EA012582B1 - ПОРОШКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭНАНТИОМЕРНОЧИСТЫЕ β-АГОНИСТЫ - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны порошковые композиции для ингаляции, содержащие энантиомерночистые соединения общей формулы (1)в которой остатки R, R, Rи Rмогут иметь указанные в формуле изобретения и описании значения, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, а также описаны способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств, прежде всего в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний дыхательных путей.

Description

Настоящее изобретение относится к порошковым композициям для ингаляции, содержащим энантиомерночистые соединения общей формулы 1

в которой остатки К¹, К², К³ и К⁴ могут иметь указанные в формуле изобретения и последующем описании значения, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, прежде всего в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний дыхательных путей.

Предпосылки создания изобретения

Бетамиметики (β-адренергические вещества) известны из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на патент ϋ8 4460581, в котором предложены бетамиметики и их применение для терапии различных заболеваний.

Для медикаментозной терапии различных заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства в организм. В остальном же введение действующего вещества в организм с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента.

В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к лекарственным композициям (составам), которые могут проявлять терапевтический эффект при лечении заболеваний дыхательных путей.

Для лечения главным образом заболеваний дыхательных путей действующее вещество наиболее целесообразно вводить в организм путем ингаляции. Помимо ингаляционного введения в организм обладающих бронхолитическим действием соединений в виде дозируемых аэрозолей или ингаляционных растворов особое значение имеет также ингаляционное введение в организм таких действующих веществ в виде содержащих их ингаляционных порошков.

При применении действующих веществ, обладающих особо высокой активностью, для достижения требуемого терапевтического эффекта разовая доза препарата должна содержать действующее вещество лишь в небольшом количестве. В подобных случаях для получения ингаляционного порошка входящее в его состав действующее вещество необходимо разбавлять пригодными для этой цели вспомогательными веществами. Свойства ингаляционного порошка из-за высокого содержания в нем вспомогательного вещества в значительной степени зависят от выбора соответствующего вспомогательного вещества. При выборе вспомогательного вещества особое значение имеют размеры его частиц. При этом чем мельче частицы вспомогательного вещества, тем обычно хуже его подвижность (текучесть). Однако хорошая подвижность порошка является, как очевидно, одним из основополагающих факторов, определяющим высокую точность дозирования при расфасовывании препарата и его дроблении на разовые дозы, например, при изготовлении капсул с ингаляционными порошками (ингалеток) или при отмеривании пациентом индивидуальной дозы препарата до пользования ингалятором для порошков, содержимое которого рассчитано на многократное введение в организм. Помимо этого от размеров частиц вспомогательного вещества существенно зависит степень опорожнения вставленных в ингалятор капсул при его использовании. Кроме того, размеры частиц вспомогательного вещества существенно влияют, как было установлено, и на ингалируемую долю действующего вещества в выдаваемой ингалятором порции ингаляционного порошка. Под ингалируемой, соответственно способной к ингаляции долей действующего вещества в ингаляционном порошке имеется в виду содержание в нем тех частиц, которые при ингаляции достаточно глубоко проникают вместе с вдыхаемым воздухом в разветвления легких. Для достижения подобного эффекта размеры частиц порошка должны составлять от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм.

В основу настоящего изобретения была положена задача получить содержащий бетамиметик ингаляционный порошок, который при высокой точности его дозирования (которая определяется содержанием действующего вещества в каждой выпускаемой предприятием-изготовителем партии порошковой смеси и расфасовываемым в каждую капсулу для ингаляции на предприятии-изготовителе количеством порошковой смеси с действующим веществом или отмериваемым пациентом перед применением в зависимости от используемого им ингалятора количеством действующего вещества и содержащей его порошковой смеси, а также выдаваемым ингалятором при ингаляции и непосредственно попадающим в дыхательные пути и легкие количеством действующего вещества) и при незначительном разбросе пара

- 1 012582 метров между различными партиями продукции обеспечивал бы введение в организм действующего вещества с высокой его ингалируемой долей. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в получении содержащего бетамиметик ингаляционного порошка, который обеспечивал бы высокую степень опорожнения содержащих его капсул вне зависимости от того, предполагается ли, например, его вводить в организм пациента с помощью ингалятора, описанного, например, в Ж) 94/28958, или применять ш νΐΐίο с помощью импактора или импинджера.

Тот факт, что бетамиметики в некоторых случаях уже в исключительно низких дозах обладают высоким терапевтическим эффектом, предъявляет и другие требования к ингаляционному порошку, применяемому с высокой точностью дозирования. Из-за низкой необходимой для достижения требуемого терапевтического эффекта концентрации действующего вещества в ингаляционном порошке важно обеспечить высокую степень однородности порошковой смеси и уменьшить до минимума колебание условий диспергирования от одной партии ингаляционного порошка к другой. При этом и однородность порошковой смеси, и минимальный разброс параметров дисперсности его частиц являются решающими факторами, которые обеспечивают выдачу ингалируемой доли действующего вещества в постоянно высоких количествах с высокой степенью воспроизводимости и тем самым с минимально возможными колебаниями.

В соответствии с этим еще одна задача настоящего изобретения состояла в получении содержащего бетамиметик ингаляционного порошка, который отличался бы высокой степенью однородности и равномерностью составляющих его дисперсных частиц. Задача изобретения состояла также в получении ингаляционного порошка, который обеспечивал бы возможность введения в организм действующего вещества с исключительно малыми колебаниями его ингалируемой доли.

Степень опорожнения содержащей порошок емкости (т.е. емкости, из которой выдается содержащий действующее вещество ингаляционный порошок в целях его введения в организм путем ингаляции) хотя и не исключительно, но все же не в последнюю очередь играет важную роль при введении ингаляционных порошков в организм из содержащих их капсул. При выходе порошкового препарата из содержащей его емкости лишь в небольшом из-за малой, соответственно низкой степени ее опорожнения количестве внутри емкости (например, капсулы или емкости иного типа) остаются значительные количества содержащего действующее вещество ингаляционного порошка, который уже не может использоваться пациентом в терапевтических целях. В результате приходится повышать содержание действующего вещества в порошковой смеси с тем, чтобы количество действующего вещества в одной порции ингаляционного порошка, выдаваемого из содержащей его емкости, было достаточным для достижения требуемого терапевтического эффекта.

С учетом этого еще одна задача настоящего изобретения состояла в получении содержащего бетамиметик ингаляционного порошка, свойства которого обеспечивали бы возможность наиболее полного опорожнения содержащей его емкости.

Описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько

в которой

К¹ обозначает водород, С1-С₄алкил, С_гС₄алкоксигруппу или галоген,

К² обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу или галоген,

К³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу, галоген, ОН, -О-С₁-С₄алкилен-СООН или О-С₁-С₄алкилен-СОО-С₁-С₄алкил и

К⁴ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу или галоген, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, гидратов или сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.

Предпочтительны указанные выше ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько энантиомерно-чистых соединений, предпочтительно одно энантиомерно-чистое соединение, общей формулы 1, в которой

К¹ обозначает водород или галоген,

К² обозначает водород или галоген,

К³ обозначает водород, С₁-С₄алкоксигруппу или галоген, а

К⁴ обозначает водород или галоген, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, гидратов или сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогатель

- 2 012582 ными веществами.

Предпочтительны далее ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений, предпочтительно одно энантиомерночистое соединение, общей формулы 1, в которой

К¹ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

К² обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

К³ обозначает водород, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор или хлор, предпочтительно водород, метоксигруппу, этоксигруппу или фтор, а

К⁴ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, гидратов или сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.

