흡입성 분말을 분말이 충전된 캡슐제를 사용하여 투여하기 위해, 합성 플라스틱들로부터 선택된 재료, 가장 바람직하게는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 선택된 캡슐제 재료를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 합성 플라스틱 재료는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트이다. 폴리에틸렌을 본 발명에 따르는 특히 바람직한 캡슐제 재료 중의 하나로 사용하는 경우, 밀도가 900 내지 1000kg/㎥, 바람직하게는 940 내지 980kg/㎥, 더욱 바람직하게는 약 960 내지 970kg/㎥인 폴리에틸렌(고밀도 폴리에틸렌)을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 합성 플라스틱은 당해 기술분야에 공지된 제조 방법을 사용하는 각종 방식으로 가공할 수 있다. 플리스특을 사출 성형하는 것이 본 발명에 따라 바람직하다. 금형 이형제를 사용하지 않고 사출 성형하는 것이 특히 바람직하다. 당해 제조 방법은 잘 규정되어 있으며, 특히 재현 가능하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위에서 언급한 본 발명에 따르는 흡입성 분말을 함유하는 위에서 언급한 캡슐제에 관한 것이다. 이들 캡슐제는 흡입성 분말을 약 1 내지 20mg, 바람직하게는 약 3 내지 15mg, 가장 바람직하게는 약 4 내지 12mg 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 바람직한 제형은 흡입성 분말을 4 내지 6mg 함유한다. 본 발명에 따르는 제형을 8 내지 12mg 함유하는 흡입용 캡슐제가 본 발명에 따라 동일하게 중요하다.
또한, 본 발명은, 도 17에 따르는 흡입기와 함께, 본 발명에 따르는 흡입성 분말의 함량에 의해 특성화되는 상기한 바와 같은 하나 이상의 캡슐제로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 호흡 증상, 특히 COPD 및/또는 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 대한, 본 발명에 따르는 흡입성 분말의 함량에 의해 특성화되는 상기한 바와 같은 캡슐제의 용도에 관한 것이다.
비어있는 캡슐을 본 발명에 따르는 흡입성 분말로 충전함으로써, 본 발명에 따르는 흡입성 분말을 포함하는 충전된 캡슐제를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조한다.
C.1.1: 본 발명에 따르는 흡입성 분말의 예
다음의 실시예들은 본 발명의 범주를 다음의 양태들에 한정하지 않으면서도 본 발명을 더욱 상세하게 예시한다.
활성 물질
본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태는 본 발명에 따르는 흡입성 분말의 제조에 사용하기 적합하다. 이들 형태의 미분화는 당해 기술분야에 공지된 방법과 유사한 방법으로 수행할 수 있다(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 03/078429 A1호). 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태의 중앙 입자 크기에 대해 본 발명의 범주내에서 참조하여, 이는 당해 기술분야에 공지된 측정방법을 사용하여 수행한다(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 03/078429 A1호, 단락 D.2).
부형제
다음의 실시예에서 락토오스-일수화물을 부형제로서 사용한다. 예를 들면, 네덜란드 보르쿨로에 소재한 보르쿨로 도모 인그레디언츠(Borculo Domo Ingredients)에서 상품명 락토켐 엑스트라 파인 파우더(Lactochem Extra Fine Powder)로 수득될 수 있다. 입자 크기 및 비표면적에 대한 본 발명에 따르는 명세서는 락토오스의 등급에 부합한다. 예를 들면, 다음의 실시예에서, 다음의 특징을 갖는 락토오스의 벳치를 사용하였다.
분말 제형의 제조:
장비
예를 들면, 다음의 기계 및 장치를 흡입성 분말의 제조에 사용할 수 있다.
혼합 용기 또는 분말 믹서: Turbulamischer 2L, Type 2C [스위스 체하-4500 바젤에 소재하는 빌리 아. 바호펜 아게(Willy A. Bachofen AG)에서 제조]
휴대용 스크린: 메쉬 크기 0.135mm
수동으로 또는 기계적으로, 비어 있는 흡입 캡슐제를 티오트로피움 함유 흡입성 분말로 충전할 수 있다. 다음의 장치를 사용할 수 있다.
캡슐 충전기:
MG2, Type G100, 제조업자: MG2 S.r.l(I-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO), Italy)
제형 실시예 :
제형 실시예 1 - 분말 혼합물:
부형제 299.39g 및 미분화된 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물 0.61g을 사용하여 분말 혼합물을 제조한다.
메쉬 크기 0.315mm의 휴대용 스크린을 통하여, 부형제 약 40 내지 45g을 적합한 혼합 용기에 넣는다. 이어서, 벳치 내의 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물 약 90 내지 110mg 및 벳치 내의 부형제 약 40 내지 45g을 교호 층에서 스크리닝한다. 부형제 및 활성 물질을 7층 및 6층에 각각 첨가한다.
