CN1717408A - 具有抗胆碱能活性的氨基甲酸酯 - Google Patents

具有抗胆碱能活性的氨基甲酸酯 Download PDF

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CN1717408A CNA2003801042073A CN200380104207A CN1717408A CN 1717408 A CN1717408 A CN 1717408A CN A2003801042073 A CNA2003801042073 A CN A2003801042073A CN 200380104207 A CN200380104207 A CN 200380104207A CN 1717408 A CN1717408 A CN 1717408A
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Abstract

本发明涉及通式1的新型氨基甲酸酯，其中的X－和基团R1、R2、R3和R4具有如权利要求和说明书中的含义。本发明还涉及其制备方法和其作为药物，尤其是具有抗胆碱能活性的药物的用途。

Description

具有抗胆碱能活性的氨基甲酸酯
本发明涉及通式1的新型氨基甲酸酯，其制备方法和其作为药物，尤其是具有抗胆碱能有效性的药物的用途，
Figure A20038010420700201
其中X-和基团A、R1、R2、R3和R4具有权利要求书和说明书中给出的定义。
发明描述
本发明涉及通式1的化合物，
其中A代表选自下列基团的双键基团：
和
Figure A20038010420700204
X-代表一种带单个负电性的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐中的阴离子；
R1和R2可以相同或不同，代表C1-C5-烷基，必要时可以被一个选自-C3-C6-环烷基、羟基或卤素的基团取代，或
R1和R2共同形成C3-C5-亚烷基桥；
R3和R4可以相同或不同，
代表氢，或
C1-C5-烷基，必要时可以被一个或多个选自羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
C2-C5-链烯基或C2-C5-炔基，其必要时可以被一个或多个选自羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基、苯基和被选自甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或多次取代的苯基的基团一次或多次取代，或
C6-C10-芳基，其必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基、苯基和被选自甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或多次取代的苯基的基团取代，或
C6-C10-芳基，该基团被5元或6元杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-烯基，其在芳基上必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基、苯基和被选自甲基、卤素、羟基、CF3和甲氧基的基团一次或多次取代的苯基的基团取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-烯基，其在芳基上被5元或6元杂芳环取代，杂芳环必要时可以被选自甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-烯基，其在烯基上必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基和苯基的基团取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其环上可以有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、苯基、苄基和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其环上可以有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子，并且可以被5元或6元杂芳环取代，所述杂芳环必要时可以被选自甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或多次取代，或
C3-C6-环烷基，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代的苯基取代。
C3-C6-环烷基，该基团被5元或6元杂芳环取代，所述杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700221
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700222
其中B′代表CH或N，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700224
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，
R可以代表氢、羟基、甲基、羟甲基、乙基、CF3、CHF2或卤素，并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其环上必要时可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、苯基、苄基和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，该杂环被5元或6元杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，
必要时包括通式1化合物的单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时以其药物可接受的酸加成盐，溶剂合物和水合物形式。
优选的通式1的化合物，
其中A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A20038010420700231
和
X-代表一带单个负电性的阴离子，优选是选自由氯化物、溴化物、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐的阴离子，优选溴化物；
R1和R2u可以相同或不同，代表C1-C3-烷基，其必要时可以被一个选自-C3-C5-环烷基、羟基或氟的基团取代，或
R1和R2共同形成C3-C4-亚烷基桥；
R3和R4可以相同或不同，
代表氢，或
C1-C5-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟、CF3和甲氧基的基团取代，或
苯基或萘基，该基团必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
苯基或萘基，该基团被选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环基团取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
苄基或苯基乙基，其在苯环上可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
苄基或苯基乙基，其在苯环上必要时可以被选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
苄基或苯基乙基，其在亚烷基桥必要时可以被一个或二个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基和苯基的基团取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其环上可以有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、苯基、苄基和甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其环上可以有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
环戊基或环己基，其必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基取代，取代的苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
环戊基或环己基，该基团被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700241
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
其中B′代表CH或N，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氟、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700251
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700252
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，
R′可以代表氢、羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其必要时可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、苯基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其必要时可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并且所述杂原子必要时可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，
必要时包括其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其药物上可接受的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
特别优选通式1的化合物，
其中A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A20038010420700253
和
X-代表一带单个负电性的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐的阴离子，优选溴化物；
R1和R2可以相同或不同，代表甲基或乙基，必要时可以被环丙基、羟基或氟取代，或
R1和R2共同形成C3-C4-亚烷基桥；
R3代表氢或C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代；
R4代表C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代；
R4代表苯基，必要时可以被一个或二个，优选一个，选自呋喃、噻吩、苯基和取代的苯基取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
R4代表苄基，其在苯环上必要时可以被一个、二个或三个，优选一个，选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、呋喃、噻吩和苯基的基团取代，或
R4代表苄基，其在亚甲基桥上必要时可以被一个、二个或三个，优选一个，选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基和苯基的基团取代，或
R4代表下列结构式的基团
Figure A20038010420700261
其中B′代表CH，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或二次取代，
必要时包括其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其药物上可接受的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
此外，特别优选通式1的化合物为，
其中A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A20038010420700262
和
Figure A20038010420700263
X-代表一带单个负电性的阴离子，选自由氯化物、溴化物、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐中的阴离子，优选溴化物；
R1和R2可以相同或不同，代表甲基或乙基，必要时可以被环丙基、羟基或氟取代，或
R1和R2共同形成C3-C4-亚烷基桥；
R3代表氢或C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代；
R4代表C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代；