Предпочтительны также ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений, предпочтительно одно энантиомерно-чистое соединение, общей формулы 1, в которой К¹ обозначает водород или фтор, К² обозначает водород, К³ обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или фтор, а К⁴ обозначает водород, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, гидратов или сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.

Столь же важное значение согласно изобретению имеют далее ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений, предпочтительно одно энантиомерночистое соединение, общей формулы 1, в которой

К¹ обозначает водород,

К² обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

К³ обозначает водород, а

К⁴ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, гидратов или сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.

Согласно изобретению предпочтительны также ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений, предпочтительно одно энантиомерночистое соединение, общей формулы 1 в виде их свободных оснований.

Столь же важное значение согласно изобретению имеют далее ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений, предпочтительно одно энантиомерночистое соединение, общей формулы 1 в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые можно представить приведенной ниже общей формулой 1-НХ.

Предпочтительные ингаляционные порошки содержат в качестве кислотно-аддитивных солей одно или несколько соединений, предпочтительно одно соединение, общей формулы 1-НХ

в которой

X^- обозначает однозарядный анион, предпочтительно однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеинат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и п-толуолсульфонат, а остатки К¹, К², К³ и К⁴ могут иметь одно из указанных для них выше значений, необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов, а также необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.

Предпочтительные ингаляционные порошки содержат одно или несколько соединений, предпочтительно одно соединение, формулы 1-НХ, в которой X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, малеинат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат, тартрат и сукцинат, а остатки К¹ , К² , К³ и К⁴ могут иметь одно из указанных для них выше значений, необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов, а также необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.

Предпочтительные ингаляционные порошки содержат одно или несколько соединений, предпочтительно одно соединение, формулы 1-НХ, в которой X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, метансульфонат, малеинат, ацетат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат и сукцинат, предпочтительно хлорид, малеинат, салицилат, фумарат и сукцинат, наиболее предпочтительно обозначает хлорид, а остатки К¹, К², К³ и К⁴ могут иметь одно из указанных для них выше

- 3 012582 значений, необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов, а также необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.

Особенно предпочтительны далее ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений, предпочтительно одно энантиомерночистое соединение, общей формулы 1 из группы, включающей гидрохлорид 6-гидрокси-8-{(К)-1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, гидрохлорид 8-{ (К)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино]- 1-гидроксиэтил}-6-гидрокси4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -она, гидрохлорид 8-{ (К)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино] - 1-гидроксиэтил}-6-гидрокси4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -она, гидрохлорид 8-{ (К)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, гидрохлорид 8-{ (К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]- 1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, малеинат 6-гидрокси-8-{(К)-1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино] этил}-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, салицилат 6-гидрокси-8-{(К)-1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, сукцинат 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, фумарат 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, малеинат 8-{(К)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, салицилат 8-{(К)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, сукцинат 8-{(К)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, фумарат 8-{(К)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, малеинат 8-{(К)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, салицилат 8-{(К)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, сукцинат 8-{(К)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, фумарат 8-{(К)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, малеинат 8-{(К)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, салицилат 8-{(К)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, сукцинат 8-{(К)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, фумарат 8-{(К)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, малеинат 8-{(К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, салицилат 8-{ (К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, сукцинат 8-{(К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-она и фумарат 8-{ (К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино] - 1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3-она, необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов.

В предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках энантиомерночистые соединения общей формулы 1, в которой К¹, К², К³, К⁴ имеют указанные выше значения, содержатся в кристаллической форме, необязательно в виде их кристаллических таутомеров, кристаллических гидратов или кристаллических сольватов. Особенно предпочтительны энантиомерночистые кристаллические соединения общей формулы 1, в которой К¹, К², К³ и К⁴ имеют указанные выше значения, необязательно в виде их кристал- 4 012582 лических таутомеров, кристаллических гидратов или кристаллических сольватов, отличающиеся также тем, что они представляют собой кристаллические соединения, представленные лишь в одной единственной кристаллической модификации.

Под соединениями, представленными лишь в одной единственной кристаллической модификации, подразумеваются при этом кристаллические соединения формулы 1, которые не являются смесью возможно существующих полиморфных кристаллических модификаций и/или смесями из одной или нескольких кристаллических модификаций с соединениями формулы 1 в аморфном, соответственно, стекловидном состоянии.

В контексте настоящего описания под алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или же бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Εΐ, Ргор или Ви. Если не указано иное, то в понятия пропил и бутил включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропил включены н-пропил и изопропил, в понятие бутил включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.

Под алкиленовыми группами имеются в виду, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать метилен, этилен, н-пропилен или н-бутилен.

Под алкилоксигруппами (или же -О-алкилгруппами) подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера при этом можно назвать метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилоксигруппу. В некоторых случаях для обозначения таких групп, т.е. метилокси-, этилокси-, пропилоксиили же бутилоксигруппы, используются также соответствующие им сокращенные названия МеО-, ΕΐΟ-, РгорО- или ВиО-. Если не указано иное, то в понятия пропилоксигруппа и бутилоксигруппа включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропилоксигруппа включены н-пропилоксигруппа и изопропилоксигруппа, в понятие бутилоксигруппа включены изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа и трет-бутилоксигруппа и т. д. В некоторых случаях в настоящем описании вместо обозначения алкилоксигруппа используется также эквивалентное ему понятие алкоксигруппа. В соответствии с этим для обозначения таких групп, как метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппа, в некоторых случаях используются эквивалентные им понятия метокси-, этокси-, пропокси- или бутоксигруппа.

Под галогеном в контексте настоящего описания подразумевается фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами.

Выражение энантиомерночистый используется согласно настоящему изобретению для описания соединений формулы 1, которые представлены в виде чистых энантиомеров с чистотой по меньшей мере 85% ее, предпочтительно по меньшей мере 90% ее, наиболее предпочтительно не менее 95% ее. Сокращенное обозначение ее (от англ. епапОошепс ехсекк, энантиомерный избыток) известно в уровне технике и характеризует степень оптической чистоты хиральных соединений.

Высококристаллические соединения формулы 1 можно получать способом, проиллюстрированным ниже (схема 1).

- 5 012582

Схема 1

В показанных на схеме 1 соединениях формул 2-5 и 7 группа ОРО представляет собой защищенную защитной группой (РО) функциональную гидроксигруппу. Защитные группы, пригодные для защиты гидроксигруппы, широко описаны в уровне технике, например в Рго1есБуе Огоирз ΐη Отдаю с 8уп1йе818, Т.\. Огеепе и Р.О.М. \\'Щз, изд-во .ΙοΙιη \\'Пеу & 8опз 1пс, 3-е изд., 1999. В предпочтительном варианте группа ОРО представляет собой -О-С₁-С₄алкил, -О-бензил или -О-СО-С₁-С₄алкил, предпочтительно -Ометил, -О-бензил или -О-ацетил, более предпочтительно -О-метил или -О-бензил, наиболее предпочтительно -О-бензил.

В показанных на схеме 1 соединениях формул 3 и 4 группа Ь представляет собой уходящую группу. В предпочтительном варианте уходящая группа Ь представляет собой хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат или η-толуолсульфонат, предпочтительно хлор или бром, наиболее предпочтительно хлор.

В показанных на схеме 1 соединениях формул 6 и 7 остатки К¹, К², К³ и К⁴ могут иметь указанные для них выше значения.

