EA012369B1 - Новые соли тиотропия, способ их получения, а также содержащие их лекарственные композиции - Google Patents
Новые соли тиотропия, способ их получения, а также содержащие их лекарственные композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA012369B1 EA012369B1 EA200600854A EA200600854A EA012369B1 EA 012369 B1 EA012369 B1 EA 012369B1 EA 200600854 A EA200600854 A EA 200600854A EA 200600854 A EA200600854 A EA 200600854A EA 012369 B1 EA012369 B1 EA 012369B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tiotropium
- inhalation
- group
- acid
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В изобретении описаны новые соли тиотропия, способ их получения, содержащие их лекарственные композиции, а также их применение для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым солям тиотропия, к способу их получения, к содержащим их лекарственным композициям, а также к их применению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы.
Предпосылки создания изобретения
Из заявки ЕР 418716 А1 известен тиотропийбромид, который имеет следующую химическую структуру:
Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством с длительно сохраняющимся действием, которое можно использовать для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Под тиотропием подразумевается свободный аммониевый катион.
Другие соли тиотропия, отличные от бромида, до настоящего времени не были в явном виде описаны в уровне техники. По описанной в заявке ЕР 418716 методике (см. схему 1) в принципе аналогичным путем можно получать и галогениды, а также алкил- и арилсульфонаты тиотропия. Однако другие соли тиотропия по этой методике получать невозможно.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые соли тиотропия, а также разработать альтернативный способ их получения, который позволял бы синтезировать эти новые соли тиотропия по простой, универсальной в применении и щадящей методике.
Подробное описание изобретения
Указанная выше задача решается с помощью предлагаемого в изобретении способа, который подробно описан ниже.
В соответствии с этим в изобретении предлагается способ получения новых солей тиотропия формулы 1
в которой X- обозначает анион, отличающийся тем, что соль тиотропия формулы 2
в которой Υ- обозначает отличный от X- анион, выбранный из группы галогенидов, подвергают взаимодействию в приемлемом растворителе с солью АдХ, где X может иметь указанные выше значения.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве источника анионов X- используют серебряные соли АдX. В принципе, предлагаемый в изобретении способ пригоден для получения всех тех соединений формулы 1, анион X- которых образует с серебром его растворимые соли.
Предлагаемый в изобретении способ предпочтительно проводить в полярном растворителе. Наиболее предпочтительно использовать при этом те растворители, в которых серебряные соли АдX растворимы, а образующиеся соли АдΥ не растворимы. К предпочтительным растворителям относятся апротонные полярные растворители, выбранные из группы, включающей амиды, такие, например, как диметилформамид и Ν-метилпирролидинон, простые эфиры, такие, например, как пирролидинон, диоксан и диметиловый эфир, и нитрилы, такие, например, как ацетонитрил. Наиболее предпочтительно применять в качестве растворителя диметилформамид, Ν-метилпирролидинон, пирролидинон, диоксан, диметиловый эфир или ацетонитрил, среди которых особенно предпочтителен согласно изобретению ацетонитрил.
Для осуществления предлагаемого в изобретении способа серебряную соль АдX необходимо использовать, по меньшей мере, в стехиометрических количествах по отношению к применяемому исходному соединению формулы 2. Однако в некоторых случаях серебряную соль можно использовать и в
- 1 012369 избытке (например, в количестве 1,1 экв. в пересчете на соединение формулы 2).
В предпочтительном варианте при осуществлении предлагаемого в изобретении химического превращения соединение формулы 2, а также серебряную соль АдХ растворяют в одном из вышеуказанных растворителей и проводят реакцию при температуре от по меньшей мере 0°С максимум до температуры кипения используемого растворителя. Более целесообразно, однако, проводить реакцию при температуре ниже 100°С, преимущественно ниже 80°С, более предпочтительно ниже 60°С. В наиболее предпочтительном варианте предлагаемое в изобретении химическое превращение проводят при температуре в интервале от 10 до 40°С, предпочтительно примерно от 20 до 30°С. Проведение реакции при температуре в интервале примерно от 10 до 40°С может несколько замедлить ее протекание по сравнению со скоростью реакции, проводимой при более высоких температурах. Тем не менее, реакцию предпочтительно согласно изобретению проводить именно при температурах в интервале примерно от 10 до 40°С благодаря щадящим условиям протекания реакции при таких температурах.
В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа в качестве исходного продукта используют те соединения формулы 2, в которых Υ- обозначает отличный от X- галогенид, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид и йодид, среди которых предпочтительны согласно изобретению хлорид, бромид и йодид, прежде всего бромид и йодид.
В предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают те соли формулы 1, в которых X- обозначает анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, йодид, С1С4алкилсульфат, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, нитрат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, сахарат, бензоат, С1-С4алкилсульфонат, который в алкильном остатке необязательно может быть одно-, дву- или трехзамещен фтором, и фенилсульфонат, который в фенильном кольце необязательно может быть одно- или многозамещен С1С4алкилом.
В более предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают те соли формулы 1, в которых X- обозначает анион, выбранный из группы, включающей метилсульфат, этилсульфат, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, нитрат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, сахарат, фторметансульфонат, дифторметансульфонат, трифторметансульфонат, фенилсульфонат и толуолсульфонат.
В наиболее предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают далее те соли формулы 1, в которых X- выбран из группы, включающей нитрат, малеат, ацетат, сахарат, трифторацетат, бензоат, метансульфонат, трифторметансульфонат и толуолсульфонат, при этом особенно предпочтительно предлагаемым в изобретении способом получать те соли формулы 1, в которых X- выбран из группы, включающей ацетат, метансульфонат, сахарат, толуолсульфонат, трифторацетат и бензоат, наиболее предпочтительно метансульфонат, сахарат, толуолсульфонат и бензоат.
Настоящее изобретение относится далее к применению соединений формулы 2, где Υ- может иметь указанные выше значения, в качестве исходного соединения для получения соединений формулы 1.
Под С1-С10алкилом подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-10 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или же бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Е1, Ргор или Ви. Если не указано иное, то в понятия -пропил- и -бутил- включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие -пропилвключены н-пропил и изопропил, в понятие -бутил- включены изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. Если не указано иное, алкильные остатки, в том числе и когда они являются фрагментами других остатков (например, в алкилсульфонате), необязательно могут быть замещены, например, одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, СЕ3, гидроксигруппу и метоксигруппу.
Галоген согласно настоящему изобретению представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Термином -С6-С10арил- обозначается ароматическая кольцевая система с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными остатками являются фенил и нафтил. Они необязательно могут быть замещены, например, одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, СЕ3 и метоксигруппу.
Исходные соединения формулы 2 получают, например, аналогично описанной в ЕР-А-418716 методике. Эта методика проиллюстрирована на приведенной ниже схеме 1.
- 2 012369
Схема 1
Исходные соединения формулы 2 получают из скопинового эфира дитиенилгликолевой кислоты формулы 3 его взаимодействием с реагентом Ме-Υ.
До настоящего времени в уровне техники в явном виде был описан лишь синтез тиотропийбромида (согласно схеме 1). Поскольку те соединения формулы 2, в которых Υ- имеет отличное от бромида значение, являются новыми и так же, как и тиотропийбромид, могут использоваться в качестве исходных соединений в предлагаемом в изобретении синтезе по получению соединений формулы 1, настоящее изобретение относится также к исходным соединениям формулы 2 как таковым, в которых Υ- может иметь все, за исключением бромида, указанные выше значения, необязательно в виде их сольватов или гидратов.
Этим способом получают, например, следующее, еще не описанное в уровне техники исходное соединение формулы 2, которое наиболее предпочтительно согласно изобретению: метоиодид скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты (тиотропийиодид).
Поскольку эти соединения могут в качестве исходных соединений использоваться при осуществлении предлагаемого в изобретении способа, настоящее изобретение в наиболее предпочтительном варианте относится далее к обоим вышеуказанным соединениям как таковым, необязательно в виде их сольватов или гидратов.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.
А.1. Исходные материалы
А.1.1. Тиотропийбромид.
Тиотропийбромид можно получать, например, способом, описанным в заявке ЕР 418716.
А.1.2. Тиотропийиодид.
124,57 г скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты при слабом нагревании растворяют в 650 мл дихлорметана и 1300 мл ацетонитрила. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 51,52 г метилиодида. По завершении химического превращения при комнатной температуре выпавшие в осадок кристаллы отделяют и промывают холодным ацетонитрилом. Маточный раствор концентрируют и оставляют стоять. Выкристаллизовавшийся из маточного раствора продукт выделяют и перекристаллизовывают из метанола совместно с первой кристаллической фракцией.
