MX2007009988A - Formas novedosas de bromuro de tiotropio y procesos para su preparacion. - Google Patents

Formas novedosas de bromuro de tiotropio y procesos para su preparacion.

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Judith Aronhime
Nicola Diulgheroff
Alessandro Pontiroli
Adrienne Kovacsne-Mezei
Francesca Scarpitta
Alexandr Jegorov
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Abstract

La invencion se relaciona con formas cristalinas novedosas de bromuro de tiotropio, con procesos para prepararlas y con su uso en formulaciones farmaceuticas.

Description

FORMAS NOVEDOSAS DE BROMURO DE TIOTROPIO Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN Antecedentes de la invención El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico con especificidad para receptores muscarínicos. En consecuencia proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("EPOC").
El nombre químico del bromuro de Tiotropio es bromuro de (la, 2ß, 4ß, 5a, 7ß) -7- [ (hidroxidi-2-tienilacetil) oxi] -9 , 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3. OJnonano o bromuro de 6ß,7ß-epoxi-3ß-hidroxi-8-metil-laH-5aH-tropanio, di-2-tienilglicolato, y tiene la siguiente estrutura: Bromuro de Tiotropio C19H22N04S2Br Peso molecular : 472 , 4 El bromuro de Tiotropio está disponible comercialmente como SPIRIVA® HandiHaler®, disponible en Boehringer Ingelheim, en donde está presente como la forma monohidratada.
La preparación y cristalización de bromuro de Tiotropio desde acetona y metanol se revela en la Patente Estadounidense N2 5.610.163, que proporciona un producto que tiene un punto de fusión de 2172C-2182C.
Las formas de cristalización de bromuro de Tiotropio también se han informado en diferentes publicaciones, tales como la Patente Estadounidense N2 6.777.423, que describe un bromuro de Tiotropio cristalino monohidratado, la Patente Estadounidense N2 6.608.055, que describe una forma cristalina de bromuro de Tiotropio anhidro, WO 2005/042527 que describe otra forma cristalina del bromuro de Tiotropio anhidro y la Publicación N2 IPCOM000143595D que describe un solvato de diclorometano cristalino de bromuro de Tiotropio.
La ocurrencia de formas cristalinas diferentes (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, como el bromuro de Tiotropio en la fórmula precedente, puede dar origen a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas distinguibles como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X, la impresión digital de absorción de la radiación infrarroja y el espectro de NMR. Las diferencias en las propiedades físicas de polimorfos derivan de la orientación y las interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes (complejos) en el sólido global. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular, aún los polimorfos tienen propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas comparados con otras formas en la familia de los polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en solución acuosa.
El descubrimiento de nueva formas polimórficas cristalinas de un fármaco amplía el repertorio de materiales que el científico en formulaciones tiene a su disposición con los cuales diseñar una forma de dosificación farmacéutica con un perfil de liberación deseado y/u otras características deseadas. En consecuencia, existe una necesidad de encontrar formas cristalinas adicionales de bromuro de Tiotropio.
Ventajas similares pueden surgir de solvatos nuevos que pueden derivar en otros polimorfos, pueden proporcionar una mejor manera de producir aún otras formas o solvatos, o pueden ofrecer ventajas de procesamiento.
Extracto de la invención En una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de bromuro de Tiotropio, denominada Forma 1, caracterizada por un patrón de difracción de XRD de polvo que tiene picos a 8,7, 15,3, 15,5, y 25,3 ±0,2 grados 2 theta.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma 1 de bromuro de Tiotropio que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1/3 (volumen/volumen) .
En aún otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de bromuro de Tiotropio, denominada forma 2, caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 32,1, 23,6, 24,1, 30,1 y 30,3 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma 2 de bromuro de Tiotropio que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde una mezcla compuesta por metanol y acetona a una relación de 1/1 o 3/1 (volumen/volumen) .
En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de bromuro de Tiotropio caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 27,7, 27,8, 30,3 y 30,5 ± 0,2 grados 2 theta. Esta forma se puede denominar Forma X.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma X de bromuro de Tiotropio mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde una mezcla que comprende ácido acético, metanol y heptano.
