CN1984638A - 包含对映异构体纯的β－激动剂的可吸入粉末制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有对映异构体纯的式(1)的β－激动剂的可吸入粉末制剂，其中R1、R2、R3及R4基团如权利要求书及说明书中所定义，其任选为其药学上可接受的酸加成盐的形式，并任选与药学上可接受的赋形剂组合，还公开了制备所述制剂的方法及其作为药物形式，尤其是作为治疗呼吸道疾病的药物形式中的用途。

Description

包含对映异构体纯的β-激动剂的可吸入粉末制剂
本发明涉及供吸入用的粉末制剂，其含有对映异构体纯(enantiomerically pure)的通式 1化合物，
其中R1、R2、R3及R4基团可具有权利要求书及说明书中所给出的含义，其任选为其药学上可接受的酸加成盐的形式，且任选与药学上可接受的赋形剂组合(combination)，制备它们的方法以及它们作为药物组合物，特别是作为治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。
发明背景
β拟药(Betamimetics)(β-肾上腺素能物质)由现有技术已知。关于这点可以参考例如US 4,460,581中的公开的内容，其中指出β拟药可用于治疗各种疾病。
对于治疗疾病的药物而言，通常希望能够制备活性持续时间较长的药物。一般来说，此可确保长时间保证达成治疗效果所需的体内活性物质浓度，而无需按照频繁的时间间隔重复施用药物。此外，以较长的时间间隔给予活性物质非常有利于患者的健康。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及可在治疗呼吸系统疾病方面提供有益治疗效果的药物制剂。
特别是对于治疗呼吸系统疾病，通过吸入来给予活性物质很有益。除了以计量气雾剂及可吸入溶液的形式给药平喘(broncholytically)活性化合物之外，包含活性物质的可吸入粉剂的使用尤其重要。
就具有特别高功效的活性物质而言，每单次剂量仅需少量活性物质即可达成所期望的治疗效果。在这些情形下，为制备可吸入粉剂，该活性物质必须用合适赋形剂稀释。由于赋形剂的量较大，可吸入粉剂的性质主要受赋形剂的选择影响。选择赋形剂时，其粒度尤其重要。通常，赋形剂越细，则其流动性质越差。然而，当包装及分装单个制剂剂量时，例如当生产粉末吸入剂胶囊(喷雾器(inhalettes))时或当患者在使用多剂量吸入器之前计量单个剂量时，良好的流动性质是高度准确计量的必要条件。此外，当在吸入器中使用时，赋形剂的粒度对于胶囊的排空特性非常重要。也已发现，赋形剂粒度对所递送供吸入的可吸入粉剂中活性物质的比例有巨大影响。术语可吸入的活性物质的比例是指当吸气吸入时递送至肺分支(branches)深处的可吸入粉剂的颗粒。此需要粒度是介于0.5与10微米之间，优选是介于1与6微米之间。
本发明的目的是制备含有β拟药的可吸入粉剂，其受到精确计量(根据由制造商或患者于使用前包装入每一批粉剂中的活性物质及粉末混合物的量(取决于吸入器)以及于每一次由吸入过程驱动时释放及递送到肺部的活性物质的量)且批与批之间仅稍有差别，并能使活性物质于施用时大部分可吸入。本发明另一目的是制备包含β拟药的可吸入粉剂，其无论是使用吸入器给药于患者(例如，WO 94/28958中所述)或体外使用打入器或撞击器给药于患者，皆可确保胶囊良好的排空特性。
β拟药即使在非常低的剂量时仍具有高治疗功效这一事实对欲以高精确计量使用的可吸入粉剂提出进一步限定。因为在可吸入粉剂中仅需要低浓度活性物质就可达成治疗效果，粉末混合物的高度均一性及一批粉剂与下一批粉剂的分散性能间仅稍有变动是必要的。粉末混合物的均一性及分散性能的微小变动对于确保活性物质的可吸入部分可复现地以恒量及最低可能变化性释放是至关重要。
因此，本发明另一目的是制备包含β拟药的可吸入粉剂，其特征在于高度均一性及分散均匀性。本发明也意欲提供允许活性物质的可吸入比例以最低可能变化性施用的可吸入粉剂。
自粉末储器(含活性物质的可吸入粉剂自其中释放供吸入的容器)排空的特性尤其在使用含粉末胶囊给予可吸入粉剂方面(但并不排除其他方面)起着重要的作用。若最小或较差的排空特性使仅少量粉末制剂自粉末储器释放，则相当数量的含有活性物质的可吸入粉剂会留在粉末储器中(例如胶囊或其他容器)且不能被患者获得用于治疗。其结果使得必须增加粉末混合物中活性物质的剂量以便递送的活性物质的量足以产生所期望的治疗效果。
在该发明背景之下，本发明意欲进一步提供一种其特征也是具有极好排空特性的可吸入粉剂。
发明内容
本发明涉及含有一种或多种(优选一种)对映异构体纯的通式1化合物的可吸入粉剂
其中
R1代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
R2代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
R3代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、OH、-O-C1-C4-亚烷基-COOH或-O-C1-C4-亚烷基-COO-C1-C4-烷基；
R4代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素，
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，任选与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合。
上述优选的可吸入粉剂是那些含有一种或多种(优选一种)对映异构体纯的通式 1化合物的可吸入粉剂，其中
R1代表氢或卤素；
R2代表氢或卤素；
R3代表氢、C1-C4烷氧基或卤素；
R4代表氢或卤素；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，任选与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合。
优选的可吸入粉剂是那些含有一种或多种(优选一种)对映异构体纯的通式 1化合物的可吸入粉剂，其中
R1代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R3代表氢、甲氧基、乙氧基、氟或氯，优选是氢、甲氧基、乙氧基或氟；
R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，任选与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合。
优选的可吸入粉剂是那些含有一种或多种(优选一种)对映异构体纯的通式 1化合物的可吸入粉剂，其中
R1代表氢或氟；
R2代表氢；
R3代表甲氧基、乙氧基或氟；
R4代表氢；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，任选与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合。
根据本发明同等重要的可吸入粉剂也是含有一种或多种(优选一种)对映异构体纯的通式 1化合物的可吸入粉剂，其中
R1代表氢；
R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R3代表氢；
R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，任选与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合。
