RS20060293A

RS20060293A - Nove soli tiotropijuma, postupci za njihovo dobijanje, kao i farmaceutske formulacije koje ih sadrže

Info

Publication number: RS20060293A
Application number: YUP-2006/0293A
Authority: RS
Inventors: Rolf Banholzer; Peter Sieger; Waldemar Pfrengle
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Priority date: 2003-11-03
Filing date: 2004-10-29
Publication date: 2008-08-07
Also published as: WO2005042528A1; HK1099753A1; NZ547523A; DK2083007T3; EP2322522A1; UY28589A1; AU2004285685A1; CN1875020B; US20050096341A1; ZA200602343B; CN102964344B; DK1682543T3; ECSP066545A; IL175127A0; ECSP066544A; EP1682543B1; CN101648950B; JP2007509895A; DE502004011562D1; CA2544357A1

Abstract

Pronalazak se odnosi na nove soli tiotropijuma, na postupke za njihovo dobijanje, zatim na farmaceutske formulacije koje ih sadrže, kao i na njihovu primenu za pripremanje leka za lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito za lečenje COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronična opstruktivna bolest pluća) i astme.

Description

NOVE SOLI TIOTROPITUMA. POSTUPCI ZA NTIHOVO DOBITANTE. KAO I

FARMACEUTSKE FORMULACITE KOTE IH SADRŽE

Pronalazak se odnosi na nove soli tiotropijuma, na postupke za njihovo dobijanje, zatim na farmaceutske formulacije koje ih sadrže, kao i na njihovu primenu za pripremanje leka za lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito za lečenje COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronična opstruktivna bolest pluća) i astme.

Stanje tehnike

Tiotropijum bromid je poznat iz evropske prijave patenta EP 418 716 Al i ima sledeću hemijsku strukturu:

Tiotropijum bromid predstavlja izuzetno delotvoran antiholinergik sa dugotrajnim dejstvom koji se može primeniti za lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito za lečenje COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronična opstruktivna bolest pluća) i astme. Pod pojmom tiotropijum se podrazumeva slobodni katjon amonijuma.

Izuzev bromida u stanju tehnike do sada nisu bile eksplicitno opisane druge soli tiotropijuma. Halogenidi, kao i alkil - i arilsulfonati tiotropijuma takođe bi se mogli dobiti po analogiji primenom postupka koji je opisan u EP 418 716 (upor. šemu 1). Međutim, primenom ovog postupka nije moguće dobiti druge soli tiotropijuma.

Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuju nove soli tiotropijuma i alternativni postupak za njihovu sintezu koji bi omogućio da se nove soli tiotropijuma sintetizuju jednostavnim, neagresivnim postupkom, koji je univerzalno primenljiv.

Detaljan opis pronalaska

Napred navedeni zadatak je rešen sa postupkom prema pronalasku opisanim u nastavku.

Pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje novih soli tiotropijuma formule 1

u kojoj X"označava anjon,

koji je naznačen time, što so tiotropijuma formule 2

u kojoj

Y"označava anjon izabran iz grupe halogenida koji je drugačiji od X",

reaguje sa soli AgX, pri čemu X može imati napred navedena značenja, u podesnom rastvaraču.

U postupku prema pronalasku kao izvor anjonaX"se upotrebljavaju soli srebra AgX. Ovaj postupak je u principu podesan za dobijanje svih jedinjenja formule 1 čiji anjon X"obrazuje sa srebrom rastvorljive soli srebra.

Poželjno je da se postupak prema pronalasku izvodi u polarnom rastvaraču. Posebno je podesno da se koriste oni rastvarači u kojima su soli srebra AgX rastvorljive, a da nastale soli srebra AgY nisu rastvorljive u njima. Podesni rastvarači su aprotonski polarni rastvarači izabrani između amida, kao što su, na primer, dimetilformamid i N - metil - pirolidinon, etara, kao što su, na primer, tetrahidrofuran, dioksan, dimetiletar, i nitrila, kao što je, na primer, acetonitril. Posebno je podesno da se kao rastvarač upotrebi dimetilformamid, N - metil - pirolidinon, tetrahidrofuran, dioksan, dimetiletar ili acetonitril, pri čemu je prema pronalasku posebno poželjan acetonitril.

Da bi se izveo postupak prema pronalasku, potrebne su stehiometrijske količine soli srebra AgX, bazirano na polaznom jedinjenju 2. Međutim, soli srebra se eventualno mogu koristiti i u višku (na primer, 1.1 ekvivalent bazirano na polaznom jedinjenju 2).

Reakcija prema pronalasku se prvenstveno izvodi rastvaranjem jedinjenja formule 2, kao i soli srebra AgX u jednom od napred navedenih rastvarača i njihovim reagovanjem na temperaturi od najmanje 0°C, a najviše na temperaturi ključanja upotrebljenog rastvarača. Međutim, reakcija se prvenstveno izvodi na temperaturi manjoj od 100°C, a posebno poželjno na manjoj od 80°C, te još poželjnije na manjoj od 60°C. Posebno poželjno da se reakcija prema pronalasku odvija na temperaturi u području od 10 - 40°C, a prvenstveno u području od oko 20 - 30°C. U poređenju sa reakcijom višim temperaturama, temperature u području od oko 10 - 40°C mogu dovesti do dužih vremena trajanja reakcije. Međutim, reakcione temperature u području od oko 10 - 40°C su ipak poželjne zbog neagresivnih uslova reakcije prema pronalasku.

U poželjnom postupku prema pronalasku kao polazni proizvodi se upotrebljavaju jedinjenja formule 2, pri čemu

Y"predstavlja halogenid izabran iz grupe koja se sastoji od fluorida, hlorida, bromida i jodida koji je drugačiji od X', pri čemu su hlorid, bromid i jodid, a posebno bromid i jodid, prema pronalasku od posebnog značaja.

Posebno je poželjno da se primenom gore opisanog postupka dobiju soli 1, pri čemu

X"označava anjon izabran iz grupe koja se sastoji od fluorida, hlorida, bromida, jodida,

Ci- C4- alkilsulfata, sulfata, vodoniksulfata, fosfata, vodonikfosfata, divodonikfosfata, nitrata, maleata, acetata, trifluoracetata, citrata, fumarata, tartrata, oksalata, sukcinata, saharata, i benzoata, ili

Ci- C4- alkilsulfonata, koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa fluorom na alkil grupi, ili

fenilsulfonata, pri čemu fenilsulfonat može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa Ci - C4- alkilom na fenil prstenu.

Posebno je poželjno da se primenom gore opisanog postupka dalje dobiju soli 1, pri čemu X"označava anjon izabran iz grupe koja se sastoji od metilsulfata, etilsulfata, sulfata,

vodoniksulfata, fosfata, vodonikfosfata, divodonikfosfata, nitrata, maleata, acetata, trifluoracetata, citrata, fumarata, tartrata, oksalata, sukcinata, benzoata, metansulfonata, etansulfonata, saharata, fluormetansulfonata, difluormetansulfonata, trifluormetansulfonata, fenilsulfonata i toluolsulfonata.

Poželjno je da se primenom napred navedenog postupka dalje dobiju soli 1, pri čemu X"je izabran između nitrata, maleata, acetata, saharata, trifluoracetata, benzoata,

metansulfonata, trifluormetansulfonata i toluolsulfonata, pri čemu su poželjne one soli 1 koje se dobijaju postupkom prema pronalasku kod kojih je X"izabran između

acetata, metansulfonata, saharata, toluolsulfonata, trifluoracetata i benzoata, a posebno su poželjni metansulfonat, saharat, toluolsulfonat i benzoat.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja formule 2, pri čemu Y"može imati napred navedena značenja, za dobijanje jedinjenja formule 1.