R4代表苯基，必要时可以被苯基取代，所述的苯基可以被甲基、氟、羟基或CF3一次或二次取代，或
R4代表苄基，其在苯环上必要时可以被一个或二个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、CF3和苯基的基团取代，或
R4代表苄基，其在亚甲基桥上必要时可以被苯基一次取代，或
R4代表下列结构式的基团
Figure A20038010420700271
其中B′代表CH，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或二次取代，
必要时包括其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶合物和水合物。
通式1的上述化合物中，特别优选的是其中X-代表溴化物或甲磺酸盐，更优选为溴化物的那些化合物，必要时包括其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用酸加成盐，溶剂合物和水合物。
根据本发明，特别优选的是其中R1和R2相同并且代表甲基的通式1的上述化合物，必要时包括其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用酸加成盐，溶剂合物和水合物。
根据本发明，特别优选的是其中R3代表氢或甲基的通式1的上述化合物，必要时包括其纯对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
通式1的所有化合物中，特别优选地是其中R4代表联苯基、二苯甲基、芴基或联苯基甲基的式1化合物，必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
根据本发明，特别优选的通式1化合物是，其中
A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A20038010420700281
和
X-代表一个带一个负电性的阴离子，优选是选自溴化物和甲磺酸盐中的阴离子，优选溴化物；
R1和R2代表甲基；
R3代表氢或甲基；
R4代表联苯基、二苯甲基、芴基或联苯基甲基，必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
除非另有说明，烷基是指具有1-5个碳原子的支链烷基和直链烷基。实例包括：甲基、乙基、丙基或丁基。若有需要，用简写Me、Et、Prop或Bu分别代表甲基、乙基、丙基或丁基。如果没有另外说明，定义的丙基和丁基包括所有可以想到的各种基团的异构体。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
除非另有说明，亚烷基是指具有1-5个碳原子的支链和直链的双键烷基桥。实例包括：亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基。
除非另有说明，烷氧基是指具有1-4个碳原子的支链烷基和直链烷基，它们通过一个氧原子连接。实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。若有需要，用简写MeO-、EtO-、PropO-或BuO-分别代表甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。如果没有另外说明，定义丙氧基和丁氧基包括所有可以想到的各种基团的异构体。例如，丙氧基的包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在本发明的范围内，必要时，“Alkyloxy(烷基氧基)”也用“Alkoxy(烷氧基)”表示。同样的，必要时，基团“Methyloxy(甲基氧基)、Ethyloxy(乙基氧基)、Propyloxy(丙基氧基)或Butyloxy(丁基氧基)”也用术语“Methoxy(甲氧基)、Ethoxy(乙氧基)、Propoxy(丙氧基)或Butoxy(丁氧基)”表示。
在本发明中，卤素包括氟、氯、溴或碘。除非另有说明，优选的卤素是指氟和溴。
链烯基是指具有2-5个碳原子，优选2-3个碳原子的支链烃基和直链烃基，而且至少有一个双键。实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基。
炔基是指具有2-5个碳原子的烃基，而且至少有一个三键，例如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔。
术语芳基是指具有6-10个碳原子的芳香环。优选的芳基是苯基或萘基。
在本发明的范围内，5元或6元杂芳环是指具有一个或二个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环，并必要时可以按照上述的定义进行取代。实例包括：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、三嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑和吡唑烷，其中的杂环可以按照上述的定义进行取代。在本发明中，特别优选的5元或6元杂环是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶，其中呋喃和噻吩是最为优选的。
术语芳亚烷基是指具有6-10个碳原子的芳香环，该芳香环通过一个亚烷基桥与1-4个碳原子连接。芳亚烷基的实例包括苄基或苯基乙基。
5元或6元、饱和或不饱和的杂环其中作为杂原子可含有选自氮、氧或硫的杂原子，实例包括呋喃、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2-羟甲基呋喃、四氢呋喃酮、γ-丁内脂、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、噻吩、二氢噻吩、硫代戊环、二硫代戊环、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、四唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫代吗啉、噁唑、异噁唑、噁嗪、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁二唑、吡唑烷，其中杂环可以按照上述的定义进行取代。在本发明中，特别优选的5元或6元杂环是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶、哌啶、嘧啶、吗啉、噁唑和噁二唑，按照本发明，其中呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和哌啶的杂环是特别优选的。
具有3-6个碳原子的环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
5元、6元或7元、饱和或不饱和的、可以通过基团R3和R4与氮一起形成的杂环的实例包括：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-(正-丙基)-哌嗪、N-苄基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷，优选是吗啉、N-苄基哌嗪、哌嗪和哌啶，其中所述的杂环可以按照上述的定义进行取代。在本发明中，特别优选的杂环包括吡咯、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-节基哌嗪、吗啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷，优选是吗啉、N-苄基哌嗪、哌嗪和哌啶，其中所述的杂环可以按照上述的定义进行取代。
可药用的酸加成盐的实例包括选自氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐、氢-对-甲苯磺酸盐，优选氯化氢、溴化氢、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐和甲基磺酸氢盐。
下面详细描述本发明化合物的制备方法，一部分是按照与现有技术中已经公开的类似方法进行的。方案1详细说明了通式 1化合物的合成方法，其中的R3代表氢。
方案1：
该化合物主要是通过式 2的醇与式 3的异氰酸酯反应而制备的。式 3的异氰酸酯是现有技术中已知的或可以按现有技术公开的合成方法制备。根据需要，式 3的异氰酸酯可以按照现有技术公开的方法就地制备，无需进行进一步的分离反应。式 2的化合物同样是现有技术中已知的。化合物 2与异氰酸酯3的反应优选在一种非质子有机溶剂中进行，特别优选的非质子极性溶剂例如是选自乙腈、四氢呋喃和二噁烷中的溶剂，优选是乙腈，在反应温度为0-100℃，优选约10-50℃，特别优选室温(约23℃)中进行。按照常规方法对反应混合物进行处理，并且提纯中间产物 4。R3代表氢的式 4化合物部分是现有技术中已知的化合物。参见Aberle等人的公开文献WO97/34892(Tetrahedron Letters 42(2001)1975-1977)以及Polonovski等人(Bull.Soc.Chim.Fr.<4>43，1928，596)。
R3不代表氢的式 1化合物按照方案2制备。
Figure A20038010420700311
方案2：
使R3代表氢的式 4化合物，在一种合适的有机溶剂和并有强碱存在下与化合物5进行反应。化合物 5中的R3具有上述的定义。L代表离去基团，优选代表选自氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。根据本发明，碱优选使用碱金属氢化物。优选钠、钾和锂的氢化物。合适的溶剂优选选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氟甲烷和四氢呋喃。反应混合物在室温，视需要，也可在升高的温度下进行0.5-4天，优选1-2天。对反应混合物的处理，以及产物 4的提纯按照常规方法。
使根据方案1或方案2制备的式 4化合物通过与化合物R2-X反应可以转变成式 1的目标化合物，其中R2和X具有上述的定义。还可以按照与WO92/16528公开的合成实施例的类似步骤进行合成。其中R1和R2共同形成亚烷基桥，对于专业人员来说，很显然无需添加反应试剂R2-X。在这情况下式 4的化合物具有一个合适的取代基R1(-C3-C5-亚烷基-X)，与上述的定义相吻合，通过对胺进行分子内的季铵化反应，制备式 1的化合物。
如方案1所示，通式 4的中间产物具有重要意义。本发明的其他方面涉及式 4的中间体
其中
A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A20038010420700321
和
Figure A20038010420700322
R1代表C1-C5-烷基，必要时可以被一个选自C3-C6-环烷基或羟基的基团取代，或
R1代表-C3-C5-亚烷基-X，其中X代表氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐；
R3和R4相同或不同，
代表氢，或
C1-C5-烷基，必要时可以被一个或多个选自羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
C2-C5-链烯基或C2-C5-炔基，必要时可以被一个或多个选自羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基的基团一次或多次取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基，该基团被一个5元或6元杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-亚烷基，其必要时在芳基上可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10芳基-C1-C4-亚烷基，其在芳基上被一个5元或6元杂芳环取代，所述杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-亚烷基，其在亚烷基上必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基和苯基的基团取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和环，其可以有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、苯基、苄基和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和环，其可含有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且可以被5元或6元杂芳环取代，所述的杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C3-C6-环烷基，该基团必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C3-C6-环烷基，该基团可以被5元或6元杂芳环取代，所述杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