Выход: 111,33 г белых кристаллов с 1пл 202-203°С (с разложением).
Α.ΙΙ. Примеры предлагаемого в изобретении синтеза
Пример 1. Тиотропийбензоат.
4,00 г тиотропийбромида и 1,958 г бензоата серебра суспендируют в 100 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого добавляют целит, перемешивают еще в течение 30 мин, фильтруют и упаривают в вакууме до остаточного объема, равного примерно 30 мл. При этом происходит выкристаллизовывание продукта. После фильтрации и сушки при 40°С получают 3,61 г указанного в заголовке соединения с 1ш 169°С, структуру и стехиометрию которого проверяют спектроскопическим анализом.
Пример 2. Тиотропийсахарат.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1, исходя из тиотропийбромида с использованием сахарата серебра. 1ш 192°С (из ацетонитрила). Структуру и стехиометрию продукта проверяют спектроскопическим анализом.
Пример 3. Тиотропийпаратолуолсульфонат.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1, исходя из тиотропийбромида с использованием толуолсульфоната серебра. 1пл 153°С (из ацетонитрила/диэтилового эфира). Структуру и стехиометрию продукта проверяют спектроскопическим анализом.
Пример 4. Тиотропийметансульфонат.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1, исходя из тиотропийбромида с использованием метансульфоната серебра. 1ш 231°С (из метанола). Структуру и стехиометрию продукта проверяют спектроскопическим анализом.
Аналогичным путем продукты формулы 1 получают, исходя из тиотропийиодида.
- 3 012369
Α.ΙΙΙ. Определение характеристик соединений, полученных в примерах предлагаемого в изобретении синтеза
Для определения характеристик полученных описанным выше способом соединений их детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Представленные ниже рентгеновские порошковые дифрактограммы получали следующим путем.
Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег Ό8 ЛБуапсеБ. оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (Ка-излучение меди. λ = 1.5418 А. 30 кВ. 40 мА).
Пример 1. Тиотропийбензоат.
Полученный по описанной выше методике тиотропийбензоат представляет собой высококристаллический продукт. который получают в безводной форме. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией.
Полученная для безводного тиотропийбензоата рентгеновская порошковая дифрактограмма приведена на фиг. 1.
Ниже в табл. 1 приведены значения. соответствующие характеристическим пикам. и значения их относительной интенсивности.
Таблица 1
20 [°] | Φιη [А] | Интенсивность [%] |
6,59 | 13,41 | 28 |
8,17 | 10,81 | 37 |
8,51 | 10,38 | 41 |
12,2 | 7,25 | 10 |
12,58 | 7,03 | 17 |
12,78 | 6,92 | 5 |
13,22 | 6,69 | 5 |
14,13 | 6,27 | 10 |
14,87 | 5,95 | 3 |
15,54 | 5,7 | 2 |
16,38 | 5,41 | 100 |
17,1 | 5,18 | 11 |
17,56 | 5,05 | 47 |
18,08 | 4,9 | 9 |
18,71 | 4,74 | 23 |
19,73 | 4,5 | 11 |
19,92 | 4,45 | 10 |
20,83 | 4,26 | 4 |
21,4 | 4,15 | 9 |
21,69 | 4,09 | 40 |
22,35 | 3,98 | 10 |
23,18 | 3,83 | И |
23,47 | 3,79 | 17 |
24,14 | 3,68 | 11 |
24,56 | 3,62 | 13 |
24,72 | 3,6 | 13 |
24,98 | 3,56 | 13 |
26,41 | 3,37 | 8 |
27,19 | 3,28 | 4 |
28,09 | 3,17 | 7 |
28,74 | 3,1 | 3 |
29,72 | 3 | 4 |
30,64 | 2,92 | 6 |
31,47 | 2,84 | 4 |
36,18 | 2,48 | 4 |
38 | 2,37 | 4 |
В приведенной выше таблице величина 2Θ [°] обозначает угол дифракции в градусах. а величина Б||к| [А] обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах (А).
Полученный предлагаемым в изобретении способом синтеза тиотропийбензоат представляет собой высококристаллический продукт. который поэтому наиболее пригоден для приготовления на его основе. например. вводимых в организм путем ингаляции лекарственных композиций. таких как ингаляционные порошки или же. например. содержащие пропеллент композиции для аэрозольного распыления.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к тиотропийбензоату как таковому. прежде всего к кристаллическому тиотропийбензоату. необязательно в виде его гидратов или сольватов. Наиболее предпочтителен при этом кристаллический тиотропийбензоат. который отличается тем. что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются. среди прочего. характеристические значения
- 4 012369
6, равные 10,38, 5,41, 5,05 и 4,9 А.
Получаемый описанным выше способом тиотропийбензоат можно путем целенаправленного воздействия на него влаги (например, водяного пара и т.п.) непосредственно переводить в его соответствующий гидрат. В соответствии с этим настоящее изобретение относится далее к вышеуказанному тиотропийбензоату в виде его гидрата.
Пример 2. Тиотропийсахарат.
Полученный по описанной выше методике тиотропийсахарат представляет собой высококристаллический продукт, который получают в безводной форме. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией.
Полученная для безводного тиотропийсахарата рентгеновская порошковая дифрактограмма приведена на фиг. 2.
Ниже в табл. 2 приведены значения, соответствующие характеристическим пикам, и значения их относительной интенсивности.
Таблица 2
20 [°] | №1 [А] | Интенсивность [%] |
6,13 | 14,42 | 100 |
9,34 | 9,46 | 2 |
10,38 | 8,52 | 14 |
12,29 | 7,19 | 13 |
13,15 | 6,73 | 6 |
13,52 | 6,55 | 10 |
14,34 | 6,17 | 3 |
15,19 | 5,83 | 7 |
15,78 | 5,61 | 98 |
16,43 | 5,39 | 28 |
17,20 | 5,15 | 2 |
18,17 | 4,88 | 8 |
18,49 | 4,79 | 57 |
18,81 | 4,71 | 9 |
19,13 | 4,64 | 5 |
19,54 | 4,54 | 9 |
20,05 | 4,43 | 19 |
20,74 | 4,28 | 12 |
21,00 | 4,23 | 17 |
21,94 | 4,05 | 21 |
22,19 | 4,00 | 18 |
22,33 | 3,98 | 17 |
22,55 | 3,94 | 15 |
23,27 | 3,82 | 12 |
23,86 | 3,73 | 2 |
24,77 | 3,59 | 32 |
25,21 | 3,53 | 5 |
25,95 | 3,43 | 12 |
26,61 | 3,35 | 11 |
27,73 | 3,22 | 9 |
28,20 | 3,16 | 3 |
29,89 | 2,99 | 2 |
30,78 | 2,90 | 5 |
В приведенной выше табл. величина 2Θ [°] обозначает угол дифракции в градусах, а величина бш [А] обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах (А).
Полученный предлагаемым в изобретении способом синтеза тиотропийсахарат представляет собой высококристаллический продукт, который поэтому наиболее пригоден для приготовления на его основе, например, вводимых в организм путем ингаляции лекарственных композиций, таких как ингаляционные порошки или же, например, содержащие пропеллент композиции для аэрозольного распыления.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к тиотропийсахарату как таковому, прежде всего к кристаллическому тиотропийсахарату, необязательно в виде его гидратов или сольватов. Наиболее предпочтителен при этом предлагаемый в изобретении безводный кристаллический тиотропийсахарат, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются, среди прочего, характеристические значения б, равные 14,42, 5,61, 4,79 и 3,59 А.
Пример 3. Тиотропийпаратолуолсульфонат.
Полученный по описанной выше методике тиотропийтолуолсульфонат представляет собой высококристаллический продукт, который получают в безводной форме. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией.
Полученная для безводного тиотропийтолуолсульфоната рентгеновская порошковая дифрактограмма приведена на фиг. 3.
Ниже в табл. 3 приведены значения, соответствующие характеристическим пикам, и значения их относительной интенсивности.