Исходя из 8-ацетил-6-бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (2) известным из уровня техники методом получают соединения общей формулы 3. Затем соединения формулы 3 энантиоселективно переводят в присутствии хирального катализатора на основе переходного металла в хиральный спирт общей формулы 4, из которого после этого в соответствующих реакционных условиях получают хиральный оксиран формулы 5. Методы синтеза оксиранов из производных соединения формулы 3 известны из уровня техники (см., например, Натада и др., Отд. ГеПетз 4, 2002, сс. 4373-4376). Далее взаимодействием оксиранов формулы 5 с аминами формулы 6 получают соединения формулы 7, которые после отщепления защитной группы (РО) можно перевести в соединения формулы 1. Те соединения формулы 1, которые получают проиллюстрированным выше способом синтеза не в кристаллической форме, можно по завершении их синтеза перекристаллизовывать из пригодных для этой цели растворителей. Более подробную информацию в этом отношении можно найти в последующей экспериментальной части описания настоящего изобретения.

Для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков сначала необходимо перевести полученные в кристаллической форме соединения формулы 1 в высокодисперсную (соответственно микронизированную) форму. Для их микронизации, соответственно размола или измельчения, можно использовать традиционные мельницы. Микронизацию предпочтительно при этом проводить в условиях, исключающих доступ влаги, наиболее предпочтительно с использованием соответствующего инертного газа, например азота. Для применения в указанных выше целях как особо предпочтительные зарекомендовали себя пневматические струйные мельницы, в которых измельчение размалываемого материала происходит в результате соударений частиц между собой, а также в результате их удара о стенки помольной камеры. Микронизацию при этом возможно проводить в так называемых струйных противоточных мельницах, при необходимости с последующей воздушной классификацией, более предпочтительно, однако, в спиральных струйных мельницах (пневматических струйных мельницах со спиральным движением измельчаемого материала в потоке газа). В качестве рабочего газа в подобного типа мельницах

- 6 012582 согласно изобретению предпочтительно использовать азот. Размалываемый материал перемещается/транспортируется рабочим газом при особых значениях давления (рабочего давления). В соответствии с настоящим изобретением такое рабочее давление обычно устанавливают на значение в интервале от примерно 2 до примерно 8 бар, предпочтительно от примерно 3 до примерно 7 бар, наиболее предпочтительно от примерно 3,5 до примерно 6,5 бар. Размалываемый материал подается в пневматическую струйную мельницу с помощью транспортирующего газа при особых значениях давления (давления подачи). Согласно настоящему изобретению оптимальное давление подачи составляет от примерно 2 до примерно 8 бар, предпочтительно от примерно 3 до примерно 7 бар, наиболее предпочтительно от примерно 3,5 до примерно 6 бар. В качестве транспортирующего газа также предпочтительно использовать инертный газ, в качестве которого также наиболее предпочтительно применять азот. Размалываемый материал (кристаллические соединения формулы 1) можно при этом подавать в мельницу со скоростью или расходом примерно от 5 до 35 г/мин, предпочтительно примерно от 15 до 35 г/мин. В качестве не ограничивающего объем изобретения примера пневматической струйной мельницы, которую можно использовать в предусмотренных изобретением целях, можно назвать 2-дюймовую микронную коллоидную мельницу, снабженную рабочим кольцом с отверстием 0,8 мм, фирмы 81иг1еуап1 1пс., расположенной по адресу: 348 Снсш! 81гее1, Напоуег, МА 02239, ϋ8Ά. При использовании этой мельницы процесс размола предпочтительно проводят при следующих параметрах:

рабочее давление: примерно 4,5-6,5 бара, давление подачи: примерно 4,5-6,5 бара, скорость подачи размалываемого материала: примерно 17-21 г/мин.

В качестве другого примера пневматической струйной мельницы, которую можно использовать в предусмотренных изобретением целях, можно назвать мельницу типа 1е1шШ МС 50, которая выпускается фирмой 1е1рБагша и в которой процесс размола можно проводить при следующих параметрах:

рабочее давление: 8,0 бар (±0,5 бара), давление подачи: 8,5 бара (±0,5 бара) (примечание:

давление подачи всегда устанавливают на 0,25-0,5 бара выше рабочего давления), скорость подачи размалываемого материала: 20 г/мин (±2,0 г/мин), сопло (инжектор): 37,2 мм (постоянно).

Полученный таким путем размолотый продукт после этого подвергают дальнейшей переработке при указанных ниже особых условиях. С этой целью полученный микронизированный продукт выдерживают в атмосфере водяного пара с температурой от 15 до 50°С, предпочтительно от 20 до 45°С, наиболее предпочтительно от 25 до 40°С, при относительной влажности, равной по меньшей мере 40%. Более предпочтительно выдерживать микронизированный продукт при относительной влажности, составляющей от 50 до 95%, более предпочтительно от 60 до 90%, наиболее предпочтительно от 70 до 80%. Под относительной влажностью (ОВ) при этом подразумевается отношение упругости водяного пара (парциального давления водяного пара) к упругости насыщенного водяного пара при той же температуре. Полученный в результате описанного выше процесса размола микронизированный продукт предпочтительно выдерживать при указанных выше условиях в течение по меньшей мере 6 ч. Более предпочтительно, однако, выдерживать микронизированный продукт при описанных выше условиях в течение периода времени, составляющего от примерно 12 до примерно 120 ч, более предпочтительно от примерно 15 до примерно 96 ч, наиболее предпочтительно от примерно 18 до примерно 72 ч. В одном из вариантов микронизированный продукт подвергают затем дополнительной сушке. При этом размолотый продукт выдерживают при повышенной температуре. С этой целью микронизированный продукт в течение по меньшей мере 0,5 ч, предпочтительно в течение 0,5-6 ч, наиболее предпочтительно в течение 0,5-3 ч, выдерживают при повышенной температуре, составляющей по меньшей мере 40°С, предпочтительно по меньшей мере 50°С и максимум 70°С, в атмосфере с пониженной относительной влажностью, т.е. с относительной влажностью менее 60%, предпочтительно менее 40%, наиболее предпочтительно менее 30%.

Частицы получаемого описанным выше способом предлагаемого в изобретении микронизированного соединения формулы 1 имеют характеристический размер Х₅₀ в пределах от 1,0 до 10 мкм, предпочтительно от 0,5 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,5 мкм. Помимо этого частицы получаемого описанным выше способом микронизированного продукта характеризуются значением параметра Р(₅,₈) более 60%, предпочтительно более 70%, наиболее предпочтительно более 80%. Показатель Х₅₀ при этом представляет собой медианное значение размера частиц, меньше которого лежит размер 50% частиц от всего их количества в пересчете на объемное распределение отдельных частиц. Показатель Р(₅,₈)

- 7 012582 соответствует количеству частиц, размер которых в пересчете на объемное распределение частиц составляет менее 5,8 мкм. Размеры частиц согласно настоящему изобретению определяли методом лазерной дифракции (дифракции Фраунгофера). Для определения размеров частиц методом лазерной дифракции (дифракции Фраунгофера) использовали способ, описанный в \УО 03/078429 (сс. 16 и далее).

Описанные выше микронизированные соединения общей формулы 1 в некоторых случаях можно использовать для их введения в организм путем ингаляции без дополнительных вспомогательных веществ. В предпочтительном же варианте предлагаемые в изобретении лекарственные средства наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, формулы 1 содержат по меньшей мере одно физиологически безвредное вспомогательное вещество или смесь физиологически безвредных вспомогательных веществ.

