TW200523263A

TW200523263A - Novel tiotropium salts, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof

Info

Publication number: TW200523263A
Application number: TW093133400A
Authority: TW
Inventors: Rolf Banholzer; Waldemar Pfrengle; Peter Sieger
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2003-11-03
Filing date: 2004-11-02
Publication date: 2005-07-16
Also published as: EP1682543B1; AR046318A1; HK1099753A1; ZA200602343B; EP2322522A1; DE502004011562D1; JP2007509895A; EA012369B1; EP2319844A1; IL175127A; NO20061441L; ES2422730T3; CA2544357A1; CO5690554A2; KR20060102561A; ECSP066545A; NZ547523A; AU2004285685B2; CN101648950B; CN1875020B

Description

200523263 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】 “本發明係關於新穎托漠銨鹽’其製備方法、包括其之醫藥㈣物與其製備用於治療呼吸性疾病，特別係治療⑽d (忮性阻塞性肺病）及氣喘病之藥劑的用途。【先前技術】自歐洲專利申請案EP 418 716A1已知牦漠銨，並具有以下的化學結構： H3C、^CH3

托溴銨係非常有效的具長效性之抗膽鹼激素，可使用其 m療呼吸性疾病，特別係C0PD(慢性阻塞性肺病）及氣喘病。以托溴銨代表自由銨陽離子。 A今從未在先前技藝中清楚地說明除了溴化物之外的托溴銨鹽。使用類似於EP 418 716(比較流程丨）所述之方法也應該可獲得托溴銨之鹵化物及也獲得芳基_和烷基磺酸鹽。但是，使用該方法不可能生產其它的托溴銨鹽。本發明的目標係提供新穎托溴銨鹽及用於製備該鹽之合成替換法，其能夠以普遍可適用的簡單的非攻擊性方法合成新穎托溴銨鹽。【發明内容】 96204.doc 200523263 如以下所述根據本發明的方法解決以上陳述本發明係關於製備式丨之新穎牦漠銨鹽之方法、問題

X 其中χί戈表陰離子，其特徵為將式2之托漠錢鹽

其中γ-代表不同於選自齒化物之x-的陰離子，立^適合的溶财與鹽Agx反應，其中χ可具有以上提供的思、義。在根據本發明时法巾，使隸0Agx料陰離子乂·來源。理論上該方法適合製備所有的幻與銀形成可溶性銀鹽。離子x 李乂佳地係在極性溶劑中完成根據本發明的方法。使用使 :鹽AgX具可溶性，但是所形成的銀鹽Αβγ不具可溶性之溶彳車乂佳的/谷劑係選自醯胺（如例如二甲基甲醯胺和 96204.doc 200523263 曱基裒比定_ )、醚（如例如四氫σ夫喃、二噁烷、二甲醚）及腈（士例如乙腈）之質子極性溶劑。以使用二曱基曱醯胺、 Ν甲基環比口定酉同、四氫吱喃、二噁院、二甲鱗或乙猜作為洛劑特別佳’但是根據本發明，以乙腈特別佳。為了 70成根據本發明的方法，故需要以原料化合物2為基準计化车计i之銀鹽AgX量。但是，若必要時，也可以使用過i銀鹽（例如，以2為基準計丨· 1當量）。較佳地係以式2化合物及銀鹽AgX溶解在上述任一種溶中及在從至少〇 C至最高為所使用的溶劑沸點之溫度下反應，完成根據本發明的反應。但是，以小於丨〇〇〇c完成反應較佳，以小於8〇°c特別佳，以小於6(rc更佳。特別佳地係在從10-4(TC為範圍之溫度下發生根據本發明的反應，以約20-30°C較佳。與較高溫度的反應比較，在從約1〇_4〇t：為範圍之溫度可能導致較長的反應時間。但是，以從約1〇_4〇 C為範圍之反應溫度較佳，因為根據本發明的非攻擊性反應條件。在根據本發明較佳的方法中，所使用的原料產物係式2 化合物，其中 Y-代表除了選自由氟化物、氯化物、溴化物及碘化物所組成的組群之X-之外的鹵化物，但是根據本發明，以氣化物、溴化物及碘化物特別重要，以溴化物及碘化物較佳。特別佳地係使用上述之方法獲得鹽1，其中 x_代表選自由氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、Ci_C4_ 烷基硫酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、麟 96204.doc 200523263 酸二氫鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、三I醋酸鹽、^ 檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖二酸鹽及苯甲酸鹽所組成的組群之陰離子，或 Q-C4·烷基磺酸鹽，可將其視需要在烷基以氟經單_、二_ 或三取代，或苯基續酸鹽’但是可將苯基績酸鹽視需要在笨基琴以 Ci-Cr烷基經單-或多取代。特別佳地係使用上述的方法也獲得鹽1，其中 I代表選自由甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥轴酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷石黃酸鹽、葡糖二酸鹽、氟基甲烷磺酸鹽、二氟基曱烷績酸鹽、二氟基甲烷磺酸鹽、苯基磺酸鹽及甲苯磺酸鹽所組成的組群之陰離子。根據本發明，較佳地係使用上述的方法也獲得鹽丨，其中 X係遥自硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、葡糖二酸鹽、三氟醋酸鹽、苯曱酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟基甲烷磺酸鹽及甲苯磺酸鹽，但是，較佳地係以根據本發明的方法獲得其中X係選自醋酸鹽、甲院石黃酸鹽、葡糖二酸鹽、甲苯石黃酸鹽、二氟醋酸鹽及苯甲酸鹽之鹽1，以甲烷磺酸鹽、葡糖二酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯甲酸鹽最佳。本發明也關於其中γ·可以具有以上提供的意義之式2化合物作為製備式1化合物之原料化合物的用途。 96204.doc 200523263

CrC4烷基係指具有1至ι〇個碳原子（以1至4個碳原子較佳）之支鏈及非支鏈烷基，除非有其它另外的說明。以下以實例說明：甲基、乙基、丙基或丁基。在一些情況中，使用縮寫Me、Et、Prop或Bu代表甲基、乙基、丙基或丁基。丙基及丁基定義包括在討論中的基所有可能的異構物形式，除非有其它另外的說明。因此，例如，丙基包括正^ 基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及特丁基等。如果烷基係其它基的一部份時（例如烷基磺酸鹽），則也可將其視需要以例如一或多個選自由氟、氣、溴、'羥基或曱氧基所組成的組群取代，除非有其它另外的說明。在本發明的範圍内的鹵素代表氟、氣、溴或碘。 C6-C1G-芳基術語代表具有6至1〇個碳原子之芳族環系統。較佳的芳基係苯基或萘基。可將這些視需要以例二或多個選自由甲基、氟、氯、漠、經基、❿或甲氧基所組成的組群取代。例如，以類似於ep-A_418716所揭示之方法製備式2原料化合物。將其略述於以下的流程1中。

H3C、|SfCH3

、舒可平（scopme)二噻嗯基乙醇酸酯3開始與試劑Me_Y 96204.doc -10- 200523263 反應，可以獲得原料化合物2。先則技I迄今只清楚地說明托漠録的合成作用（根據流程1)。由於其中γ-具有除了漠化物之外的意義之式2化合物係新穎化a物及可與托溴銨一樣用作根據本發明製備式1 化口物之口成作用的原料化合物，故本發明也關於以原樣子的式2原料化合物，其中γ-可以具有以上提供的所有意義，除了漠化物之外，可視需要具有其溶劑化物或水合物形式。口例如，使用該方法獲得以下的式2原料化合物：舒可平二 -(2-噻嗯基）乙醇酸鹽_曱替碘化物（托碘銨），其係未曾在先前技藝說明及也係根據本發明較佳的化合物。在此可以使用該新穎化合物作為根據本發明方法的原料化合物，本發明也特別偏向關於以原樣子的上述化合物，可視需要具有其溶劑化物或水合物形式。【實施方式】以下的實例具有以更完整例證本發明的作用，不以實例方式將本發明的範圍限制成所述之具體實施例。 Α·Ι·原料 Α.Ι.1·托溴銨：例如，使用歐洲專利申請案ΕΡ 418 716所述之步驟可以獲得托溴銨。 Α.Ι.2.托碘銨：將丨24.57公克舒可平二-(2-噻嗯基）乙醇酸鹽溶解在65〇毫升二氯甲烷及1300耄升乙腈中，同時溫和加熱。在將混 96204.doc 11 - 200523263 合物冷卻至室溫之後，加入5 1 ·52公克甲基碘。在室溫下完成反應之後，將所沉澱的晶體分開及以冷乙腈清洗。將母液濃縮及放置。將自母液結晶的產物分離，並自甲醇與第一次的晶體部份一起再結晶。產量：111.33公克白色晶體，熔點：202-203 °C (具有分解作用）。 Α·ΙΙ·根據本發明的合成作用的實例實例1 :托溴銨苯甲酸鹽