其中B′代表CH或N，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700333
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700334
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，
R可以代表氢、羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或卤素，并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和的杂环，所述的杂环必要时可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、苯基、苄基和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和的杂环，所述的杂环可被5元或6元杂芳环取代，这些杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或多次取代，
如果需要，呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物，条件是：
A代表
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4不是苯基、五氟苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基苯基或环戊基；
以及条件是：
A代表
Figure A20038010420700342
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4不是苯基。
优选的通式 4的中间体，其中
A代表选自下列基团的双键基团
Figure A20038010420700343
和
Figure A20038010420700344
R1代表C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自C3-C5-环烷基、羟基或氟的基团取代，或
R1代表C3-C4-亚烷基-X，其中X可以代表氯化物、溴化物、甲基磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；
R3和R4可以相同或不同，
代表氢，或
C1-C5-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟、CF3和甲氧基的基团取代，或
苯基或萘基，必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
苯基或萘基，该基团被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
苄基或苯基乙基，其在苯环上必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
苄基或苯基乙基，其在苯环上可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
苄基或苯基乙基，其在亚烷基桥上必要时可以被一个或二个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基和苯基的基团取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其含有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、苯基、苄基和甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其含有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子，并且其可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
环戊基或环己基，其必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基取代，取代的苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
环戊基或环己基，该基团被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700361
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
其中B′代表CH或N，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
Figure A20038010420700364
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，
R′可以代表氢、羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其必要时含有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子并且必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、苯基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其杂环必要时上可含有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并且所述杂原子必要时可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，
必要时呈其单独的对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物，条件是：
A代表
Figure A20038010420700371
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4不是苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基苯基或环戊基；
以及条件是：
A代表
Figure A20038010420700372
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4不是苯基。
特别优选的通式 4化合物的中间体，其中
A代表选自下列基团的双键基团
和
Figure A20038010420700374
R1代表甲基或乙基，必要时可以被环戊基、羟基或氟取代，或
R1代表C3-C4-亚烷基-X，其中X可以代表氯化物、溴化物、甲基磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；
R3代表氢或C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3中的基团取代；
R4代表C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3中的基团取代，或
R4代表苯基，必要时可以被一个或二个，优选一个选自呋喃、噻吩、苯基和取代苯基的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
R4代表苄基，其在苯基环上必要时可以被一个、二个或三个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、呋喃、噻吩和苯基的基团取代，或
R4代表苄基，其在亚甲基桥上必要时可以被一个、二个或三个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基和苯基的基团取代，或
R4代表下列结构式的基团
其中B′代表CH，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或二次取代，
必要时呈其单独的对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时的其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物，条件是：
A代表
或
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4不是苯基。
特别优选的是通式 4的中间体，其中
A代表选自下列基团的双键基团
Figure A20038010420700391
和
R1可以相同或不同，代表甲基或乙基，必要时可以被环丙基、羟基或氟取代，或
R1代表C3-C4-亚烷基-X，其中X可以代表氯化物、溴化物、甲基磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；
R3代表氢或C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代，或
R4代表C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代，或
R4代表苯基，必要时可以被苯基取代，所述的苯基必要时可以被甲基、氟、羟基或CF3一次或二次取代，或
R4代表苄基，其在苯环上必要时可以被一个或二个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、CF3和苯基的基团取代，或
R4代表苄基，其在亚甲基桥上必要时可以被苯基一次取代，或
R4代表下列结构式的基团
其中B′代表CH，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或多次取代，
必要时呈其单独的对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物，条件是：
A代表
或
Figure A20038010420700395
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4不是苯基。
根据本发明，特别优选的是通式 4的中间体，其中
A代表选自下列基团的双键基团
Figure A20038010420700401
和
R1代表甲基；
R3代表氢或甲基；
R4代表联苯基、二苯甲基、芴基或联苯基甲基，
必要时呈其单独的对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
这里的酸加成盐是指选自氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对-甲苯磺酸氢盐的盐，优选氯化氢、溴化氢、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐和甲磺酸氢盐。
本发明还涉及上述式 4中间体制备式 1化合物的用途。
下面描述的合成实施例进一步阐述本发明。当然，这些示范性的实施例只是用于进一步阐明本发明，发明本身不应受到下面实施例描述的主题所制约。
实施例1：联苯-2-基氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
1.1.：联苯-2-基氨基甲酸托品醇酯
将5.0克(0.026摩尔)2-联苯基异氰酸酯加入10毫升乙腈中，滴加3.619克(0.026摩尔)托品醇的5毫升乙腈溶液，接着在室温下搅拌24小时。蒸发溶液，并将残留物分配在二氯甲烷和水之间。用硫酸钠干燥有机相，并蒸发至干。
产率：7.4克，橙黄色的油(＝85％的理论值)。
1.2.：联苯-2-基氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
将1.00克(0.003摩尔)联苯-2-基氨基甲酸托品醇酯和1.709克(0.009摩尔)50％的甲基溴化物的乙腈溶液加入70毫升乙腈中，在室温下密封溶液3天，使颜色变暗。蒸发溶液，得到残留物。用乙醇/二乙醚再结晶，进行提纯。产率：0.38克，白色晶体(＝29％的理论值)；熔点：244-245℃。
实施例2：联苯-2-基氨基甲酸莨菪品酯-甲基溴化物
Figure A20038010420700411
2.1：联苯-2-基氨基甲酸莨菪品酯-盐酸盐
将2.5克(0.013摩尔)2-联苯基异氰酸酯加入7毫升乙腈中，在室温下滴加0.99克(0.013摩尔)莨菪品的7毫升乙腈溶液，反应3小时后，蒸发溶液，并将残留物分配在二氯甲烷和水之间。用硫酸钠干燥有机相，并蒸发至干。将残留物溶解在二氯甲烷中，添加乙醚化的HCl进行沉淀，接着将沉淀物溶解在水中，用二乙醚洗涤。用10％碳酸钠溶液调节水相，使其呈碱性，并且用二氯甲烷萃取。接着沉淀出盐酸盐。产率：1.57克(＝31％的理论值)；熔点：154-155℃。
2.2.：联苯-2-基氨基甲酸莨菪品酯-甲基溴化物
由1.56克(0.004摩尔)联苯-2-基氨基甲酸莨菪品酯-盐酸盐通过加入10％的碳酸钠溶液，接着用二氯甲烷萃取，制备游离碱。游离碱用硫酸镁干燥后，蒸发至干燥，将干燥物溶解在40毫升乙腈和20毫升二氯甲烷中，加入3.5克(0.012摩尔)约50％的甲基溴化物的乙腈溶液，在室温下密封溶液6天，使颜色变暗。蒸发溶液至干。用乙醇再结晶，进行提纯。产率：1.33克(＝75％的理论值)；熔点：216-217℃。