- 5 012369
Таблица 3
20 [°] | <Ек1 [А] | Интенсивность [%] |
4,70 | 18,77 | 5 |
5,61 | 15,73 | 100 |
7,49 | 11,80 | 3 |
8,93 | 9,90 | 2 |
11,27 | 7,84 | 6 |
13,51 | 6,55 | 2 |
14,26 | 6,20 | 2 |
15,05 | 5,88 | 2 |
15,52 | 5,71 | 6 |
15,71 | 5,64 | 6 |
15,94 | 5,56 | 7 |
16,34 | 5,42 | 38 |
16,96 | 5,22 | И |
18,42 | 4,81 | 2 |
19,31 | 4,59 | 22 |
19,92 | 4,45 | 9 |
21,17 | 4,19 | 11 |
22,10 | 4,02 | 8 |
22,69 | 3,92 | 4 |
23,63 | 3,76 | 2 |
26,70 | 3,34 | 5 |
25,62 | 3,47 | 2 |
29,42 | 3,03 | 2 |
30,36 | 2,94 | 1 |
В приведенной выше таблице величина 2Θ [°] обозначает угол дифракции в градусах, а величина Фи [А] обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах (А).
Полученный предлагаемым в изобретении способом синтеза тиотропийтолуолсульфонат представляет собой высококристаллический продукт, который поэтому наиболее пригоден для приготовления на его основе, например, вводимых в организм путем ингаляции лекарственных композиций, таких как ингаляционные порошки или же, например, содержащие пропеллент композиции для аэрозольного распыления.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к тиотропийтолуолсульфонату как таковому, прежде всего к кристаллическому тиотропийтолуолсульфонату, необязательно в виде его гидратов или сольватов. Наиболее предпочтителен при этом предлагаемый в изобретении безводный кристаллический тиотропийтолуолсульфонат, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются, среди прочего, характеристические значения б, равные 15,73, 5,42 и 4,59 А.
Пример 4. Тиотропийметансульфонат.
Полученный по описанной выше методике тиотропийметансульфонат представляет собой высококристаллический продукт, который получают в безводной форме. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией.
Полученная для безводного тиотропийметансульфоната рентгеновская порошковая дифрактограмма приведена на фиг. 4.
Ниже в табл. 4 приведены значения, соответствующие характеристическим пикам, и значения их относительной интенсивности.
- 6 012369
Таблица 4
20 [°] | Ф,к1 [А] | Интенсивность [%] |
9,97 | 8,86 | 13 |
10,73 | 8,24 | 10 |
12,08 | 7,32 | 39 |
13,86 | 6,38 | 12 |
14,75 | 6,00 | 12 |
15,45 | 5,73 | 20 |
15,99 | 5,54 | 15 |
16,6 | 5,34 | 36 |
16,94 | 5,23 | 14 |
17,63 | 5,03 | 28 |
17,97 | 4,93 | 49 |
18,65 | 4,75 | 5 |
19,51 | 4,55 | 100 |
19,88 | 4,46 | 34 |
21,17 | 4,19 | 37 |
21,59 | 4,11 | 4 |
22,29 | 3,98 | 14 |
22,9 | 3,88 | 19 |
23,35 | 3,81 | 14 |
24,62 | 3,61 | 13 |
24,87 | 3,58 | 13 |
25,66 | 3,47 | 8 |
25,96 | 3,43 | 10 |
26,25 | 3,39 | 7 |
26,57 | 3,35 | 9 |
27,14 | 3,28 | 8 |
27,56 | 3,23 | 12 |
27,94 | 3,19 | 10 |
28,32 | 3,15 | 8 |
28,83 | 3,09 | 12 |
29,22 | 3,05 | 3 |
30,06 | 2,97 | 11 |
В приведенной выше таблице величина 2Θ [°] обозначает угол дифракции в градусах, а величина бш [А] обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах (А).
Полученный предлагаемым в изобретении способом синтеза тиотропийметансульфонат представляет собой высококристаллический продукт, который поэтому наиболее пригоден для приготовления на его основе, например, вводимых в организм путем ингаляции лекарственных композиций, таких как ингаляционные порошки или же, например, содержащие пропеллент композиции для аэрозольного распыления.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к тиотропийметансульфонату как таковому, прежде всего к кристаллическому тиотропийметансульфонату, необязательно в виде его гидратов или сольватов. Наиболее предпочтителен при этом предлагаемый в изобретении безводный кристаллический тиотропийметансульфонат, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются, среди прочего, характеристические значения ά, равные 7,32, 5,34, 4,93, 4,55 и 4,19 А.
Б. Лекарственные композиции
Объектом настоящего изобретения являются далее новые лекарственные композиции, содержащие вышеуказанные новые соли тиотропия тиотропийбензоат, тиотропийсахарат, тиотропийтолуолсульфонат или тиотропийметансульфонат. Используемое в последующей части описания обобщающее понятие соль тиотропия относится ко всем четырем вышеуказанным новым солям тиотропия, если только в явном виде не указывается конкретное название одной или нескольких из них. Новые соли тиотропия предпочтительно вводить в организм путем ингаляции. Для этой цели могут использоваться вводимые в организм путем ингаляции порошковые композиции, содержащие пропеллент композиции для аэрозольного распыления или ингаляционные растворы без пропеллента.
Б.1. Ингаляционные порошки.
Настоящее изобретение относится также к ингаляционным порошкам, содержащим от 0,001 до 3% тиотропия в виде одной из его предлагаемых в изобретении новых солей в смеси с физиологически безвредным вспомогательным веществом. Под тиотропием при этом подразумевается аммониевый катион.
Предпочтительны согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие от 0,01 до 2% тиотропия. Более предпочтительны ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в количестве от примерно 0,03 до 1%, предпочтительно от 0,05 до 0,6%, наиболее предпочтительно от 0,06 до 0,3%. Особое значение согласно изобретению имеют далее ингаляционные порошки, содержащие примерно от 0,08 до
- 7 012369
0,22% тиотропия. Указанные выше значения относительного содержания тиотропия относятся к количеству содержащегося в порошке катиона тиотропия. Исходя из этих количеств тиотропия можно легко рассчитать соответствующие им абсолютные количества новых солей тиотропия, используемых в составе каждой конкретной композиции.
Используемые в предусмотренных изобретением целях вспомогательные вещества получают путем соответствующего размола и/или просеивания традиционными, известными из уровня техники методами. В некоторых случаях применяемые согласно изобретению вспомогательные вещества представляют собой их смеси, получаемые смешением между собой различных фракций вспомогательного вещества с различным средним размером его частиц.
В качестве примера физиологически безвредных вспомогательных веществ, которые могут использоваться для получения ингаляционных порошков, применяемых для изготовления содержащих их предлагаемых в изобретении капсул (ингалеток), можно назвать моносахариды (например, глюкозу, фруктозу, арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), олиго- и полисахариды (например, декстраны, декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), циклодекстрины (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, χ-циклодекстрин, метил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин), аминокислоты (например, гидрохлорид аргинина) или же соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси указанных вспомогательных веществ. Предпочтительно применять моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов. Особенно предпочтительно согласно изобретению применять в качестве вспомогательного вещества лактозу, наиболее предпочтительно в виде ее моногидрата.
Максимальный средний размер частиц используемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках вспомогательных веществ достигает 250 мкм, предпочтительно составляет от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Средний размер частиц можно определять известным из уровня техники методом (см., например, \¥О 02/30389, разделы А и С). Подобные вспомогательные вещества с меньшим размером частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. После приготовления смеси вспомогательных веществ к ней для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков примешивают микронизированную соль тиотропия со средним размером частиц предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм. Средний размер частиц можно при этом определять известным из уровня техники методом (см., например, \¥О 02/30389, раздел В). Методы размола и микронизации действующих веществ известны из уровня техники.
Если в качестве вспомогательного вещества не используется специально приготовленная смесь вспомогательных веществ, то наиболее предпочтительно применять вспомогательные вещества в виде частиц, средний размер которых составляет от 10 до 50 мкм и среди которых 10% приходится на долю мелкой фракции, в которой крупность частиц составляет от 0,5 до 6 мкм. При этом под средним размером (или средней крупностью) частиц в данном контексте подразумевается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования (см., например, \¥О 02/30389, разделы А и С). Аналогичным образом под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10%, в данном контексте подразумевается фракция, составляющая 10% от всего количества частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра. Иными словами, под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10%, согласно настоящему изобретению имеется в виду фракция частиц с размером, который имеют не более 10% частиц от всего их количества (в пересчете на их объемное распределение по крупности).
В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные во всех случаях, если конкретно не указано иное, представляют собой массовые проценты (мас.%).
