CN103130798B

CN103130798B - 噻托溴铵的结晶

Info

Publication number: CN103130798B
Application number: CN201110389400.2A
Authority: CN
Inventors: 李其德; 张爱明; 张喜全
Original assignee: Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-11-30
Filing date: 2011-11-30
Publication date: 2015-12-02
Anticipated expiration: 2031-11-30
Also published as: CN103130798A

Abstract

本发明涉及噻托溴铵的新颖结晶，具体地说，本发明涉及噻托溴铵结晶、制备该结晶的方法、含有该结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。本发明的噻托溴铵结晶能满足制备吸入制剂所必须具备的苛刻条件，并具备适宜吸入和工业化生产的物理性质。本发明的结晶XRD光谱用晶面距d值表示在约

Description

噻托溴铵的结晶

技术领域

本发明涉及一种噻托溴铵结晶及其制备方法和药物组合物，还包括其作为抗胆碱药物、用于治疗气喘和COPD(慢性阻塞性肺病)的用途。

背景技术

噻托溴铵(Tiotropiumbromide)化学名为：(1R，2R，4S，5S，7S)-7-[2-羟基-2，2-二(2-噻吩基)乙酰氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴化物，该化合物公开于欧洲专利申请EP418716A1，其化学结构式如下：

噻托溴铵是一种新颖的长效抗胆碱药物，可用于治疗呼吸系统疾病，尤其是在治疗气喘和COPD中极微量给药即可提供优越的治疗效果。其活性成分为噻托溴铵中阳离子部分噻托品鎓(tiotropium)。

噻托溴铵优选的施用方式为吸入给药，可以将适量的可吸入粉末包装在适宜的容器内(如胶囊)并选择适当的粉雾吸入器给药。另外，也可制成适宜的可吸入气雾剂给药，其中也包括含有推进剂气体的可吸入气雾剂。

制造适用于吸入给药的含有活性物质的组合物必须基于多种参数，这些参数例如：活性物质在多种环境条件下的活性稳定性，药物制剂制造过程中的稳定性以及最终药物组合物的稳定性。可用于制备可吸入药物组合物的活性物质应具有尽可能高的纯度，并保证其在多种不同环境条件下长期储存的稳定性。这是防止药物组合物中活性物质分解为其它产物的关键，一旦发生分解，胶囊内的活性物质含量将低于预先设计的含量。

不同的晶型可以影响产品的熔点、溶解度和溶解速率，间接影响药物在体内的吸收和生物利用度等。

针对以吸入给予噻托溴铵必须提供微粉化形式的活性物质，为了获得具有适合粒径的活性物质，需将噻托溴铵结晶经过微粉化处理。基于吸入给药制剂对于活性成分粒径的要求，需要噻托溴铵结晶在微粉化后需要具备稳定粒径值。

目前比较常用的制备结晶的方法包括：溶剂结晶法、喷雾法、熔融结晶法等，尽管有文献报道，在微粉化过程中，由于能量输入和晶体表面产生应力，可能导致晶型变化。但是上述的变化仅发生在晶体表面的区域，未见到有关于以微粉化作为结晶制备方法的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种无水噻托溴铵结晶及其制备方法。本发明的噻托溴铵结晶能满足以上提到的制备吸入制剂所必须具备的苛刻条件，并具备适宜吸入和工业化生产的物理性质。特别是，本发明的无水噻托溴铵结晶，其为微粉化形式，能够在储存过程中保持良好的粒径稳定性和活性稳定性。

本发明的噻托溴铵结晶XRD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约处有衍射峰，优选地在约处有衍射峰，进一步优选地在约处有衍射峰，最优选地在约处有衍射峰。

需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Kα，)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不超过±1％；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I₀”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降，结晶度降低等因素会造成部分衍射线无法达到检测线，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对给定的噻托溴铵结晶是特征性的。

本发明的噻托溴铵结晶平均粒径大小为0.5～10μm，更优选为0.8～6μm，最优选为1～3μm。

除非另有说明，本发明中的平均粒径是指颗粒的中值粒径，通常也称为D₅₀，也就是样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。中值粒径包括质量中值粒径和体积中值粒径，对于单一成分的样品而言，两者具有相同的数据。本发明所述的中值粒径是以激光衍射仪，以干法测定的数值，例如以激光粒度仪(HELOS)，SympatecGmbH，HELOS(H2544)&RODOS测定所得。