实施例3：联苯-2-基-甲基-氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
Figure A20038010420700421
3.1.：联苯-2-基-甲基-氨基甲酸莨菪醇酯-盐酸盐
将2.5克(0.007摩尔)联苯-2-基氨基甲酸托品醇酯在室温下溶解在40毫升四氢呋喃中，加入0.45克(0.011摩尔)氢化钠，并在室温下搅拌0.5小时。接着滴加1.06克(0.007摩尔)甲基碘化物，然后在室温下搅拌反应混合物24小时。将获得的悬浮液蒸发至干，并且分配在二氯甲烷和水之间。用乙酸水溶液(2滴乙酸和100毫升水)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将残留物溶解在二氯甲烷中，用乙醚化盐酸盐进行沉淀，用异丙醇/二乙醚进行再结晶。产率：0.23克(＝9％的理论值)；熔点：192-194℃。
3.2.：联苯-2-基氨基甲酸莨菪品酯-甲基溴化物
使0.2克(0.001摩尔)联苯-2-基-甲基-氨基甲酸莨菪品酯-盐酸盐和10％的碳酸钠溶液混合，接着用二氯甲烷萃取，制备游离碱。将残留物溶解在50毫升乙腈和30毫升二氯甲烷中，并加入0.596克(0.003摩尔)约50％的甲基溴化物的乙腈溶液。在室温下密封溶液4天，并在室温下放置时使颜色变暗，然后在减压下蒸馏掉溶剂。用乙腈再结晶，进行提纯。产率：0.06克(＝14％的理论值)；熔点：228-229℃。
实施例4：二苯甲基-氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
Figure A20038010420700422
4.1.：二苯甲基-氨基甲酸托品醇酯
将2.5克(0.012摩尔)二苯基甲基异氰酸酯加入7毫升乙腈中，滴加1.67克(0.012摩尔)托品醇的5毫升乙腈溶液。在室温下搅拌溶液24小时，10分钟后，形成白色沉淀。反应结束后，冷却悬浮液，吸滤出沉淀物。产率：2.28克(＝55％的理论值)；熔点：140-142℃。
4.2.：二苯甲基-氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
将1.2克(0.003摩尔)二苯甲基-氨基甲酸托品醇酯溶解在40毫升乙腈和30毫升二氯甲烷中，加入1.789克(0.009摩尔)约50％的甲基溴化物的乙腈溶液，在室温下密封溶液4天。蒸发溶液，用乙腈再结晶残留物。产率：0.76克(＝57％的理论值)；熔点：243-244℃。
实施例5：9H-芴-9-基-氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
5.1.：9H-芴-9-基-氨基甲酸托品醇酯
将1.95克(0.009摩尔)9-芴-9-基异氰酸酯悬浮在20毫升乙腈中，在室温下滴加1.253克(0.009摩尔)托品醇的4毫升乙腈溶液，然后在该室温下搅拌溶液24小时。真空蒸发反应混合物，并将其分配在二氯甲烷和水之间。用硫酸镁干燥有机相，并蒸发至干。将残留物溶解在二氯甲烷中，添加乙醚化HCl进行沉淀，接着将沉淀物溶解在水中，用二乙醚洗涤。使得到的固体溶解在水中，加入10％的碳酸钠溶液，用二氯甲烷进行萃取，利用硫酸镁进行干燥，蒸发至干，用乙腈进行再结晶。产率：0.32克(＝10％的理论值)；熔点：143-144℃。
5.2.：9H-芴-9-基-氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
将0.32克(0.001摩尔)9H-芴-9-基-氨基甲酸托品醇酯溶解在30毫升乙腈和50毫升二氯甲烷中，加入0.596克(0.003摩尔)约50％的甲基溴化物的乙腈溶液，在室温下密封溶液4天，然后蒸发溶液，得到残留物，用乙腈再结晶残留物。产率：0.16克(＝36％的理论值)；熔点：226-227℃。
实施例6：联苯-2-基甲基-氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
Figure A20038010420700441
6.1.：联苯-2-基甲基-氨基甲酸托品醇酯
将3.67克(0.02摩尔)2-苯基苄基胺加入250毫升饱和碳酸氢钠溶液和250毫升二氯甲烷中，在0℃下，将52.9毫升(0.10摩尔)20％的光气-甲苯溶液添加到二氯甲烷的表面下。剧烈搅拌30分钟。分离成两相，用硫酸钠干燥有机相并蒸发至干。将残留物溶解在20毫升乙腈中，滴加4.18克(0.03摩尔)托品醇的10毫升乙腈溶液，由此析出沉淀物。在室温下搅拌溶液12小时，吸滤出沉淀物，蒸发母液至干。将残留物溶解在二氯甲烷中，并用水、乙酸水溶液(2滴乙酸和100毫升水)和10％碳酸钠溶液洗涤。干燥有机相并且蒸发至干。产率：2.85克(＝41％的理论值)。
6.2.：联苯-2-基甲基-氨基甲酸托品醇酯-甲基溴化物
将2.8克(0.008摩尔)联苯-2-基甲基-氨基甲酸托品醇酯溶解在10毫升乙腈中，并加入2.27克(0.024摩尔)约50％的甲基溴化物溶液，在室温下密封溶液4天，使其颜色变深。蒸发掉溶剂，用丙酮研制以完全再结晶泡沫状的残留物。产率：2.78克(＝78％的理论值)；熔点：180-181℃(分解)。
实施例7：联苯-2-基甲基-氨基甲酸莨菪品酯-甲基溴化物
Figure A20038010420700442
7.1.：联苯-2-基甲基-氨基甲酸莨菪品酯
将3.67克(0.02摩尔)2-苯基苄基胺加入250毫升饱和碳酸氢钠溶液和250毫升二氯甲烷中，在0℃下，将52.9毫升(0.10摩尔)20％的光气-甲苯溶液添加到二氯甲烷的表面下。剧烈搅拌30分钟。分离成两相，用硫酸钠干燥有机相并蒸发至干。将残留物溶解在20毫升乙腈中，滴加4.66克(0.03摩尔)莨菪品的10毫升乙腈溶液，由此析出沉淀物。在室温下搅拌溶液12小时，吸滤沉淀物，蒸发母液至干。将残留物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤，接着用稀盐酸萃取(约0.05摩尔/升)。利用碳酸钠将酸性水相调节成碱性，利用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠干燥所形成的有机相并且蒸发至干。产率：2.85克(＝33％的理论值)。
7.2.：联苯-2-基甲基-氨基甲酸莨菪品酯-甲基溴化物
将1.2克(0.003摩尔)联苯-2-基甲基-氨基甲酸莨菪品酯溶解在5毫升乙腈中，加入1.709克(0.009摩尔)约50％的甲基溴化物溶液，在室温下密封溶液4天并且使其颜色变深。蒸发掉溶剂，用丙酮研制完全再结晶泡沫状的残留物。产率：1.04克(＝76％的理论值)；熔点：175-176℃。
实施例8：联苯-2-基氨基甲酸-9-甲基-9-氮杂-三环[3.3.1.0 * 2，4 * ]壬-7-基酯 -甲基溴化物
8.1：9-甲基-9-氮杂-三环[3.3.1.0 * 2，4 * ]壬-7-醇
在35毫升(0.349摩尔)40％的KOH水溶液上覆盖上一层100毫升的二乙醚，并在冰浴上进行冷却，分批加入23.64克(0.101摩尔)的N-甲基-N-亚硝基尿素，并搅拌溶液10分钟。接着顷析醚相，再次与二乙醚混合，振荡并进行顷析。在冰浴冷却下用固态KOH干燥合并的有机相，获得的溶液继续利用。
在冰浴冷却下，向由4.01克(0.028摩尔)脱品醇在25毫升二乙醚和5毫升甲醇中的溶液添加25毫升上述制备的重氮甲烷溶液，然后添加53.4毫克(0.000139摩尔)双(苄腈)二氯-钯(II)。再加入8毫升重氮甲烷溶液，每隔30分钟加入10毫升重氮甲烷溶液，共加2次，然后再搅拌30分钟。蒸发掉溶剂，用加热的己烷进行萃取，趁热过滤，蒸发至干。产率：4.25克淡黄色的晶体(＝96％的理论值)。
8.2.：联苯-2-基氨基甲酸-9-甲基-9-氮杂-三环[3.3.1.0 * 2，4 * ]壬-7-基酯盐酸 盐
向2.5克联苯-2-异氰酸酯的乙腈溶液中滴加2.15克9-甲基-9-氮杂-三环[3.3.1.0*2，4*]壬-7-醇的乙腈溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，并用200毫升二氯甲烷稀释，用水和乙酸水溶液(2滴乙酸和100毫升水)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并且进行旋蒸。将获得的黄色油溶解在二氯甲烷中，添加乙醚化HCl，使其转化成盐酸盐，并用乙腈/醚再结晶。产率：0.35克白色晶体(＝7％的理论值)。
8.3：联苯-2-基氨基甲酸-9-甲基-9-氮杂-三环[3.3.1.0 * 2，4 * ]壬-7-基酯甲基 溴化物
将0.35克联苯-2-基氨基甲酸-9-甲基-9-氮杂-三环[3.3.1.0*2，4*]壬-7-基酯盐酸盐溶解在水中，用10％的碳酸钠溶液将该水溶液调节成碱性，并用二氯甲烷进行萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发至干。将残留物溶解在10毫升乙腈中，再添加1.2克50％的甲基溴化物的乙腈溶液，在密封的耐压容器中，于75℃下搅拌30天。蒸发溶液至干，用乙腈再结晶残留物。产率：0.16克白色晶体(＝39％的理论值)；熔点：142-144℃。
已经发现，本发明的通式1的化合物表明是M3-受体的拮抗药(蕈毒碱受体亚型3)。本发明的化合物对Ki-值小于1000nM的M3-受体具有亲合性。该值是按下文描述的方法制备的。
化学试剂
3H-NMS是Braunschweig的Amersham公司产品，具有的比放射性为3071GBq/毫摩尔(83Ci/毫摩尔)。所有其他的化学试剂是Heidelberg的Serva和Darmstadt的Merck的产品。
细胞膜：
我们采集CHO细胞的细胞膜(中国仓鼠卵巢)，将该细胞膜和人类毒蕈碱性的受体亚型hm1至hm5的相应基因(BONNER)共同转染(transfiziert)。溶解要求的亚型细胞膜，采用玻璃均化器进行人工再悬浮，并用HEPES缓冲剂稀释到最终浓度为2-30毫克蛋白质/毫升。
受体结合的研究：
结合试验是在最终体积为200微升的条件下进行的，并置于由50微升不同浓度的未标记物、50微升放射性配体(2nmol/L的3H-N-甲基莨菪胺(3H-NMS))、100微升的成膜制剂在TRIS缓冲剂中的溶液(50mmol/L TRIS、10mmol/L MgCl2、100mmol/L NaCl，用1mol/L NaOH调节到pH7.4)组成的溶液中。
用10μmol/L阿托品进行抑止，测定非特异性结合。在96孔微滴定板(Beckman，聚苯乙烯，Nr.267001)中，在室温下，培养1小时作为二次测定。采用Skatron Zellernter(型号：IH 110)通过WhatmanGF/C过滤器过滤，结束培养。用3毫升冰冷却的TRIS缓冲剂冲洗过滤器。接着将滤液转移到闪烁小瓶(5毫升Zinsser)中，加入4毫升闪烁液(Zinsser：Quickszint 2000或BeckmannUltima Gold)，经头部振动1小时。
测定放射性：
用闪烁计数器(Beckmann或LKB)测定放射性。
应用：
通过由质量作用定律直接推导出的相关方程式计算Ki值，对1受体使用2配位体反应的模数(SysFit软件，SCHITKOWSKI)。
文献：
BONNER TI，New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors TrendsPharmacol.Sci.10，Suppl.：11-15(1989)；SCHITTKOWSKI.K.Parameterestimation in systems of nonlinear equations Numer Math.68：129-142(1994)。
根据本发明，式1的化合物在医疗领域有多种用途。本发明的这种用途是明显的，根据本发明式1化合物的药用活性，优选可用作抗胆碱能药。例如用来治疗哮喘或COPD(慢性阻塞肺病)。通式1的化合物还可以治疗迷走神经性诱发的窦性心博徐缓和心节律紊乱。本发明的化合物在治疗胃肠道疾病的实际应用中通常还能够治疗痉挛，治疗尿流改道术中引发的痉挛以及诸如经期不适等疾病。上述列举的适应症中，有重大意义的是利用本发明的式1化合物治疗哮喘和COPD。
通式1的化合物可以单独使用，也可以与本发明式1中的其他活性物质混合使用。如有必要，通式1的化合物也可以与其他的药物活性物质一起使用。这些活性物质包括β-拟药(Betamimetika)、抗应变药、PAF-拮抗药、PDE IV抑止剂、白三烯-拮抗药、p38激酶-抑止剂、EGFR-激酶-抑止剂和皮质类固醇，以及其活性物质混合物。
根据本发明，可以与式1化合物一起使用的β-拟似药的实例包括选自下列物质的化合物：间羟舒喘灵酯(Bambuterol)、比托特罗(Bitolterol)、卡布特罗(Carbuterol)、克喘素(Clenbuterol)、非诺特罗(Fenoterol)、福莫特罗(Formoterol)、海索那林(Hexoprenalin)、异丁特罗(Ibuterol)、吡布特罗(Pirbuterol)、美喘清(Procaterol)、瑞普特罗(Reproterol)、沙美特罗(Salmeterol)、磺酰特罗(Sulfonterol)、特布他林(Terbutalin)、道布特罗(Tolubuterol)、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-{4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁基氨基)乙醇，必要时呈其外消旋物、对映体、非对映异构体、以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和/或水合物。特别优选的与本发明的式1化合物一起使用的β-拟药的活性物质，选自非诺特罗、福莫特罗、沙美特罗、1-[3-(4-甲氧基苄基氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，必要时呈其外消旋物、对映体、非对映异构体、以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。上述的β-拟药中，特别优选的化合物是福莫特罗和沙美特罗，必要时呈其外消旋物、对映体、非对映异构体、以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