將4.00公克托溴銨及le958公克苯甲酸銀懸浮在1〇〇毫升乙腈中及在至溫下授拌2小時。加入石夕藻土，將混合物再搅拌30分鐘，過濾及在真空中蒸發成約3〇毫升殘餘體積。將產物結晶。過濾及在4〇°c下乾燥，得到3 61公克標題化合物。熔點=1691 ;以光譜法確認產物的結構及化學計量。實例2 :托溴銨葡糖二酸鹽以類似於實例1所沭夕古、土 ^ m ^ ^ 吓XL之方法，使用葡糖二酸銀，自托溴銨獲得標題化合物。溶點=〗Q。啦

岭點192 C (來自乙腈）；以光譜法確認產物的結構及化學計量。實例3 :托溴銨對_甲笨磺酸鹽以類似於貫例1所述之方法，使用甲苯磺酸銀，自托溴獲得標題化合物。（來自乙腈/二乙⑹；以光法確認產物的結構及化學計量。實例4 :托溴銨甲烷磺酸鹽以類似於實例1所诂〜 θρ, 攻之方法，使用甲烷磺酸銀，自托溴: 獲传“題化合物。位 &點43rC (來自甲醇）；以光譜法確· 96204.doc -12· 200523263 產物的結構及化學計量。以類似方式自托碘銨開始，獲得產物1。 A · III·根據本發明的合成作用的實例特徵化將以上方法所獲得的化合物使用X-射線粉末繞射法更輝細特徵化。使用以下的步驟記錄以下所列之射線粉末鍊射圖。使用具有〇ED(=位置敏感型偵測器）之Bruker 八(^11〇^(1(〇^。輻射，；1=1.5418埃，30仟伏特，4〇毫安培）記錄在本發明範圍内的χ_射線粉末繞射圖。實例1 :托溴銨苯甲酸鹽以以上方法所獲得的托溴銨苯甲酸鹽具有高度結晶性，並獲得無水形式。以X-射線粉末繞射法進行進一步的檢查。 -將以無水托㈣苯甲酸鹽所獲得仏射線粉末繞射圖展不在圖1中。以下的表1陳列特徵性高峰及標準化強度

96204.doc 200523263 15.54 5.7 2 16.38 5.41 100 17.1 5.18 11 17.56 5.05 47 18.08 4.9 9 18.71 4.74 23 19.73 4.5 11 19.92 4.45 10 20.83 4.26 4 21.4 4.15 9 21.69 4.09 40 22.35 3.98 10 23.18 3.83 11 23.47 3.79 17 24.14 3.68 11 24.56 3.62 13 24.72 3.6 13 24.98 3.56 13 26.41 3.37 8 27.19 3.28 4 28.09 3.17 7 28.74 3.1 3 29.72 3 4 30.64 2.92 6 31.47 2.84 4 36.18 2.48 4 38 2.37 4 在以上的表中，值"2Θ[。:I"代表以角度計之繞射角及值 dhki[埃]”代表以埃計之特定的晶格面間隔。以根據本發明的合成法所獲得的托溴銨苯曱酸鹽具有高 96204.doc -14- 200523263 度結晶性，並因此特別適合製備例如以吸入投藥之醫藥調配物（如可吸人粉末）或例如包括推進劑之噴霧調配物。因此’本發明也關於以原樣子之托演銨苯甲酸鹽，特別係結晶性托溴銨苯甲酸鹽，可視需要具有其水合物或溶劑化物形式。以結晶性托漠錄苯甲酸鹽特別佳，將其以^ 線粉末繞射圖特徵化，其尤其具有特徵值d=i〇 38埃' 5 41 埃、5.05埃及4.9埃。可將以上方法可獲得的托溴錄苯f酸鹽以濕度控制作用 (即水蒸氣或類似物）直接轉換成對應的水合物。因此，本發明也關於具有其水合物形式之上述的托溴銨苯甲酸鹽。實例2 ··技溴敍葡糖二酸鹽以以上方法所獲得的托溴銨葡糖二酸鹽具有高度結晶性，並獲得無水形式。以X-射線粉末繞射法進一步調查。將以無水托溴銨葡糖二酸鹽所獲得的x _射線粉末繞射圖展不在圖2中。

以下的表2陳列特徵性高峰及標準化強度。表2 :

10.^8 〇 m

96204.doc -15- 200523263 15.19 5.83 7 15.78 5.61 98 16.43 5.39 28 17.20 5.15 2 18.17 4.88 8 18.49 4.79 57 18.81 4.71 9 19.13 4.64 5 19.54 4.54 9 20.05 4.43 19 20.74 4.28 12 21.00 4.23 17 21.94 4.05 21 22.19 4.00 18 22.33 3.98 17 22.55 3.94 15 23.27 3.82 12 23.86 3.73 2 24.77 3.59 32 25.21 3.53 5 25.95 3.43 12 26.61 3.35 11 27.73 3.22 9 28.20 3.16 3 29.89 2.99 2 30.78 2.90 5 在以上的表中，值Π2Θ[。]”代表以角度計之繞射角及值

’’dhkl[埃]"代表以埃計之特定的晶格面間隔。 96204.doc -16- 200523263 以根據本發明的合成法所獲得的托溴銨葡糖二酸鹽具有高度結晶性，並因此特別適合製備例如以吸入投藥2醫藥調配物（如可吸入粉末）或例如包括推進劑之噴霧^周配物。因此，本發明也關於以原樣子之托漢銨葡糖二酸鹽，特別係結晶性托溴銨葡糖二酸鹽，可視需要具有其水合物或溶劑化物形式。以根據本發明的無水結晶性托漠録葡糖二酸鹽特別佳，將其以x_射線粉末繞射圖特徵化，其尤其具有特徵值d=14.42埃、5.61埃、4.79埃及3·59埃。實例3 :托溴銨對_甲苯磺酸鹽曰以以上方法所獲得的托溴銨對_甲苯磺酸鹽具有高度結晶性，並獲得無水形式。以X-射線粉末繞射法進一步調查。將以無水托溴銨對-甲苯磺酸鹽所獲得的X-射線粉末繞射圖展示在圖3中。以下的表3陳列特徵性高峰及標準化強度

96204.doc -17- 200523263

"吣丨[埃]”代表以埃計之特定的晶格面間隔。 ——1---^__一 1_ 以上的表中，值"2Θ[0]"代表以角度計之繞射角及值、據本&明的合成法所獲得的托溴銨對_甲苯績酸鹽具有冋度結晶性’並因此特別適合製備例如以吸人投藥之醫藥 δ周配物（如可吸人粉末）或例如包括推進劑之噴霧調配物。口此本g明也關於以原樣子之托錢對·甲苯續酸鹽，特別係結晶性托漠銨對-甲苯磺酸鹽，可視需要具有其：合物=劑化物形式。以根據本發明的無水結晶性托漠錢對_ 甲^酸鹽特別佳，將其以X-射線粉末繞射圖特徵化，豆尤/、具有特徵值d=15.73埃、5·42埃及4 59埃。實例4 :托溴銨甲烷磺酸鹽以以上方法所獲得的托漠錄甲燒石黃酸鹽具有高度結晶 96204.doc -18- 200523263 性，並獲得無水形式。以χ-射線粉末繞射法進一步調查。將以無水托溴銨甲烷磺酸鹽所獲得的X-射線粉末繞射圖展不在圖4中。以下的表4陳列特徵性高峰及標準化強度。表4 : 2Θ[°] dhki [人] 強度[%] 9.97 8.86 13 10.73 8.24 10 12.08 7.32 39 13.86 6.38 12 14.75 6.00 12 15.45 5.73 20 15.99 5.54 15 16.6 5.34 36 16.94 5.23 14 17.63 5.03 28 17.97 4.93 49 18.65 4.75 5 19.51 4.55 100 19.88 4.46 34 21.17 4.19 37 21.59 4.11 4 22.29 3.98 14 22.9 3.88 19 23.35 3.81 14 24.62 3.61 13 24.87 3.58 13 25.66 3.47 8 25.96 3.43 10 96204.doc -19- 200523263