本发明的另一个方面在于提供了一种噻托溴铵结晶组合物，其中噻托溴铵结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。在该结晶组合物中，除了本发明的噻托溴铵结晶外，还含有无定型态的噻托溴铵或噻托溴铵的其它结晶形式。

本发明的再一方面提供了噻托溴铵结晶药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量上述噻托溴铵结晶或噻托溴铵结晶组合物，此外，该药物组合物中还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。

在一种优选的实施方式中，本发明的噻托溴铵结晶可以直接和一种或多种药用赋形剂制备成适合吸入用的制剂，并选择适合的吸入器施用，所述的适合吸入的制剂是粉雾剂和气雾剂。

粉雾剂是将一定剂量的微粉化的噻托溴铵结晶与载体装入胶囊、泡囊等储存小室中。此制剂可采用专门的粉雾吸入装置由患者主动吸入雾化药物至肺部。在本发明中每个贮存单位装有微粉化的噻托溴铵结晶17～27μg，优选20～25μg。其载体可选用单糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)，双糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)，寡糖及多糖(如糊精)，多元醇(如山梨纯、甘露醇、木糖醇)，盐类(如氯化钠，碳酸钙)或这些载体的混合物，优选使用单糖或双糖，更优选乳糖或葡萄糖，最优选乳糖或其一水合物。每个储存单位装有载体10～50mg，优选20～30mg，更优选24～26mg。

气雾剂是指将噻托溴铵作为活性物质完全溶解在溶剂中，并用特定的吸入器吸入。所述的气雾剂中噻托溴铵的浓度介于0.01g～0.06g每100ml，所用的溶剂为水、乙醇或其混合物，以酸调其pH值使溶液介于2.7～3.1之间，优选2.8～3.0之间，除了活性成分之外，还可加入防腐剂、络合剂、稳定剂等添加剂的一种或一种以上。其中所用的酸优选无机酸，最优选盐酸；络合剂优选乙二胺四乙酸，最优选乙二胺四乙酸二钠；防腐剂优选氯苄烷铵。

本发明的再一个目的在于提供噻托溴铵结晶和其药物组合物作为抗胆碱药在治疗呼吸系统疾病尤其是气喘和COPD中的用途。

本发明中用于制备噻托溴铵结晶的原料为噻托溴铵粗品或其一水合物，噻托溴铵粗品的制备方法记载于欧洲专利申请EP418716A1，噻托溴铵一水合物的制备方法记载于公开号为CN1469877A的中国专利申请。

本发明所述的噻托溴铵结晶的制备方法如下：

(1)以噻托溴铵粗品或噻托溴铵一水合物为起始原料，加入甲醇、丙酮与水的混合溶液，加热使其溶解，缓慢冷却析晶，过滤，干燥，得噻托溴铵精制品；

(2)将步骤(1)的噻托溴铵精制品以气流粉碎方法微粉化，至平均粒径小于10μm，得到本发明的噻托溴铵结晶。

在上述制备方法步骤(1)中，加热溶解温度为40℃至回流温度，优选为80℃；冷却析晶温度为-15℃～30℃，优选-10℃～25℃；冷却时间为6小时以上，优选在24～48小时；干燥温度为40～100℃，优选60～80℃；干燥时间1小时以上，优选8～30小时；干燥时可在减压或常压条件下进行，优选减压干燥。

在上述制备方法步骤(2)中，以本领域公知的气流粉碎方法微粉化至平均粒径大小为0.5～10μm，优选为0.8～6μm，最优选为1～3μm。

本发明的微粉化噻托溴铵结晶和其药物组合物可作为抗胆碱药，在制成吸入制剂后可用于治疗呼吸系统疾病尤其是哮喘和COPD。

附图说明

图1是本发明的噻托溴铵结晶XRD谱图。

具体实施方式

以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。

实施例1：

将19.8g噻托溴铵粗品用150ml甲醇、150ml丙酮和5ml水的混合溶剂加热溶解，稍冷，加2g活性碳加热回流30分钟，过滤，滤液加热浓缩至约60ml，冷冻析晶，抽滤，真空干燥20小时，得19.3g白色结晶，收率97.5％。