根据本发明，优选的β-拟药的酸加成盐的实例包括选自下列物质的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐和辛那盐(Xinafoat)。若使用沙美特罗，特别优选地是选用盐酸、硫酸盐和辛那盐，其中，辛那盐是特别优选的。若使用福莫特罗，则特别优选地是选自盐酸、硫酸盐和富马酸盐，在这些盐中，盐酸和富马酸盐是特别优选的。根据本发明，特别优选福莫特罗富马酸盐。
在本发明范围内，皮质类固醇必要时可与式1的化合物一起使用，该化合物选自氟尼缩松(Flunisolide)、倍氯米松(Beclomethasone)、曲安西龙(Triameinolone)、布地缩松(Budesonid)、氟地松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、环缩松(Ciclesonide)、Rofleponide、GW215864、KSR592、ST-126和地塞米松(Dexametasone)。在本发明范围内，优选的皮质类固醇选自氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地缩松、氟地松、莫美他松、环缩松和地塞米松，其中特别优选布地缩松、氟地松、莫美他松和环缩松，更优选布地缩松和氟地松。在本专利申请中，既可使用术语皮质类固醇，也可使用术语类固醇。术语类固醇包括可以由类固醇形成的盐或衍生物。可选择的盐或衍生物的实例是：钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。也可以使用其水合物形式的皮质类固醇。
可以与本发明的式1化合物一起使用的PDE-IV-抑止剂的实例包括所列的化合物，该化合物选自恩丙茶碱、Roflumilast、Ariflo、Bay-198004、CP-325366、BY343、D-4396(Sch-351591)、V-11294A和AWD-12-281。优选的PDE-IV-抑止剂选自恩丙茶碱、Roflumilast、Ariflo和AWD-12-281，其中特别优选的是将AWD-12-281与本发明的式1化合物混合使用。在本发明中，上述PDE-IV-抑止剂包括必要时存在的可药用的酸加成盐。可药用的酸加成盐可以由上述的PDE-IV-抑止剂形成，根据本发明，是指可药用的盐，它们选自盐酸、氢溴酸、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或马来酸盐。根据本发明，优选的盐选自乙酸盐、盐酸、氢溴酸、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐。
在本发明中，必要时可与式1化合物一起使用的多巴胺-拮抗剂是选自溴隐宁(Bromocriptin)、卡麦角林(Cabergolin)、α-二氢麦隐亭、稠环乙脲(Lisurid)、硫丙麦角林、派拉米苏(Pramipexol)、罗新朵(Roxindol)、罗匹利洛(Ropinirol)、他利克苏(Talipexol)、Tergurid和Viozan的化合物。在本发明中，优选与式1化合物混合使用的多巴胺-拮抗剂是选自派拉米苏、他利克苏和Viozan的化合物，其中派拉米苏是特别优选的。本发明中，上述的多巴胺-拮抗剂包括必要时存在的可药用的酸加成盐和必要时存在的其水合物。生理可接受的酸加成盐可以由上述的多巴胺拮抗剂形成，是可药用的盐，它们选自盐酸、氢溴酸、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和马来酸盐。
在本发明中，可与式1化合物一起使用抗应变药的实例包括依匹那丁(Epinastin)、西替立嗪(Cetisizin)、氮斯丁(Azelastin)、甲美芳铵(Fexofenadin)、左卡巴司汀(Levocabastin)、氯雷他定(Loratadin)、咪唑斯汀(Mizolastin)、酮替芬(Ketotifen)、依美司汀(Emedastin)、二甲吡茚(Dimetinden)、氯马斯汀(Clemastin)、苄哌苯胺(Bamipin)、Cexchlorpheniramin、非尼拉敏(Pheniramin)、多西拉敏(Doxylamin)、氯苯沙明(Chlorphenoxamin)、茶苯海明(Dimenhydrinal)、苯海拉明(Diphenhydramin)、异丙嗪(Promethazin)、艾巴停(Ebastin)、Desloratidin和氯苯甲嗪(Merlozin)。在本发明中，可以与本发明式1化合物一起使用的抗应变药优选选自依匹那丁、西替立嗪、氮斯丁、甲美芳胺、左卡巴司汀、氯雷他定、艾巴停、Desloratidin和Mizolastin，其中依匹那丁和Desloratidin是特别优选的。本发明中的上述抗应变药包括必要时存在的可药用酸加成盐。
根据本发明，可与式1化合物一起使用的PAF-拮抗药的实例包括4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂、6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环-戊[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂。
可以与本发明式1化合物一起使用的EGFR-激酶抑止剂优选包括4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-(S)-2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-噻唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-噻唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-噻唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-噻唑啉和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-噻唑啉。本发明范围内，上述EGFR-激酶抑止剂包括其必要时存在的可药用的酸加成盐。生理可接受的或可药用的酸加成盐可以由EGFR-激酶抑止剂形成，根据本发明，是可药用的盐，它们选自盐酸、氢溴酸、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或马来酸盐。本发明优选的EGFR-激酶抑止剂的盐选自乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐。
可以与本发明式1化合物一起使用的p38激酶-抑止剂的实例优选地包括1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧硫代吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲或1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲。本发明中，上述的p38-激酶-抑止剂包括必要时存在的可药用的酸加成盐。生理上可接受的或可药用的酸加成盐可以由p38-激酶-抑止剂形成，根据本发明，是可药用的盐，它们选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或马来酸盐。
如果将式1的化合物与其他的活性物质组合使用的话，那么特别优选将上述的化合物与类固醇、PDE IV-抑止剂或β-拟药组合使用。与β-拟药组合使用时，特别优选与长效的β-拟药一起使用。更为优选地是，将本发明的式1化合物与沙美特罗或福莫特罗组合使用。
应用式1的化合物时，合适的应用剂型例如是片剂、胶囊、栓剂、溶液等。根据本发明，特别优选地是，通过吸入途径应用本发明的化合物，尤其是在治疗哮喘或COPD时。药用活性化合物的用量按总量计为0.05-90重量％，优选0.1-50重量％。适当的片剂是例如使一种或多种活性物质与已知的助剂，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，如玉米淀粉或藻酸、粘结剂，如淀粉或明胶，润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石，和/或用于增强贮存效果的添加剂，例如羧甲基纤维素、纤维素醋酸磷酸酯，或聚乙酸乙烯酯混合。片剂也可以由多层构成。
包衣药丸是通过按照与片剂的制备方法类似的方法制备的核芯用常规的在涂包衣药丸时所使用的例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖涂覆核芯。为了实现贮存目的或避免出现不相容性，核也可以由多层构成。同样，为了实现贮存目的，包衣的壳层也可以由多层构成，还可以添加上述在制备片剂时提到的助剂。根据本发明，活性物质或活性物质组合物的糖浆，也可以添加一种甜味剂，例如糖精、环己烷磺酸盐、甘油或糖以及一种味觉改良剂，例如香料，如香草醛或橙汁提取物。另外，糖浆中也可以含有悬浮助剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防护剂，例如对-羟基苯甲酸盐。
液剂，按常规方法，例如添加等渗剂(Isotonantien)、防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酸盐，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱式盐，必要情况下，使用乳化剂和/或分散剂，例如在使用水作为稀释剂时，可以添加有机溶剂作为增溶剂或助溶剂，将制成的溶液装入注射瓶或安瓿或输注瓶中。
制备含一种或多种活性物质或活性物质组合物的胶囊时，例如可按下列方法制备：将活性物质与惰性载体，例如乳糖或山梨糖醇混合，并装填到明胶胶囊中。适宜的栓剂例如使活性物质与上述的载体，例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制备。作为助剂例如包括水、药用的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元或多元醇(例如乙醇或甘油)、载体例如天然岩粉(例如高岭土、矾土、滑石、白垩)、合成岩粉(例如高分散性硅酸和硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
很明显，如果口服给药，则片剂除了所述的载体外，还包括添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，和各种助剂，例如淀粉，优选马铃薯淀粉、明胶等。另外，还可以向片剂中添加润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。如果制成含水悬浮液，那么除了上述的助剂外，可将活性物质与各种味觉改良剂或颜料混合使用。
根据本发明，如果使用式1的化合物治疗哮喘或COPD，那么优选将该药物制成可吸入使用的给药方式或可药用剂型。可吸入的给药方式包括可吸入粉末、含推进气体的计量气溶胶或无推进气体的吸入溶液。在本发明范围内，术语无推进气体的吸入溶液也包括浓缩物或无菌的即时可使用的吸入溶液。下文将详细描述本发明中可使用的干剂型。
根据本发明，可使用的吸入粉末既可以仅含活性物质1，也可以将活性物质1与合适的生理上可用的助剂混合使用。如果将活性物质1与生理上安全的助剂混合使用的话，制备本发明的吸入粉末时，可以使用下列生理上安全的助剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、低聚糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些助剂的混合物。优选选用单糖或二糖，特别优选选用乳糖或葡萄糖，但是也不排除其水合物形式。本发明的助剂特别优选乳糖，最优选乳糖一水合物。本发明吸入粉末中的助剂的最大平均粒径不超过250微米，优选介于10至150微米之间，特别优选介于15至80微米之间。必要时有利的是将上述助剂与平均粒径为1-9微米的较细助剂部分混合。最后提及的细颗粒助剂同样选自上述可供使用的助剂。最后，为了制备本发明的吸入粉末，将微米级的活性物质1优选与平均粒径为0.5-10微米的助剂，更优选与平均粒径为1-5微米的助剂混合。制备本发明吸入粉末的方法是现有技术公开的方法，包括研磨和微粒化各组分，以及最后将各组分混合。本发明的吸入粉末还可以使用现有技术公开的吸入器。
根据本发明的含推进气体的气溶胶可以将活性物质1溶解在推进气体中或者分散在推进气体中。在这种情况下，活性物质1既可以以单独的给药形式，也可以全部物质均以含于给药剂型中的形式，活性物质1既可以溶解在推进气体中，也可以分散在推进气体中，或者在有的情况下，只有一种组分是溶解的，其他组分均是分散的。