В наиболее предпочтительных ингаляционных порошках используют вспомогательное вещество со средним размером частиц от 12 до 35 мкм, особенно предпочтительно от 13 до 30 мкм. Наиболее предпочтительны далее, прежде всего, те ингаляционные порошки, в которых размер частиц вспомогательного вещества в мелкой фракции, на долю которой приходится 10% от всего количества частиц вспомогательного вещества, составляет примерно от 1 до 4 мкм, предпочтительно примерно от 1,5 до 3 мкм.
Одна из отличительных особенностей предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков состоит в соответствии с положенной в основу изобретения задачей в возможности их введения в организм со стабильно высокой точностью однократной дозировки. При этом колебания вводимых за один раз количеств ингаляционного порошка составляют менее 8%, предпочтительно менее 6%, наиболее предпочтительно менее 4% от номинального количества.
После отмеривания взвешиванием необходимых порций исходных материалов из вспомогательного вещества и действующего вещества с использованием известных из уровня техники методов приготавливают ингаляционный порошок. При этом можно сослаться, например, на публикацию \¥О 02/30390. В
- 8 012369 соответствии с этим предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать, например, описанным ниже методом. В рассмотренных ниже методах получения ингаляционных порошков указанные компоненты применяют в массовых количествах, которые соответствуют количествам, указанным выше при описании составов ингаляционных порошков.
Сначала вспомогательное вещество и действующее вещество загружают в соответствующий смеситель. Средний размер частиц используемого действующего вещества составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Действующее вещество и вспомогательное вещество предпочтительно подавать в смеситель через сито или ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. При этом в смеситель предпочтительно сначала загружать вспомогательное вещество, а затем подавать в смеситель действующее вещество. При такой технологии смешения оба компонента предпочтительно подавать отдельными порциями. При этом наиболее предпочтительным является поочередное, послойное просеивание обоих компонентов. Вспомогательное вещество можно смешивать с действующим веществом уже в процессе подачи обоих этих компонентов в смеситель. Более предпочтительно, однако, начинать смешение обоих компонентов только по завершении их послойного просеивания в смеситель.
Настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.
Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно вводить в организм, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например, согласно И8 4570630) или с помощью других устройств (например, согласно ΌΕ 3625685 А). Очевидно, что предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в АО 94/28958.
Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков из содержащих их капсул наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на фиг. 5. Показанный на этом чертеже ингалятор отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6, в которую помещается капсула с ингаляционным порошком и сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления.
Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы, отличающемуся тем, что используют описанный выше и показанный на фиг. 5 ингалятор.
При расфасовывании предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в капсулы наиболее предпочтительно использовать капсулы, материал которых выбирают из группы синтетических полимеров, особенно предпочтительно из группы, включающей полиэтилен, поликарбонат, сложные полиэфиры, полипропилен и полиэтилентерефталат. Наиболее предпочтительным синтетическим полимером в качестве материала для изготовления капсул является полиэтилен, поликарбонат или полиэтилентерефталат. При изготовлении капсул из полиэтилена, который является одним из предпочтительных согласно изобретению материалов, предпочтительно применять полиэтилен с плотностью от 900 до 1000 кг/м3, более предпочтительно от 940 до 980 кг/м3, наиболее предпочтительно примерно от 960 до 970 кг/м3 (полиэтилен высокой плотности). Подобные полимерные материалы при изготовлении из них капсул можно согласно изобретению перерабатывать разнообразными, известными из уровня техники методами.
Предпочтительным согласно изобретению методом переработки полимеров является литье под давлением. При изготовлении капсул литьем под давлением согласно наиболее предпочтительному варианту не используют антиадгезионные смазки для извлечения капсул из формы. Для подобного метода изготовления капсул характерна хорошо отработанная на практике технология и особо высокая воспроизводимость.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше капсулы, содержащие предлагаемый в изобретении ингаляционный порошок, описанный выше. Содержание ингаляционного порошка в таких капсулах может составлять примерно от 1 до 20 мг, предпочтительно примерно от 3 до мг, наиболее предпочтительно примерно от 4 до 12 мг. Предпочтительные согласно изобретению капсулы содержат от 4 до 6 мг ингаляционного порошка. Равным образом предпочтительны согласно изобретению и капсулы для ингаляции, содержащие предлагаемые в изобретении порошковые композиции в количестве от 8 до 12 мг.
- 9 012369
Настоящее изобретение относится также к набору для ингаляции, состоящему из одной или нескольких описанных выше капсул, содержащих предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, и ингалятора, показанного на фиг. 5.
Настоящее изобретение относится далее к применению описанных выше капсул, содержащих предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.
Заполненные предлагаемыми в изобретении ингаляционными порошками капсулы изготавливают известными из уровня техники методами путем расфасовывания предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в пустые капсулы.
Б.1.1. Примеры предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.
Б.1.1.1. Исходные материалы.
Действующее вещество.
Для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков используют предлагаемые в изобретении новые кристаллические соли тиотропия. Эти действующие вещества микронизируют аналогично известным из уровня техники методам (см., например, УО 03/078429 А1).
Вспомогательное вещество.
В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества используют моногидрат лактозы. В качестве такового можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой Вогси1о Эото 1пдгсб1сп15. Боркуло, Нидерланды, под торговым наименованием БасЮсйст ЕХга Еше Ро\\'бсг. Лактоза этого сорта удовлетворяет соответствующим изобретению спецификациям касательно размера ее частиц.
Б.1.1.2. Получение предлагаемых в изобретении порошковых композиций.
Оборудование.
Для получения ингаляционных порошков можно использовать, например, указанные ниже машины и аппараты.
Смеситель, соответственно смеситель для порошков: турбосмеситель объемом 2 л, тип 2С, производитель: фирма У111у А. ВасйоГеп АО, расположенная по адресу: СН-4500, Ва§е1.
Ручное сито: размер ячеек 0,135 мм.
Расфасовывать содержащие тиотропий ингаляционные порошки в пустые капсулы для ингаляции можно вручную либо в автоматизированном режиме. При этом можно использовать следующее оборудование.
Машина для заполнения капсул: МО2, тип 0100, производитель: фирма МО2 8.Г.1., расположенная по адресу: 1-40065 Р1ап άί Маста άί Р1апого (ВО), Иа1у.
Пример композиции 1.
Порошковая смесь.
Для получения порошковой смеси используют 299,39 г вспомогательного вещества и 0,61 г микронизированной соли тиотропия. В полученном из этих количеств вспомогательного вещества и действующего вещества ингаляционном порошке массой 300 г на долю действующего вещества приходится в пересчете на тиотропий 0,19% в случае тиотропийбензоата или тиотропийметансульфоната и 0,14% в случае тиотропийсахарата или тиотропийтолуолсульфоната.
В соответствующий смеситель через ручное сито с размером ячеек 0,315 мм засыпают около 40-45 г вспомогательного вещества. Затем в смеситель поочередно послойно просеивают соль тиотропия порциями примерно по 90-110 мг и вспомогательное вещество порциями примерно по 40-45 г. Вспомогательное вещество и действующее вещество загружают в смеситель 7, соответственно 6 слоями.
Просеянные таким образом компоненты ингаляционного порошка затем перемешивают в смесителе (перемешивание при 900 оборотах). Полученную таким путем окончательную смесь еще дважды просеивают через ручное сито и после каждого просеивания перемешивают (перемешивание при 900 оборотах).
По описанной в примере 1 методике или аналогично ей можно получать ингаляционные порошки, после расфасовывания которых в соответствующие полимерные капсулы получают, например, рассмотренные ниже капсулы для ингаляции.
Пример композиции 2.
тиотропийбензоат 0,0113 мг моногидрат лактозы 5,4887 мг полиэтиленовые капсулы_____100.0 мг
Всего 105,5 мг
- 10 012369
Пример композиции 3.
тиотро п ий с ах арат моногидрат лактозы
0,0113 мг
5,4887 мг полиэтиленовые капсулы_____100.0 мг
Всего
105,5 мг
Пример композиции 4.
тиотропийсахарат 0,0113 мг
*) моногидрат лактозы ' 5,4887 мг полиэтиленовые капсулы_____100,0 мг
Всего 105,5 мг )Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.
Пример композиции 5.
тиотропийметансульфонат 0,0113 мг моногидрат лактозы 5,4887 мг полиэтиленовые капсулы_____100,0 мг
Всего 105,5 мг
Пример композиции 6.
Пример композиции 7.