___ n 在以上的表中，值"20Π"代7777^1繞射角 ”dhkl[埃]”代表以埃計之特定的晶袼面間隔。以根據本發明的合成法所獲得的托溴銨甲烷磺酸鹽具有高度結晶性，並因此特別適合製備例如以吸入投藥之醫藥調配物（如可吸入粉末）或例如包括推進劑之喷霧調配物。因此，本發明也關於以原樣子之托溪銨甲烷磺酸鹽，特別係結晶性托漠錢甲炫石黃酸鹽，可視需要具有其水合物或溶劑化物形式。以根據本發明的無水結晶性托溪錄甲燒石黃酸鹽特別佳，將其以X_射線粉末繞射圖特徵化，盆尤立且有特徵值d=7.3#、5·34埃、4 93埃、4 55埃及4 _。 Β ·醫藥調配物本發明也關於新穎H m $ 私賴4条5周配物，其包括上述的新穎托溴 .匕，托錢苯甲㈣、托溴㈣糖二磺酸鹽或托溴銨甲烷石生龄越如 ^ 街m + 夂鹽。在以下說明書令的把漠録鹽

林丁语係以上述所古M 砍所有的四種新穎托溴銨鹽作此只清楚地說明—或多 ▼除了在 - 種二瓜類。較佳地係將新穎托溴 96204.doc -20- 200523263 吸入粉末型調配物、包括推之可吸入溶液進行投藥。銨鹽以吸入投藥。可以使用可進劑之噴霧調配物或無推進劑 Β·1·可吸入粉末，本發明也關於包括0.001至3%之任一種根據溴錄鹽形式的托道始邀产 X月的右 '的托溴釦與在生理上可接受之吸入粉末。以托漠錄代表錄陽離子。口的3 根據本發明，以包括〇.〇1至2%之托漠録的可吸入佳。特別佳的可吸入粉末包括從〇〇3至々乂

上:ΐ的：ΓΛ22%之托漠錄的可吸入粉末特別重要。以以熟悉本技蓺的人可，、，^丄… 里馬基準。技，的人可以汁鼻以在各個調配物中所使用的以 /里侍到的新穎托溴銨鹽絕對量，沒有任何大的困難。 =本技藝目前已知的方法’以適合的研磨及，或篩選製

賦㈣目的所使料賦義。根據本發明所使用的賦㈣也可以係賦形劑的混合物’其係以混粒徑之賦形劑部份所獲得的。 π的干均上可接文之賦形劑的實例包括單糖類（例如，葡糖#果糖或阿拉伯糖）、二糖類（例如，乳糖、絲、麥芽糖、 =糖:广和多糖類’ ’葡聚糖、糊精、麥芽糖精、 :、’’、准素）、多元醇（例如，山梨醇、甘露醇、木糖醇）、精（例如’α -環糊精、点-環糊精、％ -環糊精、甲基_ η糊精、經丙基·卢·環糊精）、胺基酸（例如，精胺酸鹽西夂鹽）或鹽類（例如，氯化鈉、碳酸約）或其混合物，可使用 96204.doc -21 - 200523263 其製備可吸入粉末，用於生產座在根據本發明的吸入器中用的可吸入粉末。以使用單_或_ °吏及一糖類較佳，但是最好乳糖或葡萄糖，特別係其水合物 > 口物形式，但不限於此。發明的目的而言，以乳糖係特，本單水合物最特縣。 μ㈣但是以乳糖

在根據本發明的可吸人粉末的範圍内，賦形劑 25。微米的最大平均粒徑，以介於仙。微米之間較佳達以介於15至80微米之間最佳。有時可能認為適合以具有工至9微米平均粒徑之更細的賦形劑部份加入上述的賦形劑中。可以使用本技藝已知的方法測定平均粒徑（比較例如 WO 02/30389之㈣从c)。這些更細的賦形劑也選自以上