制备吸入气溶胶时可使用的推进气体是现有技术中已知的。合适的推进气体选自烃和卤代烃，烃的实例例如是正丙烷、正丁烷或异丁烷，卤代烃的实例例如是甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟代衍生物。上述的推进气体可以是单个的，也可以以其混合气体使用。特别优选的推进气体是卤代烷烃衍生物，选自TG134a和TG227和其混合物。
含推进气体的吸入气溶胶还可以含有其他组分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂以及pH值调节剂。所有的这些组分都是现有技术中已知的。
上述含推进气体的吸入气溶胶可用现有技术公开的吸入器(MDIs＝计量吸入器)进行使用。
此外，本发明的活性物质1的使用也可以以无推进气体的吸入溶液和吸入悬浮液进行。作为溶剂是水溶液和醇溶液，优选是醇溶液。溶剂除了水以外，可以是水和乙醇的混合液。醇对水的相对用量没有限制，但是，最大限量优选为不超过70体积％，特别优选不超过60体积％，最优选不超过30体积％。剩余量的体积百分比由水补充。利用合适的酸来调节含活性物质1的溶液或悬浮液，将其pH值调节到2-7，优选2-5。调节pH值用的酸可以选自无机酸或有机酸。特别合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选的无机酸是盐酸、硫酸。还可以使用能够与活性物质形成酸加成盐的酸。优选的有机酸包括抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。还可以使用上述酸的混合物，特别是使用酸时，除了利用其酸性外，还利用了它们的其他特性，例如用作调味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸来调节pH值。
在配制时，可以不添加依地酸(EDTA)或其已知的一种盐，依地酸钠，作为稳定剂或络合剂。而其他的实施方案则包括这些化合物。在一个优选的实施方案中，基于依地酸钠的含量为100毫克/100毫升，优选50毫克/100毫升，特别优选20毫克/100毫升。依地酸钠的含量介于0-10毫克/100毫升的吸入溶液是优选的。
无推进气体的吸入溶液可以加入共溶剂和/或其他助剂。优选的共溶剂是含羟基或其他极性基团的化合物，例如醇，特别是异丙醇、乙二醇，特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧亚乙基醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。每种药剂中的助剂和添加剂是指可药用的物质，其不是活性物质，但是可与活性物质一起配制成药用合适的溶剂，目的是改善活性物质制剂的质量特性。优选是这些物质没有药效，或对本发明的治疗应用没有太大的药效或至少没有不期望有的药效。助剂和添加剂的实例包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨糖醇，例如聚山梨酯、聚乙烯吡咯酮类的稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂，以确保或延长最终制成的药物制剂的使用期限。调味剂、维生素和/或其他的现有技术公开的添加剂，添加剂也包括药用时无毒性的盐，例如氯化钠用作等渗剂。
优选的助剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，如果不是用于调节pH值的话，维生素A、维生素E、生育酚和类似的人体组织中存在的维生素或维生素原。
使用防腐剂以使制剂免受病菌污染。适用的防腐剂是现有技术中已知的，优选十六吡啶氯化物、氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，其浓度也由现有技术中已知。上述防腐剂的优选浓度范围是不超过50毫克/100毫升，特别优选为5-20毫克/100毫升。
优选的制剂除了含溶剂水和活性物质1之外，还含有氯苄烷铵和依地酸钠，在另一优选的实施方案中，则不使用依地酸钠。
本发明化合物的剂量理所当然地强烈地根据应用途径和需治疗的疾病。若吸入给药，由于式1化合物是高活性的，其剂量在微克范围内。式1化合物的剂量范围超过微克时也是有利的。例如其剂量可以达到克值。特别是在非吸入应用时，本发明化合物使用的剂量较高(例如，不限于在1-1000毫克范围内)。
下面的制剂实施例详细说明了本发明，但是不应理解为对本发明范围的限制：
药物制剂实施例
A)                    片剂                        每片
                      活性物质1                   100毫克
                      糖                          140毫克
                      玉米淀粉                    240毫克
                      聚乙烯吡咯烷酮              15毫克
                      硬脂酸镁                    5毫克
                                                  500毫克
将磨细的活性物质、乳糖和一部分玉米淀粉一起混合。筛分混合物，用由聚乙烯吡咯烷酮和水组成的溶液润湿混合物，进行捏合、湿粒化并进行干燥。筛分颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁，并将它们一起混合。压制混合物，以制成适当形状和大小的片剂。
B)                    片剂                       每片
                      活性物质1                   80毫克
                      乳糖                        55毫克
                      玉米淀粉                    190毫克
                      微晶纤维素                  35毫克
                      聚乙烯吡咯烷酮              15毫克
                      羧甲基淀粉钠                23毫克
            硬脂酸镁                    2毫克
                                        400毫克
将磨细的活性物质、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮一起混合。筛分混合物，用剩余的玉米淀粉和水加工成颗粒，对颗粒进行干燥和筛分。将颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合，压制混合物，制成适当形状和大小的片剂。
C)          安瓿溶液
            活性物质1                            50毫克
            氯化钠                               50毫克
            每次注射水量                         5毫升
在固有pH或必要时在pH5.5-6.5条件下将活性物质溶解在水中，加入氯化钠作为等渗液。无热原过滤形成的溶液，在无菌条件下将滤液装入安瓿中，接着进行杀菌并进行熔封。安瓿含有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。
D)          计量气溶胶
            活性物质1                         0.005
            三油酸山梨糖醇酯                  0.1
            一氟三氟甲烷和
            二氟二氯甲烷2∶3                  加到100
将悬浮液装入具有计量阀的普通气溶胶容器中。每次装载优选加入50微升悬浮液。必要时，活性物质的计量可更大(例如0.02重量％)。
E)          溶液(毫克/100毫升)
            活性物质1                         333.3毫克
            福莫特罗富马酸盐                  333.3毫克
            氯苄烷铵                          10.0毫克
            EDTA                              50.0毫克
            HCl(ln)                           加到pH3.4
按常规方法配制溶液。
F)          吸入粉末
            活性物质1                         8微克
            福莫特罗富马酸盐                  6微克
            乳糖一水合物                加到25毫克
按常规方法将各组分混合制备吸入粉末。
G)          吸入粉末
            活性物质1                    9微克
            乳糖一水合物                 加到5毫克
按常规方法将各组分混合制备吸入粉末。

Claims (19)

1.通式1的化合物
Figure A2003801042070002C1
其中A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A2003801042070002C2
Figure A2003801042070002C4
和
Figure A2003801042070002C5
X-代表一种带一个负电性的阴离子，优选是选自由氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐中的阴离子；
R1和R2可以相同或不同，代表C1-C5-烷基，必要时可以被一个选自-C3-C6-环烷基、羟基或卤素中的基团取代，或
R1和R2共同形成C3-C5-亚烷基桥；
R3和R4可以相同或不同，
代表氢，或
C1-C5-烷基，必要时可以被一个或多个选自羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基中的基团一次或多次取代，或
C2-C5-链烯基或C2-C5-炔基，必要时可以被一个或多个选自羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基中的基团一次或多次取代，所述的取代苯基可以被选自甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基中的基团一次或多次取代，或
C6-C10-芳基，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被选自甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基中的基团一次或多次取代，或
C6-C10-芳基，该基团被5元或6元杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-烯基，其在芳基上必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被选自甲基、卤素、羟基、CF3和甲氧基中的基团一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-烯基，其在芳基上被5元或6元杂芳环取代，杂芳环必要时可以被选自甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基中的基团一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-烯基，其在烯基上必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基和苯基中的基团取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其可含有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、苯基、苄基和-OC1-C4-烷基中的基团一次或多次取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其可含有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子，并且被5元或6元杂芳环取代，所述杂芳环必要时可以被选自甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基中的基团一次或多次取代，或
C3-C6-环烷基，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C3-C6-环烷基，该基团被5元或6元杂芳环取代，所述杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基中的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A2003801042070003C2
其中B′代表CH或N，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基中的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A2003801042070004C1
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基中的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，
R′代表氢、羟基、甲基、羟甲基、乙基、CF3、CHF2或卤素，并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其必要时可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子并且必要时可被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、苯基、苄基和-OC1-C4-烷基中的基团一次或多次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其被5元或6元杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，
必要时包括通式1化合物的单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
2根据权利要求1的通式1的化合物，
其中A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A2003801042070004C3
和
X-代表带一个负电性的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸的阴离子，优选溴化物；
R1和R2可以相同或不同，代表C1-C3-烷基，其必要时可以被一个选自-C3-C5-环烷基、羟基或氟的基团取代，或
R1和R2共同形成C3-C4-亚烷基桥；
R3和R4可以相同或不同，
代表氢，或
C1-C5-烷基，其必要时可以被一个选自羟基、氟、CF3和甲氧基的基团取代，或
苯基或萘基，该基团必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
苯基或萘基，该基团被选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
苄基或苯基乙基，其在苯环上可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
苄基或苯基乙基，其在苯环上必要时可以被选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
苄基或苯基乙基，其在亚烷基桥必要时可以被一个或二个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基和苯基中的基团取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其环上可以有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、苯基、苄基和甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
环戊基或环己基，其必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基中的基团取代，取代的苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
环戊基或环己基，该基团被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，必要时其可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
其中B′代表CH或N，其必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
Figure A2003801042070006C3
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，
R′代表氢、羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟，必要时可以被一个或多个选自甲基、氯、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其必要时可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、苯基、CF3或甲氧基中的基团一次、二次或三次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其必要时可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并且必要时可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，
必要时包括其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
3.根据权利要求1或2的通式1的化合物，
其中A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A2003801042070007C2
和
Figure A2003801042070007C3
X-代表带一个负电性的阴离子，优选选自氯化物、溴化物、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐的阴离子，优选溴化物；
R1和R2可以相同或不同，代表甲基或乙基，必要时可以被环丙基、羟基或氟取代，或
R1和R2共同形成C3-C4-亚烷基桥；
R3代表氢或C1-C3-烷基，其必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3中的基团取代；
R4代表C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3中的基团取代；
R4代表苯基，其必要时可以被一个或二个，优选一个选自呋喃、噻吩、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
R4代表苄基，其在苯环上必要时可以被一个、二个或三个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、呋喃、噻吩和苯基的基团取代，或
R4代表苄基，其在亚甲基桥上必要时可以被一个、二个或三个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基和苯基的基团取代，或
R4代表下列结构式的基团
Figure A2003801042070008C1
其中B′代表CH，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或二次取代，
必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
4.根据权利要求1、2或3的通式1的化合物，
其中A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A2003801042070008C2
和
X-代表带一个负电性的阴离子，选自由氯化物、溴化物、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐的阴离子，优选溴化物；
R1和R2可以相同或不同，代表甲基或乙基，必要时可以被环丙基、羟基或氟取代，或
R1和R2共同形成C3-C4-亚烷基桥；
R3代表氢或C1-C3-烷基，其必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代；
R4代表C1-C3-烷基，其必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代；
R4代表苯基，其必要时可以被苯基取代，所述苯基可以被甲基、氟、羟基或CF3一次或二次取代，或
R4代表苄基，其在苯环上必要时可以被一个或二个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、CF3和苯基中的基团取代，或
R4代表苄基，其在亚甲基桥上必要时可以被苯基一次取代，或
R4代表下列结构式的基团
其中B′代表CH，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基中的基团一次或二次取代，
必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
5.根据权利要求1-4中之一项的通式1的化合物，其中X-代表溴化物或甲磺酸盐，必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
6.根据权利要求1-5中之一项的通式1的化合物，其中R1和R2代表甲基，必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
7.根据权利要求1-6中之一项的通式1的化合物，其中R3代表氢或甲基，必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
8.根据权利要求1-7中之一项的通式1的化合物，其中R4代表联苯基、二苯甲基、芴基或联苯基甲基，必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
9.根据权利要求1-8之一项的通式1的化合物，
其中A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A2003801042070009C2
和
Figure A2003801042070009C4
X-代表带一个负电性的阴离子，优选是选自溴化物和甲磺酸盐的阴离子，优选溴化物；
R1和R2代表甲基；
R3代表氢或甲基；
R4代表联苯基、二苯甲基、芴基或联苯基甲基，必要时呈其单个对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
10.权利要求1-9之一项的通式1的化合物的用途，其用作药物。
11根据权利要求1-9中之一项通式1的化合物的用途，其用于制备治疗疾病的药物，其中M3-受体的拮抗药可以实现有效的治疗。
12.根据权利要求1-9中之一项通式1的化合物的用途，其用于制备治疗哮喘、COPD、迷走神经性窦性心搏徐缓、心律失常、胃肠道痉挛、尿流改道术期间的痉挛和经期不适的药物。
13药物制利，其含有权利要求1-9中之一的通式1的一种或多种化合物或生理上可接受的盐作为活性物质，以及根据需要组合常规助剂和/或载体。
14.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，除了含有权利要求1的通式1的一种或多种化合物外，还含有至少一种选自β-拟药(Betamimetica)、抗应变药、PAF-拮抗药、PDE IV-抑止剂、白三烯-拮抗药、p38激酶抑止剂、EGFR-激酶抑止剂和皮质类固醇的另外的活性物质。
15.通式4的中间体
其中
A代表选自下列基团的双键基团：
Figure A2003801042070010C2
Figure A2003801042070010C3
和
Figure A2003801042070010C4
R1代表C1-C5-烷基，其必要时可以被一个选自C3-C6-环烷基或羟基的基团取代，或
R1代表-C3-C5-亚烷基-X，其中X代表氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐；
R3和R4相同或不同，
代表氢，或
C1-C5-烷基，必要时可以被一个或多个选自羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
C2-C5-链烯基或C2-C5-炔基，必要时可以被一个或多个选自羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基中的基团一次或多次取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基，必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基，该基团被一个5元或6元杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-亚烷基，其在芳基上必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-亚烷基，其在芳基上被一个5元或6元杂芳环取代，所述杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C6-C10-芳基-C1-C4-亚烷基，其在亚烷基上必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基和苯基的基团取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和环，其有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、苯基、苄基和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和环，其有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且可以被一个5元或6元杂芳环取代，所述的杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C3-C6-环烷基，该基团必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、-OC1-C4-烷基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
C3-C6-环烷基，该基团可以被5元或6元杂芳环取代，所述杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基一次或多次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A2003801042070012C2
其中B′代表CH或N，其必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
Figure A2003801042070012C3
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，
R′可以代表氢、羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或卤素，并且其必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3和-OC1-C4-烷基的基团一次或多次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和的杂环，所述的杂环必要时可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子并且必要时可以被一个或多个选自C1-C4-烷基、羟基、卤素、CF3、苯基、苄基和-OC1-C4-烷基中的基团一次或多次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和的杂环，所述的杂环被一个5元或6元杂芳环取代，这些杂芳环必要时可以被甲基、卤素、羟基、CF3或甲氧基中的基团一次或多次取代，
如果需要，呈其单对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时的其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物，条件是：
A代表
Figure A2003801042070013C1
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4不是苯基、五氟苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基苯基或环戊基；
以及条件是：
A代表
Figure A2003801042070013C2
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4可以不是苯基。
16.根据权利要求15的通式4的中间体，
其中A代表选自下列基团的双键基团
Figure A2003801042070013C3
Figure A2003801042070013C4
和
R1代表C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自C3-C5-环烷基、羟基或氟的基团取代，或
R1代表C3-C4-亚烷基-X，其中X可以代表氯化物、溴化物、甲基磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；
R3和R4可以相同或不同，
代表氢，或
C1-C5-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟、CF3和甲氧基的基团取代，或
苯基或萘基，必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
苯基或萘基，该基团被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
苄基或苯基乙基，其在苯环上必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
苄基或苯基乙基，其在苯环上可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
苄基或苯基乙基，其在亚烷基桥上必要时可以被一个或二个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基和苯基的基团取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其可以有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子并且必要时可以被一个或多个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、苯基、苄基和甲氧基中的基团一次、二次或三次取代，或
一个5元或6元、饱和或不饱和的环，其可以有一个、二个或三个选自氮、氧或硫的杂原子，并且可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
环戊基或环己基，其必要时可以被一个、二个或三个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、苯基和取代的苯基中的基团取代，取代的苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
环戊基或环己基，该基团被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶中的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
其中B′代表CH或N，其必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
Figure A2003801042070015C3
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
下列结构式的基团
其中B代表-CH2-、-NH-、-S-或-O-，
R′可以代表氢、羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟，其必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基中的基团一次、二次或三次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其必要时
可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子并且必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、苯基、CF3或甲氧基的基团一次、二次或三次取代，或
R3和R4与氮原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和杂环，其必要时上可以有一个或二个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并且所述杂原子必要时可以被一个选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶和嘧啶的杂芳环取代，杂芳环必要时可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次或二次取代，
必要时呈其单对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物，条件是：
A代表
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4不是苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基苯基或环戊基；以及条件是：
A代表
Figure A2003801042070016C2
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4可以不是苯基。
17.根据权利要求15或16的通式4的中间体，
其中A代表选自下列基团的双键基团
Figure A2003801042070016C4
和
R1代表甲基或乙基，必要时可以被环戊基、羟基或氟取代，或
R1代表C3-C4-亚烷基-X，其中X可以代表氯化物、溴化物、甲基磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；
R3代表氢或C1-C3-烷基，其必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3中的基团取代；
R4代表C1-C3-烷基，其必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3中的基团取代，或
R4代表苯基，必要时可以被一个或二个，优选一个选自呋喃、噻吩、苯基和取代苯基中的基团取代，所述的取代苯基可以被甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基一次、二次或三次取代，或
R4代表苄基，其在苯基环上必要时可以被一个、二个或三个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基、呋喃、噻吩和苯基中的基团取代，或
R4代表苄基，其在亚甲基桥上必要时可以被一个、二个或三个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、CF3、甲氧基和苯基中的基团取代，或
R4代表下列结构式的基团
Figure A2003801042070017C1
其中B′代表CH，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基中的基团一次或二次取代，
必要时呈其单对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物，条件是：
A代表
Figure A2003801042070017C2
或
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4可以不代表苯基。
18.根据权利要求15、16或17的通式4的中间体，其中
A代表选自下列基团的双键基团
和
Figure A2003801042070017C6
R1可以相同或不同，代表甲基或乙基，其必要时可以被环丙基、羟基或氟取代，或
R1代表C3-C4-亚烷基-X，其中X可以代表氯化物、溴化物、甲基磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；
R3代表氢或C1-C3-烷基，其必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代，或
R4代表C1-C3-烷基，必要时可以被一个选自羟基、氟或CF3的基团取代，或
R4代表苯基，必要时可以被苯基取代，所述的苯基必要时可以被甲基、氟、羟基或CF3一次或二次取代，或
R4代表苄基，其在苯基环上必要时可以被一个或二个，优选一个选自甲基、乙基、羟基、氟、CF3和苯基中的基团取代，或
R4代表苄基，其在亚甲基桥上必要时可以被苯基一次取代，或
R4代表下列结构式的基团
其中B代表CH，必要时可以被一个或多个选自甲基、氟、氯、溴、羟基、CF3或甲氧基的基团一次或二次取代，
必要时呈其单对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物，条件是：
A代表
Figure A2003801042070018C2
或
Figure A2003801042070018C3
R1代表甲基和
R3代表氢，
R4可以不是苯基。
19.根据权利要求15-18中之一项的通式4的中间体，
其中A代表选自下列基团的双键基团
Figure A2003801042070018C4
Figure A2003801042070018C5
和
R1代表甲基；
R3代表氢或甲基；
R4代表联苯基、二苯甲基、芴基或联苯基甲基，
必要时呈其单对映异构体或非对映异构体，各对映异构体或非对映异构体的混合物以及必要时其外消旋物，以及必要时其可药用的酸加成盐，溶剂合物和水合物。
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