스크리닝한 다음, 당해 성분들을 혼합한다(혼합 속도: 900rpm). 최종 혼합물을 휴대용 스크린을 2회 더 통과시키고 다시 900rpm에서 혼합한다.
제형 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 흡입성 분말을 수득하고, 예를 들면, 적합한 플라스틱 캡슐제 속에 포장되는 경우 다음의 흡입용 캡슐제를 제조할 수 있다.
제형 실시예 2:
티오트로피움 브로마이드 무수물: 0.0113mg
락토오스 일수화물: 5.4887mg
캡슐제 : 100.0 mg
합계: 105.5mg
제형 실시예 3:
티오트로피움 브로마이드 무수물: 0.0225mg
락토오스 일수화물: 5.4775mg
폴리에틸렌 캡슐제 : 100.0 mg
합계: 105.5mg
제형 실시예 4:
티오트로피움 브로마이드 무수물: 0.0056mg
락토오스 일수화물: 5.4944mg
폴리에틸렌 캡슐제 : 100.0 mg
합계: 105.5mg
제형 실시예 5:
티오트로피움 브로마이드 무수물: 0.0113mg
락토오스 일수화물:* 5.4887mg
캡슐제 : 100.0 mg
합계: 105.5mg
*) 락토오스는 중앙 입자 크기가 약 4㎛인 구체적으로 첨가된 미세 함량의 미분화된 락토오스 일수화물을 5% 함유한다.
제형 실시예 6:
티오트로피움 브로마이드 무수물: 0.0225mg
락토오스 일수화물:* 5.4775mg
폴리에틸렌 캡슐제 : 100.0 mg
합계: 105.5mg
*) 락토오스는 중앙 입자 크기가 약 4㎛인 구체적으로 첨가된 미세 함량의 미분화된 락토오스 일수화물을 5% 함유한다.
제형 실시예 7:
티오트로피움 브로마이드 무수물: 0.0056mg
락토오스 일수화물:* 5.4944mg
폴리에틸렌 캡슐제 : 100.0 mg
합계: 105.5mg
*) 락토오스는 중앙 입자 크기가 약 4㎛인 구체적으로 첨가된 미세 함량의 미분화된 락토오스 일수화물을 5% 함유한다.
상기한 실시예들이, 위에서 언급된 티오트로피움 브로마이드의 다른 결정질 형태들 중의 하나에 유사하게 적용될 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게는 명백하다. 본 발명에 따르는 다른 용매화물들 중의 하나를 포함하는 제품을 수득하기 위해, 본 발명에 따르는 다른 결정질 용매화물들 중의 하나를 티오트로피움 브로마이드 무수물 대신 사용하여, 제형 실시예 1 뿐만 아니라 제형 실시예 2 내지 7에 따르는 분말 혼합물을 용이하게 수득할 수 있다.
C.2: 추진제 함유 에어로졸 현탁제
또한, 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태를 추진제 함유 흡입성 에어로졸 형태로 임의로 투여할 수 있다. 이 중에서, 에어로졸 현탁제가 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다른 추진 기체와 임의로 배합된 추진 기체 HFA 227 및/또는 HFA 134a 중의 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태로 이루어진 현탁제에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 추진 기체로서 오직 HFA 227만을 함유하거나, HFA 227과 HFA 134a의 혼합물을 함유하거나, HFA 134a만을 함유하는 현탁제가 바람직하다.
추진 기체 HFA 227 및 HFA 134a의 혼합물을 본 발명에 따르는 현탁제 제형에 사용하는 경우, 이들 2개 추진 기체 성분의 중량비를 자유롭게 변화시켜 사용한다.
본 발명에 따르는 현탁제 제형에서, 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다른 추진 기체를 추진 기체 HFA 227 및/또는 HFA 134a에 첨가하여 사용하는 경우, 당해 추가의 추진 기체 성분의 양은 바람직하게는 50% 미만, 바람직하게는 40% 미만, 특히 바람직하게는 30% 미만이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 현탁제는, 티오트로피움 양이온의 양이 본 발명에 따라 0.001 내지 0.8%, 바람직하게는 0.08 내지 0.5%, 특히 바람직하게는 0.2 내지 0.4%가 될 정도의 양으로 티오트로피움 브로마이드 형태를 함유한다.
별도의 언급이 없는 한, 백분율은 본 발명의 범주내에서 항상 중량%이다.
몇 가지 경우, 현탁제 제형은 본 발명의 범주내에서 현탁제 대신 사용한다. 이들 2개 용어는 본 발명의 범주내에서 동일한 것으로 간주된다.