根据本发明还优选的可吸入粉剂是含有一种或多种(优选一种)对映异构体纯且为其游离碱形式的通式 1化合物的可吸入粉剂。
根据本发明同等重要的可吸入粉剂也是含有一种或多种(优选一种)对映异构体纯且为其药学上可接受的酸加成盐形式(其可通过通式 1-HX代表)的通式 1化合物的可吸入粉剂。
优选的可吸入粉剂含有一种或多种(优选一种)通式 1-HX的化合物的酸加成盐，
Figure A20058001543200091
其中
X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子，
且R1、R2、R3及R4基团可具有上述含义之一，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式，以及任选与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合。
优选的可吸入粉剂含有一种或多种(优选一种)式 1-Hx的化合物，其中X-代表选自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根及琥珀酸根的带单个负电荷的阴离子，
且R1、R2、R3及R4基团可具有上述含义之一，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式，任选与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合。
优选的可吸入粉剂含有一种或多种(优选一种)式 1-HX的化合物，其中X-代表选自氯根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根及琥珀酸根，优选氯根、马来酸根、水杨酸根、富马酸根及琥珀酸根，特别优选氯根的带单个负电荷的阴离子，
且R1、R2、R3及R4基团可具有上述含义之一，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式，以及任选与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合。
还特别优选的可吸入粉剂是含有一种或多种(优选一种)选自下列的对映异构体纯的通式 1化合物的可吸入粉剂：
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐；
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐；
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；及
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
在本发明的可吸入粉剂中，对映异构体纯的通式 1化合物(其中R1、R2、R3及R4如上文所定义)以结晶形式存在，任选为其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物的形式。特别优选对映异构体纯的通式 1化合物的结晶(其中R1、R2、R3及R4具上文给出的含义)，任选为其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物的形式，其进一步的特征在于它们为仅以一种结晶型(modification)存在的结晶化合物。
表述“仅一种结晶型”是指不构成可能存在的任何多晶型结晶型的混合物和/或一种或多种具有式 1化合物的非晶形或玻璃状的结晶型的混合物的式 1结晶化合物。
除非另有说明，否则烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。以示例的方式提及下列：甲基、乙基、丙基或丁基。在某些情形中，使用缩写Me、Et、Prop或Bu表示基团甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有说明，丙基和丁基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
除非另有说明，否则亚烷基为具有1-4个碳原子的支链和直链双键烷基桥。以示例的方式提及下列：亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基。
除非另有说明，否则术语烷氧基(或-O烷基)表示通过氧原子连接的具有1-4个碳原子的支链和直链烷基。其实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些情形中，使用缩写MeO-、EtO-、PropO-或BuO-表示基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另有说明，否则丙氧基和丁氧基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在某些情形中，在本发明范围内，术语alkoxy(烷氧基)与术语alkyloxy(烷氧基)可替代使用。因此，术语methoxy(甲氧基)、ethoxy(乙氧基)、propoxy(丙氧基)或butoxy(丁氧基)也可用来表示基团methyloxy(甲氧基)、ethyloxy(乙氧基)、propyloxy(丙氧基)或butyloxy(丁氧基)。
落入本发明范围内的卤素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反说明，否则氟、氯和溴为优选的卤素。
在本发明范围内，术语对映异构体纯描述的是式 1化合物以对映异构体纯度至少为85％ee，优选至少是90％ee，尤其优选≥95％ee存在。术语ee(对映体过量)是本领域已知的，其说明手性化合物的光学纯度。
高度结晶的式 1化合物可按照如下(图1)所述来获得。
图1：
在图1所提及的式 2至式 5及式 7化合物中，OPG基团代表通过保护基(PG)保护的羟基官能团。关于选择羟基的合适保护基，参考现有技术例如Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(T.W.Greene及P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons公司，第3版，1999)中所提供。
优选地，OPG代表选自下列的基团：-O-C1-C4-烷基、-O-苄基或-O-CO-C1-C4-烷基，优选-O-甲基、-O-苄基或-O-乙酰基，特别优选是-O-甲基或-O-苄基，特别优选是-O-苄基。
在图1所提及的式3及式4化合物中，L基团代表离去基团。优选L代表选自下列的离去基团：氯、溴、碘、甲磺酸基(methanesulphonate)、三氟甲磺酸基及对-甲苯磺酸基，优选是氯或溴，特别优选是氯。
在图1所提及的式 6及式 7化合物中，R1、R2、R3及R4基团可具有上述含义。
从8-乙酰基-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2)开始，通过现有技术已知方法制备通式 3化合物。然后将式 3化合物在手性过渡金属催化剂存在下对映选择性地转化为通式 4的手性醇，然后将该手性醇在合适条件下反应形成式 5的手性环氧乙烷。由式 3化合物的衍生物合成环氧乙烷的方法是本领域中已知的(参见，例如，Hamada等人，Org.Letters 2002，4，4373-4376)。