тиотропийтолуолсульфонат 0,0225 мг моногидрат лактозы 5,4775 мг полиэтиленовые капсулы____100.0 мг
Всего 105,5 мг тиотропнйбензоат 0,0056 мг моногидрат лактозы 5,4944 мг полиэтиленовые капсулы_____100,0 мг
Всего 105,5 мг
Пример композиции 8.
тиотропийметансульфонат 0,0056 мг моногидрат лактозы 5,4944 мг полиэтиленовые капсулы_____100,0 мг
Всего 105,5 мг
Пример композиции 9.
тиотропийметансульфонат 0,0056 мг
*) моногидрат лактозы 9,9944 мг полиэтиленовые капсулы_____100.0 мг
Всего 110,0мг *)Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.
- 11 012369
Пример композиции 10.
тиотропийтолуолсульфонат 0,0113 мг
*) моногидрат лактозы 9,9887 мг полиэтиленовые капсулы_____100.0 мг
Всего 110,0мг
-Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.
Пример композиции 11.
тиотропийтолуолсульфонат 0,0225 мг моногидрат лактозы 9,9775 мг полиэтиленовые капсулы_____100.0 мг
Всего 110,0мг
Б.2. Содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции
Новые соли тиотропия при необходимости можно также вводить в организм в составе ингаляционных аэрозолей, получаемых из соответствующих составов с пропеллентом. Для этого можно использовать композиции в виде растворов или суспензий для аэрозольного распыления.
Б.2.1. Композиции в виде растворов для аэрозольного распыления.
Под композицией в виде раствора для аэрозольного распыления при этом подразумеваются фармацевтические композиции или препараты, в которых соль тиотропия, а также используемые при необходимости вспомогательные вещества присутствуют в полностью растворенном виде.
В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются содержащие новые соли тиотропия композиции для аэрозольного распыления, которые наряду с одной из вышеуказанных солей тиотропия содержат также гидрофторуглерод (НБА) в качестве пропеллента, сорастворитель и неорганическую или органическую кислоту и которые далее отличаются тем, что концентрация кислоты лежит в интервале, который соответствует интервалу значений рН от 2,5 до 4,5 в водном растворе.
Указанные выше композиции в виде растворов для аэрозольного распыления отличаются особо высокой стабильностью.
Предпочтительные композиции в виде растворов для аэрозольного распыления отличаются тем, что концентрация в них кислоты лежит в интервале, который соответствует интервалу значений рН от 3,0 до 4,3, более предпочтительно от 3,5 до 4,0, в водном растворе.
В некоторых случаях в предлагаемых в изобретении композициях в виде растворов для аэрозольного распыления может также присутствовать небольшое количество воды (предпочтительно до 5 мас.%, более предпочтительно до 3 мас.%, наиболее предпочтительно до 2%).
Предлагаемые в изобретении композиции в виде растворов для аэрозольного распыления в предпочтительном варианте должны содержать новую соль тиотропия в таком количестве, которое соответствует содержанию в них тиотропиевого катиона от 0,00008 до 0,4%, более предпочтительно от 0,0004 до 0,16%, наиболее предпочтительно от 0,0008 до 0,08%.
К пригодным для применения в составе композиций в виде растворов для аэрозольного распыления НБА-пропеллентам относятся те из них, которые в смеси с используемыми сорастворителями образуют гомогенную пропеллентную систему, в которой можно растворить терапевтически эффективное количество соли тиотропия. В качестве НБА-пропеллентов предпочтительно согласно изобретению использовать пропелленты, выбранные из группы, включающей 1,1,1,2-тетрафторэтан (НБА-134(а)), 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (НБА-227), дифторметан (НБА-32), 1,1,1-трифторэтан (НБА-143(а)), 1,1,2,2тетрафторэтан (НБА-134) и 1,1-дифторэтан (НБА-152а). Особенно предпочтительно согласно изобретению применять НБА-134(а) и НБА-227, наиболее предпочтителен из которых НБА-134(а). Вместо вышеуказанных НБА-пропеллентов или в смеси с одним или несколькими из них можно также использовать негалогенированные углеводородные пропелленты. В качестве примера таких негалогенированных углеводородов при этом можно назвать насыщенные углеводороды, такие, например, как н-пропан, н-бутан или изобутан, или же простые эфиры, такие, например, как диэтиловый эфир.
В качестве кислот согласно изобретению можно использовать органические или неорганические кислоты. Неорганические кислоты можно согласно изобретению выбирать из группы, включающей соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту, среди которых предпочтительно согласно изобретению применение соляной или серной кислоты, прежде всего соляной кислоты. Органические кислоты можно согласно изобретению выбирать, например, из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, малеиновоую кислоту, бензойную кислоту и винную кислоту, предпочтительны среди которых согласно изобретению аскорбиновая кислота и лимонная кислота.
- 12 012369
Предлагаемые в изобретении композиции в виде растворов для аэрозольного распыления можно получать аналогично известным из уровня техники методам.
При необходимости в состав предлагаемых в изобретении композиций в виде растворов для аэрозольного распыления можно включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Так, например, в состав композиций в виде растворов для аэрозольного распыления можно включать растворимые поверхностно-активные вещества и смазочные вещества. В качестве примера подобных поверхностно-активных веществ и смазочных веществ можно назвать сорбитантриолеат, лецитин или же изопропилмиристат. К числу других вспомогательных веществ относятся антиокислители (например, аскорбиновая кислота или токоферолы) и улучшающие вкус вещества (например, ментол, подслащивающие вещества и искусственные или натуральные ароматизаторы).
В качестве примеров сорастворителей, которые можно использовать в составе предлагаемых в изобретении композиций в виде растворов для аэрозольного распыления, можно назвать спирты (например, этанол, изопропанол и бензиловый спирт), гликоли (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей и блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида) или же иные вещества, такие, например, как глицерин, полиоксиэтиленовые спирты, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот и гликофуролы (в частности, гликофурол 75). Предпочтительным согласно изобретению сорастворителем является этанол.
Количество применяемого в составе предлагаемых в изобретении композиций сорастворителя предпочтительно должно составлять от 5 до 50%, более предпочтительно от 10 до 40%, наиболее предпочтительно от 15 до 30% в пересчете на массу всей композиции.
В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные, если не указано иное, представляют собой массовые проценты (мас.%).
Предлагаемые в изобретении композиции могут, как указывалось выше, содержать воду в небольшом количестве. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в нем предлагаются композиции, содержащие воду в количестве до 5 мас.%, предпочтительно до 3 мас.%, наиболее предпочтительно до 2%.
В другом варианте осуществления изобретения в нем предлагаются композиции в виде растворов для аэрозольного распыления, которые не содержат воду. В таких композициях количество сорастворителя предпочтительно должно составлять примерно от 20 до 50%, более предпочтительно от 30 до 40%.
Для применения предлагаемых в изобретении композиций можно использовать известные из уровня техники ингаляторы (находящиеся под давлением ингаляторы с дозировочной шкалой, .дИДТТГ).
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение рассмотренных выше, отличающихся содержанием в них предлагаемой в изобретении соли тиотропия композиций в виде предназначенного для аэрозольного распыления раствора для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.
Б.2.1.1. Примеры композиций в виде растворов для аэрозольного распыления.
Пример композиции 12.
Компоненты | Концентрация [мас.%1 |
тиотропийбензоат | 0,02 |
этанол (абсолютный) | 25,0 |
вода | 1,0 |
лимонная кислота | 0,003 |
НРА-134а | 73,977 |
Пример композиции 13.
Компоненты | Концентрация [мас.%1 |
тиотропийтолуолсульфонат | 0,02 |
этанол (абсолютный) | 20,0 |
НС1 (водн.), 0,01 моля/л | 2,0 |
НРА-134а | 77,98 |
Пример композиции 14.