所列可能的賦形劑組群。為了製備根據本發明的可吸入粉末，故最後以微粒化托演録鹽加入賦形劑混合物巾，以〇 5 至10微米之平均粒徑為特徵較佳，以從⑴微米特別佳。可以使用本技藝已知的方法測定平均粒徑（比較例如卿 02/30389之餃落Β)。自先前技藝已知用於研磨及使活性物質微粒化的方法。如果使用未特別製備的賦形劑混合物作為賦形劑時，則以使用具有10_50微米平均粒徑及〇 5至6微米之細粒含量的賦形劑特別佳。在此以平均粒徑代表以雷射繞射儀使用乾分散法所測量的50%之體積分布值（比較例如w〇 02/30389之段落Α及C)。在該實例中，10%細粒含量係指以類似方式使用雷射繞射儀所測量的1〇%之體積分布值。換言之’就本發明的目的而言，10%細粒含量代表發現1〇%之 96204.doc -22- 200523263 粒子量(以體積分布為基準)小於粒徑範圍。 =本發明的範圍内所提供的百分比總是重量百分比，除非有其它相反的說明。在特別佳的可吸入粉末中一 ^ ψ 賦形劑係以12至35微米平均粒控為特徵，以從13至3 曰^ 〇楗未特別佳。以其中10%細粒含里係約1至4微米（以約1 5 $ d叫止a 、至3彳政未較佳）的那些可吸入粉末也特別佳。 + /把據X本1明為基準的問題，根據本發明的可吸入粉末係乂準確的單一劑置為意義的高均勻度為特徵。其係在 <8%之區域内，以<6%較佳，以⑽最佳。、在將原料稱重之後，使用本技藝已知的方法自賦形劑及活生物貝製備可吸入粉末。可以參考例如W〇〇2/3〇39〇的揭不内谷。例士口，由以下所述之方法因Λ可以獲得根據本發明的可吸入粉末。在以下所述的製備方法中，制以上述之可吸入粉末組合物所述之重量比的組份。首先將賦形劑及活性物質放入適合的混合容器中。所使用的/舌f生物貝具有〇·5至1〇微米之平均粒徑’以}至6微米較仫，以2至5微米最佳。較佳地係使用具有〇·丨至2毫米篩孔尺寸之網篩或成粒網篩加入賦形劑及活性物質，以〇·3至工笔米較佳，以〇·3至0.6毫米最佳。較佳地係先放入賦形劑，並接著將活性物質加入混合容器中。在該混合過程期間，以分批加入兩種組份較佳。特別佳地係以交替層篩選兩種組份。可在賦形劑與活性物質發生混合的同時仍加入兩種組份。但是，較佳地係只進行一次混合，將兩種組份以分 96204.doc -23- 200523263 層篩選。本發明也關於根據本發明的可吸入粉末製備用於治療呼吸性疾病，特別係治療C0PD及/或氣喘病的醫藥組合物之用途。可將根據本發明的可吸入粉末例如使用以測量室方式 (例如，根據US 457063〇A)或其它方式（例如，根據DE 36 25 685A)計算來自貯槽之單一劑量的吸入器投藥。但是，較佳地係將根據本發明的可吸入粉末包裝成在吸入器中使用= 膠囊（又稱為吸入劑），如那些例如在w〇 94/28958所述。敢佳地係將包括根據本發明的可吸入粉末之膝囊使用如圖5所示之吸入器投藥。該吸入器係以包括兩個窗口 2的罩箱1，其中有空氣入口及具備經由網篩罩箱4固定的網篩5 之平台3，與平台3連接的吸入室6上有一具備尖銳的栓釘了及與彈簧8反向移動的按紐9，經由主軸1〇與罩箱1、平及罩蓋11連接的吹口 12(能夠使其以輕彈打開或關閉）及調整流動阻力的氣孔13為特徵。本發明進一步係關於根據本發明的可吸入粉末製備用於治療呼吸性疾病，特別係治療C0PD及/或氣喘病之醫藥組合物的用途，其係以使用上述及圖5所示之吸入器為特徵。為了使用以粉末填充之膠囊投予根據本發明的可吸入粉末’故特別佳地係使用選自合成塑膠之材料的膠囊，以選自聚乙坤、聚碳酸酿、聚_、聚丙稀及聚對苯二曱酸乙二醇酯最佳。特別佳的合成塑膠材料係聚乙烯、聚碳酸酿或聚對苯二曱酸乙二醇酯。如果使用聚乙烯作為任一種膠囊 96204.doc -24- 200523263 材料時（其係根據本發明特亏引1土的材科），則較佳地係使用具有密度介於900至1000公斤/立方公尺之間的聚乙烯，以刚-则公斤/立方公尺較佳，以约_-970公斤/立方公尺更佳（高密度聚乙烯）。、可將根據本發明的合成歸制本技藝已知的製造方法以各種方式加工。根據本發明，以注射成型的塑膠較佳。以未使用脫模劑之注射成型特別佳。該生產方法有嚴謹的定義，並以特殊的再加工為特徵。吸入粉末，以約3至1 5毫克較佳，以約4至丨2毫克最佳。根據本發明較佳的調配物包括4至6毫克可吸入粉末。根據本發明同樣重要較包括從8至12毫克根據本發明的調配物量之吸入用膠囊。在另-個觀點中，本發明係關於包括上述根據本發明的可吸入粉末的上述膠囊。這些膠囊可以包括約丨至2〇毫克可本發明也關於由一或多種以上膠囊所組成的吸入套組，其係以根據本發明的可吸入粉末含量與連同根據圖5之吸入器為特徵。本發明也關於以根據本發明的可吸入粉末含量為特徵之上述膠囊製備用於治療呼吸性疾病，特別係治療COPD及/ 或氣喘病之醫藥組合物的用途。以本技藝已知的方法生產包括根據本發明的可吸入粉末之填充式膠囊，其係以根據本發明的可吸入粉末填充空的膠囊。 Β·1·1·根據本發明的可吸入粉末的實例 96204.doc -25- 200523263 以下的實例具有以更完整例證本發明的作用，不將本發明的範圍限制成以下以實例說明的具體實施例。原料活性物質使用根據本發明的新穎結晶性托溴銨鹽製備根據本發明的可吸入粉末。將這些活性物質以類似於本技藝已知的方法微粒化（比較例如WO 03/078429 A1)。賦形劑：在以下的實例中，使用乳糖單水合物作為賦形劑。可獲自例如荷蘭寶庫羅（Boixulo)之寶庫羅多摩成份（Domo Ingredients)公司以 Lactochem Extra Fine Powder為名稱之產品。以該等級的乳糖符合根據本發明的粒徑及比表面積之規格。 B.1.1.2·根據本發明的粉末調配物的製備作用 I)裝置例如，可以使用以下的機器及設備製備可吸入粉末：混合容器或粉末混合機：由Willy A. Bachofen AG， CH-4500 Basel戶斤製造的 Turbulamischer 2L，2C型。手握式網篩：0.135毫米篩孔尺寸可將包括托溴銨之可吸入粉末以手動或機械方式填充空的吸入膠囊。可以使用以下的設備。膠囊填充機： MG2, G100型，製造商：MG2 S.r.l，1-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO)義大利。 96204.doc -26- 200523263 調配物實例1 : 粉末混合物：使用299.39么克賦形劑及〇.61公克微粒化托漠録鹽製備粉末混合物。在所得300公克可吸入粉末中，以托漠錄為基準計之活性物質含量在托漠録苯甲酸鹽或托錢甲烧石黃酸鹽之情況中係0.16%及在托溴銨葡糖二酸鹽或托溴銨甲苯石黃酸鹽之情況中係0.14%。將約40_45公克賦形劑經由具有〇·3丨5毫米篩孔尺寸之手握式網篩放入適合的混合容器中。接著將約9〇_ιι〇毫克分批的托溴銨鹽及約40-45公克分批的賦形劑以交替層篩選。加入分別以7及6層筛選之賦形劑及活性物質。接著將已篩選的成份混合（混合速度為9〇〇轉/分鐘）。將最終的混合物通過手握式網篩兩次以上，並接著再以9〇〇轉/ 分鐘混合。使用實例1所述之方法，有可能獲得可吸入粉末，在將其包裝在適合的塑膠膠囊中時，則可以使用其生產以下的吸入用膠囊，例如：調配物實例2 : 托溴錄苯曱酸鹽： 0.011 3毫克乳糖單水合物： 5.4887毫克翌-二囊：.—_ 100.0亳克總計： 105.5毫克調配物實例3 : 托溴銨葡糖二酸鹽： 0.0113毫克 96204.doc -27- 200523263 乳糖單水合物：聚乙烯膠嚢： 5.4887毫克 100.0毫克總計： 105.5毫克調配物實例4 : 托溴鏔葡糖二酸鹽： 0.0113毫克乳糖單水合物*): 5.4887毫克聚乙烯膠囊： 100.0毫克總計： 105.5毫克 *)乳糖包括5%具有約4微米平均粒徑之特化乳糖單水合物細粒含量。調配物實例5 : 托溴銨甲烷磺酸鹽： 0.0113毫克乳糖單水合物： 5.4887毫克聚乙烯膠嚢： 100.0亳克總計： 105.5毫克調配物實例6 : 托溴銨甲苯磺酸鹽： 0.0225毫克乳糖單水合物： 5.4775毫克聚乙烯膠囊： 100.0亳克總計： 105.5毫克調配物實例7 : 托溴銨苯甲酸鹽： 0.0056毫克乳糖單水合物： 5.4944毫克聚乙烯膠嚢： 100.0亳克 96204.doc -28- 200523263 總計：調配物實例8 : 105.5毫克托溴錄甲烷磺酸鹽：乳糖單水合物：聚乙烯1 總計：調配物實例9 :

0.0056毫克 5.4944毫克 100.0臺克 105.5毫克托漠銨甲烷磺酸鹽：乳糖單水合物*): 總計： 0.0056毫克 9.9944毫克 100.0毫克 *)乳糖包括5%具有約4微米化乳糖單水合物細粒含量。 110.0毫克平均粒徑之特別jj' 入的微粒調配物實例10: *)乳糖包括5%具有約4微化乳糖单水合物細粒含量。調配物實例11: 托溴銨甲苯磺酸鹽：乳糖單水合物*): __ 總計： 0.0113毫克 9.9887毫克〜^100.0¾ 吉. 110·0毫克米平均粒徑之特別加入的微粒托漠錢甲苯績酸鹽乳糖單水合物： MMM B jr ：〇·〇225毫克 9·9775毫克 ^ ^!_00·0 奪寺， 96204.doc '29- 200523263 總計： 11 〇 · 〇毫克 Β·2·包括推進劑之可吸入喷霧可將新穎托溴銨鹽視需要以包括推進劑之可吸入噴霧形式投藥。可以使用溶液或懸浮液形式之噴霧調配物。 Β·2·1·溶液形式之喷霧調配物以喷霧溶液術語代表其中將所使用的托漠銨鹽及任何賦形劑完全溶解的醫藥調配物。本發明係提供包括新穎托溴銨鹽之喷霧調配物，除了任一種上述的托溴銨鹽之外，其還包括HFA推進劑、共溶劑及無機或有機酸，並將其進一步以酸濃度使得水溶液具有相當於以從2·5_4 5為範圍2ρΗ 為特徵。上述之喷霧溶液係以特別高的安定性為特徵。較佳的喷霧溶液係以酸濃度使得水溶液具有相當於以從 3·0-4·3為範圍之ρΗ為特徵，以從35_4〇特別佳。根據本叙明的噴務〉谷液也可以包括少量的水（以高達5 % 較佳，以咼達3%特別佳，以高達2%更佳）。根據本發明的喷霧溶液較佳地係包括使得#所包括之托溴銨陽離子之比例係介於〇〇〇〇〇8至〇·4%之間的新穎托溴銨鹽，以介於〇.0004至0.16%之間較佳，以介於0.0008至 0.08%之間特別佳。在喷霧溶液範圍内適合的HFA推進劑係那些與所使用的共/合劑形成均勻的推進劑調配物之試劑，其中可將醫療有放里之托/臭銨鹽溶解。根據本發明較佳的hfa推進劑係選自由 i，1，1，2’ 氣乙院⑽A-134(a))、1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷 96204.doc -30- 200523263 (HFA-227)、HFA-32(二氟甲烷）、HFA-143(a)(l，l，l-三氟乙烷）、HFA_134(1，1，2,2-四氫乙烷）及 HFA-152a(l，l-二氟乙烷）所組成的組群之推進劑。根據本發明，以HFA-134(a)及 HFA-227特別佳，但是，根據本發明，以HFA-134(a)特別重要。除了上述的HFA推進劑之外，也可以使用單獨的或與一或多種上述的HFA推進劑混合的非鹵化推進劑。這些非鹵化推進劑的實例係例如飽和烴（如正丙烧、正丁烧或異丁烧）或也係6€(如二乙醚）。可以使用有機或無機酸作為根據本發明的酸。在本發明範圍内的無機酸係選自例如由氫氣酸、硫酸、硝酸或磷酸所組成的組群，但是，根據本發明，以使用氫氯酸或硫酸較佳’特別係氫氯酸。在本發明範圍内的有機酸係選自例如由抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸，酸或酒石酸所組成的組群’但是’根據本發明’以抗壞血酸及棒樣酸