Ukoliko nije drugačije navedeno, Ci- Cioalkil se odnosi i na razgranate i na linearne alkil grupe sa 1 do 10 atoma ugljenika, a prvenstveno sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri se mogu navesti: metil, etil, propil ili butil. U nekim slučajevima se za označavanje grupa metil, etil, propil ili butil upotrebljavaju skraćenice Me, Et, Prop ili Bu. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propila i butila obuhvataju sve moguće izomerne oblike ovih navedenih grupa. Tako, na primer, propil obuhvata n - propil i izo - propil, dok butil obuhvata izo - butil, sek-butil i terc-butil itd.

Ukoliko nije drugačije navedeno, ako alkil grupe predstavljaju deo nekih drugih grupa (npr. alkilsulfonata), onda one mogu biti eventualno supstituisane, na primer, sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od fluora, hlora, broma, CF3, hidroksi ili metoksi,.

U okviru predmetnog pronalaska halogen predstavlja fluor, hlor, brom ili jod.

Izraz C6- Cio - aril označava aromatični ciklični sistem sa 6 do 10 atoma ugljenika. Poželjne aril grupe su fenil ili naftil. One mogu biti eventualno supstituisane, na primer, sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi.

Polazna jedinjenja formule 2 se dobijaju, na primer, po analogiji sa postupkom koji je opisan u EP - A - 418 716. Ovo je skicirano na sledećoj šemi 1.

Polazna jedinjenja 2 se mogu dobiti polazeći od skopin estara ditienilglikolne kiseline 3 reakcijom sa reagensom Me - Y.

Do sada je u stanju tehnike bila eksplicitno opisana samo sinteza tiotropijum bromida (prema šemi 1). Pošto su ona jedinjenja formule 2, pri čemu Y"ima drugačije značenje od bromida, nova i mogu se koristiti isto kao i tiotropijum bromid kao polazna jedinjenja u sintezi prema pronalasku za dobijanje jedinjenja formule I, zato se predmetni pronalazak odnosi i na polazna jedinjenja formule 2 kao takva, pri čemu Y"može imati sva gore navedena značenja izuzev bromida, eventualno u obliku njihovih solvata ili hidrata.

Primenom ovog postupka dobija se, na primer, sledeće polazno jedinjenje formule 2 koje još nije opisano u stanju tehnike i koje je takođe poželjno prema pronalasku: skopin di - (2 - tienil)glikolat - metojodid (tiotropijum jodid).

Pošto se ovo novo jedinjenje može koristiti kao polazno jedinjenje u postupku prema pronalasku, zato se predmetni pronalazak posebno odnosi i na napred navedeno jedinjenje kao takvo, a eventualno u obliku njegovih solvata ili hidrata.

Sledeći primeri služe isključivo za detaljnije objašnjenje predmetnog pronalaska, ali ne ograničavaju obim pronalaska na naredne primere izvođenja koji su dati samo radi ilustracije.

A. I. Polazni materijali

A. 1. 1. Tiotropijum bromid:

Tiotropijum bromid se može dobiti, na primer, postupkom koji je opisan u evropskoj prijavi patenta EP 418 716.

A.1. 2. Tiotropijum jodid:

124,57 g skopin di - (2 - tienil)glikolata se rastvori u 650 ml dihlormetana i 1300 ml acetonitrila uz blago zagrevanje. Pošto se smeša ohladi na sobnu temperaturu, doda se 51,52 g metiljodida. Posle završetka reakcije na sobnoj temperaturi, istaloženi kristali se izdvoje, pa se isperu hladnim acetonitrilom. Matična tečnost se koncentruje i ostavi da stoji. Proizvod koji se iskristalizuje iz matične tečnosti se izoluje, pa se rekristalizuje iz metanola zajedno sa

prvom kristalnom frakcijom.

Prinos: 111,33 g belih kristala; t.t: 202 - 203°C (sa razlaganjem)

A. II. Primeri sinteze prema pronalasku

Primer 1: Tiotropijum benzoat

4,00 g tiotropijum bromida i 1,958 g srebro benzoata se suspenduju u 100 ml acetonitrila, pa se mešaju tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Doda se celit, pa se mešanje vrši još 30 minuta, filtrira se, a zatim se upari u vakuumu do konačne zapremine od oko 30 ml. Pri tome se iskristalizuje proizvod. Filtriranjem i sušenjem na 40°C dobija se 3,61 g jedinjenja iz naslova. t.t: 169°C; struktura i stehiometrija proizvoda su potvrđeni spektroskopijom.

Primer 2: Tiotropijum saharat

Po analogiji sa postupkom opisanim u Primeru 1 polazeći od tiotropijum bromida uz upotrebu srebro saharata dobija se jedinjenje iz naslova. t.t. 192°C (iz acetonitrila); struktura i stehiometrija proizvoda su potvrđeni spektroskopijom.

Primer 3: Tiotropijum paratoluolsulfonat

Po analogiji sa postupkom opisanim u Primeru 1 polazeći od tiotropijum bromida uz upotrebu srebro toluolsulfonata dobija se jedinjenje iz naslova. t.t. 153°C (iz acetonitrila/dietiletra); struktura i stehiometrija proizvoda su potvrđeni spektroskopijom.

Primer 4: Tiotropijum metansulfonat

Po analogiji sa postupkom opisanim u Primeru 1 polazeći od tiotropijum bromida uz upotrebu srebro metansulfonata dobija se jedinjenje iz naslova. t.t. 231°C (iz metanola); struktura i stehiometrija proizvoda su potvrđeni spektroskopijom.

Proizvodi 1 se dobijaju po analogiji polazeći od tiotropijum jodida.

A. III. Karakterizacija primera sinteze prema pronalasku

Jedinjenja dobijena napred opisanim postupkom bila su preciznije karakterisana primenom difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha. Za snimanje dijagrama difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha koji su dati u nastavku je korišćena sledeća procedura.

Dijagrami difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha u okviru predmetnog pronalaska su snimljeni pomoću uređaja Bruker D8 Advanced sa OED (= ortsempfindlicher Detektor, odn. lokaciono senzitivan detektor) (CuK^- zračenje,X =1.5418 A, 30 kV, 40 mA).

Primer 1: Tiotropijum benzoat

Tiotropijum benzoat dobijen gore opisanim postupkom je jako kristalan, a dobija se u anhidrovanoj formi. On je podvrgnut daljem ispitivanju difrakcijom rendgenskih zrakova na uzorcima praha.

Dijagram difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha koji je dobijen za anhidrovani tiotropijum benzoat je prikazan na Fig. 1.

U Tabeli 1 u nastavku su navedeni karakteristični pikovi, odn. maksimumi i standardizovani intenziteti.

U gornjoj tabeli vrednost "2 0 [°]" predstavlja ugao difrakcije u stepenima, a vrednost "dhki [A]<M>predstavlja specifikovana rastojanja između ravni kristalne rešetke u A.

Tiotropijum benzoat dobijen postupkom sinteze prema pronalasku je jako kristalan i zbog toga je posebno podesan za pripremanje, na primer, farmaceutskih formulacija za davanje inhalacijom, kao što su inhalacioni prahovi ili, na primer, aerosolne formulacije sa potisnim gasom.

Shodno tome, predmetni pronalazak se takođe odnosi i na tiotropijum benzoat kao takav, a naročito na kristalni tiotropijum benzoat, eventualno u obliku njegovih hidrata ili solvata. Posebno je poželjan kristalni tiotropijum benzoat, koji je između ostalog karakterisan time što na dijagramu difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha ima karakteristične vrednosti d = 10,38 A; 5,41 A; 5,05 A i 4,9 A.

Tiotropijum benzoat koji se može dobiti napred opisanim postupkom može se direktno prevesti u odgovarajući hidrat kontrolisanim dejstvom vlage (ti. vodene pare ili sličnog). Shodno tome, predmetni pronalazak se takođe odnosi i na napred navedeni tiotropijum benzoat u obliku njegovog hidrata.

Primer 2: Tiotropijum saharat

Tiotropijum saharat dobijen gore opisanim postupkom je jako kristalan, a dobija se u anhidrovanoj formi. On je podvrgnut daljem ispitivanju difrakcijom rendgenskih zrakova na uzorcima praha.