Компоненты | Концентрация [мас.%1 |
тиотропийсахарат | 0,01 |
этанол (абсолютный) | 15,0 |
вода | 2,0 |
лимонная кислота | 0,004 |
НРА-227 | 82,986 |
- 13 012369
Пример композиции 15.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийтолуолсульфонат | 0,01 |
этанол (абсолютный) | 30,0 |
вода | 1,0 |
аскорбиновая кислота | 0,005 |
НЕ А-134а | 68,985 |
Пример композиции 16.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийметансульфонат | 0,01 |
этанол (абсолютный) | 40,0 |
лимонная кислота | 0,004 |
НЕА-227 | 59,986 |
Пример композиции 17.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийметансульфонат | 0,02 |
этанол (абсолютный) | 25,0 |
вода | 1,0 |
лимонная кислота | 0,003 |
НГА-134а | 73,977 |
Пример композиции 18.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийтолуолсульфонат | 0,02 |
этанол (абсолютный) | 20,0 |
НС1 (водн.), 0,01 моля/л | 2,0 |
НГА-134а | 77,98 |
Пример композиции 19.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийсахарат | 0,01 |
этанол (абсолютный) | 15,0 |
вода | 2,0 |
лимонная кислота | 0,004 |
НЕА-227 | 82,986 |
Пример композиции 20.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийбензоат | 0,01 |
этанол (абсолютный) | 30,0 |
вода | 1,0 |
аскорбиновая кислота | 0,005 |
НРА-134а | 68,985 |
Пример композиции 21.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийметансульфонат | 0,01 |
этанол (абсолютный) | 40,0 |
лимонная кислота | 0,004 |
НЕА-227 | 59,986 |
Б.2.2. Композиции в виде суспензий для аэрозольного распыления.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии предлагаемых в изобретении новых солей тиотропия в пропеллентах НЕЛ 227 и/или НЕЛ 134а, необязательно в смеси с еще одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, СНС1Г2, СН2Е2, СЕ3СН3, изобутан, изопентан и неопентан.
- 14 012369
Согласно изобретению предпочтительны такие суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только НЕЛ 227, смесь из НЕЛ 227 и НЕЛ 134а либо только НЕЛ 134а. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий смеси пропеллентов НЕА 227 и НЕА 134а соотношение по массе между обоими этими компонентами может варьироваться произвольно. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий наряду с пропеллентами НЕА 227 и/или НЕА 134а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, СНС1Е2, СН2Е2, СЕ3СН3, изобутан, изопентан и неопентан, на долю этих других пропеллентов предпочтительно должно приходиться менее 50%, более предпочтительно менее 40%, наиболее предпочтительно менее 30%.
Предлагаемые в изобретении суспензии в предпочтительном варианте должны содержать новую соль тиотропия в таком количестве, которое соответствует содержанию тиотропиевого катиона от 0,001 до 0,8%, более предпочтительно от 0,08 до 0,5%, наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,4%.
В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные, если не указано иное, всегда представляют собой массовые проценты (мас.%).
В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия суспензия используется также понятие композиция в виде суспензии. Оба эти понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными.
В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции, соответственно композиций в виде суспензий могут входить и иные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиокислители или вкусовые вещества.
Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностноактивные вещества предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет (Мууасе!) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Вгц). этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блок-полимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеуказанных вспомогательных веществ в суспензиях предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45, мивацет 9-08 или изопропилмиристат. Наиболее предпочтительно применение мивацета 9-45 или изопропилмиристата.
При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,5%.
Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъюванты предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Более предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту или лимонную кислоту, среди которых наиболее предпочтительна соляная кислота или лимонная кислота.
При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъювантов их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0001 до 1,0%, более предпочтительно до 0,0005 до 0,1%, наиболее предпочтительно от 0,001 до 0,01%, а особенно предпочтительный согласно изобретению интервал значений содержания адъювантов составляет от 0,001 до 0,005%.
Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий антиокислители предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, из числа которых наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат.
Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий вкусовые вещества или добавки предпочтительно выбирать из группы, включающей мяту перечную, сахарин, Иеи1от1и1®, аспартам и эфирные масла (например, коричное, анисовое, ментоловое, камфорное), из числа которых наиболее предпочтительно использовать, например, мяту перечную или ОегИотйи®.
Учитывая, что предлагаемые в изобретении суспензии предполагается вводить в организм путем ингаляции, содержащиеся в них действующие вещества должны быть представлены в высокодисперсной форме. Для этого предлагаемые в изобретении новые соли тиотропия либо подвергают размолу (микронизируют), либо непосредственно получают в высокодисперсной форме другими технологическими, в принципе известными из уровня техники методами (например, осаждением или распылительной сушкой). Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Средний размер частиц действующих веществ после их микронизации предпочтительно должен составлять от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. В предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70% частиц действующих веществ должны лежать в указанном выше ин
- 15 012369 тервале значений. В наиболее предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 80%, особенно предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующих веществ должны лежать в указанных выше интервалах значений.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только одно из предлагаемых в изобретении действующих веществ и не содержат никаких других добавок.
Предлагаемые в изобретении суспензии можно получать известными из уровня техники методами. В соответствии с ними компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентами (при необходимости при низких температурах) и затем полученную суспензию расфасовывают в соответствующие емкости (сменные баллончики).
Для введения в организм описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (находящиеся под давлением ингаляторы с дозировочной шкалой, дИДШ). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентом.
Настоящее изобретение относится также к емкостям (сменным баллончикам), которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом. Подобные емкости (сменные баллончики) и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении суспензиями с пропеллентом известны из уровня техники.
С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения вводимого в организм путем ингаляции или назально лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства способны проявлять терапевтический эффект.
В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ.
Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем.
Б.2.1.2. Примеры композиций в виде суспензий для аэрозольного распыления.
Суспензии, содержащие наряду с действующим веществом и пропеллентом другие компоненты. Пример композиции 22.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийметансульфонат | 0,02 |
олеиновая кислота | 0,01 |
НГА-227 | 60,00 |
НРА-134а | 39,97 |
Пример композиции 23.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийсахарат | 0,02 |
изопропилмиристат | 1,00 |
НГА-227 | 98,98 |
Пример композиции 24.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийметансульфонат | 0,02 |
мивацет 9-45 | 0,3 |
НГА-227 | 99,68 |
Пример композиции 25.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийбензоат | 0,02 |
мивацет 9-45 | 0,1 |
НГА-227 | 60,00 |
НГ А-134а | 39,88 |
- 16 012369
Пример композиции 26.
Компоненты | Концентрация [мас.%1 |
тиотропийсахарат | 0,04 |
полисорбат 80 | 0,04 |
НРА-227 | 99,92 |
Пример композиции 27.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийбензоат | 0,01 |
полисорбат 20 | 0,20 |
НРА-227 | 99,78 |
Пример композиции 28.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийтолуолсульфонат | 0,04 |
мивацет 9-08 | 01,00 |
НРА-227 | 98,96 |
Пример композиции 29.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийметансульфонат | 0,02 |
изопропилмиристат | 0,30 |
НРА-227 | 20,00 |
НРА-134а | 79,68 |
Пример композиции 30.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийтолуолсульфонат | 0,04 |
олеиновая кислота | 0,005 |
НРА-227 | 99,955 |
Суспензии, содержащие только действующее вещество и пропеллент.
Пример композиции 31._______________________________________
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийметансульфонат | 0,02 |
НРА-227 | 99,98 |
Пример композиции 32.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийсахарат | 0,02 |
НРА-134а | 99,98 |
Пример композиции 33.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийтолуолсульфонат | 0,02 |
НРА-227 | 99,98 |
Пример композиции 34.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийметансульфонат | 0,02 |
НРА-134а | 99,98 |
Пример композиции 35.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийтолуолсульфонат | 0,02 |
НРА-227 | 20,00 |
НЕА-134а | 79,98 |
- 17 012369
Пример композиции 36.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропнйбензоат | 0,04 |
НРА-227 | 40,00 |
НРА-134а | 59,96 |
Пример композиции 37.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийсахарат | 0,04 |
НРА-227 | 80,00 |
НРА-134а | 19,96 |
Пример композиции 38.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
тиотропийбензоат | 0,02 |
НРА-227 | 60,00 |
НРА-134а | 39,98 |
Б.3. Композиции для аэрозольной ингаляции без пропеллента
Новые соли тиотропия при необходимости можно также вводить в организм в составе ингаляционных аэрозолей, получаемых из соответствующих композиций без пропеллента. Для получения таких ингаляционных аэрозолей используют не содержащие пропеллент составы в виде лекарственных растворов одной из новых солей тиотропия.
Растворителем при этом может служить только вода либо смесь воды с этанолом. Относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%, наиболее предпочтительно до 30 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Предпочтительным растворителем является вода без добавления этанола.