通过使式 6的胺与环氧乙烷 5反应得到式 7化合物，其在解离掉保护基(PG)后可转化为式 1化合物。若用上面所述合成方法不能得到为结晶形式的式 1化合物，则可在进行该合成后从合适溶剂中再结晶。关于此主题的更详细地解释可在本发明接下来的实施例部分中发现。
为了制备本发明的可吸入粉剂，首先必须制备以呈细分(finely-divided)(或微粉化)形式的结晶形式获得的式 1化合物。
微粉化或研磨过程可用常规粉碎机来实施。优选地，微粉化是以除去水分的方式实施，更优选地(举例而言)利用例如氮气的相应惰性气体进行。已证明，特别优选使用空气喷射粉碎机，原料在其中通过粒子互相撞击及粒子在研磨容器壁上的撞击成为粉末。该微粉化过程既可用所谓的逆流粉碎机(任选随后过筛)也优选使用螺旋空气喷射粉碎机来实施。根据本发明，优选以氮气用作研磨气体。用来研磨的材料是在特定压力(研磨压力)下通过研磨气体来传送。在本发明范围内，研磨压力通常设定为介于约2与8巴之间的值，优选是介于约3与7巴之间，最优选是介于约3.5与6.5之间。用于研磨的材料是在特定压力(进料压力)下通过进料气体填入空气喷射粉碎机中。在本发明范围内，已证明令人满意的进料压力是介于约2与8巴之间，优选是介于约3与7巴之间，并最优选是介于约3.5与6巴之间。所用进料气体也优选是惰性气体，最优选还是氮气。待研磨的材料(式 1化合物的结晶)可以约5至45克/分钟的速率加入，优选是以约15至35克/分钟的速率加入。
例如，而非将本发明限制于此，已证明下列装置适合作为空气喷射粉碎机的可能的实施方案：带有磨环(grinding ring)的2-英寸粉碎机，0.8毫米孔，由Messrs Sturtevant公司(348 Circuit Street，Hanover，MA 02239，USA)制造。使用该装置，研磨过程优选在下列研磨参数条件下进行：研磨压力：约4.5至6.5巴；进料压力：约4.5至6.5巴；研磨材料供给：约17至21克/分钟。
另一实例是使用由Messrs Jetpharma制造的空气喷射粉碎机，型号为Jetmill MC 50，其可用下列过程参数来操作：
研磨压力：8.0巴(+/-0.5巴)
进料压力：8.5巴(+/-0.5巴)，
注：进料压力总是设定为较研磨压力高0.25至0.5巴
产品进料：20克/分钟(+/-2.0克/分钟)
喷嘴设定(喷射器)：37.2毫米(恒定)
然后，将如此得到的研磨材料在下列特定条件下进一步处理。微粉化在至少是40％的相对湿度下与水蒸气接触，温度是15至50℃，优选是20至45℃，最优选是25至40℃。优选湿度设定为50至95％r.h.的值，优选是60至90％r.h.，最优选是70至85％r.h.。在本发明范围内，相对湿度(r.h.)是指在所讨论温度下部分蒸汽压力与水蒸汽压力之商。优选，从上述研磨过程得到的微粉至少在6小时期间内经受上述室内条件。然而，优选该微粉经受上述室内条件约12至约120小时，优选是约15至约96小时，特别优选是约18至约72小时。在一替代实施方案中，于该步骤后进行干燥。将该研磨材料暴露于较高温度下。对于此，该微粉化原料在至少0.5小时，优选0.5小时至6小时，特别优选0.5小时至3小时期间内于较低相对湿度下(即相对湿度小于60％，优选是小于40％，且特别优选是小于30％)暴露于至少40℃，优选至少50℃，且最优选是70℃的较高温度下。
可用上述方法得到的已微粉化的本发明式 1化合物具有介于0.1微米与10微米之间，优选介于0.5微米与6微米之间，特别优选介于1.0微米与3.5微米之间的特征粒度X50。另外它们的特征在于参数Q(5.8)大于60％，优选大于70％，特别优选大于80％。
特征值X50代表基于单个粒子的体积分布的粒度中值，发现50％的粒子数量低于该粒度中值。特征值Q(5.8)表示基于粒子体积分布，低于5.8微米的粒子数量。在本发明范围内，粒度是通过激光衍射(Fraunhofer diffraction)测定。通过激光衍射(Fraunhofer diffraction)测定粒度可用WO 03/078429(16ff页)所述方法来实现。
上文所述微粉化的通式 1化合物可任选在不添加任何其他赋形剂的情况下供吸入用。然而，优选本发明的药物组合物含有除一种或多种(优选是一种)式 1化合物外，还含有至少一种生理学上可接受的赋形剂或生理学上可接受的赋形剂的混合物。
可用于制备本发明的可吸入粉剂的生理学上可接受的赋形剂的实例包括，例如单糖(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖或海藻糖)、寡糖及多糖(例如麦芽糊精、淀粉、纤维素及其衍生物)、多乳酸化合物(polylactide)/乙交酯(resomer)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、氨基酸(盐酸精氨酸)、壳聚糖(特别优选是乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、海藻糖)、硬脂酸的碱金属及碱土金属盐(例如硬脂酸镁)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或二糖或多元醇，而乳糖、葡萄糖、海藻糖或甘露醇(优选是乳糖、甘露醇或葡萄糖)的使用是优选的，特别为其水合物形式(但并不排除其他形式)。为了本发明的目的，乳糖或甘露醇是特别优选的赋形剂，而乳糖一水合物或甘露醇是最特别优选的。
本发明的药物制剂除含有式 1化合物外还有生理学上可接受的赋形剂，其中式 1化合物与赋形剂的比例通常保持在从5∶100至1∶100000范围内，优选是3∶1000至1∶10000，特别优选是从1∶1000至3∶10000，上面所列比例是重量比(w/w)。
本发明的可吸入粉剂通常以每次吸入3至100毫克，优选每次吸入5至50毫克的量来施用。
若本发明的可吸入粉剂不含任何赋形剂，仅含一种或多种(优选是一种)呈微粉化形式的式 1化合物，则每次吸入时通常施用1至30微克，优选是3至25微克，特别优选是5至20微克可吸入粉剂。
本发明可吸入粉剂优选以预先计量的药物制剂形式施用。实例包括吸入胶囊系统。也可能使用其中粉末制剂以单次剂量存在(例如装在水泡眼孔(blister well)内)的系统。在另一形式中，本发明制剂也适合用于具有粉末储器的吸入器，其中将要给药的粉剂量或活性物质的微粉结晶直到临使用前才定量或分开。此处所述粉末制剂可通过合适吸入器吸入。合适吸入器是现有技术中已知的。
举例而言，特别合适的吸入器在WO 03/084502中提及，其公开的有关吸入器内容在此以引用方式并入本文中。
根据本发明制备的可吸入粉剂可按下述方法制备。
本发明制备可吸入粉剂的过程的特征在于，将N+m大致等份的生理学上可接受的赋形剂与N等份的微粉化式 1化合物交替逐层放入合适的混合容器中，并在将它们都加入后用合适的混合器将两种组分的2N+m层混合到一起，首先加入生理学上可接受的赋形剂部分，N是＞0的整数，优选是＞1，且m代表0或1。
优选将单个部分通过合适的筛分装置以层的形式加入。一旦混合过程完成，若想要，可将全部粉末混合物经受一次或多次额外的筛分过程。在本发明的过程中，N自然尤其依赖于生产的粉末混合物的总量。当生产较小批量时，较小N即可达成在含量均匀度(uniformity of content)上所希望的高均一性效果。然而，原则上，根据本发明，若N至少是10或更大则是优选的，更优选是20或更大，30或更大则更优选。结果，N愈大，则所形成的粉末部分的层总数愈大，粉末混合物在含量均匀度方面均一性愈高。