Dijagram difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha koji je dobijen za anhidrovani tiotropijum saharat je prikazan na Fig. 2.

U Tabeli 2 u nastavku su navedeni karakteristični pikovi, odn. maksimumi i standardizovani intenziteti.

U gornjoj tabeli vrednost "2 0 [°]" predstavlja ugao difrakcije u stepenima, a vrednost "dhkl[Ao ]" predstavlja specifikovana rastojanja između ravni kristalne rešetke u Ao.

Tiotropijum saharat dobijen postupkom sinteze prema pronalasku je jako kristalan i zbog toga je posebno podesan za pripremanje, na primer, farmaceutskih formulacija za davanje inhalacijom, kao što su inhalacioni prahovi ili, na primer, aerosolne formulacije sa potisnim gasom.

Shodno tome, predmetni pronalazak se takođe odnosi i na tiotropijum saharat kao takav, a naročito na kristalni tiotropijum saharat, eventualno u obliku njegovih hidrata ili solvata. Posebno je poželjan kristalni tiotropijum saharat, koji je između ostalog karakterisan time što na dijagramu difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha ima karakteristične vrednosti d = 14,42 A; 5,61 A; 4,79 A i 3,59 A.

Primer 3: Tiotro<p>ijum paratoluolsulfonat

Tiotropijum toluolsulfonat dobijen gore opisanim postupkom je jako kristalan, a dobija se u anhidrovanoj formi. On je podvrgnut daljem ispitivanju difrakcijom rendgenskih zrakova na uzorcima praha.

Dijagram difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha koji je dobijen za anhidrovani tiotropijum toluolsulfonat je prikazan na Fig. 3.

U Tabeli 3 u nastavku su navedeni karakteristični pikovi, odn. maksimumi i standardizovani intenziteti.

U gornjoj tabeli vrednost "2 0 [°]" predstavlja ugao difrakcije u stepenima, a vrednost "dhkl[A]" predstavlja specifikovana rastojanja između ravni kristalne rešetke u A.

Tiotropijum toluolsulfonat dobijen postupkom sinteze prema pronalasku je jako kristalan i zbog toga je posebno podesan za pripremanje, na primer, farmaceutskih formulacija za davanje inhalacijom, kao što su inhalacioni prahovi ili, na primer, aerosolne formulacije sa potisnim gasom.

Shodno tome, predmetni pronalazak se takođe odnosi i na tiotropijum toluolsulfonat kao takav, a naročito na kristalni tiotropijum toluolsulfonat, eventualno u obliku njegovih hidrata ili solvata. Posebno je poželjan kristalni tiotropijum toluolsulfonat, koji je između ostalog karakterisan time što na dijagramu difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha ima karakteristične vrednosti d = 15,73 A; 5,42 A i 4,59 A.

Primer 4: Tiotropijum metansulfonat

Tiotropijum metansulfonat dobijen gore opisanim postupkom je jako kristalan, a dobija se u anhidrovanoj formi. On je podvrgnut daljem ispitivanju difrakcijom rendgenskih zrakova na uzorcima praha.

Dijagram difrakcije rendgenskih zrakova koji je dobijen za anhidrovani tiotropijum metansulfonat je prikazan na Fig. 4.

U Tabeli 4 u nastavku su navedeni karakteristični pikovi, odn. maksimumi i standardizovani intenziteti.

Tiotropijum metansulfonat dobijen postupkom sinteze prema pronalasku je jako kristalan i zbog toga je posebno podesan za pripremanje, na primer, farmaceutskih formulacija za davanje inhalacijom, kao što su inhalacioni prahovi ili, na primer, aerosolne formulacije sa potisnim gasom.

Shodno tome, predmetni pronalazak se takođe odnosi i na tiotropijum metansulfonat kao takav, a naročito na kristalni tiotropijum metansulfonat, eventualno u obliku njegovih hidrata ili solvata. Posebno je poželjan kristalni tiotropijum metansulfonat, koji je između ostalog karakterisan time što na dijagramu difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha ima karakteristične vrednosti d - 7,32 A; 5,34 A; 4,93 A; 4,55 A i 4,19 A.

B. Farmaceutske formulacije

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na nove farmaceutske formulacije koje sadrže napred navedene nove soli tiotropijuma: tiotropijum benzoat, tiotropijum saharat, tiotropijum toluolsulfonat ili tiotropijum metansulfonat. Pod izrazom so tiotropijuma u sledećem delu ovog opisa se podrazumevaju sve četiri nove napred navedene soli tiotropijuma, izuzev tamo gde je eksplicitno navedena samo jedna ili više ovih soli. Nove soli tiotropijuma prvenstveno se daju inhalacijom. Ovo se može vršiti primenom formulacija u obliku praha, aerosolnih formulacija koje sadrže potisni gas ili rastvora za inhalaciju bez potisnog gasa.

B. l. Inhalacioni prah

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na inhalacioni prah koji sadrži od 0,001 do 3 % tiotropijuma u obliku jedne od novih soli tiotropijuma prema pronalasku pomešanog sa fiziološki prihvatljivom pomoćnom materijom. Pri tome se pod tiotropijumom podrazumeva karjon amonijuma.

Prema pronalasku su poželjni inhalacioni prahovi koji sadrže od 0,01 do 2 % tiotropijuma. Posebno su poželjni inhalacioni prahovi koji sadrže tiotropijum u količini od oko 0,03 do 1 %, a prvenstveno od 0,05 do 0,6 %, te posebno poželjno od 0,06 do 0,3 %. Konačno, od posebnog značaja prema pronalasku su inhalacioni prahovi koji sadrže od oko 0,08 do 0,22 % tiotropijuma.

Napred navedene količine tiotropijuma su bazirane na količini sadržanih katjona tiotropijuma. Apsolutnu količinu novih soli tiotropijuma na osnovu njihovog sadržaja upotrebljenog u odgovarajućim formulacijama stručnjak iz odgovarajuće oblasti može izračunati bez većih teškoća.

Pomoćne materije koje se koriste u okviru predmetnog pronalaska se pripremaju na odgovarajući način mlevenjem i/ili prosejavanjem uz primenu postupaka koji su poznati iz stanja tehnike. Pomoćne materije koje se upotrebljavaju prema pronalasku isto tako mogu biti i smeše pomoćnih materija koje se dobijaju mešanjem frakcija sa različitim prosečnim veličinama čestica.

Primeri fiziološki prihvatljivih pomoćnih materija koje se mogu koristiti za pripremanje inhalacionih prahova za primenu u inhaletama prema predmetnom pronalasku obuhvataju monosaharide (npr. glikozu, fruktozu, arabinozu), disaharide (npr. laktozu, saharozu, maltozu, trehalozu), oligo - i polisaharide (npr. dekstrane, dekstrine, maltodekstrin, škrob,

celulozu), polialkohole (npr. sorbitol, manitol, ksilitol), ciklodekstrine (npr. a - ciklodekstrin, P - ciklodekstrin,%- ciklodekstrin, metil - p - ciklodekstrin, hidroksipropil - p - ciklodekstrin), amino kiseline (npr. arginin hidrohlorid), kao i soli (npr. natrijum hlorid, kalcijum karbonat), ili njihove smeše. Prvenstveno se koriste mono - ili disaharidi, pri čemu je posebno poželjna primena laktoze ili glikoze, ali ne isključivo u obliku njihovih hidrata. U okviru pronalaska posebno poželjna pomoćna materija je laktoza, pri čemu je najpoželjnija laktoza monohidrat.