Концентрация одной из предлагаемых в изобретении новых солей тиотропия в пересчете на долю тиотропия в готовой лекарственной композиции зависит от целевого терапевтического эффекта. Для лечения большинства заболеваний, при которых показано применение тиотропия, его концентрация в готовых лекарственных композициях должна составлять от 0,0005 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,001 до 3 мас.%.
Значение рН предлагаемой в изобретении композиции составляет от 2,0 до 4,5, предпочтительно от 2,5 до 3,5, более предпочтительно от 2,7 до 3,3, наиболее предпочтительно от 2,7 до 3,2. Особенно предпочтительны значения рН, верхний предел которых ограничен величиной 3,1.
Значение рН устанавливают на требуемое добавлением фармакологически приемлемых кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые уже образуют с действующим веществом кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота, прежде всего лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например, в качестве вкусовых веществ или антиокислителей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Из числа перечисленных выше неорганических кислот в качестве особо предпочтительной следует выделить прежде всего соляную кислоту.
При определенных условиях для точного оттитровывания значения рН можно также использовать фармакологически приемлемые основания. В качестве примера пригодных для применения в этих целях оснований можно назвать гидроксиды и карбонаты щелочных металлов. Предпочтительным ионом щелочного металла является натрий. При применении подобных оснований их следует выбирать с таким расчетом, чтобы и образуемые из них соли, которые в этом случае будут присутствовать в готовом лекарственном препарате, были фармакологически совместимы с соответствующей кислотой из числа указанных выше.
Согласно изобретению можно отказаться от добавления к предлагаемой в нем композиции эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах осуществления изобретения предусматривается использование эдитиновой кислоты и/или ее вышеуказанных кислот. В одном из таких пред
- 18 012369 почтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 10 мг на 100 мл. В этом случае один из предпочтительных интервалов концентраций эдетата натрия в композиции охватывает значения от 5 до менее 10 мг на 100 мл, а другой - от более 0 до 5 мг на 100 мл. В другом варианте концентрация эдетата натрия составляет от 10 вплоть до 30 мг на 100 мл, а предпочтительно составляет максимум 25 мг на 100 мл.
В одном из предпочтительных вариантов предлагается полностью отказаться от применения этой добавки.
Сказанное выше в отношении эдетата натрия справедливо и в отношении иных сопоставимых с ним добавок, которые обладают комплексообразующими свойствами и которые можно использовать вместо него, как, например, нитрилотриуксусная кислота и ее соли.
Под комплексообразователями согласно настоящему изобретению предпочтительно подразумеваются молекулы, которые способны образовывать комплексные (координационные) связи. Такие соединения предпочтительно должны образовывать комплексы с катионами, наиболее предпочтительно с катионами металлов.
К предлагаемой в изобретении композиции наряду с этанолом можно добавлять и другие сорастворители и/или другие вспомогательные вещества.
В качестве таких сорастворителей, если только они уже не применяются в качестве основного растворителя или суспендирующего агента, предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.
Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, применение которого целесообразно с терапевтической точки зрения и которое не является действующим веществом, но которое можно совместно с ним включать в состав композиции в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такой композиции. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколько-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности сорбитантриолеат, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически приемлемые и физиологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия.
К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины.
Консерванты могут использоваться для защиты композиции от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях.
Предпочтительные композиции помимо растворителя, которым является вода, и одной из новых солей тиотропия содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия.
Предлагаемые в изобретении растворы предпочтительно вводить в организм с помощью ингалятора Ве8р1ша1®. Усовершенствованная конструкция такого ингалятора рассмотрена в заявке АО 97/12687 и на прилагаемой к ней фиг. 6.
Б.3.1. Примеры композиций для аэрозольной ингаляции без пропеллента.
Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем.
Пример композиции 39.
Компоненты | Количество |
тиотропийтолуолсульфонат | 0,05 г |
бензалконийхлорид | 10 мг |
эдетат натрия | 10 мг |
1н. НС1 (води.) | до рН 2,9 |
вода | до 100 г |
- 19 012369
Пример композиции 40.
Компоненты | Количество |
тиотропийбензоат | 0,03 г |
бензалконийхлорид | 10 мг |
эдетат натрия | 10 мг |
1н. НС1 (водн.) | до рН 2,9 |
вода | до 100 г |
Пример композиции 41.
Компоненты | Количество |
тиотропийсахарат | 0,10 г |
бензалконийхлорид | 10 мг |
эдетат натрия | 25 мг |
1н. НС1 (водн.) | до рН 3 |
вода | до 100 г |
Пример композиции 42.
Компоненты | Количество |
тиотропийметансульфонат | 0,04 г |
бензалконийхлорид | 10 мг |
эдетат натрия | 10 мг |
1н. НС1 (водн.) | до рН 2,9 |
вода | до 100 г |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения солей тиотропия формулы 1 в которой X- обозначает анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, йодид, С1-С4-алкилсульфат, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, нитрат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, сахарат, бензоат, С1-С4алкилсульфонат, который в алкильном остатке необязательно может быть одно-, дву- или трехзамещен фтором, и фенилсульфонат, который в фенильном кольце необязательно может быть одно- или многозамещен С1-С4-алкилом, отличающийся тем, что соль тиотропия формулы 2 в которой Υ- обозначает отличный от X- анион, выбранный из группы галогенидов, подвергают взаимодействию в приемлемом растворителе с солью АдХ, где X может иметь указанные выше значения.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбран из группы, включающей амиды, простые эфиры и нитрилы.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетонитрил.
- 4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют те соединения формулы 2, в которых Υ- обозначает отличный от X- галогенид, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид и йодид.
- 5. Применение соединений формулы 2, в которых Υ- может иметь указанные в пп.1-4 значения, в качестве исходного соединения для получения соединений формулы 1.
- 6. Кристаллический тиотропийбензоат, отличающийся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются, среди прочего, характеристические значения б, равные 10,38; 5,41; 5,05 и 4,9 А.
- 7. Кристаллический тиотропийсахарат, отличающийся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются, среди прочего, характеристические значения б, равные 14,42; 5,61; 4,79 и 3,59 А.
- 8. Кристаллический тиотропийтолуолсульфонат, отличающийся тем, что на его рентгеновской по- 20 012369 рошковой дифрактограмме имеются, среди прочего, характеристические значения б, равные 15,73; 5,42 и 4,59 А.
- 9. Кристаллический тиотропийметансульфонат, отличающийся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются, среди прочего, характеристические значения б, равные 7,32; 5,34; 4,93; 4,55 и 4,19 А.
- 10. Применение соли тиотропия по одному из пп.6-9 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы.
- 11. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соль тиотропия по одному из пп.6-9.
- 12. Лекарственное средство по п.11, отличающееся тем, что оно представлено в виде пригодной для ингаляции лекарственной формы.
- 13. Лекарственное средство по п.12, отличающееся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, включающей ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом и ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента.
- 14. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок, содержащий наряду с солью тиотропия одно или несколько физиологически безвредных вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, циклодекстрины, аминокислоты, а также соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
- 15. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей глюкозу, фруктозу, арабинозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстраны, декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу, сорбит, маннит, ксилит, α-циклодекстрин, βциклодекстрин, χ-циклодекстрин, метил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, гидрохлорид аргинина, хлорид натрия, карбонат кальция и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
- 16. Лекарственное средство по п.14 или 15, отличающееся тем, что содержание в нем тиотропия составляет от 0,01 до 2%.
- 17. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что оно представляет собой содержащую пропеллент композицию для аэрозольной ингаляции, включающую в себя соль тиотропия в растворенном или диспергированном виде.
- 18. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный раствор или ингаляционную суспензию без пропеллента, содержащий, соответственно содержащую в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды с этанолом.