En una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de bromuro de Tiotropio, denominada forma 7, caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 8,8, 9,0, 11,7, y 17,7 ± 0,2 grados 2 theta.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma 7 de bromuro de Tiotropio que se prepara mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde una mezcla que comprende una mezcla de solventes que comprende ácido acético y acetonitrilo, y un antisolvente que comprende éter de diisopropilo.
En aún otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de bromuro de Tiotropio, denominada Forma 8, caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 16,2, 16,5, 28,0, y 28,3 ± 0,2 grado 2 theta.
En un realización, la presente invención proporciona un solvato de n-propanol de bromuro de Tiotropio .
En otra realización, la presente invención proporciona un solvato de hemi-n-propanol cristalino de bromuro de Tiotropio, denominado Forma 9, caracterizado por el patrón de XRD de polvo calculado que se ilustra en la Figura 10.
En otra realización, la presente invención proporciona solvato de hemi-n-propanol, denominado Forma 9, caracterizado por los siguientes datos: sistema de cristales monocíclicos; grupo de espacio de Pe (N2 7); parámetros de células unitarias: a, b, c: 13,4245, 12,0419, 13,6027[A], respectivamente, y alfa, beta, gamma: 90, 103,818, 90 [grados], respectivamente, y volumen de: 2135,3 [A3], Z de 4 para la fórmula C2o,5H26BrN04,5S2; y densidad calculada D de 1,53 [g/cm3]. La forma del solvato de hemi-n-propanol mencionada también se puede identificar sustancialmente por el PXRD calculado ilustrado en la Figura 15.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma 9 de bromuro de Tiotropio cristalizando bromuro de Tiotropio desde n-propanol en condiciones isotérmicas.
En una realización, la presente invención proporciona la forma cristalina de bromuro de Tiotropio, denominada Forma 11, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 20,2, 26,5, 28,0, y 31,2 ± 0,2 grados 2 theta.
En otra realización, .la presente invención proporciona un solvato de hemi-n-solvato cristalino de bromuro de Tiotropio denominado Forma 12, caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 20,9, 21,1, 21,4 y 34,4 ± 0,1 grado 2 theta.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma 12 de bromuro de Tiotropio proporcionando una solución de bromuro de Tiotropio en n-propanol y enfriando a una temperatura de 552C a 252C para obtener una suspensión.
En otra realización, la presente invención proporciona bromuro de Tiotropio amorfo.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma amorfa de bromuro de Tiotropio mediante un proceso que comprende liofilizar una solución de bromuro de Tiotropio en agua, t-butanol, metanol o mezclas de ellos .
En aún otra realización, la presente invención ofrece un proceso para producir la forma monohidratada de bromuro de Tiotropio, caracterizada por un PXRD con picos a 8,9, 11,9, 13,5, 14,8, 16,7, 17,5, 20,3, 23,6, 24,1, y 24,9 ± 0,2 grado 2 theta mediante un proceso que comprende proporcionar una mezcla de bromuro de Tiotropio en agua.
En aún otra realización, la presente invención proporciona formas micronizadas de bromuro de Tiotropio, denominadas 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 y amorfa.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de Tiotropio, denominada forma 3, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20, 90 y 21,45 ± 0,2 grado 2 theta, mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde una mezcla que comprende metanol y acetona a una relación de 3/2 (volumen/volumen) , respectivamente.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de Tiotropio, denominada Forma 4, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 y 21,43 ± 0,2 grado 2 theta mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde etanol.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de Tiotropio caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 9,86, 10,97, 13,28, 15,28, 18,04, 19,80, 20,71, 21,26 ± 0,2 grado 2 theta mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde isopropanol.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de tiotropio, denominada Forma 10, caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71 y 21,30 ± 0,2 grados 2 theta mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde n-butanol . En una realización, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio, denominadas 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 o forma amorfa, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio, denominada 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 o forma amorfa, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En aún otra realización, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio, denominada 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o forma amorfa, preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio, denominada 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o forma amorfa, preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio micronizado, denominada 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 o amorfa y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio micronizado, denominada 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, o amorfo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio micronizado, denominada 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o amorfa preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio micronizado, denominadas Formas 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o amorfa, preparada de acuerdo con los p4rocesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra el patrón de XRD de polvo de la Forma 1 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 2 muestra el patrón de XRD de polvo de la Forma 2 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 3 muestra la curva de TGA de la Forma 2 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 4 muestra el patrón de XRD de polvo de la Forma X de bromuro de Tiotropio.