U okviru predmetnog pronalaska pomoćne materije za inhalacione prahove imaju maksimalnu prosečnu veličinu čestica do 250 um, a prvenstveno između 10 i 150 um, te posebno poželjno između 15 i 80 nm. U nekim slučajevima može biti korisno da se napred navedenim pomoćnim materijama primešaju finije frakcije pomoćnih materija sa prosečnom veličinom čestica od 1 do 9 \ im. Prosečna veličina čestica se može odrediti primenom metoda koje su poznate iz stanja tehnike (vidi, na primer, WO 02/30389, paragrafi A i C). Pomenute finije pomoćne materije se takođe biraju iz grupe napred navedenih pomoćnih materija koje se mogu upotrebiti za te svrhe. Konačno, da bi se pripremili inhalacioni prahovi prema pronalasku smeši pomoćnih materija se primeša mikronizirana so tiotropijuma koja je prvenstveno karakterisana prosečnom veličinom čestica od 0,5 do 10 um, a posebno od 1 do 5 um. Prosečna veličina čestica se može odrediti primenom metoda koje su poznate iz stanja tehnike (vidi, na primer, WO 02/30389, paragraf B). Postupci mlevenja i mikroniziranja aktivne materije su isto tako poznati iz stanja tehnike.

Ako se kao pomoćna materija ne upotrebljava specifično pripremljena smeša pomoćnih materija, onda je posebno poželjno da se upotrebe pomoćne materije sa prosečnom veličinom čestica od 10 - 50 um i 10 % - tnim sadržajem finih čestica od 0,5 do 6 um.

Ovde se pod prosečnom veličinom čestica podrazumeva 50% - tna vrednost raspodele u zapremini izmerena laserskim difraktometrom korišćenjem metoda suve disperzije (vidi, na primer, WO 02/30389, paragrafi A i C). Analogno tome, pod 10 % - tnim sadržajem finih čestica u ovom kontekstu se podrazumeva 10% - tna vrednost raspodele u zapremini izmerena korišćenjem laserskog difraktometra. Drugim rečima, u okviru predmetnog pronalaska, 10 % - tni sadržaj finih čestica označava veličinu čestica ispod koje se nalazi 10% ukupne količine čestica (bazirano na raspodeli u zapremini).

Ukoliko nije drugačije naglašeno, procenti koji su dati u okviru predmetnog pronalaska predstavljaju težinske procente.

U posebno poželjnim inhalacionim prahovima pomoćna materija je karakterisana sa prosečnom veličinom čestica od 12 do 35 um, a posebno poželjno od 13 do 30 um.

Takođe su posebno poželjni oni inhalacioni prahovi kod kojih 10% - tni sadržaj finih čestica iznosi približno od 1 do 4 \ im, a prvenstveno približno od 1,5 do 3 um.

U pogledu problema na kome je pronalazak zasnovan, inhalacioni prahovi prema pronalasku su karakterisani visokim stepenom homogenosti u pogledu tačnosti pojedinačnih doza. One se nalaze u području od < 8 %, a prvenstveno < 6 %, te posebno poželjno < 4 %.

Pošto se polazni materijali izmere, inhalacioni prahovi se pripremaju od pomoćne materije i aktivne materije primenom postupaka koji su poznati iz stanja tehnike. Ovde se vrši poziv na ono što je opisano u WO 02/30390. Shodno tome, prema pronalasku mogu se dobiti inhalacioni prahovi, na primer, metodom koja je opisana u nastavku. U metodama pripremanja koja su opisana u nastavku komponente koje se upotrebljavaju u napred navedenim kompozicijama inhalacionih prahova su navedene u težinskim odnosima.

Prvo se pomoćna materija i aktivna materija stavljaju u podesnu posudu za mešanje. Aktivna materija koja se upotrebljava ima prosečnu veličinu čestica od 0,5 do 10 nm, a prvenstveno od 1 do 6 um, te posebno poželjno od 2 do 5 um. Pomoćna materija i aktivna materija se prvenstveno dodaju korišćenjem sita ili sita za granulat sa otvorima okaca veličine od 0,1 do 2 mm, a posebno poželjno od 0,3 do 1 mm, te najpoželjnije od 0,3 do 0,6 mm. Pomoćna materija se prvenstveno stavlja prva, pa se zatim u posudu za mešanje dodaje aktivna materija. Tokom procesa mešanja pomenute dve komponente se dodaju u dozama. Posebno je poželjno da se dve komponente prosejavaju u naizmenične slojeve. Mešanje pomoćne materije sa aktivnom materijom se može vršiti istovremeno sa dodavanjem pomenute dve komponente. Međutim, poželjno je da se mešanje ipak vrši tek onda kada se dve komponente proseju sloj po sloj.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu inhalacionih prahova prema pronalasku za pripremanje leka za lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito za lečenje COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronična opstruktivna bolest pluća) i astme.

Inhalacioni prahovi prema pronalasku mogu se davati, na primer, inhalatorima koji pomoću merne komore odmeravaju pojedinačnu dozu iz rezervoara (npr. kao što je opisano u US 4570630A) ili pomoću nekog drugog sredstva (npr. kao što je opisano u DE 36 25 685 A). Međutim, inhalacionim prahovima prema pronalasku se prvenstveno pune kapsule (takozvane inhalete), koje se upotrebljavaju u inhalatorima, na primer, kao što su oni koji su opisani u WO 94/28958.

Posebno je poželjno da se kapsule koje sadrže inhalacioni prah prema pronalasku upotrebljavaju u inhalatoru koji je prikazan na Fig. 5. Ovaj inhalator je karakterisan time što ga sačinjavaju kućište 1 koje sadrži dva prozorčića 2, pregradna ploča 3 u kojoj se nalaze otvori za ulaz vazduha i koja je snabdevena sa sitom 5 pričvršćenim pomoću kućišta 4 sita; inhalaciona komora 6 koja je pričvršćena za pregradnu ploču 3 na kojoj se nalazi pritiskač 9 koji je snabdeven sa dve zašiljene igle 7 i može se pomerati nasuprot dejstva opruge 8; i sisak 12 koji može da se pomera pomoću vretena 10 zajedno sa kućištem 1, pregradnom pločom 3 i poklopcem 11; kao i prolaz 13 za vazduh koji služi za podešavanje otpora strujanja.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu inhalacionih prahova prema pronalasku za pripremanje leka za lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito za lečenje COPD i/ili astme, koja je karakterisana time što se koristi prethodno opisani inhalator koji je prikazan na Fig. 5.

Za davanje inhalacionih prahova prema pronalasku, pri čemu se upotrebljavaju kapsule napunjene prahom, posebno je poželjno da se koriste kapsule od materijala koji je izabran iz grupe sintetičkih plastičnih masa, a najpoželjnije je da bude izabran iz grupe koja se sastoji od polietilena, polikarbonata, poliestera, polipropilena i polietilentereftalata. Kao sintetičke plastične mase posebno su poželjni polietilen, polikarbonat ili polietilentereftalat. Ako se kao materijal za kapsule koje su posebno poželjne prema pronalasku upotrebljava polietilen, onda je podesno da se upotrebi polietilen sa gustinom između 900 i 1000 kg/m<3>, a prvenstveno između 940 - 980 kg/m<3>, te posebno poželjno približno između 960 - 970 kg/m<3>(polietilen visoke gustine).

Sintetičke plastične mase prema pronalasku se mogu prerađivati različitim postupcima koji su poznati iz stanja tehnike. Prema pronalasku je prvenstveno livenje brizganjem. Posebno je poželjno livenje brizganjem bez korišćenja agenasa za oslobađanje iz kalupa. Ovaj metod proizvodnje je dobro definisan i karakterisan je time što gaje izuzetno lako reprodukovati.

Prema sledećem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na napred navedene kapsule koje sadrže napred navedene inhalacione prahove prema pronalasku. Ove kapsule mogu sadržati oko 1 do 20 mg, a prvenstveno oko 3 do 15 mg, te posebno poželjno oko 4 do 12 mg inhalacionog praha. Poželjne formulacije prema pronalasku mogu sadržati od 4 do 6 mg inhalacionog praha. Od podjednakog značaja prema pronalasku su kapsule za inhalaciju koje sadrže formulacije prema pronalasku u količini od 8 do 12 mg.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na komplet za inhalaciju koji se sastoji od jedne ili više navedenih kapsula karakterisanih time što sadrže inhalacioni prah prema pronalasku u kombinaciji sa inhalatorom sa Fig. 5.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu napred navedenih kapsula karakterisanih time što sadrže inhalacioni prah prema pronalasku za pripremanje leka za lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito za lečenje COPD i/ili astme.