본 발명에 따르는 추진제 함유 흡입성 에어로졸 또는 현탁제 제형은 표면 활성 제제(표면활성제), 보조제, 산화방지제 또는 향미료와 같은 다른 성분을 함유할 수도 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 현탁제에 임의로 존재하는 표면 활성 제제(표면활성제)는 Polysorbate 20, Polysorbate 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, Brij, 에틸 올레에이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 세틸알코올, 스테릴알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 블록 중합체, 천연유, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 위에서 언급한 현탁 보조제 중에서 Polysorbate 20, Polysorbate 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 또는 이소프로필 미리스테이트가 바람직하게는 사용된다. Myvacet 9-45 또는 이소프로필 미리스테이트가 가장 바람직하게는 사용된다.
본 발명에 따르는 현탁제가 표면활성제를 함유하는 경우, 표면활성제는 바람직하게는 0.0005 내지 1%, 특히 바람직하게는 0.005 내지 0.5%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따르는 현탁제에 임의로 함유된 보조제는 바람직하게는 알라닌, 알부민, 아스코르브산, 아스파르탐, 베타인, 시스테인, 인산, 질산, 염산, 황산 및 시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 아스코르브산, 인산, 염산 또는 시트르산이 사용되며, 가장 바람직하게는 염산 또는 시트르산이 사용된다.
보조제가 본 발명에 따르는 현탁제에 존재하는 경우, 보조제는 바람직하게는 0.0001 내지 1.0%, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1%, 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.01%의 양으로 사용되며, 0.001 내지 0.005%가 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명에 따르는 현탁제에 임의로 함유되는 산화방지제는 바람직하게는 아스코르브산, 시트르산, 에데트산나트륨(sodium edetate), 에디트산(editic acid), 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 아스코르빌팔미테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 또는 아스코르빌팔미테이트가 사용된다.
본 발명에 따르는 현탁제에 임의로 함유되는 향미료는 바람직하게는 페퍼민트, 사카린, 덴토민트(Dentomint®), 아스파르탐 및 정유(ethereal oil)(예를 들면, 시나몬, 아니시드(aniseed), 멘톨, 캄포(camphor))로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 페퍼민트 또는 덴토민트가 특히 바람직하다.
흡입 투여 측면에서, 활성 물질을 미분된 형태로 제공하는 것이 필수적이다. 당해 목적을 위해, 본 발명에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 형태를 당해 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 미분된 형태로 수득한다. 활성 물질을 미분화시키는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 미분화시킨 후에 활성 물질은 중앙 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 특히 바람직하게는 1.5 내지 5㎛이다. 활성 물질의 입자의 바람직하게는 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 특히 바람직하게는 70% 이상이 입자 크기가 위에서 언급한 크기 범위내에 있다. 활성 물질의 입자의 특히 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이 입자 크기가 위에서 언급한 크기 범위내에 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 2가지 활성 물질 중의 하나만을 기타 첨가제 없이 함유하는 현탁제에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 현탁제는 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 당해 목적을 위해, 제형의 성분을 (임의로 낮은 온도에서) 추진 기체(들)과 혼합하고 적합한 용기에 충전한다.
위에서 언급한 바와 같은 본 발명에 따르는 추진제 함유 현탁제는 당해 기술분야에 공지된 흡입기(pMDI: pressurized metered dose inhaler)(가압 정량화 투여 흡입기)를 사용하여 투여할 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은, 이들 현탁제의 투여에 적합한 하나 이상의 흡입기와 배합된, 위에서 기술한 바와 같은 현탁제 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따르는 추진제 함유 현탁제를 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 위에서 언급한 바와 같은 본 발명에 따르는 추진제 함유 현탁제 중의 하나를 함유하며, 적합한 벨브로 고정시키는 경우 적합한 흡입기에서 사용될 수 있는 용기(카트리지)에 관한 것이다. 적합한 용기(카트리지), 및 당해 카트리지를 본 발명에 따르는 추진제 함유 현탁제로 충전시키는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
또한, 티오트로피움의 약제학적 활성 측면에서, 본 발명은, 흡입 또는 비강 투여용 약제학적 조성물의 제조, 바람직하게는 항콜린제가 치료학적으로 유익할 수 있는 질병의 흡입 또는 비강 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따르는 현탁제의 용도에 관한 것이다.
또한, 특히 바람직하게는, 본 발명은 호흡 증상, 바람직하게는 천식 또는 COPD의 흡입 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따르는 현탁제의 용도에 관한 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하며, 본 발명의 범주는 예로써 기재된 이들 양태에 한정되지 않는다.
에어로졸 현탁액 제형의 실시예
현탁제는 활성 물질 및 추진 기체 이외에도 다른 성분들을 함유한다.