在本发明的过程范围内，数m可代表0或1。若m代表0，则以层形式加入到混合装置的最后部分(优选是筛分加入)是微粉化的式 1化合物的最后部分。若m代表数1，则以层形式加到混合装置中的最后部分(优选是筛分加入)是生理学上可接受的赋形剂的最后部分。可证明此较有利，因为当m＝1时，任何仍保留在筛分装置内的活性物质的最后部分的残余物可通过赋形剂的最后部分被运送到混合装置中。
优选首先加入赋形剂的N+m部分的第一部分，然后将活性物质的N部分的第一部分置于混合容器中。尽管在本发明的过程范围内，单独的组份通常以大体相等的部分加入，但在某些情形下若置于混合装置中的赋形剂的N+m部分的第一部分较随后加入的赋形剂部分体积大一些则可能更有利。
本发明的可吸入粉剂也可通过以下来制备：首先按上述方法生产活性物质及赋形剂的混合物，然后将更多赋形剂与由此得到的混合物混合。此可以通过将N+m批其他赋形剂与N批活性物质/赋形剂混合物逐层混合，使用上述方法来完成。
用于本发明可吸入粉剂的赋形剂优选具有17至120微米的平均粒度，优选是约17至90微米，特别优选是约20至60微米。该赋形剂任选也可是平均粒度17至75微米的较粗糙赋形剂与平均粒度1至9微米的较精细赋形剂的混合物，其中较精细赋形剂在整个赋形剂量中的比例可为1至20％。若用本发明的过程生产的可吸入粉剂含有较粗糙与较精细赋形剂部分的混合物，则优选根据本发明制备其中较粗糙赋形剂具有17至50微米，最优选是20至30微米的平均粒度而较精细赋形剂具有2至8微米，最优选是3至7微米的平均粒度的可吸入粉剂。此处平均粒度是指用干分散法由激光衍射计测量的体积分布的50％值。对于用此方法测量平均粒度，参见WO 03/078429(21ff页)公开的内容。
在为较粗糙与较精细赋形剂部分的赋形剂混合物的情形下，本发明的优选过程是那些生产其中较精细赋形剂部分构成赋形剂总量的3至15％，最优选5至10％的可吸入粉剂的过程。
在本发明范围内所列百分比始终是重量百分比。
若所用赋形剂是上述较粗糙赋形剂与较精细赋形剂的混合物之一，则根据本发明用本发明的过程由N份大致相等的较精细赋形剂部分与N+m份大致相等的较粗糙赋形剂部分来生产赋形剂混合物也很适宜。在此情形下，合适的方法是首先由上述赋形剂部分产生上述赋形剂混合物，然后用本发明的过程由该混合物生产包括活性物质的总混合物。
举例而言，该赋形剂混合物可用如下的本发明过程得到。两组份优选通过具有0.1至2毫米，最优选是0.3至1毫米，甚至更优选0.3至0.6毫米筛目尺寸的筛分成粒机加入。优选，首先加入较粗糙赋形剂的N+m部分的第一部分，然后将较精细赋形剂的N部分的第一部分加入至混合容器中。两种组份通过筛分逐层交替加入。
制备赋形剂混合物后，用本发明的过程由该混合物和所期望的活性物质生产可吸入粉剂。两组份优选通过具有0.1至2毫米，最优选是0.3至1毫米，甚至更优选0.3至0.6毫米筛目尺寸的筛分成粒机加入。
优选地，首先加入赋形剂混合物的N+m部分的第一部分，然后将活性物质的N部分的第一部分加入至混合容器中。优选两组份通过筛分装置以交替层形式加入，层数超过20，优选超过25，最优选超过30层。例如对于期望含有0.3至0.5％活性物质的总量为30至35公斤的粉剂，例如使用常用赋形剂，两组份各可以约30至60层(N＝30至60)筛分加入。任何本领域技术人员都清楚，在N＞60的情况下该过程同样可很好地实施来获得具有最大可能的均一性这一所期望效果的粉末混合物。
本发明的可吸入粉剂的特征是其在治疗领域具有多种应用。根据本发明尤其应提到的是那些本发明式 1化合物优选基于其作为β拟药的药学活性使用的应用。
因此，本发明的另一方面涉及作为药物组合物的上述可吸入粉剂。本发明也涉及上述可吸入粉剂在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。
本发明优选涉及上述可吸入粉剂在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途，所述呼吸系统疾病选自由各种原因造成的阻塞性肺病、由各种原因造成的肺气肿、限制性肺疾病(restrictive pulmonary diseases)、肺间质病变(interstitial pulmonary diseases)、囊性纤维化病、由各种原因造成的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及各种形式的肺水肿(pulmonary oedema)。
优选地，本发明的可吸入粉剂用来制备治疗阻塞性肺病的药物组合物，该阻塞性肺病选自COPD(慢性阻塞性肺病)、支气管哮喘、儿童哮喘(paediatric asthma)、重症哮喘、急性哮喘发作及慢性支气管炎，而根据本发明特别优选的是其在制备用于治疗支气管哮喘的药物组合物中的用途。
本发明的可吸入粉剂还优选用来制备治疗具有COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制因子不足所引起的肺气肿的药物组合物。
本发明的可吸入粉剂还优选用来制备治疗限制性肺疾病的药物组合物，限制性肺疾病选自变应性肺泡炎，由工作相关有毒物质引发的限制性肺疾病例如石棉沉着病或硅肺病，以及由肺肿瘤例如淋巴管癌(lymphangiosis carcinomatosa)、支气管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制性肺疾病。
本发明的可吸入粉剂还优选用来制备治疗肺间质病变的药物组合物，肺间质病变选自由感染例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或其他病原体感染引起的肺炎、由多种因素例如误吸(aspiration)及左心功能不全引起的肺炎、辐射诱发的肺炎或纤维症、胶原性疾病例如红斑狼疮(lupuserythematode)、全身性硬皮病或结节病、肉芽肿病例如伯克氏病(Boeck’sdisease)、特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
本发明的可吸入粉剂还优选用来制备治疗囊性纤维化病或粘液粘稠病的药物组合物。
本发明的可吸入粉剂还优选用来制备治疗支气管炎例如，由细菌或病毒感染引起的支气管炎、过敏性支气管炎及毒性支气管炎(toxic bronchitis)的药物组合物。
本发明的可吸入粉剂还优选用来制备治疗支气管扩张的药物组合物。
本发明的可吸入粉剂还优选用来制备治疗ARDS(成人呼吸窘迫综合征)的药物组合物。
本发明的可吸入粉剂还优选用来制备治疗肺水肿例如，在误吸或吸入毒性物质和异物后的毒性肺水肿的药物组合物。
特别优选地，本发明涉及本发明的可吸入粉剂在制备用于治疗哮喘或COPD的药物组合物中的用途。本发明的可吸入粉剂在制备每天一次治疗炎性及阻塞性呼吸系统疾病、特别是每天一次治疗哮喘或COPD的药物组合物中的上述用途也尤其重要。
本发明也涉及一种治疗上述疾病的方法，其特征在于一种或多种上述本发明的可吸入粉剂以治疗有效量施用。本发明优选还涉及一种治疗哮喘或COPD的方法，其特征在于一种或多种上述本发明的可吸入粉剂每天一次以治疗有效量施用。
下述合成实施例用于更详细阐述本发明。然而，其仅意欲作为方法实例举例说明本发明，而非意欲将本发明限制在下文以示例方式所述主题范畴。
制备通式 1化合物：
实施例1：6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001543200201