- 19. Капсулы, отличающиеся тем, что они содержат ингаляционный порошок по одному из пп.14-16.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03025076 | 2003-11-03 | ||
PCT/EP2004/012270 WO2005042528A1 (de) | 2003-11-03 | 2004-10-29 | Neue tiotropiumsalze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittelformulierungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200600854A1 EA200600854A1 (ru) | 2006-10-27 |
EA012369B1 true EA012369B1 (ru) | 2009-10-30 |
Family
ID=34530661
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200600854A EA012369B1 (ru) | 2003-11-03 | 2004-10-29 | Новые соли тиотропия, способ их получения, а также содержащие их лекарственные композиции |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050096341A1 (ru) |
EP (5) | EP2336127A1 (ru) |
JP (1) | JP5165245B2 (ru) |
KR (1) | KR20060102561A (ru) |
CN (3) | CN1875020B (ru) |
AR (1) | AR046318A1 (ru) |
AT (1) | ATE478071T1 (ru) |
AU (1) | AU2004285685B2 (ru) |
CA (1) | CA2544357A1 (ru) |
CO (1) | CO5690554A2 (ru) |
DE (1) | DE502004011562D1 (ru) |
DK (2) | DK2083007T3 (ru) |
EA (1) | EA012369B1 (ru) |
EC (2) | ECSP066545A (ru) |
ES (2) | ES2350981T3 (ru) |
HK (1) | HK1099753A1 (ru) |
IL (1) | IL175127A (ru) |
MY (1) | MY145166A (ru) |
NO (1) | NO20061441L (ru) |
NZ (1) | NZ547523A (ru) |
PE (1) | PE20050485A1 (ru) |
PL (1) | PL2083007T3 (ru) |
RS (1) | RS20060293A (ru) |
SG (1) | SG149876A1 (ru) |
TW (1) | TW200523263A (ru) |
UA (1) | UA82414C2 (ru) |
UY (1) | UY28589A1 (ru) |
WO (1) | WO2005042528A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200602343B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005042526A1 (de) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalze, tiotropiumsalze sowie arzneimitte lformulierungen diese enthaltend |
CA2611902C (en) * | 2005-06-15 | 2013-08-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropium salts, compositions thereof, and processes for preparing same via tiotropium bicarbonate reacted with an acid |
JP2008543806A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患の治療のためのmrpivインヒビター |
DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
JP2008530251A (ja) * | 2005-12-19 | 2008-08-07 | シコール インコーポレイティド | 純粋且つ安定な臭化チオトロピウム |
US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
JP5086267B2 (ja) | 2005-12-19 | 2012-11-28 | シコール インコーポレイティド | 臭化チオトロピウムの新規な形態およびそれを製造する方法 |
US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
WO2008089852A1 (de) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen |
EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
WO2010110760A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Mahmut Bilgic | Compositions comprising water with deuterium for the prevention or treatment of allergic diseases and a process for the preparation thereof |
PL388070A1 (pl) * | 2009-05-19 | 2010-11-22 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe sole tiotropium |
CZ201241A3 (cs) * | 2012-01-20 | 2013-07-31 | Zentiva, K.S. | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy |
JP6335798B2 (ja) * | 2012-02-28 | 2018-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0418716A1 (de) * | 1989-09-16 | 1991-03-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen |
WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
WO2002036104A2 (de) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz |
WO2002038154A1 (de) * | 2000-11-13 | 2002-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols |
DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2597329A (en) * | 1947-08-06 | 1952-05-20 | Merck & Co Inc | Process for anion exchange of thiamin salts |
US3551492A (en) * | 1967-10-31 | 1970-12-29 | Ciba Geigy Corp | N,n'-diaminoalkoxy-benzyl-diamino-alkanes and the salts thereof |
US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
PH26882A (en) | 1985-07-30 | 1992-11-16 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
JP4023086B2 (ja) * | 1999-12-27 | 2007-12-19 | 和光純薬工業株式会社 | スルホニウム塩化合物 |
UA75375C2 (en) | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
UA72014C2 (en) | 2000-10-12 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Tiotropium-containing powdery preparations for inhalations intended for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease (variants), method for their production and capsule |
US6908928B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
US20020193393A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-12-19 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
US20020183292A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-12-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
DE10061877A1 (de) * | 2000-12-12 | 2002-06-13 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung wässriger Copolymerisatdispersionen von Copolymerisaten aus Kohlenmonoxid und wenigstens einer olefinisch ungesättigten Verbindung |
DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
US6506900B1 (en) * | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
US20020193394A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-12-19 | Bernd Disse | Compounds for treating inflammatory diseases |
US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
US6608055B2 (en) * | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
US20030229227A1 (en) * | 2002-03-16 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions |
DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
US6908055B2 (en) * | 2003-02-27 | 2005-06-21 | Tandberg Data Asa | System for extracting magnetic recording tape from a tape cartridge for engagement with a take-up reel |
US20050030040A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-02-10 | Mitch Budniak | Electrical testing device having voice annunciator |
WO2005042526A1 (de) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalze, tiotropiumsalze sowie arzneimitte lformulierungen diese enthaltend |
US7968717B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
CA2611902C (en) * | 2005-06-15 | 2013-08-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropium salts, compositions thereof, and processes for preparing same via tiotropium bicarbonate reacted with an acid |
-
2004
- 2004-10-29 CN CN2004800325224A patent/CN1875020B/zh active Active
- 2004-10-29 AT AT04791030T patent/ATE478071T1/de active
- 2004-10-29 EP EP10180191A patent/EP2336127A1/de not_active Withdrawn
- 2004-10-29 AU AU2004285685A patent/AU2004285685B2/en active Active
- 2004-10-29 EP EP10180177A patent/EP2322522A1/de not_active Withdrawn
- 2004-10-29 EP EP10180198A patent/EP2319844A1/de not_active Withdrawn
- 2004-10-29 CN CN200910165195.4A patent/CN101648950B/zh active Active
- 2004-10-29 JP JP2006537209A patent/JP5165245B2/ja active Active
- 2004-10-29 CA CA002544357A patent/CA2544357A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-29 DE DE502004011562T patent/DE502004011562D1/de active Active
- 2004-10-29 PE PE2004001046A patent/PE20050485A1/es not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 ES ES04791030T patent/ES2350981T3/es active Active
- 2004-10-29 EP EP09157299.0A patent/EP2083007B1/de active Active
- 2004-10-29 WO PCT/EP2004/012270 patent/WO2005042528A1/de active Application Filing
- 2004-10-29 DK DK09157299.0T patent/DK2083007T3/da active
- 2004-10-29 ES ES09157299T patent/ES2422730T3/es active Active
- 2004-10-29 NZ NZ547523A patent/NZ547523A/xx unknown
- 2004-10-29 UY UY28589A patent/UY28589A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-29 SG SG200900492-0A patent/SG149876A1/en unknown
- 2004-10-29 KR KR1020067010833A patent/KR20060102561A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-29 EP EP04791030A patent/EP1682543B1/de active Active
- 2004-10-29 US US10/976,688 patent/US20050096341A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-29 UA UAA200605765A patent/UA82414C2/ru unknown
- 2004-10-29 RS YUP-2006/0293A patent/RS20060293A/sr unknown
- 2004-10-29 CN CN201210447516.1A patent/CN102964344B/zh active Active
- 2004-10-29 PL PL09157299T patent/PL2083007T3/pl unknown
- 2004-10-29 EA EA200600854A patent/EA012369B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 DK DK04791030.2T patent/DK1682543T3/da active
- 2004-11-01 MY MYPI20044523A patent/MY145166A/en unknown
- 2004-11-02 TW TW093133400A patent/TW200523263A/zh unknown
- 2004-11-03 AR ARP040104039A patent/AR046318A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-22 ZA ZA200602343A patent/ZA200602343B/en unknown
- 2006-03-30 NO NO20061441A patent/NO20061441L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-04-24 IL IL175127A patent/IL175127A/en active IP Right Grant
- 2006-05-02 CO CO06041175A patent/CO5690554A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-03 EC EC2006006545A patent/ECSP066545A/es unknown
- 2006-05-03 EC EC2006006544A patent/ECSP066544A/es unknown
-
2007
- 2007-05-29 HK HK07105630.8A patent/HK1099753A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0418716A1 (de) * | 1989-09-16 | 1991-03-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen |
WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
WO2002036104A2 (de) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz |
WO2002038154A1 (de) * | 2000-11-13 | 2002-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols |
DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2417224C2 (ru) | Новые кристаллические формы тиотропийбромида | |
CA2395653C (en) | New inhalable powder containing tiotropium | |
US20090137621A1 (en) | Capsules Containing Inhalable Tiotropium | |
EA012369B1 (ru) | Новые соли тиотропия, способ их получения, а также содержащие их лекарственные композиции | |
MXPA06004940A (es) | Nuevo anhidrato cristalino con accion anticolinerg | |
ZA200503692B (en) | Powered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate | |
AU2008203057A1 (en) | Inhalation capsules | |
NO335814B1 (no) | Metode for fremstilling av tiotropiumsalter, krystallinske varianter av slike, anvendelse av slike for fremstilling av legemidler for behandling av sykdom og legemiddelformuleringer som inneholder disse | |
MXPA06004873A (en) | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |