CN1875020A - 新颖的替托品盐,其制备方法及其含该盐的医药制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于新颖的替托品盐，其制备方法、包括其医药制剂及其在制备用于治疗呼吸性疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)及气喘病的药剂中的用途。

Description

新颖的替托品盐，其制备方法及其含该盐的医药制剂
本发明是关于新颖替托品(Tiotropium)盐，其制备方法、包括其的医药调配物与其在制备用于治疗呼吸性疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)及气喘病的药剂中的用途。
现有技术
由欧洲专利申请EP 418 716A1已知替托品溴化物，并具有以下的化学结构：
Figure A20048003252200051
替托品溴化物是具长效性的高效抗胆碱能药，其可用于治疗呼吸性疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)及气喘病。术语替托品应理解为游离铵阳离子。
迄今在现有技艺中从未清楚地说明除了溴化物之外的替托品盐。通过在EP 418 716中所述的方法(比较流程1)也应该以类似技术的方法同样可获得替托品的卤化物及烷基-和芳基磺酸盐。但是，使用该方法不可能制备其它的替托品盐。
本发明的目标是提供新颖替托品盐及用于制备该盐的合成替换法，其能够以普遍可适用的简单的和非刺激性方法合成新颖替托品盐。
发明详述
如以下所述本发明的方法解决了以上陈述的问题。
本发明是关于制备式1的新颖替托品盐的方法
Figure A20048003252200061
其中X-代表阴离子，
其特征为将式2的替托品盐在适合的溶剂中与盐AgX反应，其中X可具有以上提供的意义。
Figure A20048003252200062
式(II)中Y-代表不同于选自卤化物的X-的阴离子。
在根据本发明的方法中，使用银盐AgX作为阴离子X-的源。理论上该方法适于制备所有的式1化合物，其阴离子X-与银形成可溶性银盐。
根据本发明的方法优选是在极性溶剂中进行。特别优选是使用在其中银盐AgX具可溶性的，而所形成的银盐AgY是不可溶性的溶剂。优选的溶剂是选自酰胺(如例如二甲基甲酰胺和N-甲基-吡咯烷酮)、醚(如例如四氢呋喃、二烷、二甲醚)及腈(如例如乙腈)的非质子极性溶剂。特别优选使用二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、四氢呋喃、二烷、二甲醚或乙腈作为溶剂，其中根据本发明，以乙腈为特佳。
为了实施本发明的方法，基于原料化合物2是需要化学计量的银盐AgX量。但是，必要时，也可以使用过量银盐(例如，以2为基准计的1.1当量)。
优选地将式2化合物及银盐AgX溶于上述任一种溶剂中并在至少0℃至所使用的溶剂沸点的最高温度下进行本发明的反应，但优选的是，反应是在小于100℃进行，以小于80℃特佳，小于60℃更佳。特别优选是在10-40℃范围的温度下进行本发明的反应，以约20-30℃更佳。与较高温度下的反应比较，在约10-40℃范围的温度可使反应时间延长。但是，基于本发明的非刺激性反应条件在约10-40℃范围的反应温度较佳。
在根据本发明优选的方法中，所使用的原料产物是式2化合物，其中Y-代表不同于选自氟化物、氯化物、溴化物及碘化物的X-，但是根据本发明，以氯化物、溴化物及碘化物特别重要，以溴化物及碘化物更佳。
特别优选的是使用上述方法获得盐1，其中
X-代表选自氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、C1-C4-烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、蔗糖二酸盐及苯甲酸盐中的阴离子，或
C1-C4-烷基磺酸盐，其视需要可在烷基上以氟进行单-、二-或三取代，或
苯基磺酸盐，其中苯基磺酸盐视需要可在苯基环以C1-C4-烷基进行单-或多取代。
特别优选的是使用上述的方法以进一步获得盐1，其中
X-代表选自甲基硫酸盐、乙基硫酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、蔗糖二酸盐、氟基甲烷磺酸盐、二氟基甲烷磺酸盐、三氟基甲烷磺酸盐、苯基磺酸盐及甲苯磺酸盐中的阴离子。
根据本发明，优选的是使用上述的方法以进一步获得盐1，其中X-选自硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、蔗糖二酸盐、三氟醋酸盐、苯甲酸盐、甲烷磺酸盐、三氟基甲烷磺酸盐及甲苯磺酸盐，其中，优选的是根据本发明的方法获得的盐1，其中X-选自醋酸盐、甲烷磺酸盐、蔗糖二酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐及苯甲酸盐，以甲烷磺酸盐、蔗糖二酸盐、甲苯磺酸盐及苯甲酸盐最佳。
本发明也关于其中Y-可以具有以上提供的意义的式2化合物作为制备式1化合物的原料化合物。
作为C1-C4烷基，除非另有说明，是指具有1至10个碳原子(以1至4个碳原子优选)的支链及直链烷基。其实例有：甲基、乙基、丙基或丁基。在一些情况下，使用缩写Me、Et、Prop或Bu代表甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有说明，丙基及丁基定义包括各基的所有可能的异构体形式。因此，例如，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
除非另有说明，如果烷基是其它基的一部分时(例如烷基磺酸盐)，则视需要也可被例如一个或多个选自氟、氯、溴、CF3、羟基或甲氧基中的基进行取代。
在本发明的范围内的卤素代表氟、氯、溴或碘。
C6-C10-芳基的术语代表具有6至10个碳原子的芳族环系统。优选的芳基是苯基或萘基。这视需要可以例如一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基中的基进行取代。
例如，以类似于EP-A-418716所公开的方法制备式2原料化合物。将其略述于以下的流程1中。
Figure A20048003252200081
流程1：
从莨菪品(scopine)二噻吩基乙醇酸酯3开始而与试剂Me-Y反应，可以获得原料化合物2。
现有技术中迄今只清楚地说明替托品溴化物的合成(根据流程1)。由于其中Y-具有不同于溴化物的意义的式2化合物是新颖化合物并可与替托品溴化物一样在根据本发明制备式1化合物的合成中用作原料化合物，故本发明也关于式2本身的原料化合物，其中Y-可以具有以上提供的除了溴的所有意义，视需要可具有其溶剂合物或水合物形式。
例如，使用该方法获得以下的式2原料化合物：二-(2-噻吩基)乙醇酸莨菪品酯-亚甲基碘化物(替托品碘)，其未曾在现有技术中说明并是根据本发明也是优选的原料化合物。
可以使用该新颖化合物作为本发明方法的原料化合物，本发明也特别关于上述化合物本身，视需要其溶剂合物或水合物的形式。
以下的实施例用于更详细地说明本发明，不是将本发明的范围限制在所述的实施方式中。
A.I.原料
A.I.1.替托品溴化物：
例如，按欧洲专利申请案EP 418 716所述的步骤可获得替托品溴化物。
A.I.2.替托品碘化物
将124.57克的二-(2-噻吩基)乙醇酸莨菪品酯在温和加热下溶解在650毫升二氯甲烷及1300毫升乙腈中。在将混合物冷却至室温后，加入51.52克甲基碘。在室温下完成反应后，分离所沉淀的晶体并以冷乙腈清洗。将母液浓缩及放置。分离母液的结晶产物，并由甲醇中和第一次的晶体部分一起再结晶。
产量：111.33克白色晶体，熔点：202-203℃(有分解)。
A.II.根据本发明的合成实例
实施例1：替托品苯甲酸盐
将4.00克替托品溴化物及1.958克苯甲酸银悬浮在100毫升乙腈中并在室温下搅拌2小时。加入硅藻土，将混合物再搅拌30分钟，过滤并在真空中蒸发成约30毫升残余体积。将产物结晶。过滤及在40℃下干燥，得到3.61克标题化合物。熔点＝169℃；以光谱法确认产物的结构及化学计量。
实施例2：替托品蔗糖二酸盐
以类似于实施例1所述的方法，使用蔗糖二酸银，由替托品溴化物获得标题化合物。熔点＝192℃(自乙腈中)；以光谱法确认产物的结构及化学计量。
实施例3：替托品对-甲苯磺酸盐
以类似于实施例1所述的方法，使用甲苯磺酸银，由替托品溴化物获得标题化合物。熔点＝153℃(自乙腈/二乙醚中)；以光谱法确认产物的结构及化学计量。
实施例4：替托品甲磺酸盐
以类似于实施例1所述的方法，使用甲磺酸银，由替托品溴化物获得标题化合物。熔点＝231℃(自甲醇中)；以光谱法确认产物的结构及化学计量。
以类似技术和方法由替托品碘化物开始，获得产物1。
A.III.本发明的合成实例的特征
将以上方法所获得的化合物使用X-射线粉末衍射法更详细地表征。使用以下方法记录以下所进行的X-射线粉末衍射图。
使用具有OED(＝位置敏感型检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα射线，λ＝1.5418埃，30千伏特，40毫安培)记录本发明范围内的X-射线粉末衍射图。
实施例1：替托品苯甲酸盐
以按上方法所获得的替托品苯甲酸盐具有高度结晶性，并获得无水形式。以X-射线粉末衍射法进一步进行研究。
由无水替托品苯甲酸盐所获得的X-射线粉末衍射图示于图1中。
以下的表1列出特征峰及标准化强度。
表1：
  2θ[°]   dhkl[]   强度[％]
  6.59   13.41   28
  8.17   10.81   37
  8.51   10.38   41
  12.2   7.25   10
  12.58   7.03   17
  12.78   6.92   5
  13.22   6.69   5
  14.13   6.27   10
  14.87   5.95   3
  15.54   5.7   2
  16.38   5.41   100
  17.1   5.18   11
  17.56   5.05   47
  18.08   4.9   9
  18.71   4.74   23
  19.73   4.5   11
  19.92   4.45   10
  20.83   4.26   4
  21.4   4.15   9
  21.69   4.09   40
  22.35   3.98   10
  23.18   3.83   11
  23.47   3.79   17
  24.14   3.68   11
  24.56   3.62   13
  24.72   3.6   13
  24.98   3.56   13
  26.41   3.37   8
  27.19   3.28   4
  28.09   3.17   7
  28.74   3.1   3
  29.72   3   4
  30.64   2.92   6
  31.47   2.84   4
  36.18   2.48   4
  38   2.37   4
在以上的表中，值“2θ[°]”代表以角度计的衍射角及值“dhkl[埃]”代表以埃计的特定的晶格平面间距。
根据本发明的合成法所获得的替托品苯甲酸盐具有高度结晶性，并因此特别适于制备例如以吸入投药的医药调配物如可吸入粉末或例如包括推进气体的气雾剂调配剂。
因此，本发明也关于替托品苯甲酸盐本身，特别是结晶性替托品苯甲酸盐，视需要可以是其水合物或溶剂合物形式。特别优选是结晶性替托品苯甲酸盐，其特征是，以X-射线粉末衍射图表示，尤其具有特征值d＝10.38埃、5.41埃、5.05埃及4.9埃。
将以上方法获得的替托品苯甲酸盐以控制湿度作用(即水蒸气或类似物)直接转换成对应的水合物。因此，本发明也关于具有其水合物形式的上述的替托品苯甲酸盐。
实施例2：替托品蔗糖二酸盐
按以上方法所获得的替托品蔗糖二酸盐具有高度结晶性，并获得无水形式。以X-射线粉末衍射法进一步进行研究。
对无水替托品蔗糖二酸盐所获得的X-射线粉末衍射图示于图2中。
以下的表2列出特征峰及标准化强度。
表2：
  2θ[°]   dhkl[]   强度[％]
  6.13   14.42   100
  9.34   9.46   2
  10.38   8.52   14
  12.29   7.19   13
  13.15   6.73   6
  13.52   6.55   10
  14.34   6.17   3
  15.19   5.83   7
  15.78   5.61   98
  16.43   5.39   28
  17.20   5.15   2
  18.17   4.88   8
  18.49   4.79   57
  18.81   4.71   9
  19.13   4.64   5
  19.54   4.54   9
  20.05   4.43   19
  20.74   4.28   12
  21.00   4.23   17
  21.94   4.05   21
  22.19   4.00   18
  22.33   3.98   17
  22.55   3.94   15
  23.27   3.82   12
  23.86   3.73   2
  24.77   3.59   32
  25.21   3.53   5
  25.95   3.43   12
  26.61   3.35   11
  27.73   3.22   9
  28.20   3.16   3
  29.89   2.99   2
  30.78   2.90   5
在上表中，值“2θ[°]”代表以角度计的衍射角及值“dhkl[埃]”代表以埃计的特定的晶格平面间距。
以根据本发明的合成法所获得的替托品蔗糖二酸盐具有高度结晶性，并因此特别适于制备例如以吸入投药的医药调配物如可吸入粉末或例如含推进气体的气雾剂调配剂。
因此，本发明也关于替托品蔗糖二酸盐本身，特别是结晶性替托品蔗糖二酸盐，视需要可以是其水合物或溶剂合物形式。特别优选是本发明的无水结晶性替托品蔗糖二酸盐，其特征是，以X-射线粉末衍射图表示，尤其具有特征值d＝14.42埃、5.61埃、4.79埃及3.59埃。
实施例3：替托品对-甲苯磺酸盐
这按以上方法所获得的替托品对-甲苯磺酸盐具有高度结晶性，并获得无水形式。以X-射线粉末衍射法进一步进行研究。
无水替托品对-甲苯磺酸盐所获得的X-射线粉末衍射图示于图3中。
以下的表3列出特征峰及标准化强度。
表3：
  2θ[°]   dhkl[]   强度[％]
  4.70   18.77   5
  5.61   15.73   100
  7.49   11.80   3
  8.93   9.90   2
  11.27   7.84   6
  13.51   6.55   2
  14.26   6.20   2
  15.05   5.88   2
  15.52   5.71   6
  15.71   5.64   6
  15.94   5.56   7
  16.34   5.42   38
  16.96   5.22   11
  18.42   4.81   2
  19.31   4.59   22
  19.92   4.45   9
  21.17   4.19   11
  22.10   4.02   8
  22.69   3.92   4
  23.63   3.76   2
  26.70   3.34   5
  25.62   3.47   2
  29.42   3.03   2
  30.36   2.94   1
在以上的表中，值“2θ[°]”代表以角度计的衍射角及值“dhkl[埃]”代表以埃计的特定的晶格平面间距。
根据本发明合成法所获得的替托品对-甲苯磺酸盐具有高度结晶性，并因此特别适于制备例如以吸入投药的医药调配物如可吸入粉末或例如含推进气体的气雾剂调配剂。
因此，本发明也关于替托品对-甲苯磺酸盐本身，特别是结晶性替托品对-甲苯磺酸盐，视需要可以是其水合物或溶剂合物形式。特别优选为本发明的无水结晶性替托品对-甲苯磺酸盐，其特征是，以X-射线粉末衍射图，其尤其具有特征值d＝15.73埃、5.42埃及4.59埃。
实施例4：替托品甲磺酸盐
按以上方法所获得的替托品甲烷磺酸盐具有高度结晶性，并获得无水形式。以X-射线粉末衍射法进一步进行研究。
无水替托品甲烷磺酸盐所获得的X-射线粉末衍射图示于图4中。
以下的表4列出特征峰及标准化强度。
表4：
  2θ[°]   dhkl[]   强度[％]
  9.97   8.86   13
  10.73   8.24   10
  12.08   7.32   39
  13.86   6.38   12
  14.75   6.00   12
  15.45   5.73   20
  15.99   5.54   15
  16.6   5.34   36
  16.94   5.23   14
  17.63   5.03   28
  17.97   4.93   49
  18.65   4.75   5
  19.51   4.55   100
  19.88   4.46   34
  21.17   4.19   37
  21.59   4.11   4
  22.29   3.98   14
  22.9   3.88   19
  23.35   3.81   14
  24.62   3.61   13
  24.87   3.58   13
  25.66   3.47   8
  25.96   3.43   10
  26.25   3.39   7
  26.57   3.35   9
  27.14   3.28   8
  27.56   3.23   12
  27.94   3.19   10
  28.32   3.15   8
  28.83   3.09   12
  29.22   3.05   3
  30.06   2.97   11
在以上的表中，值“2θ[°]”代表以角度计的衍射角及值“dhkl[埃]”代表以埃计的特定的晶格平面间距。
根据本发明的合成法所获得的替托品甲烷磺酸盐具有高度结晶性，并因此特别适于制备例如以吸入投药的医药调配物如可吸入粉末或例如含有推进气体的气雾剂调配剂。
因此，本发明也关于替托品甲烷磺酸盐本身，特别是结晶性替托品甲磺酸盐，视需要可以是其水合物或溶剂合物形式。特别优选为本发明的无水结晶性替托品甲烷磺酸盐，其特征是，以X-射线粉末衍射图表示，其尤其具有特征值d＝7.32埃、5.34埃、4.93埃、4.55埃及4.19埃。
B.医药调配剂
本发明也关于新颖医药调配剂，其包括上述的新颖替托品盐，替托品苯甲酸盐、替托品葡糖二酸盐、替托品甲苯磺酸盐或替托品甲磺酸盐。在以下说明书中的替托品盐术语是指上述全部四种新颖替托品盐，除非清楚提出是一种或多种所述的盐类。优选是将新颖替托品盐以吸入投药。为此可使用可吸入粉末调配剂、包括含推进气体的气雾调配剂或无推进气体的可吸入溶液进行投药。
B.1.可吸入粉末
本发明也关于包含0.001至3％的任一种以本发明的替托品盐形式的替托品与一种生理上可接受的助剂相混合的可吸入粉末。替托品是代表铵阳离子。
根据本发明，优选的是包含0.01至2％的替托品的可吸入粉末。特佳的可吸入粉末包含0.03至1％的替托品量，以0.05至0.6％较佳，以0.06至0.3％特佳。根据本发明，最终以包括约0.08至0.22％的替托品的可吸入粉末特别重要。以上列举的替托品量是以所含的替托品阳离子量为基准。对本技术的人在没有大的困难下可由这个量计算得到在各个调配剂中所使用的新颖替托品盐的绝对量。
就本发明的目的所使用的助剂是按现有技术中已知的方法，经适合的研磨及/或筛选制备。根据本发明所使用的助剂也可以是由混合不同的平均粒度的助剂所获得的助剂的混合物。
作为在生理上可接受的助剂，其用于制备本发明范围的吸入剂用的可吸入粉末中，其实例包括单糖类(例如，葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、二糖类(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖和多糖类(例如，葡聚糖、糊精、麦芽糖精、淀粉、纤维素)、多元醇(例如，山梨醇、甘露醇、木糖醇)、环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精、χ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、氨基酸(例如，精氨酸盐酸盐)或盐类(例如，氯化钠、碳酸钙)或其混合物。优选是使用单糖或二糖类，但是最好使用乳糖或葡萄糖，特别是其水合物形式，但不限于此。就本发明的目的而言，以乳糖作为助剂特别优选，而最特别优选是乳糖单水合物。
在本发明的可吸入粉末的范围内，助剂具有最高达250微米的最大平均粒度，以介于10至150微米之间较佳，以介于15至80微米之间最佳。必要时可认为在上述助剂中混入具有1至9微米平均粒度的更细的助剂部分是合适的。可以使用现有技术中已知的方法测定平均粒度(参阅例如WO02/30389的A及C段)。后者所述的更细的助剂也选自上述可能的助剂。为了制备根据本发明的可吸入粉末，将微粒化替托品盐加入助剂混合物中，其特征优选为平均粒度为0.5至10微米，以1至5微米特别佳。可以使用现有技术中已知的方法测定平均粒度(参阅例如WO 02/30389的B段)。由现有技术中已知用于研磨及使活性物质微粒化的方法。
如果使用未特别制备的助剂混合物作为助剂时，则以使用具有10-50微米平均粒度及0.5至6微米的10％细粒含量的助剂特别优选。因而在此使用的平均粒度是用激光衍射仪按干分散法所测量的体积分布的50％的值(参阅例如WO 02/30389的A及C段)。相类似地，在此所用的10％细粒含量是指以使用激光衍射仪所测量的10％的体积分布值。换言之，就本发明的目的而言，10％细粒含量代表10％的颗粒量(以体积分布为基准)小于粒度范围。
在本发明的范围内所提供的百分比总以重量百分比表示，除非有其它相反的说明。
在特别优选的可吸入粉末中，助剂是以12至35微米的平均粒度为特征，以13至30微米特别优选。以其中10％细粒含量是约1至4微米(以约1.5至3微米较佳)的那些可吸入粉末特别优选。
根据本发明的目的，本发明的可吸入粉末的特征是就单一剂量准确性而言是高均匀度的。其范围在＜8％，以＜6％较佳，以＜4％最佳。
在将原料称重后，使用现有技术已知的方法由助剂及活性物质制备可吸入粉末。可以参考例如WO 02/30390所揭示的内容。例如因此本发明的可吸入粉末可以由以下所述的方法获得。在以下所述的制备方法中，使用以上述的可吸入粉末组合物所述的重量比的组份。
首先将助剂及活性物质放入适合的混合容器中。所使用的活性物质具有0.5至10微米的平均粒度，以1至6微米较佳，以2至5微米最佳。优选是使用具有0.1至2毫米筛目的筛或一种粒化筛过筛加入助剂及活性物质，筛目以0.3至1毫米较佳，以0.3至0.6毫米最佳。优选是先放入助剂，并接着将活性物质加入混合容器中。在该混合过程期间，以分批加入两种组份较佳。特别优选是以交替层筛选两种组份。在助剂与活性物质进行混合的同时加入两种组份。但是，优选的是，首先将两种组份以分层筛选后进行混合。
本发明也关于本发明的可吸入粉末在制备用于治疗呼吸性疾病，特别是治疗COPD及/或气喘病的医药组合物中的用途。
根据本发明的可吸入粉末例如可使用以测量室方式(例如，根据US4570630A)或其它途径(例如，根据DE 36 25 685A)计量来自贮槽的单一剂量的吸入器进行投药。但是，优选的是将本发明的可吸入粉末填充在吸入器中所使用的胶囊中(又称为吸入剂)，如例如在WO 94/28958中所述。
最佳的是将含有本发明的可吸入粉末的胶囊使用于如图5所示的吸入器投药。该吸入器的特征是包含两个窗口2的外壳1，其中有空气入口的平台3并其配有一个通过筛外壳4固定的筛5，一个与平台3连接的吸入室6在其上有一个备有两个尖锐的钉7并在与弹簧8的反向配有可移动的按钮9，通过主轴10可开闭的与外壳1、平台3及盖子11连接的吹口12以及用于调整流动阻力的气孔13。
本发明进一步关于本发明的可吸入粉末在制备一种用于治疗呼吸性疾病，特别是治疗COPD及/或气喘病的医药制剂的用途，其特征是，使用上述的图5所示的吸入器。
为通过含粉末的胶囊投予本发明的可吸入粉末，特别优选的是使用这样的胶囊，其材料是选自合成塑料，特别优是选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚对苯二甲酸乙酯。特别优选的合成塑料材料是聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙酯。如果使用聚乙烯作为一种本发明特别优选的胶囊材料，则较佳地是使用具有密度介于900至1000kg/m3之间的聚乙烯，以940-980kg/m3优选，以约960-970kg/m3更佳(高密度聚乙烯)。
就本发明而言，合成塑料可使用现有技术中已知的制造方法以各种方式进行加工。根据本发明，以注射成型加工塑料为佳。特别优选的是不使用脱模剂的注塑技术。该生产方法有良好的规定，并有特别良好再加工的特征。
在另一方面，本发明是关于包含上述本发明的可吸入粉末的上述胶囊。这种胶囊可以含有约1至20毫克可吸入粉末，以约3至15毫克优选，以约4至12毫克最佳。根据本发明优选的调配剂含有4至6毫克可吸入粉末。根据本发明同样重要的是含有8至12毫克本发明的调配剂量的吸入用胶囊。
本发明也关于一种吸入套组，它由一个或多个上述以本发明的可吸入粉末含量为特征的胶囊与图5的吸入器相结合的组合。
本发明也关于上述以本发明的可吸入粉末含量为特征的胶囊的用途，其用于制备用于治疗呼吸性疾病，特别是治疗COPD及/或气喘病的医药制剂。
以现有技术已知的方法通过以本发明的可吸入粉末充填空的胶囊而制备含有根据本发明的可吸入粉末的填充的胶囊。
B.1.1.本发明的可吸入粉末的实例
以下实施例用于进一步说明本发明，而不是将本发明的范围限制在以下的实施方式中。
B.1.1.1.原料
活性物质
使用本发明的新颖结晶性替托品盐制备本发明的可吸入粉末。将这些活性物质以类似于现有技术已知的方法进行微粒化(参阅例如WO03/078429A1)。
助剂：
在以下的实施例中，使用乳糖单水合物作为助剂。这可由例如荷兰Borculo Domo Ingredients公司以Lactochem Extra Fine Powder为名称的产品而获得。这乳糖的规格符合本发明的粒度规格。
B.1.1.2.本发明的粉末调配剂的制备
I)装置
例如，可以使用以下的机器及设备以制备可吸入粉末：
混合容器或粉末混合器：由Willy A.Bachofen AG，CH-4500 Basel所制造的涡轮混合器2L，2C型。
手动筛：0.135毫米筛孔
可将含替托品的可吸入粉末以手动或机械方式填充空的吸入用胶囊。可以使用以下的设备。
胶囊填充机：
MG2，G100型，制造商：MG2 S.r.1，I-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO)意大利。
调配剂实例1：
粉末混合物：
使用299.39克助剂及0.61克微粉化替托品盐制备粉末混合物。在所得300克可吸入粉末中，基于替托品计的活性物质含量在替托品苯甲酸盐或替托品甲磺酸盐的情况下为0.16％及在替托品蔗糖二酸盐或替托品甲苯磺酸盐的情况下为0.14％。
将约40-45克助剂通过具有0.315毫米筛孔的手动筛过筛而放入适合的混合容器中。接着将约90-11-毫克的替托品盐及约40-45克的助剂各以分批交替层过筛。分别加入7及6层过筛的助剂及活性物质。
接着将已过筛的成分混合(混合速度为900转/分钟)。将最终的混合物通过手动筛两次以上，并接着再以900转/分钟混合。
按实例1所述的方法，可以获得的可吸入粉末，在将其充填入适合的塑料胶囊中时，则可生产以下的吸入用胶囊，例如：
调配剂实例2：
替托品苯甲酸盐：                    0.0113毫克
乳糖单水合物：                      5.4887毫克
聚乙烯胶囊：                        100.0毫克
总计：                              105.5毫克
调配剂实例3：
替托品蔗糖二酸盐：                  0.0113毫克
乳糖单水合物：                      5.4887毫克
聚乙烯胶囊：                        100.0毫克
总计：                              105.5毫克
调配剂实例4：
替托品蔗糖二酸盐：                  0.0113毫克
乳糖单水合物*)：                   5.4887毫克
聚乙烯胶囊：                        100.0毫克
总计：                              105.5毫克
*)乳糖含有5％的具有约4微米平均粒度的特别加入的微粉化乳糖单水合物细粒含量。
调配剂实例5：
替托品甲磺酸盐：                    0.0113毫克
乳糖单水合物：                      5.4887毫克
聚乙烯胶囊：                        100.0毫克
总计：                              105.5毫克
调配剂实例6：
替托品甲苯磺酸盐：                   0.0225毫克
乳糖单水合物：                       5.4775毫克
聚乙烯胶囊：                  100.0毫克
总计：                        105.5毫克
调配剂实例7：
替托品苯甲酸盐：              0.0056毫克
乳糖单水合物：                5.4944毫克
聚乙烯胶囊：                  100.0毫克
总计：                        105.5毫克
调配剂实例8：
替托品甲烷磺酸盐:             0.0056毫克
乳糖单水合物：                5.4944毫克
聚乙烯胶囊：                  100.0毫克
总计：                        105.5毫克
调配剂实例9：
替托品甲磺酸盐：              0.0056毫克
乳糖单水合物*)：             9.9944毫克
聚乙烯胶囊：                  100.0毫克
总计：                        110.0毫克
*)乳糖含有5％的具有约4微米平均粒度的特别加入的微粉化乳糖单水合物细粒含量。
调配剂实例10：
替托品甲苯磺酸盐：            0.0113毫克
乳糖单水合物*)：             9.9887毫克
聚乙烯胶囊：                  100.0毫克
总计：                        110.0毫克
*)乳糖含有5％的具有约4微米平均粒度的特别加入的微粉化乳糖单水合物细粒含量。
调配剂实例11：
替托品甲苯磺酸盐：            0.0225毫克
乳糖单水合物：                9.9775毫克
聚乙烯胶囊：                  100.0毫克
总计：                        110.0毫克
B.2.含推进气体的可吸入气雾剂
新颖替托品盐视需要也可以含有推进剂气体的气雾剂形式投药。可以使用气雾剂溶液或气雾剂悬浮液形式的调配剂。
B.2.1.气雾剂溶液形式的调配剂
以气雾剂溶液制剂术语代表其中所使用的替托品盐及任选的助剂是完全溶解的医药调配剂。本发明是提供含有新颖替托品盐的气雾调配剂，其除了任一种上述替托品盐之外，其还含有HFA推进剂、共溶剂及一种无机或有机酸，并其进一步的特征是酸浓度要如此计量以使水溶液具有相当于
2.5-4.5范围的pH。
上述的气雾剂溶液调配剂的特征是具有特别高的稳定性。
优选的气雾剂溶液的特征是其酸浓度的计量要使水溶液具有相当于3.0-4.3范围的pH值，3.5-4.0特别优选。
根据本发明的气雾剂溶液制剂也可以含有少量的水(优选至高达5％，以至高达3％特佳，以至高达2％更佳)。
根据本发明的气雾剂溶液制剂优选是含有的新颖替托品盐的量要使其所含的替托品阳离子的量介于0.00008至0.4％之间，以介于0.0004至0.16％之间较佳，以介于0.0008至0.08％之间特佳。
在气雾剂溶液范围内适合的HFA推进剂是其与所使用的共溶剂形成一种均匀的推进剂调配剂的试剂，其中能将治疗有效量的替托品盐溶解。根据本发明优选的HFA推进剂是选自1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134(a))、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、HFA-32(二氟甲烷)、HFA-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)、HFA-134(1，1，2，2-四氟乙烷)及HFA-152a(1，1-二氟乙烷)中的推进剂。根据本发明，以HFA-134(a)及HFA-227特别优选，根据本发明，以HFA-134(a)特别重要。除了上述的HFA推进剂之外，也可以使用单独的或与一种或多种上述的HFA推进剂混合的非卤化推进剂。这种非卤化推进剂的实例是例如饱和烃(如正丙烷、正丁烷或异丁烷)或也可以是醚(如二乙醚)。
根据本发明可以使用有机或无机酸作为酸。在本发明范围内的无机酸是选自例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中，根据本发明，以使用盐酸或硫酸较佳，特别是盐酸。在本发明范围内的有机酸是选自例如抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、苯甲酸或酒石酸中，其中，根据本发明，以抗坏血酸及柠檬酸较佳。
以类似于现有技术已知的方法可以获得本发明的气雾剂溶液。
视需要在本发明的气雾剂溶液中含有医药上可接受的助剂。例如，可以使用可溶性的表面活性剂及润滑剂。这种可溶性的表面活性剂及润滑剂的实例包括山梨聚糖三油酸酯、卵磷脂或肉豆蔻酸异丙酯。此外，作为助剂也可以含有抗氧化剂(例如，抗坏血酸或生育酚)、气味掩蔽剂(例如，薄荷醇、甜味剂和合成或天然的芳香物质)。
可以根据本发明使用的共溶剂的实例是醇(例如，乙醇、异丙醇和苄醇)、乙二醇(例如，丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)或其它物质，如例如甘油、聚氧亚乙基醇、聚氧亚乙基脂肪酸酯和糖糠醛(如例如糖糠醛75)。根据本发明，优选的共溶剂是乙醇。
在根据本发明的调配剂中可使用的共溶剂量优选为基于总调配剂的5-50％的范围内，以10-40％较佳，以15-30％特别佳。
在本发明的范围内所指定的百分比是以重量百分比表示，除非另有相反说明。
根据本发明的调配剂可以含有如上面已提及的少量水分。以优选的观点看，本发明涉及其中水含量高达5％的调配剂，以高达3％特别佳，以高达2％更佳。
在另一方面，本发明关于不含水的气雾剂溶液制剂。在这些调配剂，共溶剂量优选在20-50％的范围内，以在30-40％范围内优选。
可将根据本发明的调配剂使用现有技术中已知的吸入器投药(pMDIs＝以加压计算剂量的吸入器)。
本发明也关于以本发明的新颖替托品盐含量为特征的上述的气雾剂溶液的用途，它用于制备用于治疗呼吸性疾病，特别是治疗COPD及/或气喘病的医药制剂。
以下的实例用于进一步说明本发明，而不是将本发明的范围限制在以下示例性的具体实施方案中。
B.2.1.1.气雾剂溶液的实例
调配剂实例12：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品苯甲酸盐   0.02
  乙醇(无水)   25.0
  水   1.0
  柠檬酸   0.003
  HFA-134a   73.977
调配剂实例13：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品甲苯磺酸盐   0.02
  乙醇(无水)   20.0
  HCl(水性)0.01mol/l   2.0
  HFA-134a   77.98
调配剂实例14：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品蔗糖二酸盐   0.01
  乙醇(无水)   15.0
  水   2.0
  柠檬酸   0.004
  HFA-227   82.986
调配剂实例15：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品甲苯磺酸盐   0.01
  乙醇(无水)   30.0
  水   1.0
  抗坏血酸   0.005
  HFA-134a   68.985
调配剂实例16：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品甲磺酸盐   0.01
  乙醇(无水)   40.0
  柠檬酸   0.004
  HFA-227   59.986
调配剂实例17：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品甲磺酸盐   0.02
  乙醇(无水)   25.0
  水   1.0
  柠檬酸   0.003
  HFA-134a   73.977
调配剂实例18：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品甲苯磺酸盐   0.02
  乙醇(无水)   20.0
  HCl(水性)0.01mol/l   2.0
  HFA-134a   77.98
调配剂实例19：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品蔗糖二酸盐   0.01
  乙醇(无水)   15.0
  水   2.0
  柠檬酸   0.004
  HFA-227   82.986
调配剂实例20：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品苯甲酸盐   0.01
  乙醇(无水)   30.0
  水   1.0
  抗坏血酸   0.005
  HFA-134a   68.985
调配剂实例21：
  成分   浓度[％重量/重量]
  替托品甲磺酸盐   0.01
  乙醇(无水)   40.0
  柠檬酸   0.004
  HFA-227a   59.986
B.2.2.气雾剂悬浮液
本发明也关于根据本发明的新颖替托品盐在推进气体HFA-227及/或HFA-134a中的悬浮液，视需要可与一种或多种其它的推进剂气体混合，优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷中。
根据本发明，优选的悬浮液是以单HFA 227、HFA 227与HFA 134a的混合物或仅以HFA 134a作为推进气体的悬浮液。如果使用推进气体HFA227与HFA 134a的混合物作为本发明的悬浮液调配剂时，则其中所使用的这两种推进气体组份的重量比可随意改变。在本发明悬浮液调配剂中除了推进气体HFA 227及/或HFA 134a之外，也可使用一种或多种其它选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷中的推进气体，而另外的推进气体份量优选小于50％，以小于40％较佳，以小于30％特佳。
根据本发明的悬浮液优选含有的本发明新颖替托品盐的量，使其阳离子量介于0.001至0.8％之间，以介于0.08至0.5％之间较佳，并以介于0.2至0.4％之间特佳。
在本发明的范围内所提供的百分比都是重量百分比表示，除非有其它相反的说明。
必要时，在本发明的范围内使用的悬浮液调配剂的术语代替悬浮液术语。该两种术语在本发明的范围内视为同等物。
根据本发明的含有推进气体的可吸入气雾剂或悬浮液调配剂还可以含有其它的成分，如表面活性剂(界面活性剂)、赋形剂、抗氧化剂或调味剂。
视需要在根据本发明的悬浮液中所含的表面活性剂(界面活性剂)是选自聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡基吡啶氯、嵌段聚合物、天然油、乙醇及异丙醇中。在上述的悬浮液赋形剂中，优选使用聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、Myvacet9-45、Myvacet 9-08或肉豆蔻酸异丙酯，以使用Myvacet 9-45或肉豆蔻酸异丙酯为最佳。
如果根据本发明的悬浮液含有表面活性剂时，则其使用量优选为0.0005-1％，以0.005-0.5％特佳。
视需要包括在本发明悬浮液中含有的赋形剂优选选自丙氨酸、清蛋白、抗坏血酸、天冬甜素、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸及柠檬酸中。以使用抗坏血酸、磷酸、盐酸或柠檬酸为优选，以使用盐酸或柠檬酸最佳。
如果在本发明的悬浮液中含有赋形剂时，则其使用量优选为0.0001-1.0％，以0.0005-0.1％较佳，以0.001-0.01％特佳，但是根据本发明，以0.001-0.005％的量特别重要。
视需要在根据本发明的悬浮液中所含的抗氧化剂是优选选自抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、依地酸、生育酚、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚及棕榈酸抗坏血酸酯中较佳，其中以使用生育酚、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚或棕榈酸抗坏血酸酯较佳。
视需要在本发明的悬浮液中所含的调味剂优选选自薄荷、糖精、丹托密特(Dentomint)、天冬甜素及醚油(例如，肉桂、茴香籽、薄荷醇、樟脑)中，以薄荷或丹托密特特佳。
鉴于以吸入投药，需要提供具有细粉形式的活性物质。为此，将根据本发明的新颖替托品盐或研磨(微粒化)，或原则上以现有技术已知方法的其它技术制备(例如，沉淀、喷雾干燥)以获得细粉形式。在现有技术中已知使活性物质微粒化的方法。在微粒化之后，优选地使活性物质具有0.5至10微米的平均粒度，以1至6微米较佳，以1.5至5微米特佳。较佳地至少50％的活性物质颗粒具有在上述尺寸范围内的粒度，以至少60％较佳，以至少70％特佳。特别优选至少80％的活性物质粒子具有在上述尺寸范围内的粒度，最佳至少90％。
在另一方面中，本发明是关于只包括两种本发明活性物质中之一的悬浮液，而没有任何其它的添加剂。
可按现有技术已知的方法制备本发明的悬浮液。就此而言，将调配剂成分与推进剂气体(一种或多种)混合(视需要在低温下)并填充至适合的容器中。
上述根据本发明的含推进气体的悬浮液使用现有技术中已知的吸入器投药(pMDIs＝以加压计算剂量的吸入器)。因此，在另一方面，本发明关于与一种或多种适合投药这种悬浮液的吸入器相结合的上述悬浮液的形式的医药制剂。此外，本发明关于吸入器，其特征是，它含有上述本发明的含推进气体的悬浮液。
本发明也关于容器(匣)，其配合有适合的阀以便在一适合的吸入器中使用并其含有一种上述本发明的含推进气体的悬浮液。适合的容器(匣)以及用本发明的含推进气体的悬浮液填充这些匣的方法都是由现有技术中已知的。
基于替托品的医药活性，本发明也关于本发明的悬浮液在制备一种以吸入或经鼻投药的医药制剂中的用途，优选地是制备一种用于吸入或经鼻治疗疾病的医药制剂，其中抗胆碱能可发挥其医疗利益。
特别优选地本发明也关于本发明悬浮液在制备用于吸入治疗呼吸性疾病，优选是治疗气喘病或COPD的医药制剂中的用途。
以下的实例用于示例性的更进一步说明本发明，而不将其限制于该内容。
B.2.1.2气雾剂悬浮液调配剂的实例
除了活性物质及推进气体之外，悬浮液包括其它的成份：
调配剂实例22：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲磺酸盐   0.02
  油酸   0.01
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.97
调配剂实例23：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品蔗糖二酸盐   0.02
  肉豆蔻异丙酯   1.00
  HFA-227   98.98
调配剂实例24：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲磺酸盐   0.02
  Myvacet 9-45   0.3
  HFA-227   99.68
调配剂实例25：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品苯甲酸盐   0.02
  Myvacet 9-45   0.1
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.88
调配剂实例26：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品蔗糖二酸盐   0.04
  聚山梨醇酯80   0.04
  HFA-227   99.92
调配剂实例27：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品苯甲酸盐   0.01
  聚山梨醇酯20   0.20
  HFA-227   99.78
调配剂实例28：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲苯磺酸盐   0.04
  Myvacet 9-08   01.00
  HFA-227   98.96
调配剂实例29：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲磺酸盐   0.02
  肉豆蔻酸异丙酯   0.30
  HFA-227   20.00
  HFA-134a   79.68
调配剂实例30：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲苯磺酸盐   0.04
  油酸   0.005
  HFA-227   99.955
只含有活性物质及推进气体的悬浮液：
调配剂实例31：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲磺酸盐   0.02
  HFA-227   99.98
调配剂实例32：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品蔗糖二酸盐   0.02
  HFA-134a   99.98
调配剂实例33：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲苯磺酸盐   0.02
  HFA-227   99.98
调配剂实例34：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲烷磺酸盐   0.02
  HFA-134a   99.98
调配剂实例35：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品甲苯磺酸盐   0.02
  HFA-227   20.00
HFA-134a 79.98
调配剂实例36：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品苯甲酸盐   0.04
  HFA-227   40.00
HFA-134a 59.96
调配剂实例37：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品蔗糖二酸盐   0.04
  HFA-227   80.00
  HFA-134a   19.96
调配剂实例38：
  成份   浓度[％重量/重量]
  替托品苯甲酸盐   0.02
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.98
B.3.无推进气体的可吸入气雾剂
可将新颖替托品盐视需要也可以无推进气体的可吸入气雾剂形式投药。为了投药这种无推进气体的可吸入气雾剂，要制备具有医药溶液形式的新颖替托品盐。
溶剂可以是单独的水或水与乙醇的混合物。乙醇与水比例没有限制，但优选的是，乙醇最大高达70体积％，以高达60体积％更佳，并以高达30体积％最佳。残余体积由水构成的，优选的溶剂是水，而不加入乙醇。
在最终的医药制剂中的本发明的新颖替托品盐浓度基于的量是依据希望的疗效而定。关于对替托品反应的大部分疾病，替托品浓度介于0.0005至5重量％之间，以介于0.001至3重量％之间优选。
根据本发明的调配剂的pH值是介于2.0至4.5之间，以介于2.5至3.5之间更佳，以介于2.7至3.3之间更佳，并以介于2.7至3.2之间特佳。以3.1上限的pH值最佳。
以加入在医药上可接受的酸调整pH值。适合的无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适合的有机酸的实例有抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸是盐酸及硫酸。也有可能使用已与活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，以抗坏血酸、富马酸及柠檬酸优选，其中柠檬酸为最佳。必要时，可以使用以上酸的混合物，特别是除了其酸化品质外还具有其它特性的酸情况下，例如，作为调味剂或抗氧化剂，如例如柠檬酸或抗坏血酸。作为无机酸特别提出盐酸。
必要时，也可以使用在药理学上可接受的碱以精确地滴定pH。适合的碱是例如碱金属氢氧化物及碱金属碳酸盐。优选的碱金属离子是钠。当使用这种碱时，则必须小心也就是在最终医药调配剂中所含的由这些碱所产生的盐与上述的酸具有药理相容性。
根据本发明，在本发明的调配剂不需要加入作为稳定剂或配合剂的依地酸(EDTA)或其一种已知的盐(依地酸钠)。
另一个实施方案包括依地酸及/或其上述的盐。
在一个优选的实施方案中，基于依地酸钠的含量小于10毫克/100毫升。在这情况中，一种更佳的范围是介于5毫克/100毫升及小于10毫克/100毫升之间，或另一范围介于大于0至5毫克/100毫升之间。
在另一个实施方案中，依地酸钠的含量为10至高达30毫克/100毫升，并以不超过25毫克/100毫升为佳。
在优选的实施方案中，完全省略了该添加剂。
类似于依地酸钠所进行的也适用于其它具有配合形成特性可比较的添加剂，并可以使用其以代替如例如次氮基三醋酸及其盐类。
在本发明的范围内优选的配合物形成剂是能够进入配合键的分子。优选是通过这些化合物阳离子进行配合，以金属阳离子最佳。
在本发明的调配剂中除了乙醇外，也可加入其它的共溶剂及/或其它的助剂。
优选的共溶剂是那些含有羟基或其它极性基团的溶剂，例如，醇类-特别是异丙醇，乙二醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧亚乙基醇及聚氧亚乙基脂肪酸酯，其先决条件是其不是溶剂或悬浮剂。
在本文的助剂及添加剂术语代表任何在药理学上可接受及具医疗有利的物质，但其不是活性物质，是可与活性物质在药理学上适合的溶剂中进行调配，以改进活性物质调配剂的品质特性。优选地这些物质不具有任何药理效应或与希望的医疗法有关连，或至少不具有任何不希望的药理效应。对于助剂及添加剂可列举例如界面活性剂(如大豆卵磷脂)、油酸、山梨聚糖(如山聚糖三油酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、其它的稳定剂、配合成形剂、用于延长最终医药调配剂的使用寿命的抗氧化剂及/或保存剂、调味剂、维生素及/或现有技术中已知的其它添加剂。添加剂也包括在药理学上可接受的盐类，如氯化钠。
优选的助剂包括抗氧化剂，如例如抗坏血酸(其先决条件是不曾使用其以调整pH)、维生素A、维生素E、生育酚及类似的在人体中产生的维生素或维生素原。
可以使用保存剂以保护调配剂免于受致病原污染。适合的保存剂是那些现有技术中已知的试剂，特别是由现有技术中已知浓度的氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐，如苯甲酸钠。
除了溶剂、水及一种新颖替托品盐之外，优选的调配剂还含有氯苄烷铵及依地酸钠。
在另一个优选的实施方案中，是没有依地酸钠的。
根据本发明的溶液优选是使用Respima吸入器投药。在WO 97/12687及在其图6中揭示该吸入器更先进的实施方案。
B.3.1.无推进气体的可吸入气雾剂的实例
以下的实例用于示例性进一步说明本发明，而不将其限制于该内容。
调配剂实例39：
  成份   量
  替托品甲苯磺酸盐   0.05克
  氯苄烷胺   10毫克
  依地酸钠   10毫克
  1N HCl(水性)   调至pH2.9
  水   调至100克
调配剂实例40：
  成份   量
  替托品苯甲酸盐   0.03克
  氯苄烷胺   10毫克
  依地酸钠   10毫克
  1N HCl(水性)   调至pH2.9
  水   调至100克
调配剂实例41：
  成份   量
  替托品蔗糖二酸盐   0.10克
  氯苄烷胺   10毫克
  依地酸钠   25毫克
  1N HCl(水性)   调至pH3
  水   调至100克
调配剂实例42：
  成份   量
  替托品甲磺酸盐   0.04克
  氯苄烷胺   10毫克
  依地酸钠   10毫克
  1N HCl(水性)   调至pH2.9
  水   调至100克

Claims (28)

1.一种制备式1的新颖替托品盐的方法，
Figure A2004800325220002C1
其中X-代表阴离子，
其特征为将式2的替托品盐
其中Y-代表除了选自卤化物的X-外的阴离子，
在适合的溶剂中与盐AgX反应，其中X可具有以上提供的意义。
2.如权利要求1的方法，其特征为溶剂是选自酰胺、醚及腈中。
3.如权利要求1的方法，其特征为使用乙腈作为溶剂。
4.如权利要求1至3中任一的方法，其特征为使用作为原料产物的式2化合物，其中
Y-代表不同于选自氟化物、氯化物、溴化物及碘化物的X-的卤化物。
5.如权利要求1至4中任一的方法，用于制备式1化合物，其中
X-代表选自氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、C1-C4-烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、蔗糖二酸盐及苯甲酸盐中的阴离子，或
C1-C4-烷基磺酸盐，其视需要可在烷基上以氟进行单-、二-或三取代，或
苯基磺酸盐，其中苯基磺酸盐视需要可在苯基环上以C1-C4-烷基进行单-或多取代。
6.一种式2化合物的用途，其用作制备式1化合物的原料化合物，其中Y-可以具有权利要求1至3中任一项提供的意义。
7.一种式2的原料化合物，其中Y-可以具有除溴化物外的权利要求1至3中任一所提供的意义，其视需要呈溶剂合物或水合物形式。
8.如权利要求7的式2原料化合物，其中Y-代表碘化物，其视需要呈溶剂合物或水合物形式。
9.一种式1化合物，其中X-可以是除溴化物外的如权利要求1至3中任一项提供的意义，其视需要呈溶剂合物或水合物形式。
10.如权利要求9的式1化合物，其中X-代表苯甲酸盐、蔗糖二盐酸盐、甲苯磺酸盐或甲烷磺酸盐，其视需要呈溶剂合物或水合物形式。
11.一种结晶性替托品苯甲酸盐，其视需要呈溶剂合物或水合物形式。
12.如权利要求11的结晶性替托品苯甲酸盐，其特征为其X-射线粉末衍射图尤其具有特征值d＝10.38埃；5.41埃；5.05埃及4.9埃。
13.一种结晶性替托品蔗糖二酸盐，其视需要呈溶剂合物或水合物形式。
14.如权利要求13的结晶性替托品蔗糖二酸盐，其特征为其X-射线粉末衍射图尤其具有特征值d＝14.42埃；5.61埃；4.79埃及3.59埃。
15.一种结晶性替托品甲苯磺酸盐，其视需要呈溶剂合物或水合物形式。
16.如权利要求15的结晶性替托品甲苯磺酸盐，其特征为其X-射线粉末衍射图尤其具有特征值d＝15.73埃；5.42埃及4.59埃。
17一种结晶性替托品甲烷磺酸盐，其视需要呈溶剂合物或水合物形式。
18.如权利要求17的结晶性替托品甲磺酸盐，其特征为其X-射线粉末衍射图尤其具有特征值d＝7.32埃；5.34埃；4.93埃；4.55埃及4.19埃。
19.一种如权利要求9～18中之一的替托品盐的用途，其用于制备一种用于治疗呼吸性疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)及气喘病的医药制剂。
20.一种医药制剂，其特征在于其含有一种权利要求9至18之一的结晶性替托品盐。
21.如权利要求20的医药制剂，其特征为其以适于吸入的制剂形式存在。
22.如权利要求21的医药制剂，其特征为其剂型选自可吸入粉末、含推进气体计量的气雾剂及无推进气体的可吸入溶液或悬浮液的制剂。
23.如权利要求22的医药制剂，其特征为其是一种可吸入粉末，其中，除了替托品盐之外，还包含一种或多种选自单糖类、二糖类、寡-和多糖类、多元醇、环糊精、氨基酸或盐类或这些助剂彼此的混合物中的生理上可接受的助剂。
24.如权利要求23的医药制剂，其特征为助剂是选自葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麦芽糖精、淀粉、纤维素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、α-环糊精、β-环糊精、χ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、精氨酸盐酸盐、氯化钠或碳酸钙或其混合物中。
25.如权利要求23或24的医药制剂，其特征为其含有介于0.01至2％的替托品。
26.一种胶囊，其特征为其含有如权利要求23～25中之一的可吸入粉末。
27.如权利要求22的医药制剂，其特征为其是含推进气体的可吸入气雾剂，其包含以溶解或分散形式的替托品盐。
28.如权利要求22的医药制剂，其特征为其是一种无推进气体的可吸入溶液或悬浮液，其含有作为溶剂的水、乙醇或水与乙醇的混合物。
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