a)1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)-乙酮
将18毫升发烟硝酸逐滴加至81.5克(0.34摩尔)的1-(5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮的700毫升乙酸溶液中，同时用冰浴冷却之，用此种方式使温度不超过20℃。然后在环境温度下将反应混合物搅拌2小时，倒入冰水中并过滤。产品从异丙醇中再结晶，抽滤，并用异丙醇及二异丙醚洗涤。
产量：69.6克(72％)；质谱[M+H]+＝288。
b)1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮
将69.5克(242毫摩尔)1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)-乙酮溶于1.4升甲醇中，在3巴及环境温度下，在14克铑/炭(charcoal)(10％)催化剂存在下氢化。然后过滤掉催化剂，蒸发滤液。残余物无需任何另外的纯化而进一步反应。
产量：60.0克(96％)，Rf值＝0.45(在硅胶上，二氯甲烷)。
c)8-乙酰基-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
将21.0毫升(258毫摩尔)氯乙酰氯逐滴加至60.0克(233毫摩尔)1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮和70.0克(506毫摩尔)碳酸钾中，同时用冰浴冷却。然后在环境温度下将该混合物搅拌过夜，然后在回流温度下搅拌6小时。过滤该热反应混合物，然后蒸发至大约400毫升并与冰水混合。抽滤形成的沉淀物、干燥，并在短硅胶柱上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)进行纯化。蒸干含产物的部分，悬浮于异丙醇/二异丙醚中，抽滤，并用二异丙醚洗涤。
产量：34.6克(50％)；质谱[M+H]+＝298。
d)6-苄氧基-8-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
将13.8克(46.0毫摩尔)8-乙酰基-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和35.3克(10 1.5毫摩尔)苄基三甲基二氯化碘铵(benzyltrimethylammonium-dichloriodate)在250毫升二氯乙烷、84毫升冰乙酸和14毫升水中于65℃搅拌5小时。冷却至环境温度后，将混合物与5％亚硫酸氢钠溶液混合，并将混合物搅拌30分钟。抽滤沉淀的固体，用水和二乙醚洗涤并干燥。
产量：13.2克(86％)；质谱[M+H]+＝330/32。
e)6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
该方法通过类似于文献(Org.Lett.2002，4，4373-4376)所述过程进行。
将8毫升甲酸和三乙胺(摩尔比＝5∶2)的混合物于-15℃逐滴加至溶于40毫升二甲基甲酰胺的13.15克(39.6毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和25.5毫克(0.04毫摩尔)Cp*RhCl[(S，S)-TsDPEN](Cp*＝五甲基环戊二烯基且TsDPEN＝(1S，2S)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)中。将该混合物在此温度下搅拌5小时，然后加入25毫克催化剂，并在-15℃将该混合物搅拌过夜。将反应混合物与冰水混合并过滤。将滤渣溶于二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，并去掉溶剂。将残余物进行色谱处理(二氯甲烷/甲醇-梯度)，并将产物由二乙醚/二异丙醚再结晶。
产量：10.08克(76％)；Rf值＝0.28(在硅胶上，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)。
f)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
将10.06克(30.1毫摩尔)6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]-嗪-3-酮溶于200毫升二甲基甲酰胺中。将该溶液在0℃与40毫升2摩尔的氢氧化钠溶液混合，并在此温度下搅拌4小时。将该反应混合物倒入冰水中，搅拌15分钟，然后过滤。用水洗涤该固体并干燥。
产量：8.60克(96％)；质谱[M+H]+＝298。
g)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
将5.25克(17.7毫摩尔)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和6.30克(35.1毫摩尔)2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基胺与21毫升异丙醇混合，并在密闭反应容器内在微波辐射下于135℃搅拌30分钟。将溶剂蒸发掉，并将残余物进行色谱处理(氧化铝；乙酸乙酯/甲醇梯度)。将如此得到的产物通过由二乙醚/二异丙醚混合物再结晶纯化。
产量：5.33克(63％)；质谱[M+H]+＝477。
h)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
将5.33克(11.2毫摩尔)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在120毫升甲醇中的悬浮液与0.8克钯/炭(10％)混合，加热至50℃，在3巴氢气压下加热并氢化。然后抽滤催化剂，并蒸干滤液。将残余物溶于20毫升异丙醇中，并加入2.5毫升溶于异丙醇的5摩尔盐酸。该产物用200毫升二乙醚沉淀，抽滤并干燥。
产量：4.50克(95％，盐酸盐)；质谱[M+H]+＝387。
下列式 1化合物通过化合物6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(实施例1，f步骤)与相应胺反应以类似方式得到。
实施例2：8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001543200221
质谱[M+H]+＝393。
实施例3：8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001543200231
质谱[M+H]+＝393。
实施例4：8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
质谱[M+H]+＝401。
实施例5：8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
质谱[M+H]+＝375。
若按上述以实施例方式所述合成方法合成的式 1化合物不能产生均匀的结晶型，则从合适溶剂中结晶获得的式 1的盐是很有益的。此外，可使用现有技术中本身已知的方法由上述实施例得到其他盐。
在下一部分中，以实施例方式描述了制备式 1化合物的均匀(uniform)盐的方法，该盐尤其适于制备供吸入给药的制剂。