实施例2：

将19.8g噻托溴铵一水合物用150ml甲醇、150ml丙酮和5ml水的混合溶剂加热溶解，稍冷，加2g活性碳加热回流30分钟，过滤，滤液加热浓缩至约60ml，冷冻析晶，抽滤，真空干燥20小时，得18.6g白色结晶，收率97.5％。

实施例3：

按上述方法制得的无水噻托溴铵结晶是使用AO型台式微型气流粉碎机，使用空气作为研磨气体并且设以下的研磨参数进行研磨：气流粉碎压力0.5～0.7MPa，加料压力0.3～0.5Mpa，下料频率47～75Hz。产品熔点：218.2℃，含量为99.8％，D₅₀＝1.41μm。以该微粉化处理过的噻托溴铵进行XRD测试，得到具有图1的X射线粉末衍射图。

实施例4：

将实施例3制备得到的噻托溴铵结晶，根据中华人民共和国药典2010版二部附录XIXC中规定的加速实验条件下，考察在加速条件下的性状、熔点、含量和平均粒径，在温度40℃+2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。分别于第1、2、3、6月取样进行检测。结果见下表。

粒径测量方法：

测量设备：激光粒度仪(HELOS)，SympatecGmbH，HELOS(H2544)&RODOS

软件：WINDOX5。

Claims

1.噻托溴铵结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约处有衍射峰，平均粒径为0.8～6μm。

2.权利要求1所述的结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约处有衍射峰。

3.权利要求2所述的结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约处有衍射峰。

4.权利要求3所述的结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约处有衍射峰。

5.权利要求1-4任一项所述结晶，其特征是平均粒径为1～3μm。

6.一种结晶组合物，其特征是权利要求1-5任一项所述结晶占结晶组合物重量的50％以上。

7.权利要求6所述的结晶组合物，其特征是权利要求1-5任一项所述结晶占结晶组合物重量的80％以上。

8.权利要求7所述的结晶组合物，其特征是权利要求1-5任一项所述结晶占结晶组合物重量的90％以上。

9.权利要求8所述的结晶组合物，其特征是权利要求1-5任一项所述结晶占结晶组合物重量的95％以上。

10.噻托溴铵结晶药物组合物，其特征是包含治疗有效量权利要求1-5任一项所述的结晶或权利要求6-9任一项所述的结晶组合物。

11.权利要求1-5任一项所述的结晶或权利要求6-9任一项所述的结晶组合物或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。

12.权利要求11所述的用途，其特征是呼吸系统疾病为气喘和COPD。

13.权利要求1所述结晶的制备方法，所述制备方法包括：

(2)将步骤(1)的噻托溴铵精制品以气流粉碎方法微粉化，至平均粒径为0.8～6μm。

14.权利要求13所述的方法，其特征是步骤(1)中，加热溶解温度为40℃至回流温度。

15.权利要求13所述的方法，其特征是步骤(1)中，加热溶解温度为80℃。

16.权利要求13所述的方法，其特征是步骤(1)中，冷却析晶温度为-15℃～30℃。

17.权利要求16所述的方法，其特征是步骤(1)中，冷却析晶温度为-10℃～25℃。

18.权利要求13所述的方法，其特征是步骤(1)中，冷却时间为6小时以上。

19.权利要求18所述的方法，其特征是步骤(1)中，冷却时间为24～48小时。

20.权利要求13所述的方法，其特征是步骤(1)中，干燥温度为40～100℃。

21.权利要求20所述的方法，其特征是步骤(1)中，干燥温度为60～80℃。

22.权利要求13所述的方法，其特征是步骤(1)中，干燥时间为1小时以上。

23.权利要求22所述的方法，其特征是步骤(1)中，干燥时间为8～30小时。

24.权利要求13所述的方法，其特征是步骤(1)中，干燥为减压干燥。

25.权利要求13所述的方法，其特征是步骤(2)中，微粉化至平均粒径大小为0.8～6μm。

26.权利要求25所述的方法，其特征是步骤(2)中，微粉化至平均粒径大小为1～3μm。