La Figura 5 muestra la curva de TGA de la Forma X de bromuro de Tiotropio.
La Figura 6 muestra el patrón de XRD de polvo de la Forma 7 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 7 muestra la curva de TGA de la Forma 7 de bromuro de Tiotropio. La Figura 8 muestra el patrón de XRD de polvo de la Forma 8 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 9 muestra la curva de TGA de la Forma 8 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 10 muestra el patrón de XRD de polvo calculado de la Forma 9 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 11 muestra la vista de ORTEP de la Forma 9 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 12 muestra el patrón de XRD de polvo de la Forma 11 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 13 muestra la curva de TGA de la Forma 11 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 14 muestra el patrón de XRD de polvo de la Forma 12 de' romuro de Tiotropio.
La Figura 15 muestra la curva de TGA de la Forma 12 de bromuro de Tiotropio.
La Figura 16 muestra la XRD de polvo del bromuro de Tiotropio amorfo .
Descripción Detallada Como se utiliza en la presente, el término "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura en la gama de 182C a 252, preferentemente en la gama de 202C a 222C.
El proceso de cristalización que se describe en la Patente Estadounidense Ns 5.610.163 no enseña cómo cristalizar el bromuro de Tiotropio cristalino para obtener consistentemente la misma forma cristalina. Por lo tanto, la presente invención no solamente proporciona bromuro de Tiotropio cristalino y amorfo diferente sino también métodos para su preparación.
Como se usa en la presente, el término "solvato" se refiere a una sustancia cristalina que incluye cualquier solvente diferente de agua a niveles superiores al 1%.
La preeente invención también proporciona bromuro de Tiotropio cristalino, denominado Forma 1, caracterizado por un patrón de XRD ("PXRD") con picos a 8,7, 15,3, 15,5 y 25,3 ± 0,2 grado 2 theta. La Forma 1 puede caracterizarse además por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,9, 13,3, 18,0, 20,2 y 24,2 ± 0,2 grado 2 theta. La Forma 1 también se puede identificar sustancialmente por el patrón de XRD mostrado en la Figura 1. Los expertos en el arte reconocerán que la Forma 1 se puede caracterizar mediante otros métodos que incluyen, en forma no taxativa, NMR de estado sólido, FTIR y espectroscopio de Raman.
La Forma 1 puede ser una forma solvatada de bromuro de Tiotropio, preferentemente un metanolato. La Forma 1 cristalina de bromuro de' Tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de cualquier otra forma de bromuro de Tiotropio presente, preferentemente con no más del 5% de cualquier otra forma de bromuro de Tiotropio presente medida mediante PXRD. Prefernetemente, la Forma 1 cristalina de bromuro de Tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de bromuro de Tiotropio monohidratado, preferentemente con no más del 5% de bromuro de Tiotropio monohidratado medido mediante PXRD.
La Forma 1 mencionada de bromuro de Tiotropio se prepara mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1/3 (volumen/volumen) .
El bromuro de Tiotropio, usado para el proceso de cristalización precedente, así como para los siguientes procesos de cristalización, descritos en esta solicitud de patente, se puede obtener mediante cualquier método conocido para un experto en el arte. Por ejemplo, se puede obtener mediante el método descrito en la patente estadounidense N2 5.610.163.
La cristalización se realiza mediante un proceso que comprende proporcionar una solución de bromuro de Tiotropio en una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1/3 (volumen/volumen) y enfriar la solución para obtener una suspensión.
La solución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de Tiotropio y una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1/3 (volumen/volumen) y calentando. Preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de 502C a 602C, más preferentemente a 57eC.