实施例6：6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐
将250毫克(0.65毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与足够乙醇混合至使固体完全变成溶液。然后加入75毫克(0.65毫摩尔)马来酸和结晶助剂(crystallisationaid)。用冰冷却该混合物，过滤沉淀的固体，用乙醇和二乙醚洗涤。在该盐中酸和乙醇胺以1∶1比例存在。
产量：254毫克(78％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝215℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，λ＝1.5418，30kV，40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值dhkl[]，其以列出所测定的格面间距：d＝21.68；8.62；5.92；5.01；4.59；4.36；3.64和3.52。
实施例7：6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐
将250毫克(0.65毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮溶于少量乙醇中并与90毫克(0.65毫摩尔)水杨酸混合。在加入结晶助剂后将该混合物静置过夜，在此期间固体沉淀出来。加入二乙醚，并30分钟后过滤该混合物。用二乙醚洗涤如此得到的白色固体并干燥。
产量：295毫克(87％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝215℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，λ＝1.5418，30kV，40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值dhkl[]，其以列出所测定的格面间距：d＝9.06；8.36；8.02；6.84；6.73；4.48；4.35和4.27。
实施例8：6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐
将500毫克(1.2毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐与乙酸乙酯混合，用碳酸钾水溶液萃取，有机相用硫酸钠干燥，并除掉溶剂。将残余物溶于少量乙醇中，并与140毫克(1.2毫摩尔)琥珀酸混合。2小时后，抽滤沉淀的固体，并用冷的乙醇和二乙醚洗涤。在该盐中乙醇胺与酸的比例是1∶0.5。
产量：468毫克(85％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝115℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，λ＝1.5418，30kV，40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值dhkl[]，其以列出所测定的格面间距：d＝14.35；8.49；7.37；7.25；5.47；4.78；4.14和3.59。
实施例9：6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐
将300毫克(0.71毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐与乙酸乙酯混合，并用碳酸钾水溶液萃取。有机相用硫酸钠干燥，除掉溶剂。将残余物溶于添加几滴水的乙醇中。加入82毫克(0.71毫摩尔)富马酸及晶种，且将该混合物静置过夜。抽滤该白色固体，用二乙醚及乙醇洗涤并干燥。在该盐中乙醇胺与酸的比例是1∶0.5。
产量：208毫克(63％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝130℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，λ＝1.5418，30kV，40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值dhkl[]，其以列出所测定的格面间距：d＝14.23；5.44；4.76；4.57；4.26；4.12；3.57和3.48。
实施例10：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(游离碱)
类似于前述实验，将500毫克(1.2毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐首先与乙酸乙酯混合。有机相用碳酸钾水溶液萃取，用硫酸钠干燥，并除掉溶剂。将由此得到的游离碱溶于添加几滴水的乙腈中。抽滤、洗涤并干燥沉淀的固体。
产量：168毫克(37％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝128℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，λ＝1.5418，30kV，40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值dhkl[]，其以列出所测定的格面间距：d＝14.96；9.63；7.05；5.57；5.28；5.05；4.63和3.73。
实施例11：6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
将300毫克(0.71毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐加热溶于4毫升异丙醇中。将该溶液冷却至环境温度，然后置于冰浴中15分钟。抽滤并干燥沉淀的固体。
产量：180毫克(60％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝211℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，λ＝1.5418，30kV，40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值dhkl[]，其以列出所测定的格面间距：d＝5.92；5.81；5.51；5.10；4.65；4.50；4.15和4.00。
下列化合物可用实施例6至11所述方法以类似方式得到：
实施例12：8-{(R)-2-[2-(2，4-2氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
实施例13：8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嚅嗪-3-酮-水杨酸盐；
实施例14：8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；
实施例15：8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐；