Napunjene kapsule koje sadrže inhalacione prahove prema pronalasku se proizvode metodama koje su poznate iz stanja tehnike punjenjem praznih kapsula sa inhalacionim prahovima prema pronalasku.

B. l. l. Primeri inhalacionih prahova prema pronalasku

Sledeći primeri služe za detaljnije objašnjenje predmetnog pronalaska, ali ne ograničavaju obim pronalaska na naredne primere izvođenja koji su dati samo radi ilustracije.

B. l. 1. 1. Polazni materijali

Aktivna materija

Za proizvodnju inhalacionih prahova prema pronalasku se upotrebljavaju nove kristalne soli tiotropijuma prema pronalasku. Mikroniziranje ovih aktivnih materija se vrši po analogiji sa postupcima poznatim iz stanja tehnike (upor., na primer, WO 03/078429 Al).

Pomoćna materija:

U sledećim Primerima kao pomoćna materija se upotrebljava laktoza monohidrat. Ona se može nabaviti, na primer, od firme Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL pod komercijalnim nazivomLactochem Extra Fine Powder.Kvalitet ove laktoze zadovoljava specifikacije prema pronalasku u pogledu veličine čestica.

B. l. 1. 2. Priprema formulacija za prah prema<p>ronalasku:

D Aparatura

Za pripremu inhalacionog praha mogu se upotrebni, na primer, sledeće mašine i uređaji: Posuda za mešanje odn. mešalica za prah: Turbulamischer 2 L, Tip 2C; proizvođač Willy A. Bachofen AG, CH - 4500 Bazel.

Ručno sito: 0,135 mm otvor okca sita.

Punjenje praznih kapsula za inhalaciju inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum može se vršiti ručno ili mašinski. Za to se može koristiti sledeći uređaj.

Mašina za kapsuliranje:

MG2, Tip G100, proizvođač: MG2 S.r.l, I - 40065 Han di Macina di Pianoro (BO), Italija.

Primer formulacije 1:

Smeša praha:

Da bi se pripremila smeša praha upotrebljava se 299,39 g pomoćne materije i 0,61 g mikronizirane soli tiotropijuma. U 300 g dobijenog inhalacionog praha sadržaj aktivne materije, bazirano na tiotropijumu, iznosi 0,16 % u slučaju tiotropijum benzoata ili tiotropijum metansulfonata i 0,14 % u slučaju tiotropijum saharata ili tiotropijum toluolsulfonata.

Oko 40 - 45 g pomoćne materije se proseje u podesnu posudu za mešanje kroz ručno sito sa veličinom okca sita od 0,315 mm. Onda se so tiotropijuma u dozama od oko 90 -110 mg i pomoćna materija u dozama od oko 40 - 45 g prosejavaju u naizmenične slojeve. Pomoćna materija i aktivna materija se dodaju u 7 i 6 slojeva, respektirao.

Posle toga se prosejani sastojci mešaju (brzina mešanja: 900 obrtaja/min). Dobijena smeša se zatim još dva puta propusti kroz ručno sito, pa se zatim ponovo meša (brzina mešanja: 900 obrtaja/min).

Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 moguće je dobiti inhalacione prahove kojima se zatim pune podesne plastične kapsule koje se mogu koristiti za proizvodnju inhalacionih kapsula, na primer:

Primer formulacije 2:

Primer formulacije 3:

Primer formulacije 4:

Primer formulacije 5:

Primer formulacije 6:

Primer formulacije 7:

Primer formulacije 8:

Primer formulacije 9:

Primer formulacije 10: Primer formulacije 11;

B. 2. Inhalacioni aerosol sa potisnim gasom

Nove soli tiotropijuma mogu se eventualno davati i u obliku inhalacionih aerosola koji sadrže potisni gas. Zato se mogu koristiti aerosolne formulacije u obliku rastvora ili suspenzija.

B. 2. 1. Formulacije za aerosolne rastvore

Izraz aerosolni rastvori označava farmaceutske formulacije u kojima su so tiotropijuma i bilo koja pomoćna materija kompletno rastvoreni.

Predmetnim pronalaskom su realizovane aerosolne formulacije sa novim solima tiotropijuma, koje pored jedne od napred navedenih soli tiotropijuma sadrže i HFA - potisni gas, korastvarač i neorgansku ili organsku kiselinu i koje su dalje karakterisane time što je koncentracija kiseline takva da u vodenom rastvoru odgovara pH vrednosti u rasponu od 2.5 - 4.5.

Napred navedene aerosolne rastvore karakteriše posebno visoka stabilnost.

Poželjne formulacije za aerosolne rastvore su karakterisane time što je koncentracija kiseline takva da u vodenom rastvoru odgovara pH vrednosti u rasponu od 3.0 - 4.3, a posebno poželjno u rasponu od 3.5 - 4.0.

Aerosolni rastvori prema pronalasku takođe mogu sadržati malu količinu vode (prvenstveno do 5%, a posebno prvenstveno do 3%, te još poželjnije do 2 %).

Aerosolni rastvori prema pronalasku prvenstveno sadrže takvu količinu novih soli tiotropijuma da sadržaj katjona tiotropijuma u njima iznosi između 0,00008 i 0,4 %, a prvenstveno između 0,0004 i 0.16 %, te posebno poželjno između 0,0008 i 0.08 %.

Podesni HFA - potisni gasovi za aerosolne rastvore u okviru pronalaska su oni koji zajedno sa upotrebljenim korastvaračima formiraju homogenu formulaciju sa potisnim gasom, u kojoj se može rastvoriti terapeutski delotvorna količina soli tiotropijuma. Poželjni HFA - potisni gasovi prema pronalasku su potisni gasovi izabrani iz grupe koja se sastoji od 1,1,1,2 - tetrafluoroetana (HFA - 134(a)), 1,1,1,2,3,3,3, - heptafluoropropana (HFA - 227), HFA - 32 (difluorometan), HFA -143 (a) (1,1,1 - trifluoroetan), HFA -134 (1,1, 2, 2 - tetrafluoroetan) i HFA - 152a (1,1 - difluoroetana). Prema pronalasku su posebno poželjni HFA -134 (a) i HFA-227, pri čemu je prema pronalasku posebno važan HFA - 134(a). Osim napred navedenih HFA - potisnih gasova, takođe se mogu koristiti nehalogenovani potisni gasovi, sami ili pomešani sa jednim ili više napred navedenih HFA - potisnih gasova. Primeri takvih nehalogenovanih potisnih gasova su zasićeni ugljovodonici kao, na primer, n - propan, n - butan ili izobutan, ili etar kao što je, na primer, dietiletar.

Kao kiseline prema pronalasku mogu se koristiti organske ili neorganske kiseline. Neorganske kiseline u okviru predmetnog pronalaska se biraju, na primer, iz grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, sumporne kiselie, azotne kiseline ili fosforne kiseline, pri čemu je prema pronalasku poželjna upotreba hlorovodonične ili sumporne kiseline, a posebno hlorovodonične kiseline. U okviru predmetnog pronalaska organske kiseline se biraju, na primer, iz grupe koja se sastoji od askorbinske kiseline, limunske kiseline, mlečne kiseline, benzojeve kiseline ili vinske kiseline, pri čemu su prema pronalasku poželjne askorbinska kiselina i limunska kiselina.

Aerosolni rastvori prema pronalasku mogu se dobiti po analogiji sa postupcima koji iz poznati iz stanja tehnike.

Aerosolni rastvori prema pronalasku mogu eventualno sadržati farmaceutski prihvatljive pomoćne materije. Tako se, na primer, mogu upotrebljavati rastvorljivi surfaktanti i lubrikanti. Primeri takvih rastvorljivih surfaktanata i lubrikanata obuhvataju sorbitan trioleat, lecitin ili izopropil miristat. Druge pomoćne materije koje u njima mogu biti prisutne su antioksidansi (na primer, askorbinska kiselina ili tokoferol), agensi za maskiranje ukusa (na primer mentol, zaslađivači i sintetičke ili prirodne arome).