溶液。的上可接受之賦形劑視需要包括在根據本可以使用可溶性界面活性劑及劑。這4b可、、交祕臾工、 ^ 1 性劑及潤滑劑的實例包括花梨一油酉夂酿、卵磷脂或 '、形劑可以… 異丙酿。可以存在的其，、几氧化劑（例如，抗壞血劑（例如，舊艿舻义Α玍月酚）、乳味: 厚何醇、甜味劑和人#々工从可以# Μ + & σ成或天然调味劑）。 J M根據本發明# 的谷劑的實例係醇（例如，乙 96204.doc •31 - 200523263 ::醇矛苄知）、乙二醇（例如，丙二醇、聚乙二醇、聚丙二 " 醇醚、環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物）或其它、、,、例如甘油、聚氧伸乙醇、聚氧伸乙基脂肪酸酯和糖制（如例如糖糠駿75)。根據本發明，較佳的共溶劑係乙可在根據本發明的調配物中使用的共溶劑量較佳地係以 …周配物為基準計在從5-50%之範圍内，以10-40%較佳，以15_3 0%特別佳。在本發明的範圍内指定的百分比係以重量百分比標示，除非有其它相反的說明。根據本發明的調配物可以包括已於先前提及的少量水。在較佳的觀點中，本發明係關於其中水含量高達5%之調配物，以高達3%特別佳，以高達2%更佳。在另-個觀點中，本發明係關於不包括任何水的喷霧溶液。在這些調配物中’共溶劑量較佳地係在從2(M〇%之範圍内，以在從30-40%之範圍内較佳。可將根據本發明的調配物使用本技藝已知的吸入器投藥 (pMDIs=以加壓計算劑量之吸入器）。又” .....…乃峡进言置馮特稽之上述的喷霧溶液製備用於治療呼吸性疾病，特別係治邊 COPD及/或氣％病之醫藥組合物的用途。 ' 、以下的貫例具有以更完整例證本發明的知Θ的作用，不將本發明的範圍限制成以下以實例說明的具體實施例。 Β·2·1·1·喷霧溶液的實例 96204.doc -32- 200523263 調配物實例12 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨苯甲酸鹽 0.02 乙醇（絕對） 25.0 水 1.0 檸檬酸 0.003 HFA-134a 73.977 調配物實例13 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲苯磺酸鹽 0.02 乙醇（絕對） 20.0 HC1(水性）0.01莫耳/公升 2.0 HFA-134a 77.98

調配物實例14 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨葡糖二酸鹽 0.01 乙醇（絕對） 15.0 水 2.0 檸檬酸 0.004 HFA-227 82.986

調配物實例15 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲苯磺酸鹽 0.01 96204.doc -33 - 200523263 乙醇（絕對） 30.0 水 1.0 抗壞血酸 0.005 HFA-134a 68.985 調配物實例16 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲烷磺酸鹽 0.01 乙醇（絕對） 40.0 檸檬酸 0.004 HFA-227 59.986 調配物實例17 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲烷磺酸鹽 0.02 乙醇（絕對） 25.0 水 1.0 抗壞血酸 0.003 HFA-134a 73.977 調配物實例18 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲苯磺酸鹽 0.02 乙醇（絕對） 20.0 HC1(水性）0.01莫耳/公升 2.0 HFA-134a 77.98 96204.doc -34- 200523263 調配物實例19 :

本發明也關於根據本發明的新賴托漠銨鹽在推進劑氣姊 HFA-227及/或HFA-134a中的懸浮液，可視需要與一或多$ 96204.doc • 35 - 200523263 其它的推進劑氣體結合，以選自由丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHC1F2、ch2f2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及辛戊烷所組成的組群。

根據本發明，以包括只以HFA 277、HFA 227與HFA 134a 之混合物或只以HFA 134a作為推進劑氣體的那些懸浮液較佳。如果以推進劑氣體HFA 227與HFA 134a之混合物用於根據本發明的懸浮液調配物時，則其中所使用的這兩種推進劑氣體組份之重量比可隨意改變。除了推進劑氣體Hfa 227 及/或HFA 134a之外，如果以一或多種其它選自由丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷所組成的組群之推進劑氣體用於根據本發明的懸浮液調配物時，則該另外的推進劑氣體組份量較佳地係小於50%，以小於40%較佳，以小於3〇%特別佳。根據本發明的懸浮液較佳地係包括根據本發明使得托溴銨鹽陽離子量介於(KOOUU%之間的新穎托漠銨鹽量，以

介於〇.〇8至0.5%之間較佳，並以介於〇·2至〇4%之間特別佳。在本發明的範圍内所提供的百分比總是重量百分比，除非有其它相反的說明。在一些情況中，語代替懸浮液術語等物。在本發明的範圍内使用料液調配物術。該兩種術語在本發明的範圍内視為同劑之可吸入喷霧或懸浮液調配物如表面活性劑（界面活性劑）、佐根據本發明的包括推進也可以包括其它的成份，劑、抗氧化劑或調味劑。 96204.doc -36- 200523263

視需要存在於根據本發明的懸浮液中的表面活性劑（界面活性劑）以選自由聚山梨酸酯2〇、聚山梨酸酯8〇、Myvacet 9-45、MyVaCet9-〇8、肉豆藉酸異丙酿、油酸、丙二醇、聚乙一 S予Bnj油g义乙g曰、二油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油醋、單硬脂酸甘油醋、單t麻油酸甘油酯、錄躐醇、硬脂醇、錄躐基喷錢氣、彼段聚合物、天然油、乙醇及異丙料組成的轉較佳。在±述㈣浮液佐劑之中，以使用聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯8〇、Myvacet 9-45、

MyvaCet9_G8或肉豆慈酸異丙較佳，以·寫心_45或肉豆蔻酸異丙酯最佳。如果根據本發明的懸浮液包括界面活性劑時，則以使用 0.0005-1%的這些試劑量較佳，以〇〇〇5〇5%特別佳。視需要包括在根據本發明的懸浮液中的佐劑以選自由丙胺酸、清蛋白、抗壞血酸、阿斯巴甜、甜菜鹼、半胱胺酸、磷酸、硝酸、氫氣酸、硫酸及檸檬酸所組成的組群較佳。