Generalmente, la solución se enfría para inducir la precipitación de la forma cristalina. Preferentemente, la solución se enfría a una temperatura de -62C a -14 aC, más preferentemente a -10eC. En la realización más preferida, el enfriamiento se realiza gradualmente de manera tal que la solución se enfríe a una primera temperatura en la gama de 252C a 202C, preferentemente a una temperatura de 212C y luego se enfría a una segunda temperatura en la gama de -62C a -142C. Preferentemente, el enfriamiento gradual se realiza durante un período de 3 horas. Otro enfriamiento a una temperatura de -102C se realiza, preferentemente durante un período de 5 minutos.
La suspensión se puede mantener durante por lo menos 3 horas, para aumentar el rendimiento de la forma cristalina precipitada.
El proceso para preparar la forma 1 puede comprender además recuperar la forma cristalina desde la suspensión. La recuperación se puede realizar mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, luego secando bajo presión reducida durante por lo menos 7 horas.
La presente invención también proporciona bromuro de Tiotropio cristalino, denominado forma 2, caracterizado por un patrón de PXRD con picos a 23,1, 23,6, 24,1, 30,1 y 30,3 ± 0,2 grados 2 theta. La Forma 2 se puede caracterizar también por un patrón de PXRD con picos a 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 18,1, 19,9, 21,4, 24,7, 25,2, 26,0 y 27,2 ± 0,2 grados 2 theta. La forma 2 también se puede identificar sustancialmente por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 2. La Forma 2 también se puede caracterizar por un paso de pérdida de peso a 1602C, del 0,8% al 2,3%, mediante análisis gravimétrico térmico ("TGA"). La forma 2 también se puede identificar • por la curva de TGA mostrada en la Figura 3. La Forma 2 también se puede caracterizar mediante un termograma de calorimetría de exploración diferencial ("DSC") que tiene un primer pico endotérmico a 1442C y un segundo pico endotérmico a 2282C. La forma 2 de bromuro de Tiotropio se puede caracterizar además por un punto de fusión de 207, 6aC. Los expertos en el arte reconocerán que la Forma 2 se puede caracterizar por otros métodos que incluyen, en forma no taxativa, NMR de estado sólido, FTIR y espectroscopio de Raman.
La Forma 2 puede ser una forma solvatada de bromuro de Tiotropio, preferentemente un solvato de metanolato. Preferentemente, la cantidad de metanol medida mediante cromatografía de gas ("GC") es del 4,1%. La forma 2 cristalina de bromuro de Tiotropio puede proporcionarse en una forma relativamente pura con no más del 10% de cualquier otra forma de bromuro de Tiotropio, preferentemente con no más del 5% de alguna otra forma de bromuro de Tiotropio medido mediante PXRD. Preferentemente, la forma 2 cristalina de bromuro de Tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de bromuro de Tiotropio, preferentemente con no más del 5% de bromuro de Tiotropio monohidratado, medido mediante PXRD.
La forma 2 mencionada de bromuro de Tiotropio se prepara mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de Tiotropio desde una mezcla que comprende metanol y acetona a una relación de 1/1 (volumen/volumen) .
La cristalización se realiza mediante un proceso que comprende proporcionar una solución de bromuro de Tiotropio en una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1/1 o 3/1 (volumen/volumen) y enfriar la solución para obtener una suspensión.
La solución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de Tiotropio y una mezcla de metanol y acetona que tiene una relación de 1/1 a 3/1 (volumen/volumen) , y calentando. Preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de 502C a 702C, más preferentemente a 602C.
Generalmente, la solución se enfría para inducir la precipitación de la forma cristalina. Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura de 252C a 202C. Preferentemente, esta temperatura se alcanza durante un período de 3 horas. La suspensión se puede mantener durante por lo menos 2 horas, para aumentar el rendimiento de la forma cristalina precipitada.
El proceso para preparar la forma 2 puede comprender además recuperar la forma cristalina desde la suspensión. La recuperación se puede realizar mediante un método conocido en el arte, tal como filtración, luego secado bajo presión reducida durante por lo menos 7 horas .