实施例16：8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
实施例17：8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐；
实施例18：8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；
实施例19：8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐；
实施例20：8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
实施例21：8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐；
实施例22：8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；
实施例23：8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐；
实施例24：8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-马来酸盐；
实施例25：8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-水杨酸盐；
实施例26：8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-琥珀酸盐；
实施例27：8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-富马酸盐；
实施例28：8-{(R)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(游离碱)；
实施例29：8-{(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(游离碱)；
实施例30：8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(游离碱)；或
实施例31：8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(游离碱)。
本发明的粉末剂型的制备：
I)装置
举例而言，下面的机器及设备可用于制备可吸入粉剂：
混合容器或粉末混合器：Turbulamischer 2升，型号2C；由Willy A.Bachofen AG，CH-4500 Basel制造。
手提式(Hand-held)筛：0.315毫米筛目尺寸
空的吸入胶囊可通过手工或机器用含有活性物质的可吸入粉剂来填充。可使用下面的设备。
装胶囊机：
MG2，型号G100，制造商：MG2S.r.1，I-40065 Pian di Macina diPianoro(BO)，Italy。
实施例1：
粉末混合物：
为了制备粉末混合物，使用97.0克赋形剂(乳糖一水合物，具有平均粒度为25至50微米的200筛目，从一批至另一批有变化)及3.0克微粉化的式 1化合物。在所得到的100克可吸入粉剂中活性物质的比例为3.0％。
通过筛目尺寸为0.315毫米的手提式筛将赋形剂置于合适的混合容器中。然后将3克微粉化的式 1化合物与7克赋形剂交替逐层筛入。分别加入7层和6层赋形剂和活性物质(预混合料I)。然后混合筛入的各成份(混合：30rpm/30分钟)。
然后将10克预混合料I与90克赋形剂通过同样的筛目尺寸为0.315毫米的手提式筛，通过筛入合适的混合容器中来交替逐层加入。加入8至10层赋形剂和预混合料I(终混合料)。然后混合筛入的各成份(混合：30rpm/30分钟)。
下列可吸入粉剂可按照或类似于实施例1所述的方法得到：
实施例2：
活性物质＝实施例      60.6克
乳糖一水合物：        99.4克
总量：                100.0克
实施例3：
活性物质＝实施例6     3.0克
乳糖一水合物：        97.0克
总量：                100.0克
实施例4：
活性物质＝实施例      90.6克
乳糖一水合物：        99.4克
总量：                100.0克
实施例5：
活性物质＝实施例10    0.6克
乳糖一水合物：        99.4克
总量：                100.0克
实施例6：
活性物质＝实施例11    3.0克
乳糖一水合物：        97.0克
总量：                100.0克
实施例7：
活性物质＝实施例13    0.6克
乳糖一水合物：        99.4克
总量：                100.0克
实施例8：
活性物质＝实施例11    0.6克
乳糖一水合物：        99.4克
总量：                100.0克
实施例9：
活性物质＝实施例10    3.0克
乳糖一水合物：      97.0克
总量：              100.0克
实施例10：
活性物质＝实施例    130.6克
乳糖一水合物：      99.4克
总量：              100.0克
实施例11：
活性物质＝实施例14  0.6克
乳糖一水合物：      99.4克
总量：              100.0克
实施例12：
活性物质＝实施例14  3.0克
乳糖一水合物：      97.0克
总量：              100.0克
实施例13：
活性物质＝实施例15  0.6克
乳糖一水合物：      99.4克
总量：              100.0克
实施例14：
活性物质＝实施例    80.6克
乳糖一水合物：      99.4克
总量：              100.0克
实施例15：
活性物质＝实施例8   3.0克
乳糖一水合物：      97.0克
总量：              100.0克
实施例16：
活性物质＝实施例7   0.6克
乳糖一水合物：      99.4克
总量：              100.0克
实施例17：
活性物质＝实施例6    0.6克
甘露醇：             99.4克
总量：               100.0克
实施例18：
活性物质＝实施例6    3.0克
甘露醇：             97.0克
总量：               100.0克
实施例19：
活性物质＝实施例9    0.6克
甘露醇：             99.4克
总量：               100.0克
实施例20：
活性物质＝实施例10   0.6克
甘露醇：             99.4克
总量：               100.0克
实施例21：
活性物质＝实施例11   3.0克
甘露醇：             97.0克
总量：               100.0克
实施例22：
活性物质＝实施例13   0.6克
甘露醇：             99.4克
总量：               100.0克
实施例23：
活性物质＝实施例11   0.6克
甘露醇：             99.4克
总量：               100.0克
实施例24：
活性物质＝实施例10   3.0克
甘露醇：             97.0克
总量：               100.0克
实施例25：
活性物质＝实施例13    0.6克
甘露醇：              99.4克
总量：                100.0克
实施例26：
活性物质＝实施例14    0.6克
甘露醇：              99.4克
总量：                100.0克
实施例27：
活性物质＝实施例14    3.0克
甘露醇：              97.0克
总量：                100.0克
实施例28：
活性物质＝实施例15    0.6克
甘露醇：              99.4克
总量：                100.0克
实施例29：
活性物质＝实施例8     0.6克
甘露醇：              99.4克
总量：                100.0克
实施例30：
活性物质＝实施例8     3.0克
甘露醇：              97.0克
总量：                100.0克
实施例31：
活性物质＝实施例7     0.6克
甘露醇：              99.4克
总量：                100.0克

Claims (17)

1.可吸入粉剂，其含有一种或多种对映异构体纯的通式 1化合物
其中
R1代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
R2代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
R3代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、OH、-O-C1-C4-亚烷基-COOH或-O-C1-C4-亚烷基-COO-C1-C4-烷基；
R4代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，和任选一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的可吸入粉剂，其含有一种或多种对映异构体纯的通式 1化合物，其中
R1代表氢或卤素；
R2代表氢或卤素；
R3代表氢、C1-C4-烷氧基或卤素；
R4代表氢或卤素；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，和任选一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1或2所述的可吸入粉剂，其含有一种或多种对映异构体纯的通式 1化合物，其中
R1代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R3代表氢、甲氧基、乙氧基、氟或氯，优选是氢、甲氧基、乙氧基或氟；
R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，和任选一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求1、2或3所述的可吸入粉剂，其含有一种或多种对映异构体纯的通式 1化合物，其中
R1代表氢或氟；
R2代表氢；
R3代表甲氧基、乙氧基或氟；
R4代表氢；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，和任选一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求1、2或3所述的可吸入粉剂，其含有一种或多种对映异构体纯的通式 1化合物，其中
R1代表氢；
R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R3代表氢；
R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
任选为其药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，和任选一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的可吸入粉剂，其含有一种或多种对映异构体纯的其游离碱形式的通式 1化合物。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的可吸入粉剂，其含有一种或多种对映异构体纯的其药学上可接受的酸加成盐形式的通式 1化合物。
8.根据权利要求1-5或7中任一项所述的可吸入粉剂，其含有一种或多种对映异构体纯的其通式 1-HX的酸加成盐形式的通式 1化合物，
其中
X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子，
且R1、R2、R3及R4基团可具有权利要求1至5所给定的含义，任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式，以及任选一种或多种生理学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的可吸入粉剂，其特征在于通式 1化合物具有特征性粒度参数X50为0.1微米至10微米及Q(5.8)大于60％。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的可吸入粉剂，其特征在于它们仅含有一种或多种通式 1化合物。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的可吸入粉剂，其特征在于它们除含有一种或多种通式 1化合物外，还含有至少一种生理学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的可吸入粉剂，其特征在于该生理学上可接受的赋形剂选自单糖、二糖、寡糖及多糖、多乳酸化合物/乙交酯、多元醇、氨基酸、壳聚糖、硬脂酸的碱金属及碱土金属盐、盐及这些赋形剂彼此的混合物。
13.根据权利要求12所述的可吸入粉剂，其特征在于该生理学上可接受的赋形剂选自葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糊精、淀粉、纤维素、resomer、山梨醇、甘露醇、木糖醇、盐酸精氨酸、硬脂酸镁、氯化钠、碳酸钙及这些赋形剂彼此的混合物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的可吸入粉剂，其特征在于式1化合物与生理学上可接受的赋形剂的比例在5∶100至1∶100000范围内，优选3∶1000至1∶10000。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的可吸入粉剂，其特征在于该生理学上可接受的赋形剂具有约17至120微米的平均粒度，优选是约17至90微米。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的可吸入粉剂在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。
17.药物制剂，其特征在于它含有根据权利要求1至15中任一项所述的可吸入粉剂。
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