В качестве примера таких физиологически безвредных вспомогательных веществ, которые могут использоваться для приготовления предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, можно назвать моносахариды (например, глюкозу, фруктозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу или трегалозу), олиго- и полисахариды (например, мальтодекстрин, крахмалы, целлюлозу и ее производные), сополимер Ό,Τ-лактида с гликолидом (резомер), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), аминокислоты (гидрохлорид аргинина), хитозан (наиболее предпочтительно лактозу, маннит, сахарозу, сорбит, трегалозу), соли стеариновой кислоты с щелочными и щелочно-земельными металлами (например, стеарат магния), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси таких вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно применять моно- либо дисахариды или полиспирты, а особенно предпочтительно применение лактозы, глюкозы, трегалозы или маннита, более предпочтительно лактозы, маннита или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы или маннита, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы или маннита.

В подобных предлагаемых в изобретении лекарственных композициях, которые наряду с соединением формулы 1 содержат также физиологически совместимое вспомогательное вещество, массовое соотношении между соединением формулы 1 и вспомогательным веществом обычно составляет от 5:100 до 1:100000, предпочтительно от 3:1000 до 1:10000, наиболее предпочтительно от 1:1000 до 3:10000.

Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки вводят в организм в дозировке, которая из расчета на одну ингаляцию обычно составляет от 3 до 100 мг, предпочтительно от 5 до 50 мг.

Те же предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, которые не содержат никакого вспомогательного вещества, а содержат только одно или несколько соединений, предпочтительно одно соединение, формулы 1 в микронизированной форме, вводят в организм в дозировке, которая из расчета на одну ингаляцию обычно составляет от 1 до 30 мкг, предпочтительно от 3 до 25 мкг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мкг.

Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки предпочтительно выпускать в виде предварительно дозированной лекарственной формы. В качестве примера при этом можно назвать систему с капсулами для ингаляции. Возможно также использование систем, в которых порошковый препарат выпускается, например, в блистерных упаковках, каждое углубление в которых заполнено разовой дозой ингаляционного порошка. В другом варианте предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки пригодны также для применения в ингаляторах, которые снабжены заполненной или заполняемой ингаляционным порошком емкостью и которые непосредственно перед применением дозируют или отмеряют отбираемую из нее, вводимую в организм порцию ингаляционного порошка, соответственно кристаллического микронизированного действующего вещества. Для ингаляции представленных в настоящем описании порошковых препаратов можно использовать пригодные для этой цели ингаляторы. Соответствующие ингаляторы известны из уровня техники. Наиболее пригодные для ингаляции предлагаемых в изобретении порошковых препаратов ингаляторы описаны, например, в публикации XVО 03/084502, которая касательно представленных в ней ингаляторов в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать описанным ниже способом.

Такой способ получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков отличается тем, что Ν+т примерно равных порций физиологически совместимого вспомогательного вещества и N равных порций микронизированного соединения формулы 1, где N представляет собой целое число больше 0, предпочтительно больше 1, а т представляет собой число 0 или 1, поочередно послойно подают в соответствующий смесительный резервуар и по завершении такой подачи 2N+т слоев обоих компонентов перемешивают с помощью соответствующей мешалки, при этом первой в смесительный резервуар подают порцию физиологически совместимого вспомогательного вещества.

Послойную подачу отдельных фракций в смесительный резервуар предпочтительно осуществлять через соответствующее просеивающее устройство или грохот. По завершении процесса смешения всю полученную порошковую смесь можно при необходимости дополнительно подвергать грохочению или просеиванию в одну или несколько стадий. Очевидно, что при получении ингаляционных порошков предлагаемым в изобретении способом величина N зависит помимо прочего от общего количества получаемой порошковой смеси. При получении порошковых смесей меньшими партиями требуемого эффек- 8 012582 та, а именно высокой степени гомогенности порошковой смеси с точки зрения равномерности распределения в ней ее компонентов, удается достичь уже при меньшем значении N. В принципе же согласно изобретению предпочтительно, особенно при получении порошковых смесей более крупными партиями, чтобы значение N составляло по меньшей мере 10 или более, наиболее предпочтительно 20 или более, особенно предпочтительно 30 или более. В целом же чем больше значение N и тем самым чем больше общее количество слоев, образованных порошковыми фракциями, тем выше степень гомогенности полученной порошковой смеси с точки зрения равномерности распределения в ней ее компонентов.

Число т при получении ингаляционных порошков предлагаемым в изобретении способом может иметь значение 0 или 1. Если т равно 0, то последней фракцией, подаваемой послойно в соответствующий смеситель, предпочтительно просеиванием или грохочением, является последняя порция микронизированного соединения формулы 1. И наоборот, если т равно 1, то последней фракцией, подаваемой послойно в соответствующий смеситель, предпочтительно просеиванием или грохочением, является последняя порция физиологически совместимого вспомогательного вещества. Последний вариант следует рассматривать как более предпочтительный, поскольку при т, равном 1, при подаче в смеситель последней порции вспомогательного вещества оно может захватывать возможно еще присутствующие в грохоте остатки последней фракции действующего вещества и тем самым принудительно проталкивать его частицы в смеситель.

Первой в смесительный резервуар предпочтительно загружать первую из Ν+т порций вспомогательного вещества и лишь затем подавать в него первую из N порций действующего вещества. Несмотря на то, что согласно предлагаемому в изобретении способу каждый из отдельных компонентов обычно подают в смесительный резервуар примерно равными порциями, тем не менее, при определенных условиях может оказаться предпочтительным, чтобы первая из N+т загружаемых в смесительный резервуар порций вспомогательного вещества имела больший объем по сравнению с последующими его подаваемыми в смесительный резервуар порциями.

Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно далее получать, сначала приготавливая описанным выше способом смесь из действующего и вспомогательного веществ и затем вновь смешивая полученную таким путем смесь с другим или дополнительным вспомогательным веществом. В этом случае также можно использовать описанный выше подход, послойно подавая в смесительный резервуар N порций смеси из действующего и вспомогательного веществ и N+т порций другого или дополнительного вспомогательного вещества с последующим их смешением между собой.

Средний размер частиц используемого в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках вспомогательного вещества предпочтительно составляет примерно от 17 до 120 мкм, более предпочтительно примерно от 17 до 90 мкм, наиболее предпочтительно примерно от 20 до 60 мкм. В некоторых случаях вспомогательное вещество может также представлять собой смесь из вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности со средним размером, составляющим от 17 до 75 мкм, и вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности со средним размером, составляющим от 1 до 9 мкм, при этом на долю вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, может приходиться от 1 до 20% от всего количества вспомогательного вещества. Если получаемые предлагаемым в изобретении способом ингаляционные порошки содержат вспомогательное вещество в виде смеси фракций, одна из которых представлена в виде частиц большей крупности, а другая - в виде частиц меньшей крупности, то наиболее предпочтительно согласно изобретению получение тех ингаляционных порошков, в которых средний размер частиц вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, составляет от 17 до 50 мкм, наиболее предпочтительно от 20 до 30 мкм, а средний размер частиц вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, составляет от 2 до 8 мкм, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мкм. При этом под средним размером, соответственно средней крупностью частиц в данном контексте подразумевается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности измеряли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. Касательно определения среднего размера, соответственно средней крупности частиц в соответствии с этой методикой также можно сослаться на публикацию \¥О 03/078429 (сс. 21 и далее).