제형 실시예 8:
Figure 112007086579466-PCT00011
제형 실시예 9:
Figure 112007086579466-PCT00012
제형 실시예 10:
Figure 112007086579466-PCT00013
제형 실시예 11:
Figure 112007086579466-PCT00014
제형 실시예 12:
Figure 112007086579466-PCT00015
제형 실시예 13:
Figure 112007086579466-PCT00016
제형 실시예 14:
Figure 112007086579466-PCT00017
제형 실시예 15:
Figure 112007086579466-PCT00018
제형 실시예 16:
Figure 112007086579466-PCT00019
현탁제는 활성 물질 및 추진 기체만을 함유한다.
제형 실시예 17:
Figure 112007086579466-PCT00020
제형 실시예 18:
Figure 112007086579466-PCT00021
제형 실시예 19:
Figure 112007086579466-PCT00022
제형 실시예 20:
Figure 112007086579466-PCT00023
제형 실시예 21:
Figure 112007086579466-PCT00024
제형 실시예 22:
Figure 112007086579466-PCT00025
제형 실시예 23:
Figure 112007086579466-PCT00026
제형 실시예 24:
Figure 112007086579466-PCT00027
상기한 실시예들이, 위에서 언급된 티오트로피움 브로마이드의 다른 결정질 형태들 중의 하나에 유사하게 적용될 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게는 명백하다. 본 발명에 따르는 다른 용매화물들 중의 하나를 포함하는 제품을 수득하기 위해, 본 발명에 따르는 다른 결정질 용매화물들 중의 하나를 티오트로피움 브로마이드 무수물 대신 사용하여, 제형 실시예 8 내지 24를 용이하게 수득할 수 있다.

Claims (32)

  1. - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 5.89Å임을 특징으로 하는 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물;
    - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.14Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물;
    - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.15Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물;
    - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.17Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물;
    - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.92Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물;
    - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.15Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물;
    - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 5.69Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 디메틸포름아미드 용매화물;
    - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 6.56Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물; 및
    - X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.94Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물로부터 선택된, 티오트로피움 브로마이드의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 5.89Å 및 4.90Å임을 특징으로 하는, 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물.
  3. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 5.89Å, 4.90Å 및 4.84Å임을 특징으로 하는, 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물.
  4. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.94Å 및 4.14Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.94Å, 4.50Å 및 4.14Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.46Å 및 4.15Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.90Å, 4.46Å 및 4.15Å 임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.91Å 및 4.17Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.91Å, 4.48Å 및 4.17Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.92Å 및 4.15Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물.
  11. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 5.80Å, 4.92Å 및 4.15Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물.
  12. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.92Å 및 4.15Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물.
  13. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 5.79Å, 4.92Å 및 4.15Å 임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물.
  14. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 5.69Å 및 4.94Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물.
  15. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 5.69Å, 4.94Å 및 4.11Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물.
  16. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 6.56Å 및 4.13Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물.
  17. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 6.56Å, 4.22Å 및 4.13Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물.
  18. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.94Å 및 4.17Å임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물.
  19. 제1항에 있어서, X선 분말 다이아그램에서 d 값이 4.94Å, 4.51Å 및 4.17Å 임을 특징으로 하는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물.
  20. 디메틸포름아미드 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 아세토니트릴에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃ 미만으로 냉각킨 다음, 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 결정질 티오트로피움 브로마이드 무수물의 제조방법.
  21. 무수 티오트로피움 브로마이드를 메탄올 함유 용매로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 메탄올 용매화물의 제조방법.
  22. 무수 티오트로피움 브로마이드를 에탄올 함유 용매로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 에탄올 용매화물의 제조방법.
  23. 이소프로판올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 20℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 이소프로판올 용매화물의 제조방법.
  24. 적합한 알코올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 THF 함유 용매에 첨가하고, 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 THF 용매화물의 제조방법.
  25. 적합한 알코올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 1,4-디옥산 함유 용매에 첨가하고, 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 제조방법.
  26. DMF 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 메틸 3급-부틸 에테르에 첨가하고, 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 DMF 용매화물의 제조방법.
  27. 적합한 알코올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 메틸렌 클로라이드 및 메틸 에틸 케톤 함유 용매에 첨가하고, 수득된 혼합물을 임의로 20℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질의 혼합된 메틸렌 클로라이드/메틸 에틸 케톤 용매화물의 제조방법.
  28. 적합한 알코올 중의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물 용액을 1-부탄올 함유 용매에 첨가하고, 수득된 혼합물을 임의로 20℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 생성된 결정을 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따 르는 티오트로피움 브로마이드의 결정질 1-부탄올 용매화물의 제조방법.
  29. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 티오트로피움 형태를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 티오트로피움 형태를, 베타모사체(betamimetic), EGFR 억제제, PDEIV-억제제, 스테로이드 및 LTD4 길항제로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와의 배합물로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제1항에 따르는 결정질 티오트로피움 형태의 제조시 출발 물질로서의 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 용도.
  32. 제1항에 따르는 결정질 티오트로피움 형태의 제조시 출발 물질로서의 결정질 무수 티오트로피움 브로마이드의 용도.
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