Primeri korastvarača koji se mogu koristiti prema pronalasku su alkoholi (na primer, etanol, izopropanolibenzil alkohol), glikoli (naprimer, propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, blok kopolimeri oksietilena i oksipropilena) ili druge supstance kao, na primer, glicerin, polioksietilen alkohol, polioksietilen estri masnih kiselina i glikofurol (kao, na primer, glikofurol 75). Prema pronalasku poželjni korastvarač je etanol.

Količina korastvarača koja se može upotrebiti u formulacijama prema pronalasku se prvenstveno nalazi u rasponu od 5 - 50 %, a prvenstveno od 10 - 40 %, te posebno prvenstveno od 15 - 30 % od ukupne količine formulacije.

Kao što je već napred navedeno, formulacije prema pronalasku mogu sadržati male količine vode. U jednom poželjnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na formulacije u kojima sadržaj vode iznosi do 5%, a posebno poželjno do 3%, te još poželjnije do 2 %.

U jednom drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na aerosolne rastvore koji ne sadrže vodu. U ovim formulacijama količina korastvarača je prvenstveno u rasponu od 20 - 50%, a prvenstveno u rasponu od 30 - 40%.

Formulacije prema pronalasku mogu se davati primenom inhalatora koji su poznati iz stanja tehnike (pMDIs = pressurized metered dose inhalers).

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu napred navedenih aerosolnih rastvora karakterisanih sadržajem novih soli tiotropijuma prema pronalasku za pripremanje leka za lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito za lečenje COPD i/ili astme.

Sledeći primeri služe za detaljnije objašnjenje predmetnog pronalaska, ali ne ograničavaju obim pronalaska na sadržaj narednih primera izvođenja koji su dati samo radi ilustracije.

B. 2. 1. 1 Primeri aerosolnih formulacija

Primer formulacije 12:

Primer formulacije 13:

Primer formulacije 14:

Primer formulacije 15:

Primer formulacije 16:

Primer formulacije 17:

Primer formulacije 18:

Primer formulacije 19:

Primer formulacije 20:

Primer formulacije 21:

B. 2. 2. Formulacije za aerosolne suspenzije

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na suspenzije novih soli tiotropijuma prema pronalasku u potisnim gasovima HFA 227 i/ili HFA 134a, eventualno pomešanih sa još jednim ili više drugih potisnih gasova, na primer, izabranih iz grupe koja se sastoji od propana, butana, pentana, dimetiletra, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, izobutana, izopentana i neopentana.

Prema pronalasku poželjne su one suspenzije koje kao potisni gas sadrže samo HFA 227, smešu HFA 227 i HFA 134a ili samo HFA 134a. Ako se u formulacijama za suspenzije prema pronalasku upotrebljava smeša potisnih gasova HFA 227 i HFA 134a, onda težinski odnosi ova dva potisna gasa kao komponenata mogu slobodno varirati.

Ako se u formulaciji za suspenzije pored potisnih gasova HFA 227 i/ili HFA 134a upotrebljava još jedan ili više drugih potisnih gasova izabranih iz grupe koja se sastoji od propana, butana, pentana, dimetiletra, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, izobutana, izopentana i neopentana, onda količina ovog dodatnog potisnog gasa kao komponente prvenstveno iznosi manje od

50 %, a prvenstveno manje od 40%, te posebno poželjno manje od 30%.

Suspenzije prema pronalasku prvenstveno sadrže takvu količinu nove soli tiotropijuma da sadržaj katjona tiotropijuma iznosi između 0,001 i 0,8%, a prvenstveno između 0,08 i 0,5%, te posebno poželjno između 0,2 i 0,4%.

U nekim slučajevima se u okviru pronalaska koristi izraz 'formulacija za suspenziju' umesto izraza 'suspenzija'. Podrazumeva se da u okviru predmetnog pronalaska ova dva izraza imaju ekvivalentno značenje.

Aerosoli za inhalaciju koji sadrže potisni gas prema pronalasku ili formulacije za suspenzije prema pronanasku takođe mogu sadržati i druge sastojke kao što su površinski aktivni agensi (tenzidi, surfaktanti), adjuvansi, antioksidansi ili arome.

Površinski aktivni agensi (tenzidi, surfaktanti) koji su eventualno prisutni u suspenzijama prema pronalasku prvenstveno su izabrani iz grupe koja se sastoji od polisorbata 20, polisorbata 80, mivaceta 9 - 45, mivaceta 9 - 08, izopropil miristata, oleinske kiseline, propilenglikola, polietilenglikola, brija, etil oleata, gliceril trioleata, gliceril monolaurata, gliceril monooleata, gliceril monosterata, gliceril monoricinoleata, cetil alkohola, steril alkohola, cetil piridinijum hlorida, blok polimera, prirodnih ulja, etanola i izopropanola. Od napred navedenih adjuvanasa za suspenzije poželjna je primena polisorbata 20, polisorbata 80, mivaceta 9 - 45, mivaceta 9 - 08 ili izopropil miristata. Posebno je poželjna upotreba mivaceta 9

- 45 ili izopropil miristata.

Ako suspenzije prema pronalasku sadrže surfaktante, onda se oni prvenstveno upotrebljavaju u količini od 0,0005 -1 %, a posebno poželjno u količini od 0,005 - 0,5 %.

Adjuvansi koje suspenzije prema pronalasku eventualno mogu sadržati prvenstveno su izabrani iz grupe koja se sastoji od alanina, albumina, askorbinske kiseline, aspartama, betaina, cisteina, fosforne kiseline, azotne kiseline, hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i limunske kiseline. Pri tome je posebno poželjna upotreba askorbinske kiseline, fosforne kiseline, hlorovodonične kiseline ili limunske kiseline, a najpoželjnija hlorovodonične kiseline ili limunske kiseline.

Ako su u suspenzijama prema pronalasku prisutni adjuvansi, oni se prvenstveno upotrebljavaju u količini od 0,0001 - 1,0 96, a prvenstveno od 0,0005 - 0,1 %, te posebno prvenstveno od 0,001 - 0,01 %, pri čemu je količina od 0,001 - 0,005%prema pronalasku od posebnog značaja.

Ako suspenzije prema pronalasku eventualno sadrže antioksidanse, onda se oni prvenstveno biraju iz grupe koja se sastoji od askorbinske kiseline, limunske kiseline, natrijum edetata, editinske kiseline, tokoferola, butilhidroksitoluola, butilhidroksianizola i askorbil palmitata, pri čemu se prvenstveno primenjuju tokoferol, butilhidroksitoluol, butilhidroksianizol ili askorbil palmitat.

Ako suspenzije prema pronalasku eventualno sadrže arome, onda se one prvenstveno biraju iz grupe koja se sastoji od mente, saharina, Dentominta<®>, aspartama i eteričnih ulja (na primer, cimeta, anisa, mentola, kamfora), pri čemu su posebno poželjni pepermint ili Dentomint<®>.

Radi inhalacionog davanja od suštinskog značaja je da se obezbedi da aktivne materije budu fino usitnjene. Zbog toga se nove soli tiotropijuma prema pronalasku melju (mikroniziraju) ili se dobijaju u fino usitnjenoj formi drugim tehničkim procesima koji su u principu poznati iz stanja tehnike (na primer, taloženjem, sušenjem spreja). Postupci mikroniziranja aktivnih materija takođe su poznati iz stanja tehnike. Posle mikroniziranja aktivna materija prvenstveno ima prosečnu veličinu čestica od 0,5 do 10 um, a prvenstveno od 1 do 6 um, te posebno poželjno od 1,5 do 5 um Poželjno je da najmanje 50%, a posebno poželjno da najmanje 60%, te posebno poželjno da 70% čestica aktivne materije ima veličinu čestica u okviru napred navedenih opsega veličine. Posebno je prvenstveno da najmanje 80%, a najpoželjnije da 90% čestica aktivne materije ima veličinu čestica u okviru napred navedenog opsega.

Prema sledećem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na suspenzije koje sadrže samo jednu ili dve aktivne materije prema pronalasku bez bilo kakvih drugih aditiva.

Suspenzije prema pronalasku mogu se pripremati primenom postupaka koji su poznati iz stanja tehnike. Zbog toga se sastojci formulacije mešaju sa potisnim gasom, odnosno gasovima (eventualno na niskim temperaturama), pa se njima pune podesne posude.

Napred navedene suspenzije koje sadrže potisni gas prema pronalasku mogu se davati pomoću inhalatora koji su inače poznati iz stanja tehnike (pMDIs = pressurized metered dose inhalers). Shodno tome, prema sledećem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na lekove u formi suspenzija koje su, kao što je napred opisano, kombinovane sa jednim ili više inhalatora podesnih za davanje ovih suspenzija. Osim toga, predmetni pronalazak se odnosi na inhalatore koji su karakterisani time što sadrže napred opisane suspenzije sa potisnim gasom prema pronalasku.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na posude (patrone) koje se, kada su snabdevene sa podesnim ventilom, mogu koristiti u podesnom inhalatoru i koje sadrže napred navedene suspenzije sa potisnim gasom prema pronalasku. Podesne posude (patrone) i procesi za punjenje ovih patrona suspenzijama koje sadrže potisni gas su poznati iz stanja tehnike.

Zbog farmaceutske aktivnosti tiotropijuma predmetni pronalazak se takođe odnosi i na primenu suspenzija prema pronalasku za pripremanje leka za inhalaciju ili nazalno davanje, a prvenstveno za pripremanje leka za inhalaciono ili nazalno lečenje bolesti kod kojih antiholinergici mogu imati korisno terapeutsko dejstvo.

Posebno je poželjno da se predmetni pronalazak odnosi i na primenu suspenzija prema pronalasku za pripremanje leka za inhalaciono lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito astme ili COPD.

Primeri koji slede služe za detaljnije objašnjenje predmetnog pronalaska, ali ne ograničavaju obim pronalaska na sadržaj narednih primera izvođenja koji su dati samo radi ilustracije.

B. 2. 1. 2 Primeri formulacija za aerosolne suspenzije

Pored aktivne materije i potisnog gasa suspenzije sadrže sledeće sastojke:

Primer formulacije 22:

Primer formulacije 23:

Primer formulacije 24:

Primer formulacije 25:

Primer formulacije 26:

Primer formulacije 27:

Primer formulacije 28:

Primer formulacije 29:

Primer formulacije 30:

Suspenzije koje sadrže samo aktivnu materiju i potisni gas:

Primer formulacije 31:

Primer formulacije 32:

Primer formulacije 33:

Primer formulacije 34:

Primer formulacije 35:

Primer formulacije 36:

Primer formulacije 37:

Primer formulacije 38:

B. 3. Inhalacioni aerosoli bez potisnog gasa

Nove soli tiotropijuma se mogu eventualno davati i u formi inhalacionog aerosola bez potisnog gasa. Za davanje ovih aerosola bez potisnog gasa nove soli tiotropijuma se pripremaju u formi farmaceutskih rastvora.

Pri tome rastvarač može biti samo voda ili smeša vode i etanola. Relativni sadržaj etanola u odnosu na vodu nije ograničen, već iznosi maksimalno do 70 zapreminskih procenata, a posebno do 60 zapreminskih procenata, te posebno poželjno do 30 zapreminskih procenata. Preostale zapreminske procente predstavlja voda. Poželjni rastvarač je voda bez dodatka etanola.

Koncentracija novih soli tiotropijuma prema pronalasku u odnosu na količinu tiotropijuma u gotovom farmaceutskom preparatu zavisi od željenog terapeutskog dejstva. Za većinu bolesti koje reaguju na tiotropijum, koncentracija tiotropijuma iznosi između 0,0005 i 5 tež. %, a prvenstveno između 0,001 i 3 tež. %.

pH - vrednost formulacije prema pronalasku je između 2,0 i 4,5, a prvenstveno između 2,5 i 3,5, te još poželjnije između 2,7 i 3,3, i posebno poželjno između 2,7 i 3,2. Najpoželjnije su pH - vrednosti sa gornjom granicom od 3,1.

pH - vrednost se podešava dodavanjem farmakološki prihvatljivih kiselina. Primeri podesnih neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu i/ili fosfornu kiselinu. Primeri posebno podesnih organskih kiselina su: askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Poželjne neorganske kiseline su hlorovodonična kiselina, i sumporna kiselina. Takođe se mogu upotrebiti i kiseline koje sa aktivnom materijom već obrazuju kiselu adicionu so.

Od organskih kiselina su poželjne askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina, pri čemu je najpoželjnija limunska kiselina. Ukoliko je potrebno, mogu se upotrebiti i smeše napred navedenih kiselina, a naročito u slučaju kiselina koje pored svojih kiselinskih svojstava imaju i druga svojstva, npr. kao arome ili antioksidansi, kao što su, na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Od navedenih neorganskih kiselina, kao najpodesnija se može navesti hlorovodonična kiselina.

Ukoliko je potrebno, za tačno podešavanje (titriranje) pH vrednosti takođe se mogu upotrebiti i farmakološki prihvatljive baze. Podesne baze obuhvataju, na primer, hidrokside alkalnih metala i karbonate alkalnih metala. Najpoželjniji jon alkalnih metala je natrijumov jon. Ako se upotrebljavaju takve baze, onda se mora voditi računa o tome da soli koje pri tome nastanu i koje su prisutne u gotovoj farmaceutskoj formulaciji budu farmakološki prihvatljive i sa napred navedenom kiselinom.

Prema pronalasku u predmetnoj formulaciji nije potrebno dodavanje editinske kiseline (EDTA) ili neke od njenih poznatih soli, npr. natrijum edetata, kao stabilizatora ili agensa za stvaranje kompleksa.

Sledeći primer izvođenja sadrži editinsku kiselinu i/ili njene napred navedene soli.

U poželjnom primeru izvođenja sadržaj natrijum edetata je manji od 10 mg /100 ml formulacije. U ovom slučaju jedan poželjni opseg je između 5 mg/100 ml i manje od 10 mg/100 ml, dok je jedan drugi između više od 0 i 5 mg/100 ml.

U jednom drugom primeru izvođenja sadržaj natrijum edetata iznosi od 10 do 30 mg /100 ml, a prvenstveno ne više od 25 mg/100 ml.

U jednom poželjnom primeru izvođenja ovaj aditiv se u potpunosti izostavlja.

Napomene koje se odnose na natrijum edetat takođe se analogno primenjuju i na druge odgovarajuće aditive koji imaju svojstva stvaranja kompleksa i koja se mogu koristiti umesto njega, kao što je, na primer, nitrilotrisirćetna kiselina i njene soli.

U okviru predmetnog pronalaska pod agensima za stvaranje kompleksa se prvenstveno podrazumevaju molekuli koji su u stanju da stvore kompleksnu vezu. Sa takvim jedinjenjima prvenstveno treba da budu kompleksirani katjoni, a najpoželjnije katjoni metala.

Osim etanola, formulaciji prema predmetnom pronalasku takođe se mogu dodati drugi korastvarači i/ili druge pomoćne materije.

Poželjni korastvarači su oni koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, npr. alkoholi - a posebno izopropil alkohol, glikoli - a posebno propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerin, polioksietilen alkoholi i polioksietilen estri masnih kiselina, uz uslov da već nisu upotrebljeni kao rastvarači ili agensi za suspendovanje.