以使用抗壞血酸、磷酸、氫氣酸或擰檬酸較佳，但是以使用氫氣酸或擰檬酸最佳。如果佐劑存在於根據本發明的懸浮液中時，則較佳地係使用0.0001-1 .〇%的這些試劑量，以〇較佳以 0.001-0.01%特別佳，但是根據本發明量特別重要。以〇·0〇Κ〇.〇〇5%的視需要包括在根據本發明的懸浮液中的抗氧化劑以選自由抗壞血酸、擰檬酸、依地酸鈉、依地酸、古土月酉分、丁經基甲苯、丁羥基@香醚及棕櫚酸抗壞血酯所組成的組群較 96204.doc -37- 200523263 佳，但是以使用生育齡、丁經基甲苯、丁經基菌香喊或掠櫚酸抗壞血酯較佳。下視需要包括在根據本發明的懸浮液中的調味劑以選自由薄荷、糖精、丹托密特（Dentomint)、阿斯巴甜及香精油（例如，肉桂、菌香籽、薄荷醇、樟腦）所組成的組群較佳，以薄荷或丹托密特⑧特別佳。有鑑於以吸入投藥，故基本上提供具有細粉形式的活性物質。就該目的而言，將根據本發明的新賴托漠錢鹽或研磨(微粒化），或原則上以先前技藝已知的其它技術製程(例 # 如'儿氣作用、喷務乾煉）獲得細粉形式的該鹽。在本技蓺已知使活性物質微粒化的方法。在微粒化之後，較佳地係活性物質具有0.5至10微米之平均粒徑，以⑴微米較佳— 以1.5至5微米特別佳。較佳地係至少5〇%之活性物質粒子具有在上述之尺寸範圍内的粒徑，以至少6〇%較佳，以至少 70%特別佳。特別佳地係至少8〇%之活性物質粒子具有在1 述之尺寸範圍内的粒徑，以至少9〇%最佳。在另-個觀點中，本發明係關於只包括兩種根據本發曰月_ 的活性物質的任一種的懸浮液，沒有任何其它的添加劑。可以使用本技藝已知的方法製備根據本發明的懸浮液。就此而言，將調配物成份與推進劑氣體或氣體類混合（視需要在低溫下）及填充至適合的容器中。可將上述根據本發明的包括推進劑之懸浮液使用本技藝已头的吸入态奴藥（pMDls=以加壓計算劑量之吸入器）。因此，在另一個觀點中，本發明係關於與一或多種適合投予 96204.doc -38- 200523263 這些懸浮液的吸入器結合的如上述心’于夜形式的醫樂組合物。而且，本發明係關於吸其係以包括上述根據本發明的包括推進劑之懸浮液為特徵。本發明也關於在配合適合的闕時可在適合的吸人器中使 =及包括根據本發明的任—種上述包括推進劑之懸浮液的容器在本技藝已知適合的容器（Ε)及以根據本發明的包括推進劑之懸浮液填充這些匣的方法。有鑑於托溪銨的醫藥活性，故本發明也關於根據本發明的懸浮液製備用於吸入或經鼻投藥之醫藥組合物的用途，較佳地係製備用於吸入或經鼻治療疾病之醫藥組合物，直中抗膽鹼激素可以發生醫療利益。特別佳地係本發明也關於根據本發明的懸浮液製備用於吸入治療呼吸性疾病之醫藥組合物的用途，以治療氣喘病或COPD較佳。以下的實例具有以實例方式更完整例證本發明的作用，不將其限制成該内容。 Β·2·1·2喷霧懸浮液調配物的實例除了活性物質及推進劑氣體之外，懸浮液包括其它的成份：調配物實例22 : 成份濃度[%重量/重量1 托溴銨甲烷磺酸鹽 0.02 油酸 0.01 HFA-227 60.00 96204.doc -39· 200523263 HFA-134a 39.97 調配物實例23 ·· 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨葡糖二酸鹽 0.02 肉豆蔻酸異丙酯 1.00 HFA-227 98.98 調配物實例24 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲烷磺酸鹽 0.02 Myvacet 9-45 0.3 HFA-227 99.68 調配物實例25 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨苯甲酸鹽 0.02 Myvacet 9-45 0.1 HFA-227 60.00 HFA-134a 39.88 調配物實例26 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨葡糖二酸鹽 0.04 聚山梨酸酯80 0.04 HFA-227 99.92 調配物實例27 : 96204.doc -40- 200523263 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨苯甲酸鹽 0.01 聚山梨酸酯20 0.20 HFA-227 99.78 調配物實例28 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨曱苯磺酸鹽 0.04 Myvacet 9-08 01.00 HFA-227 98.96 調配物實例29 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲烷磺酸鹽 0.02 肉豆蔻酸異丙酯 0.30 HFA-227 20.00 HFA-134a 79.68 調配物實例30 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨曱苯磺酸鹽 0.04 油酸 0.005 HFA-227 99.955 只包括活性物質及推進劑氣體之懸浮液：調配物實例31 : 成份濃度[%重量/重量] 96204.doc •41 - 200523263 托溴銨甲烷磺酸鹽 0.02 HFA-227 99.98 調配物實例32 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨葡糖二酸鹽 0.02 HFA-134a 99.98 調配物實例33 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲苯磺酸鹽 0.02 HFA-227 99.98 調配物實例34 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲烷磺酸鹽 0.02 HFA-134a 99.98 調配物實例35 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨甲苯磺酸鹽 0.02 HFA-227 20.00 HFA-134a 79.98 調配物實例36 : 成份濃度[%重量/重量] 托溴銨苯甲酸鹽 0.04 HFA-227 40.00 96204.doc •42- 200523263

Β·3·無推進劑氣趙之可吸入喷霧調配物實例37 : HFA-134a 調配物實例38 : 可將新穎托溴銨鹽視需要也以無推進劑、— 」及入噴霧形式投藥。為了投予這些無推進劑之可吸人噴霧，故製備具有醫藥溶液形式之新穎托溴錄鹽。溶劑可以係單獨的水或水與乙醇的混合物。未限制與水比較的乙醇之相對比例，但是最大係高達7〇體積％，以高達60體積％更佳’並以高達3()體積％最佳。殘餘體積係由水組成的。較佳的溶劑係水，不加入乙醇。以最終的醫藥製劑中的托溴氨量為基準計根據本發明的新穎托溴銨鹽濃度係依據希望的治療效應而定。關於回應托〉臭錢的大部份疾病，托溴銨濃度係介於0.0005至5重量％之間，以介於〇.〇01至3重量％之間較佳。根據本發明的調配物之pH係介於2.〇至45之間，以介於 96204.doc - 43- 200523263 2·5至3.5之間較佳，以介於2·7至3·3之間更佳，並以介於2刀至3.2之間特別佳。以3.1上限之pH值最佳。、在西藥上可接文之酸調整pH。適合的無機酸的實 J匕括氫氯馱、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合勺有機S夂的實例包括抗壞血酸、擰檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來琥#酸、富馬酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。較佳的無機酸係氫氯酸及硫酸。也有可能使用已與活性物質形成酸加成鹽之酸。在有機酸之中，以抗壞血酸、富馬酸及捧檬酸較佳。若必要時’可以使用以上酸的混合物，特別係在除了其酸化品質之外還具有其它特性的酸情況中，例如，作為調味劑或抗氧化劑，如例如獰檬酸或抗壞血酸。以特別說明的氫氣酸作為無機酸。 —若必要時’也可以使用在藥理學上可接受之驗精確地滴疋ΡΗ。適合的驗包括例如驗金屬氯氧化物及驗金屬碳酸鹽。較佳的驗金屬離子係納。當使用這些驗時，則必須小心確定接著包括在最終的醫藥調配物中自這些驗所生成之鹽也與上述的酸具有藥理相容性。根據本發明，在本發明的調配物不需要加入作為安定劑或複合劑之依地酸（EDTA)或任一種其鹽（依地酸鈉）。另一個具體實施例包括依地酸及/或其上述的鹽。在較佳的具體實施例中，以依地酸鈉為基準計之内含量小於」。毫克/100毫升。在該情況中種較佳的範圍係介於5毫克/100毫升及小於1〇毫克/毫升之間，並且另一範圍係在介於大於0至5毫克/100毫升之間。 96204.doc -44 - 200523263 在另一個具體實施例中，依地酸鈉的内含量係從1〇至高達30毫克/1〇〇毫升，並以不超過25毫克/1〇〇毫升較佳。在較佳的具體實施例中，全然省略該添加劑。以以上依地酸鈉所下的註解也以類似方式適用於其它可相容之添加劑，其具有複合特性，並可以使用其代替如例如氮川三醋酸及其鹽類。在本發明的矿巳圍内較佳地係以複合劑代表能夠進入複合鍵之分子。這些化合物應該以具有複合陽離子的效應較佳’以金屬陽離子最佳。除了乙醇之外，也可將其它的共溶劑及/或其它的賦形劑加入根據本發明的調配物中。較佳的共溶劑係那些包括㈣或其它極性基之溶劑，例如，醇類-特別係異丙醇，乙二醇_特別係丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧伸乙醇及聚氧伸乙基脂肪酸酯，其先決條件係彼等也不是溶劑或懸浮劑。在本文的賦形劑及添加劑術語代表任何在藥理學上可接受及具醫療利益之物質，其不是活性物質，但是可盥活性物質或物質類在藥理學上適合的溶劑中調配，以便於改進活性物質調配物的品質特性^較佳地係這些物質不具任何藥理效應或不與希望的醫療法有關連，不具任何感覺得到或至少不具任何不希望的藥理效應。賦形劑及添加劑包括例如界面活性劑（如大目6 来卵％月曰）、油酸、山梨聚糖酯（如花梨聚糖三油酸醋)、聚乙稀基環D比㈣、其它的安定劑、複合劑、延長最終的醫藥調配物的半衰期之抗氧化劑及/或保 96204.doc *45- 200523263 存η]凋味劑、維生素及/或本技藝已知的其它添加劑。添加劑也包括在藥理學上可接受之鹽類，如氣化鈉。車乂俭的賦形劑包括抗氧化劑，如例如抗壞血酸（其先決條件係不曾使用其調整pH)、維生素A、維生素E、生育酚及其它的維生素或在人體中發生的原維生素。可以使用保存劑保護調配物免於受致病原污染。適合的保存劑係那些本技藝已知的試劑，特別係自先前技藝已知浪度的氣苄烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，如苯f酸鈉。除了〉谷劑、水及任一種新穎托溴銨鹽之外，較佳的調配物還包括氯苄烧銨及依地酸納。在另一個較佳的具體實施例中’沒有任何依地酸納的存在。較佳地係將根據本發明的溶液使用Respimat®吸入器投某在WO 9 7/12687及在此以圖6揭示該吸入器更先進的具體實施例。 Β·3·1·無推進劑之可吸入喷霧的實例以下的實例具有以實例方式更完整例證本發明的作用，不將其限制成該内容。調配物實例39 : __ 成份量托漠錢甲苯績酸鹽〇·〇5公克氯苄烧胺 10毫克依地酸鈉 10毫克 1當量HC1(水性）調整至pH 2.9 __ 水調整至100公克調配物實例40 : 96204.doc -46- 200523263 -_____ 成份量 —__ 銨苯甲酸鹽 0.03公克_, _ __氯苄烷胺 10毫克_ — 依地酸鈉 10毫克_ 1當量HC1(水性）調整至pH 2 j^ _ 水調整至100gA__ 調配物實例41 : ---成份量 __銨葡糖二酸鹽 0.10公克 ____氯苄烷胺 10毫克 ___依地酸鈉 25毫克 __JLt 量 HC1(水性）調整至pH 3 ___ 水調整至100公克調配物實例42 : 成份量托溴銨甲烷磺酸鹽 0.04公克氯苄烷胺 10毫克依地酸納 10毫克 1當量HC1(水性）調整至pH 2.9 — 水調整至100公克【圖式簡單說明】圖1無水托溴銨苯甲酸鹽之X-射線粉末繞射圖。圖2無水托溴銨葡糖二酸鹽之X-射線粉末繞射圖。圖3無水托溴銨甲苯磺酸鹽之X-射線粉末繞射圖。圖4無水托溴銨甲烷磺酸鹽之X、射線粉末繞射圖。圖5WO 94/28958所述之吸入器。 96204.doc -47- 200523263 【主要元件符號說明】 1 罩箱 2 窗口 3 平台 4 網篩罩箱 5 網篩 6 吸入室 7 栓釘 8 彈簧 9 按鈕 10 主轴 11 罩蓋 12 吹口 13 氣孔 96204.doc

Claims

200523263 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備式1之新穎托溴銨鹽之方法，

其中X·代表陰離子，其特徵為將式2之托溴銨鹽

其中Y代表除了選自鹵化物之χ-之外的陰離子，在適合的溶劑中與鹽AgX反應，其中χ可具有意義。 2·如請求t之方法，其特徵為溶劑係選自由酿胺、鱗所組成的組群。月长員1之方法，其特徵為使用乙腈作為溶劑。 4. 如請求項1 2 ^ 、、至3中任一項之方法，其特徵為用作原料產物之式2化合物係那些其中弋表不同於選自由氟化物、氯化物、溴化物及碘化物 96204.doc 200523263 所組成的組群之X的_化物。 5.如請求項1至3中任一項之方法，且係用於製備式丨化合物，其中 χ-代表選自由氟化物、氣化物、溴化物、碘化物、Ci_c4. 烷基硫酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥轴酸鹽、葡糖二酸鹽及苯甲酸鹽所組成的組群之陰離子，或 Ci-C4-烷基磺酸鹽，可將其視需要在烷基以氟經單_、二或三取代，或苯基磺酸鹽，但是可將苯基磺酸鹽視需要在苯基環以 C1-C4-烧基經單-或多取代。 6. —種式2化合物作為製備式丨化合物之原料化合物的用途，其中Y-可以具有如請求項⑴中任一項提供的意義。 7. :種式2原料化合物，其中γ·可以具有除了溴化物之外如凊求項1至3中任-項提供的意義，其視需要呈溶劑化物或水合物形式。 8· 2請求項7之式2原料化合物，其中γ•代表魏物，其視需要呈溶劑化物或水合物形式。 9.-種式i化合物，其中χ·可以具有除了漠化任一項提供的意義，其視需要呈溶劑化物2 1〇·如請求項9之式1化合物其中χ-代表苯甲酸鹽、葡糖二 96204.doc 200523263 其視需要呈溶劑化物酉文鹽、甲苯績酸鹽或甲燒磺酸鹽或水合物形式。 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 其視需要呈溶劑化物或水一種結晶性托溴銨苯甲酸鹽合物形式。月长貝11之結晶性托溴銨苯甲酸鹽，其特徵為其射、"分末繞射圖具有特徵值峨38埃；541埃；5 05埃及 4 · 9 埃。其視需要呈溶劑化物或一種結晶性托溴銨葡糖二酸鹽水合物形式。如μ求項13之結晶性托㈣葡糖：酸鹽射線粉末繞㈣具有特徵值d=M.偶；Μ埃=9埃及3.59埃。一種結晶性托㈣甲苯礦酸鹽，其視需要呈溶劑化物或水合物形式。士”月求項15之結晶性㈣銨f笨續酸鹽，其特徵為其射線粉末繞射圖具有特徵值d=15.73埃；5 42埃及4 59埃。一種結晶性托錢甲糾酸鹽，其視需要呈溶劑化物或水合物形式。如請求項17之結晶性㈣銨苯甲酸鹽，其特徵為其χ-射線粉末繞射圖具有特徵值扣732埃；5 34埃；4 %埃；4 Η 埃及4.19埃。 -種如請求項9或10之式!化合物的用冑，該用途為以其製備用於治療呼吸性疾病，特別係治療CQpD(慢性阻塞性肺病）及氣喘病之醫藥組合物。 96204.doc 200523263 20. -種如請求項之結晶性托漠録苯甲酸鹽的用途，該用途為以其製備用於治療呼吸性疾病，特別係治療 COPD(慢性阻塞性肺病）及氣喘病之醫藥組合物。 '、 21•-種如請求項13或14之結晶性㈣銨葡：二酸鹽的用途，該用途為以其製備用於治療呼吸性疾病，特別係治療COPD(慢性阻塞性肺病）及氣喘病之醫藥組合物。° 22. -種如請求項15或16之結晶性托填録甲苯‘酸鹽的用途，該料為以其製備料治療呼吸性疾病，特別係治療COPD(fe性阻塞性肺病）及氣喘病之醫藥組合物。 23. -種如請求項17或18之結晶性㈣"料酸鹽的用途，該用途為以其製備用於治療呼吸性疾病，特別係治療COPD(慢性阻塞性肺病）及氣喘病之醫藥組合物。 24· -種醫藥組合物，其特徵為其包括如請求項9或狀式i 化合物。請求項11或12之結請求項13或14之結請求項15或16之結請求項1 7或1 8之結 25. —種醫藥組合物，其特徵為其包括如晶性托溴錄苯甲酸鹽。 26. —種醫藥組合物，其特徵為其包括如晶性托溴錢葡糖二酸鹽。 27. 一種醫藥組合物，其特徵為其包括如晶性托演銨曱苯石黃酸鹽。 28_ -種醫藥組合物，其特徵為其包括如晶性托溴銨甲院磺酸鹽。 29·如請求項24之醫藥組合物製劑形式。其特徵為其具有適合吸入的 96204.doc 200523263 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 如請求項29之醫藥組合物，其特徵為其係選自可吸入粉末、、以推進劑驅動計算劑量之噴霧及無推進劑之可吸入溶液或懸浮液之製劑。如请求項30之醫藥組合物，其特徵為其係選自可吸入粉末、以推進劑驅動計算劑量之喷霧及無推進劑之可吸入溶液或懸浮液之製劑。如請求項32之醫藥組合物，其特徵為其係選自末、以推進劑驅動計算劑量之噴霧及無推進劑 >谷液或懸浮液之製劑。士口月求項2 5之醫藥組合物，製劑形式。如請求項26之醫藥組合物，製劑形式。如請求項27之醫藥組合物，製劑形式。如請求項28之醫藥組合物，製劑形式。如請求項31之醫藥組合物，末、以推進劑驅動計算劑量溶液或懸浮液之製劑。如請求項33之醫藥組合物，末、以推進劑驅動計算劑量溶液或懸浮液之製劑。如請求項34之醫藥組合物其特徵為其具有適合吸入的其特徵為其具有適合吸入的其特徵為其具有適合吸入的其特徵為其具有適合吸入的其特欲為其係選自可吸入粉之噴霧及無推進劑之可吸入可吸入粉之可吸入其特徵為其係選自可吸入粉之噴霧及無推進劑之可吸入一从两具係可吸入粉对 96204.doc 200523263 除了托，録鹽之外，其還包括—或多種選自單糖類、二糖類、募-和多糖類、多元醇、環糊精、胺基酸或鹽類或這些賦形劑彼此的混合物之生理上可接受適合的賦形劑。 / 40. 41. 42. 43. 如請求項35之醫藥組合物，其特徵為其係可吸入粉末，除了牦溴銨鹽之外，其還包括一或多種選自單糖類、二糖類、寡·和聚糖類、多元醇、環糊精、胺基酸或鹽類或這些賦形劑彼此的混合物之生理上可接受適合的賦劑。 / 如請求項36之醫藥組合物，其特徵為其係可吸入粉末，除了粍溴銨鹽之外，其還包括一或多種選自單糖類、二糖類、寡-和聚糖類、多元醇、環糊精、胺基酸或鹽類或這些賦形劑彼此的混合物之生理上可接受適合的賦形劑。乂如請求項37之醫藥組合物，其特徵為其係可吸入粉末，除了托溴銨鹽之外，其還包括一或多種選自單糖類、二糖類、募-和聚糖類、多元醇、環糊精、胺基酸或鹽類或這些賦形劑彼此的混合物之生理上可接受適合的賦形劑。如請求項38之醫藥組合物，其特徵為其係可吸入粉末，除了托溴銨鹽之外，其還包括一或多種選自單糖類、二糠類、募-和聚糖類、多元醇、環糊精、胺基酸或鹽類或這些職形劑彼此的混合物之生理上可接受適合的職形劑0 96204.doc 200523263 44. 如睛求項39之醫藥組合物，其茧檣里地係選自由葡词糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖 > ^才糖、海拜糠、葡聚糖、糊精、麥芽糠精、殿粉、纖 ” 、，、卡京、山半醇、甘露醇、木糖醇、α-環糊精、㈣糊精、卜環糊精基+環糊精、經丙基+環糊精、胺基酸鹽酸鹽、氣化鈉或碳酸約或其混合物所組成的組群。 ” 45. 如請求項40之醫藥組合物，其特徵為賦形劑係選萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、薦糖 # 夕牙檐、海藻糖、匍聚糖、糊精、麥芽糖精、殿粉、纖維素、*二露醇、木糖酵、α-環糊精、^環糊精、二基環糊精、羥丙基環糊精、胺基酸鹽酸鹽、氯化納或碳酸約或其混合物所組成的組群。 ' 46·如請求項41之醫藥組合物，其特徵為賦形劑係選自由葡 f糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、隸、麥芽梅、海藻糖、葡聚糖、糊精、麥芽糖精、殿粉、纖維素、山梨醇、甘露酵、木糖醇、環糊精、Π糊精、义_環糊精、甲基-点-環糊精、羥丙基環糊精、胺基酸鹽酸鹽、氯化鈉或碳酸鈣或其混合物所組成的組群。鈉或碳酸與或其混合物所組成的組群 47.如請求項42之醫藥組合物，其特徵為賦形劑係選自由葡 f糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麥芽糖精、澱粉、纖維素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、環糊精、0_環糊精' 環糊精、甲基-万·環糊精、羥丙基環糊精、胺基酸鹽酸鹽、氯化 96204.doc 200523263 48. 如凊求項43之醫藥組合物，其特徵為賦形劑係選自由葡 =果糖、阿拉伯糖、乳糖、薦糖、麥芽糖、海藻糖、葡*糖、糊精、麥芽糖精、澱粉、纖維素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、α環糊精、^環糊精、X-環糊精、甲基環糊精、經丙基環糊精、胺基酸鹽酸鹽、氣化鈉或碳酸鈣或其混合物所組成的組群。 49. 如請求項39之醫藥組合物，其特徵為其包括介於㈣至 2%之托溴鈹。其特徵為其包括介於0.01至其特彳玫為其包括介於0.01至其特徵為其包括介於0.01至其特徵為其包括介於0.01至其特徵為其包括介於0.01至其特徵為其包括介於0.01至其特徵為其包括介於0.01至八特彳政為其包括介於0.01至 50. 如請求項40之醫藥組合物 2 %之托演銨。 5 1 ·如請求項41之醫藥組合物 2 %之托溴錄。 52·如請求項42之醫藥組合物 2 %之托 >臭錄。 53·如請求項43之醫藥組合物 2%之托溴銨。 54.如請求項44之醫藥組合物 2%之托漠銨。 55·如請求項45之醫藥組合物 2%之托溴銨。 5 6·如請求項46之醫藥組合物 2%之托溴銨。 57·如請求項47之醫藥組合物 2%之托溴銨。 96204.doc 200523263 从如請求項48之醫藥至 2%之乾填錄。屬為其包括介於。·。】 59· -種膠囊，其特徵為其包括如請 I種膠囊，其特徵為其包括如請求項4。:；吸入粉末。 -種膠囊，其特徵為其包括如請求項41:;吸入粉末。 62. -種膠囊，其特徵為其包括如及入粉末。 63· -種膠囊，其特徵為其包括如請求項4二吸入粉末。其特徵為其包括如請求項4 :可可=。 65· —種膠囊，1胜外*孙a < J及入粉末。 “ ·-種勝囊二特二ΓΓ請求項45之可吸入粉末。 67 一種j 如請求項46之可吸入粉末。其特徵為其包括如請求項 --種膠囊’其特徵為其包括如請求糾之可 69.^229之醫藥組合物，其特徵為其係包括推進劑之了及入噴霧，其包括具有溶解或分散 I;:求:3°之醫藥組合物，其特徵為其係包括二V之入噴霧’其包括具有溶解或分散形式之托漠錢睡。 7L如請求項31之醫藥組合物，其特徵為其係包括推^之可及入噴霧’其包括具有溶解或分散形式之托演錢踏。 1如請求項32之醫藥組合物，其特徵為其係包括推進-劑之可吸入噴霧，其包括具有溶解或分散形式之托演錄睡。 73. 如請求項33之醫藥組合物’其特徵為其係包括推進劑之可吸入嗔霧，其包括具有溶解或分散形式之托漠錢輯。 74. 如請求項34之醫藥組合物，其特徵為其係無推進劑之可吸入溶液或懸浮液，其包括作為溶劑的水、乙醇或水盘 96204.doc 200523263 乙醇之混合物。 75. 76. 77. 78. 如請求項35之醫藥組合物，其特徵為其係無推進劑之可吸入溶液或懸浮液，其包括作為溶劑的水、乙醇或水與乙醇之混合物。如請求項36之醫藥組合物，特徵為其係無推進劑之可吸入溶液或懸浮液，豆包拓从*+ 八括作為洛劑的水、乙醇或水盥乙醇之混合物。 ~ 如請求項3 7之醫藥組合物，复乂特妓為其係無推進劑之可吸入溶液或懸浮液，直包. r ^ ，、l括作為溶劑的水、乙醇或水與乙醇之混合物。如請求項38之醫藥組合物，i 吸入溶液或懸浮液，1包括：：徵I、係無推進劑之可乙醇之混合物。〃作為溶劑的水、乙醇或水與

96204.doc 10-