При использовании смеси вспомогательных веществ, одно из которых представлено в виде частиц большей крупности, а другое - в виде частиц меньшей крупности, предпочтительны согласно изобретению те способы, которыми получают ингаляционные порошки, в которых на долю вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, приходится от 3 до 15%, наиболее предпочтительно от 5 до 10%, от общего количества вспомогательного вещества.

В контексте настоящего описания указанные в процентах данные представляют собой во всех случаях массовые проценты (мас.%).

Если в качестве вспомогательного вещества должна использоваться одна из описанных выше смесей, состоящая из вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, и вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, то такую смесь вспомогательных веществ согласно изобретению также целесообразно получать предлагаемым в нем способом из N примерно равных порций фракции вспомогательного вещества с частицами меньшей крупности и

- 9 012582

Ν+т примерно равных порций фракции вспомогательного вещества с частицами большей крупности. В подобном случае рекомендуется сначала приготавливать указанную выше смесь вспомогательных веществ из их различных вышеописанных фракций и лишь затем получать из этой смеси предлагаемым в изобретении способом окончательную смесь с действующим веществом. Смесь вспомогательных веществ можно получать с применением предлагаемого в изобретении способа, например, следующим путем. Оба компонента, соответственно обе фракции смеси предпочтительно подавать в смесительный резервуар через ситовый гранулятор с ситами, размер ячеек которых составляет от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. Первой в смесительный резервуар предпочтительно загружать первую из Ν+т порций той фракции вспомогательного вещества, которая представлена в виде частиц большей крупности, а затем подавать в него первую из Ν порций другой фракции вспомогательного вещества, которая представлена в виде частиц меньшей крупности. Оба указанных компонента, соответственно обе указанных фракции подают в смеситель попеременно путем их поочередного просеивания и наслаивания поверх друг друга.

После приготовления смеси вспомогательных веществ из нее и требуемого действующего вещества с применением предлагаемого в изобретении способа получают ингаляционный порошок. При этом оба его компонента предпочтительно подавать в смесительный резервуар через ситовый гранулятор с ситами, размер ячеек которых составляет от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм.

Первой в смесительный резервуар предпочтительно загружать первую из Ν+т порций смеси вспомогательных веществ и лишь затем подавать в него первую из Ν порций действующего вещества. Оба компонента предпочтительно подавать в смеситель через грохот попеременно и послойно более чем 20 слоями, предпочтительно более чем 25 слоями, особенно предпочтительно более чем 30 слоями. Так, например, для получения партии готового порошка общей массой 30-35 кг с содержанием действующего вещества, например, 0,3-0,5% с применением традиционных вспомогательных веществ количество слоев каждого из обоих компонентов, подаваемых в смеситель просеиванием или грохочением, может составлять примерно по 30-60 слоев (Ν = 30-60). Для специалистов в данной области очевидно, что для достижения требуемого эффекта, состоящего в получении порошковой смеси с максимально высокой гомогенностью, Ν при осуществлении предлагаемого в изобретении способа может быть и больше 60.

Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки отличаются разнообразными возможностями их применения в терапии. Согласно изобретению особо следует отметить возможность применения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в тех случаях, когда содержащиеся в них соединения формулы 1 благодаря их фармацевтической активности эффективно могут использоваться в качестве бетамиметиков.

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше ингаляционные порошки в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение относится далее к применению описанных выше ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению описанных выше ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей обструктивные заболевания легких различного генеза, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза, бронхоэктазии, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и все формы отека легких.

Предпочтительно применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения обструктивных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхиальную астму, детскую астму, тяжелую астму, острый приступ астмы и хронический бронхит, а особенно предпочтительно согласно изобретению применение для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхиальной астмы.

Предпочтительно далее применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения эмфизем легких, причиной которых является ХОЗЛ или дефицит ингибиторов αΐ-протеиназы.

Предпочтительно далее применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рестриктивных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей аллергический альвеолит, вызванные профессиональными вредностями рестриктивные заболевания легких, такие как асбестоз или силикоз, и рестрикцию вследствие опухолей легких, таких, например, как лимфангиоз (Ьутрйаидю818 сатсшота1О8а), бронхоальвеолярный рак и лимфомы.

Предпочтительно далее применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения интерстициальных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей инфекционные пневмонии, например, вследствие инфекции вирусами, бактериями, грибами, простейшими, гельминтами или иными возбудителями, пневмонит раз

- 10 012582 личного генеза, такой, например, как аспирация и недостаточность левых отделов сердца, лучевой пневмонит или фиброз, коллагенозы, такие, например, как красная волчанка, системная склеродермия или саркоидоз, гранулематозы, такие, например, как болезнь Бека, идиопатическая интерстициальная пневмония или идиопатический фиброз легких (ИФЛ).

Предпочтительно далее применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения кистозного фиброза, соответственно муковисцидоза.

Предпочтительно далее применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхитов, таких, например, как бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции, аллергический бронхит и токсический бронхит.

Предпочтительно далее применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхоэктазий.

Предпочтительно далее применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения РДСВ.

Предпочтительно далее применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения отеков легких, например токсическо го отека легких после аспирации или вдыхания токсических веществ и чужеродных веществ.

В особенно предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению предлагаемых в нем ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или ХОЗЛ. Особое значение имеет далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для однократного в сутки применения при лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, наиболее предпочтительно для однократного в сутки применения при лечении астмы или ХОЗЛ.

Настоящее изобретение относится далее к способу лечения указанных выше заболеваний, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах вводят один или несколько описанных выше предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения астмы или ХОЗЛ, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах один раз в сутки вводят один или несколько описанных выше предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков.

Представленные ниже примеры синтеза соединений служат для более подробного пояснения настоящего изобретения. Однако эти примеры, которые служат для более подробного пояснения настоящего изобретения, носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.

Получение соединений общей формулы 1

Пример 1. Гидрохлорид 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

он

а) 1-(5-бензилокси-2-гидрокси-3-нитрофенил)этанон

К раствору 81,5 г (0,34 моля) 1-(5-бензилокси-2-гидроксифенил)этанона в 700 мл уксусной кислоты при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют 18 мл дымящей азотной кислоты таким образом, чтобы температура не поднималась выше 20°С. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего сливают в смесь воды со льдом и фильтруют. Продукт перекристаллизовывают в изопропаноле, кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией и промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром.

Выход: 69,6 г (72%)

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 288.

б) 1-(3-амино-5-бензилокси-2-гидроксифенил)этанон

69,5 г (242 ммоль) 1-(5-бензилокси-2-гидрокси-3-нитрофенил)этанона растворяют в 1,4 л метанола и гидрируют при давлении 3 бар и комнатной температуре в присутствии 14 г родия на угле (10%-ного) в качестве катализатора. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход: 60,0 г (96%).

Значение К^: 0,45 (дихлорметан на силикагеле).

в) 8-ацетил-6-бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

К 60,0 г (233 ммоля) 1-(3-амино-5-бензилокси-2-гидроксифенил)этанона и 70,0 г (506 ммолей) кар

- 11 012582 боната калия при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют 21,0 мл (258 ммолей) хлорацетилхлорида. После этого смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником. Далее горячую реакционную смесь фильтруют, после чего концентрируют до объема примерно 400 мл и смешивают со смесью воды со льдом. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат и очищают хроматографией на короткой силикагелевой колонке (дихлорметан/метанол в соотношении 99:1). Содержащие продукт фракции концентрируют, суспендируют в изопропаноле/диизопропиловом эфире, подвергают вакуум-фильтрации и промывают диизопропиловым эфиром.

Выход: 34,6 г (50%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 298.

г) 6-бензилокси-8-(2-хлорацетил)-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он

13,8 г (46,0 ммоль) 8-ацетил-6-бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 35,3 г (101,5 ммоль) бензилтриметиламмонийдихлориодата в течение 5 ч перемешивают при 65°С в 250 мл дихлорэтана, 84 мл ледяной уксусной кислоты и 14 мл воды. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 5%-ным раствором гидросульфита натрия и перемешивают в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат.

Выход: 13,2 г (86%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 330/32.

д) 6-бензилокси-8-((Я)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-3-он

Синтез проводят аналогично описанному в литературе методу (Огд. Ьей. 4, 2002, сс. 4373-4376). Для этого к 13,15 г (39,6 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-хлорацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 25,5 мг (0,04 ммоля) ί.’ρ*Β1ιί.Ί|(8.8)-Τ50ΡΕΝ| (где Ср* обозначает пентаметилциклопентадиенил, а ΤδΌΡΕΝ обозначает (18,2§)-№и-толуолсульфонил-1,2-дифенилэтилендиамин) в 40 мл диметилформамида при -15°С по каплям добавляют 8 мл смеси из муравьиной кислоты и триэтиламина (в молярном соотношении 5:2). Затем реакционную смесь в течение 5 ч перемешивают при этой температуре, после чего добавляют 25 мг катализатора и оставляют перемешиваться на ночь при -15°С. Далее реакционную смесь смешивают со смесью воды со льдом и фильтруют. Осадок на фильтре растворяют в дихлорметане, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют (градиент дихлорметана/метанола) и продукт перекристаллизовывают в диэтиловом эфире/диизопропиловом эфире.

Выход: 10,08 г (76%).

Значение Яг: 0,28 (дихлорметан/метанол в соотношении 50:1 на силикагеле).

е) 6-бензилокси-8-(Я)-оксиранил-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он

10,06 г (30,1 ммоль) 6-бензилокси-8-((Я)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-3-она растворяют в 200 мл диметилформамида. Полученный раствор при 0°С смешивают с 40 мл 2-молярного раствора едкого натра и в течение 4 ч перемешивают при этой температуре. После этого реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом, перемешивают в течение 15 мин и затем фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и сушат.

Выход: 8,60 г (96%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 298.

ж) 6-бензилокси-8-{(Я)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Нбензо [1,4,]оксазин-3-он

5,25 г (17,7 ммоль) 6-бензилокси-8-(Я)-оксиранил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 6,30 г (35,1 ммоль) 2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламина смешивают с 21 мл изопропанола и в течение 30 мин перемешивают в закрытом реакционном сосуде при 135°С под воздействием микроволнового излучения. После этого отгоняют растворитель и остаток хроматографируют (оксид алюминия, градиент этилацетата/метанола). Полученный таким путем продукт дополнительно очищают путем перекристаллизации из смеси диэтилового эфира с диизопропиловым эфиром.

Выход: 5,33 г (63%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 477.

з) Г идрохлорид 6-гидрокси-8-{(Я)-1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}4Н-бензо [1,4,] оксазин-3 -она

Суспензию 5,33 г (11,2 ммоль) 6-бензилокси-8-{(Я)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она в 120 мл метанола смешивают с 0,8 г палладия на угле (10%-ного), нагревают до 50°С и гидрируют при давлении водорода 3 бар. После этого катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 20 мл изопропанола и добавляют 2,5 мл 5-молярного раствора соляной кислоты в изопропаноле. Продукт осаждают добавлением 200 мл диэтилового эфира, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.

Выход: 4,50 г (95%, гидрохлорид).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 387.

Аналогичным путем взаимодействием 6-бензилокси-8-(Я)-оксиранил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (пример 1, стадия е) с соответствующим амином получают следующие соединения формулы 1.

- 12 012582

Пример 2. Гидрохлорид 8-{(К)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 393.

Пример 3. Гидрохлорид 8-{(К)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил)-6-

Пример 4. Гидрохлорид 8-{(К)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

Пример 5. Гидрохлорид

8- {(К)-2- [2-(4-фторфенил)-1,1 -диметилэтиламино]- 1-гидроксиэтил }-6гидрокси-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-она

НС1

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ =375.

Соединения формулы 1 при их получении описанными выше в качестве примеров методами синтеза в некоторых случаях могут образовываться не в виде единообразных кристаллических модификаций, и поэтому полученные соли формулы 1 может оказаться целесообразным перекристаллизовывать в пригодных для этой цели растворителях. Помимо этого из соединений, полученных в описанных выше при мерах, можно известными из уровня техники методами получать другие соли.

В последующей части описания представлены примеры по получению единообразных соединений формулы 1, наиболее пригодных для приготовления вводимых в организм путем ингаляции лекарственных форм.

Пример 6. Малеинат 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она

250 мг (0,65 ммоль) 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она смешивают с таким количеством этанола, что твердое вещество полностью переходит в раствор. После этого добавляют 75 мг (0,65 ммоль) малеиновой кислоты и способствующее кристаллизации вещество. Далее смесь охлаждают льдом, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом и диэтиловым эфиром. В полученной таким путем соли соотношение между кислотой и этаноламином составляет 1:1.

Выход: 254 мг (78%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 387.

Температура плавления 215°С.

Высококристаллический продукт детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег Ώ8 Αάуапсед, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (К_аизлучение меди, λ= 1,5418 А, 30 кВ, 40 мА).

Для высококристаллического продукта были получены помимо прочего следующие характеристические значения ё_Ьк1 [А], соответствующие определенным межплоскостным расстояниям в ангстремах (А): ά = 21,68 А, 8,62 А, 5,92 А, 5,01 А, 4,59 А, 4,36 А, 3,64 А и 3,52 А.

- 13 012582

Пример 7. Салицилат 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4,]оксазин-3 -она

250 мг (0,65 ммоль) 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она растворяют в небольшом количестве этанола и смешивают с 90 мг (0,65 ммоль) салициловой кислоты. После добавления способствующего кристаллизации вещества смесь оставляют стоять на ночь, за которую в осадок выпадает твердое вещество. К смеси затем добавляют диэтиловый эфир и через 30 мин фильтруют. Полученное таким путем белое твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Выход: 295 мг (87%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 387.

Температура плавления 215°С.

Высококристаллический продукт детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег Ό8 Αάуапссй. оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (Каизлучение меди, λ = 1,5418 А, 30 кВ, 40 мА).

Для высококристаллического продукта были получены помимо прочего следующие характеристические значения б_11к1 [А], соответствующие определенным межплоскостным расстояниям в ангстремах (А): ά = 9,06 А, 8,36 А, 8,02 А, 6,84 А, 6,73 А, 4,48 А, 4,35 А и 4,27 А.

Пример 8. Сукцинат 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она

500 мг (1,2 ммоль) гидрохлорида 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она смешивают с этилацетатом, путем встряхивания экстрагируют водным раствором карбоната калия, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток растворяют в небольшом количестве этанола и смешивают с 140 мг (1,2 ммоля) янтарной кислоты. По истечении 2 ч выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуумфильтрацией и промывают холодным этанолом и диэтиловым эфиром. В полученной таким путем соли соотношение между этаноламином и кислотой составляет 1:0,5.

Выход: 468 мг (85%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 387.

Температура плавления 115°С.

Высококристаллический продукт детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег Ό8 Αάуапсеб, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (Каизлучение меди, λ = 1,5418 А, 30 кВ, 40 мА).

Для высококристаллического продукта были получены помимо прочего следующие характеристические значения йи_к1 [А], соответствующие определенным межплоскостным расстояниям в ангстремах (А): ά = 14,35 А, 8,49 А, 7,37 А, 7,25 А, 5,47 А, 4,78 А, 4,14 А и 3,59 А.

Пример 9. Фумарат 6-гидрокси-8-{(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино] этил }-4Н-бензо [1,4,] оксазин-3 -она

300 мг (0,71 ммоль) гидрохлорида 6-гидрокси-8-[(К)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она смешивают с этилацетатом и путем встряхивания экстрагируют водным раствором карбоната калия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток растворяют в этаноле при добавлении нескольких капель воды. Далее добавляют 82 мг (0,71 ммоля) фумаровой кислоты и затравочные кристаллы и смесь оставляют стоять на ночь. Белое твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и этанолом и сушат. В полученной таким путем соли соотношение между этаноламином и кислотой составляет 1:0,5.

Выход: 208 мг (63%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 387.

Температура плавления 130°С.

Высококристаллический продукт детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег Ό8 Αάνаηсеά, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (Каизлучение меди, λ = 1,5418 А, 30 кВ, 40 мА).

Для высококристаллического продукта были получены помимо прочего следующие характеристические значения йь_к1 [А], соответствующие определенным межплоскостным расстояниям в ангстремах (А): ά = 14,23, 5,44, 4,76, 4,57, 4,26, 4,12, 3,57 и 3,48 А.

- 14 012582

Пример 10. 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Нбензо[1,4,]оксазин-3-он (свободное основание)

Аналогично описанным выше примерам 500 мг (1,2 ммоля) гидрохлорида 6-гидрокси-8-[(К)-1гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она сначала смешивают с этилацетатом. Далее органическую фазу путем встряхивания экстрагируют водным раствором карбоната калия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Полученное таким путем свободное основание растворяют в ацетонитриле при добавлении нескольких капель воды. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат.

Выход: 168 мг (37%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 387.

Температура плавления 128°С.

Высококристаллический продукт детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег Ό8 Абуапсеб, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (К,излучение меди, λ = 1,5418 А, 30 кВ, 40 мА).

Для высококристаллического продукта были получены помимо прочего следующие характеристические значения б_||к| [А], соответствующие определенным межплоскостным расстояниям в ангстремах (А): б = 14,96, 9,63, 7,05, 5,57, 5,28, 5,05, 4,63 и 3,73 А.

Пример 11. Гидрохлорид 6-гидрокси-8-{(В)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она

300 мг (0,71 ммоль) гидрохлорида 6-гидрокси-8-{(В)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она растворяют путем нагрева в 4 мл изопропанола. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем на 15 мин помещают в ледяную баню. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.

Выход: 180 мг (60%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺ = 387.

Температура плавления 211°С.

Высококристаллический продукт детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег Ό8 Абуапсеб, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (К,излучение меди, λ= 1,5418 А, 30 кВ, 40 мА).

Для высококристаллического продукта были получены помимо прочего следующие характеристические значения бщ [А], соответствующие определенным межплоскостным расстояниям в ангстремах (А): б = 5,92 А, 5,81 А, 5,51 А, 5,10 А, 4,65 А, 4,50 А, 4,15 А и 4,00 А.

Аналогично описанным в примерах 6-11 методам можно получить следующие соединения:

пример 12: малеинат 8-{(В)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 13: салицилат 8-{(В)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 14: сукцинат 8-{(В)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 15: фумарат 8-{(В)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 16: малеинат 8-{(В)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 17: салицилат 8-{(К)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил }-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 18: сукцинат 8-{(В)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 19: фумарат 8-{(В)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 20: малеинат 8-{(В)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 21: салицилат 8-{(В)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 22: сукцинат 8-{(В)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она, пример 23: фумарат 8-{(В)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-она,

- 15 012582 пример 24: малеинат 8-{(К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо[1,4] оксазин-3-она, пример 25: салицилат 8-{(К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она, пример 26: сукцинат 8-{(К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она, пример 27: фумарат 8- {(К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она, пример 28: 8- {(К)-2-[2-(2,4-дифторфенил)- 1,1-диметилэтиламино]- 1-гидроксиэтил }-6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он (свободное основание), пример 29: 8- {(К)-2-[2-(3,5 -дифторфенил)- 1,1-диметилэтиламино] - 1-гидроксиэтил }-6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он (свободное основание), пример 30: 8- { (К)-2- [2-(4-этоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]- 1-гидроксиэтил }-6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он (свободное основание), а также пример 31: 8-{(К)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он (свободное основание).

Получение предлагаемых в изобретении порошковых композиций

I) Оборудование

Для получения ингаляционных порошков можно использовать, например, указанные ниже машины и аппараты.

Смеситель, соответственно смеситель для порошков: турбосмеситель объемом 2 л, тип 2С, производитель: фирма ^ΜιΙΙγ А. БаеЬоГеп АО, расположенная по адресу: СН-4500, Базе1.

Ручное сито: размер ячеек 0,315 мм.

Расфасовывать содержащие действующее вещество ингаляционные порошки в пустые капсулы для ингаляции можно вручную либо в автоматизированном режиме. При этом можно использовать следующее оборудование.

Машина для заполнения капсул: МО2, тип О100, производитель: фирма МО2 8.Г.1., расположенная по адресу: 1-40065 Р1ап άι Маппа άι Р1апого (ВО), Иа1у.

Пример 1. Порошковая смесь

Для получения порошковой смеси используют 97,0 г вспомогательного вещества (моногидрат лактозы 200 меш со средним размером частиц, варьирующимся в зависимости от партии в пределах от 25 до 50 мкм) и 3,0 г микронизированного соединения формулы 1. В полученном из этих количеств вспомогательного вещества и действующего вещества ингаляционном порошке массой 100 г на долю действующего вещества приходится 3,0%.

В соответствующий смеситель через ручное сито с размером ячеек 0,315 мм засыпают вспомогательное вещество. Затем в смеситель поочередно послойно просеивают 3 г микронизированного соединения формулы 1 и 7 г вспомогательного вещества. Вспомогательное вещество и действующее вещество загружают в смеситель 7-ю, соответственно 6-ю слоями (предварительная смесь I). Просеянные таким образом компоненты ингаляционного порошка затем перемешивают в смесителе (перемешивание при 30 об./мин в течение 30 мин). После этого через то же ручное сито с размером ячеек 0,315 мм в соответствующий смеситель поочередно послойно просеивают 10 г предварительной смеси I и 90 г вспомогательного вещества. Вспомогательное вещество и предварительную смесь I загружают в смеситель 8-10-ю слоями (конечная смесь). Просеянные таким образом компоненты ингаляционного порошка затем перемешивают в смесителе (перемешивание при 30 об./мин в течение 30 мин).

По описанной выше в примере 1 методике или аналогично ей можно также получать ингаляционные порошки следующих составов. Пример 2.

Действующее вещество: соединение из примера 6 Моногидрат лактозы

Всего

Пример 3.

Действующее вещество: соединение из примера 6 Моногидрат лактозы

Всего

Пример 4.

Действующее вещество: соединение из примера 9 Моногидрат лактозы

Всего

0,6 г

99,4 г

100,0 г

3,0 г

97,0 г

100,0 г

0,6 г

99,4 г

100,0 г

- 16 012582

Пример 5.

Действующее вещество: соединение из примера 10 Моногидрат лактозы

Всего

Пример 6.

0,6 г

99,4 г

100,0 г

Действующее вещество: соединение из примера 11 Моногидрат лактозы

Всего

3,0 г

97,0 г

100,0 г

Пример 7.

Действующее вещество: соединение из примера 13.

Моногидрат лактозы

Всего

0,6 г

99,4 г

100,0 г

Пример 8.

Действующее вещество: соединение

Моногидрат лактозы

Всего из примера 11

0,6 г

99,4 г

100,0 г

Пример 9.

Действующее вещество:

Моногидрат лактозы

Всего

Пример 10.

Действующее вещество: Мюногидрат лактозы Всего

Пример 11.

соединение соединение из из

Пример 12.

примера 10 примера 13

3,0 г

97,0 г

100,0 г

0,6 г

99,4 г

100,0 г

Действующее вещество:

Моногидрат лактозы

Всего соединение из примера 14

0,6 г

99,4 г

100,0 г

Действующее вещество: соединение из примера 14 Моногидрат лактозы

Всего

Пример 13.

3,0 г

97,0 г

100,0 г

Действующее вещество: соединение из примера 15 Моногидрат лактозы

Всего

0,6 г

99,4 г

100,0 г

Пример 14.

Действующее вещество: соединение из примера 8 Моногидрат лактозы

Всего

0,6 г

99,4 г

100,0 г

Пример 15.

Действующее вещество: соединение из примера 8 Моногидрат лактозы

Всего

3,0 г

97,0 г

100,0 г

- 17 012582

Пример 16.

Действующее вещество:

Моногидрат лактозы

Всего соединение из примера 7

0,6 г

99,4 г

100,0 г

Пример 17.

Действующее вещество:

Маннит соединение из примера 6

0,6 г

99,4 г

Всего

100,0 г

Пример 18.

Действующее вещество:

Маннит соединение из примера 6

3,0 г

97,0 г

Всего

100,0 г

Пример 19.

Действующее вещество: соединение

Маннит из примера 9

0,6 г

99,4 г

Всего

100,0 г

Пример 20.

Действующее вещество: соединение из примера 10

Маннит

0,6 г

99,4 г

Всего

100,0 г

Пример 21.

Действующее вещество: соединение из примера 11

Маннит

3,0 г

97,0 г

Всего

100,0 г

Пример 22.

Действующее вещество: соединение из примера 13 Маннит

0,6 г

99,4 г

Всего

100,0 г

Пример 23.

Действующее вещество: соединение из примера 11 Маннит

0,6 г

99,4 г

Всего

100,0 г

Пример 24.

Действующее вещество: соединение из примера 10 Маннит

3,0 г

97,0 г

Всего

100,0 г

Пример 25.

Действующее вещество: соединение из примера 13

Маннит

0,6 г

99,4 г

Всего

100,0 г

Пример 26.

Действующее вещество: соединение из примера 14 Маннит

Всего

0,6 г

99,4 г

100,0 г

- 18 012582

Пример 27.

Действующее вещество: соединение из примера 14

Маннит

Всего

Пример 28.

Действующее вещество: соединение из примера 15

Маннит

Всего

Пример 29.

Действующее вещество: соединение из примера 8

Маннит

Всего

Пример 30.

Действующее вещество: соединение из примера 8

Маннит

Всего

3,0 г

97,0 г

100,0 г

0,6 г

99,4 г

100,0 г

0,6 г

99,4 г

100,0 г

3,0 г

97,0 г

100,0 г

Пример 31.

Действующее вещество: соединение из примера 7 0,6 г

Маннит 99,4 г

Всего 100,0 г

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Ингаляционные порошки, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений общей формулы 1 в которой

   К¹ обозначает водород или галоген,

   К² обозначает водород или галоген,

   К³ обозначает водород, С₁-С₄алкоксигруппу или галоген,

   К⁴ обозначает водород или галоген, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, гидратов или сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами, отличающиеся тем, что соединения общей формулы 1 обладают характеристическим размером частиц Х₅₀ в пределах от 0,1 до 10 мкм и показатель Э(₅,₈) более 60%.
2. 2. Ингаляционные порошки по п.1, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений общей формулы 1, в которой

   К¹ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

   К² обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

   К³ обозначает водород, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор или хлор, предпочтительно водород, метоксигруппу, этоксигруппу или фтор, а

   К⁴ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, гидратов или сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.
3. 3. Ингаляционные порошки по п.1 или 2, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений общей формулы 1, в которой

   К¹ обозначает водород или фтор,

   К² обозначает водород,

   К³ обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или фтор, а

   К⁴ обозначает водород, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, гидратов или

   - 19 012582 сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.
4. 4. Ингаляционные порошки по п.1 или 2, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений общей формулы 1, в которой

   К¹ обозначает водород,

   К² обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

   К³ обозначает водород, а

   К⁴ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, гидратов или сольватов, необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.
5. 5. Ингаляционные порошки по одному из пп.1-4, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений общей формулы 1 в виде их свободных оснований.
6. 6. Ингаляционные порошки по одному из пп.1-4, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений общей формулы 1 в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
7. 7. Ингаляционные порошки по одному из пп.1-4 или 6, содержащие одно или несколько энантиомерночистых соединений общей формулы 1 в виде их кислотно-аддитивных солей общей формулы 1-НХ в которой X^- обозначает однозарядный анион, предпочтительно однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеинат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и птолуолсульфонат, а остатки К¹, К², К³ и К⁴ могут иметь указанные в пп.1-4 значения, необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов, а также необязательно в смеси с одним или несколькими физиологически безвредными вспомогательными веществами.
8. 8. Ингаляционные порошки по одному из пп.1-7, отличающиеся тем, что они содержат только одно или несколько соединений общей формулы 1.
9. 9. Ингаляционные порошки по одному из пп.1-7, отличающиеся тем, что они наряду с одним или несколькими соединениями общей формулы 1 содержат по меньшей мере одно физиологически совместимое вспомогательное вещество.
10. 10. Ингаляционные порошки по п.9, отличающиеся тем, что физиологически совместимое вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, сополимер Б,Ь-лактида с гликолидом, полиспирты, аминокислоты, хитозан, соли стеариновой кислоты с щелочными и щелочно-земельными металлами, соли и смеси этих вспомогательных веществ между собой.
11. 11. Ингаляционные порошки по п.10, отличающиеся тем, что физиологически совместимое вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей глюкозу, фруктозу, арабинозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, мальтодекстрин, крахмалы, целлюлозу, резомер, сорбит, маннит, ксилит, гидрохлорид аргинина, стеарат магния, хлорид натрия, карбонат кальция и смеси этих вспомогательных веществ между собой.
12. 12. Ингаляционные порошки по одному из пп.1-11, отличающиеся тем, что соотношение между соединением формулы 1 и физиологически совместимым вспомогательным веществом составляет от 5:100 до 1:100000, предпочтительно от 3:1000 до 1:10000.
13. 13. Ингаляционные порошки по одному из пп.1-11, отличающиеся тем, что средний размер частиц физиологически совместимого вспомогательного вещества составляет примерно от 17 до 120 мкм, предпочтительно примерно от 17 до 90 мкм.
14. 14. Применение ингаляционного порошка по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей.
15. 15. Фармацевтическая композиция, отличающаяся содержанием ингаляционного порошка по одному из пп.1-13.