Pod izrazima pomoćne materije i aditivi u ovom kontekstu se podrazumeva bilo koja

farmakološki prihvatljiva i terapeutski korisna supstanca koja nije aktivna supstanca, ali koja se može formulisati zajedno sa aktivnom materijom ili materijama u farmakološki podesnom rastvaraču sa ciljem da se poboljšaju kvalitativna svojstva formulacije sa aktivnom materijom. Ove supstance prvenstveno nemaju nikakvo farmakološko dejstvo ili nemaju značajno ili bar nemaju nepoželjno farmakološko dejstvo u vezi sa željenom terapijom. U pomoćne materije i aditive ubrajaju se, na primer, surfaktanti kao što su, npr., soja lecitin, oleinska kiselina, sorbitan estri, kao što je sorbitan trioleat, polivinilpirolidon, drugi stabilizatori, agensi za stvaranje kompleksa, antioksidansi i/ili konzervansi koji produžavaju rok trajanja gotovih farmaceutskih formulacija, arome, vitamini i/ili drugi aditivi koji su poznati iz stanja tehnike. U aditive se takođe ubrajaju farmakološki prihvatljive soli kao što je, na primer, natrijum hlorid.

U poželjne pomoćne materije se ubrajaju antioksidansi kao što je, na primer, askorbinska kiselina, ukoliko već nije upotrebljena za podešavanje pH - vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferol i slični vitamini ili provitamini koji se nalaze u ljudskom organizmu.

Za zaštitu formulacije od kontaminacije patogenima mogu se koristiti konzervansi. Podesni konzervansi su oni koji su poznati iz stanja tehnike, a posebno benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina odnosno benzoat kao natrijum benzoat, u koncentacijama koje su poznate iz stanja tehnike.

Pored vode kao rastvarača i jedne od novih soli tiotropijuma poželjne formulacije sadrže još samo benzalkonijum hlorid i natrijum edetat.

U jednom narednom poželjnom primeru izvođenja izostavlja se i natrijum edetat.

Rastvori prema pronalasku prvenstveno se daju pomoću inhalatora Respimat<®>. Primer izvođenja ovog inhalatora je detaljno opisan u WO 97/12687 i prikazan je na odgovarajućoj

Fig. 6.

B. 3. 1. Primeri inhalacionih aerosola bez potisnog gasa

Primer formulacije 39:

Primer formulacije 40:

Primer formulacije 41:

Primer formulacije 42:

Claims

1) Postupak za dobijanje novih soli tiotropijuma formule 1 u kojoj X"označava anjon, naznačen time, što so tiotropijuma formule 2 u kojoj Y"označava anjon koji je izabran iz grupe halogenida koji je drugačiji od X", reaguje sa soli AgX, pri čemu X može imati napred navedena značenja, u podesnom rastvaraču.

2) Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od amida, etara i nitrila.

3) Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se kao rastvarač upotrebljava acetonitril.

4) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što se kao polazni proizvod upotrebljavaju jedinjenja formule 2 , pri čemu, Y"označava halogenid izabran iz grupe koja se sastoji od fluorida, hlorida, bromida i jodida koji je drugačiji od X".

5) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 4, za dobijanje jedinjenja formule 1, pri čemu X"označava anjon izabran iz grupe koja se sastoji od fluorida, hlorida, bromida, jodida, Ci- C4- alkilsulfata, sulfata, vodoniksulfata, fosfata, vodonikfosfata, divodonikfosfata, nitrata, maleata, acetata, trifluoracetata, citrata, fumarata, tartarata, oksalata, sukcinata, saharata, i benzoata, ili Ci- C4- alkilsulfonata, koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa fluorom na alkil grupi, ili fenilsulfonata, pri čemu fenilsulfonat može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa Ci - C4- alkilom na fenil prstenu.

6) Primena jedinjenja formule 2, pri čemu Y"može imati značenja navedena u zahtevima 1 do 5, kao polaznog jedinjenja za dobijanje jedinjenja formule 1.

7) Polazna jedinjenja formule 2, pri čemu Y"može imati značenja navedena u zahtevima 1 do 5, izuzev bromida, eventualno u obliku njihovih solvata ili hidrata.

8) Polazna jedinjenja formule 2 prema zahtevu 7, pri čemu Y"označava jodid, eventualno u obliku njihovih solvata ili hidrata.

9) Jedinjenja formule 1, pri čemu X"može imati značenja navedena u zahtevima 1 do 5, izuzev bromida, eventualno u obliku njihovih solvata ili hidrata.

10) Jedinjenja formule I prema zahtevu 9, pri čemu X"označava benzoat, saharat, toluolsulfonat ili metansulfonat, eventualno u obliku njihovih solvata ili hidrata.

11) Kristalni tiotropijum benzoat, eventualno u obliku njegovih solvata ili hidrata.

12) Kristalni tiotropijum benzoat prema zahtevu 11, koji je naznačen time što, između ostalog, na dijagramu difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha ima karakteristične vrednosti d = 10,38 A; 5,41 A; 5,05 A i 4,9 A.

13) Kristalni tiotropijum saharat, eventualno u obliku njegovih solvata ili hidrata.

14) Kristalni tiotropijum saharat prema zahtevu 13, koji je naznačen time što, između ostalog, na dijagramu difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha ima karakteristične vrednosti d = 14,42 A; 5,61 A; 4,79 A i 3,59 A.

15) Kristalni tiotropijum toluolsulfonat, eventualno u obliku njegovih solvata ili hidrata.

16) Kristalni tiotropijum toluolsulfonat prema zahtevu 15, koji je naznačen time što, između ostalog, na dijagramu difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha ima karakteristične vrednosti d = 15,73 A; 5,42 A i 4,59 A.

17) Kristalni tiotropijum metansulfonat, eventualno u obliku njegovih solvata ili hidrata.

18) Kristalni tiotropijum metansulfonat prema zahtevu 17, koji je naznačen time što, između ostalog, na dijagramu difrakcije rendgenskih zrakova na uzorcima praha ima karakteristične vrednosti d = 7,32 A; 5,34 A; 4,93 A; 4,55 A i 4,19 A.

19) Primena soli tiotropijuma prema jednom od zahteva 9 do 18 za dobijanje leka za lečenje bolesti disajnih puteva, a naročito za lečenje COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronična opstruktivna bolest pluća) i astme.

20) Lek, naznačen time, što sadrži so tiotropijuma prema jednom od zahteva 9 do 18.

21) Lek prema zahtevu 20, naznačen time, što je u formi koja je podesna za inhalaciju.

22) Lek prema zahtevu 21, naznačen time, što je ta forma izabrana iz grupe inhalacionih prahova, doziranih aerosola sa potisnim gasom i inhalacionih rastvora ili suspenzija bez potisnog gasa.

23) Lek prema zahtevu 22, naznačen time, što je to inhalacioni prah koji pored soli tiotropijuma sadrži primešanu još jednu ili više podesnih fiziološki prihvatljivih pomoćnih materija izabranih iz grupe monosaharida, disaharida, oligo - i polisaharida, polialkohola, ciklodekstrina, aminokiselina ili soli ili smeša ovih pomoćnih materija.

24) Lek prema zahtevu 23, naznačen time, što je pomoćna materija izabrana iz grupe koja se sastoji od glikoze, fruktoze, arabinoze, laktoze, saharoze, maltoze, trehaloze, dekstrana, dekstrina, maltodekstrina, škroba, celuloze, sorbitola, manitola, ksilitola, a - ciklodekstrina, P - ciklodekstrina,%- ciklodekstrina, metil - p - ciklodekstrina, hidroksipropil - p - ciklodekstrina, arginin hidrohlorida, natrijum hlorida ili kalcijum karbonata, ili njihovih smeša.

25) Lek prema zahtevu 23 ili 24, naznačen time, što sadrži između 0,01 i 2 % tiotropijuma.

26) Kapsule naznačene time, što sadrže inhalacioni prah prema jednom od zahteva 23 do 25.

27) Lek prema zahtevu 22, naznačen time, što predstavlja inhalacioni aerosol sa potisnim gasom koji sadrži so tiotropijuma u rastvorenom ili dispergovanom obliku.

28) Lek prema zahtevu 22, naznačen time, što predstavlja inhalacioni rastvor ili suspenziju, koja kao rastvarač sadrži vodu, etanol ili smešu vode i etanola.