La presente invención también proporciona bromuro de Tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de PXRD con picos a 27,7, 27,8, 30,3 y 30,6 ± 0,2 grados 2 theta. Esta forma se puede denominar forma X. Esta forma se puede caracterizar también por un patrón de PXRD con picos a 9,9, 11,0, 13,9, 15,3, 18,1, 19,9 y 21,3 + 0,2 grados 2 theta. La forma X también se puede identificar sustancialmente por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 4. La Forma X se puede caracterizar también por un paso de pérdida de peso a 1602C, del 5,3% al 5,7%, mediante TGA, en donde este nivel corresponde al valor teórico del solvato de ácido emi-acético de bromuro de Tiotropio. La Forma X se puede identificar también sustancialmente por la curva de TGA mostrada en la Figura 5. La Forma X también se puede caracterizar por un termograma de DSC que tiene un primer pico endotérmico en la gama de 1462C a 1502C y un segundo pico endotérmico en la gama de 2272C a 2282C. Los expertos en el arte reconocerán que la Forma X se puede caracterizar mediante otros métodos que incluyen, en forma no taxativa, NMR de estado sólido, FTIR, y espectroscopio de Raman.
La Forma X puede ser una forma solvatada de bromuro de tiotropio, preferentemente un solvato de ácido acético, más preferentemente un solvato de ácido hemi-acético. Preferentemente, la cantidad de ácido acético medido mediante GC es del 5,4%. La Forma X cristalina de bromuro de Tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de alguna otra forma de bromuro de Tiotropio, preferentemente con no más del 5% de alguna otra forma de bromuro de Tiotropio, medida mediante PXRD. Preferentemente, la forma X cristalina de bromuro de Tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferentemente con no más del 5% de bromuro de tiotropio monohidratado, medido mediante PXRD.
La Forma X de bromuro de Tiotropio se prepara mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde una mezcla de ácido acético, metanol y heptano. El proceso de cristalización comprende proporcionar una primera solución de bromuro de Tiotropio en una mezcla que comprende ácido acético y metanol; agregar n-heptano a la primera solución para obtener una segunda solución y enfriar la segunda solución para obtener una suspensión.
La primera solución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de tiotropio y una mezcla que comprende ácido acético y metanol y calentando.
La relación del ácido acético y metanol en la primera solución que comprende ácido acético y metanol es, preferentemente, de 7/1 a 7/2 (volumen/volumen) , respectivamente.
Preferentemente, la primera mezcla se calienta a una temperatura en la gama de 402C a 502C, más preferentemente a una temperatura de 452C. Preferentemente, el calentamiento se realiza durante un período de 1,5 horas.
Preferentemente, el agregado de n-heptano a la primera solución se realiza gota a gota. Preferentemente, el agregado gota a gota se realiza durante un período de por lo menos 20 a 40 minutos. Preferentemente, el agregado se realiza a una temperatura en la gama de 402C a 502C, más preferentemente a una temperatura de 452C. Después del agregado de n-heptano, la segunda solución obtenida se mantiene a las temperaturas citadas anteriormente durante media hora a una hora.
Generalmente, la segunda solución se enfría para inducir la precipitación de la forma cristalina. La segunda solución se enfría, preferentemente a una temperatura en la gama de 302C a 202C, más preferentemente, a una temperatura en la gama de 302C a 232C para obtener una suspensión. La suspensión se puede mantener durante por lo menos 3 horas, para aumentar el rendimiento de la forma cristalina precipitada.
El proceso para preparar la forma X puede comprender también la recuperación de la forma cristalina desde la suspensión. La recuperación puede realizarse mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, lavando la forma filtrada con n-heptano y secando.
La presente invención también proporciona bromuro de Tiotropio cristalino, denominado forma 7, caracterizado por un patrón de PXRD con picos a 8,8, 9,0, 11,7 y 17,7 ± 0,2 grados 2 theta. La Forma 7 puede caracterizarse además por un patrón de PXRD con picos a 13,4, 15,1, 15,3, 15,6, 18,1 y 20,2 ± 0,2 grados 2 theta. La Forma 7 también se puede identificar sustancialmente por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 6. La Forma 7 se puede caracterizar también por una pérdida de peso del 5,2% mediante TGA. La Forma 7 también se puede identificar mediante la curva de TGA mostrada en la Figura 7. La Forma 7 se puede caracterizar también por un termograma de DSC que tiene una primer pico endotérmico a 1362C y un segundo pico endotérmico a 228, 02C. Los expertos en el arte reconocerán que la forma 7 se puede caracterizar mediante otros métodos que incluyen, en forma no taxativa, NMR de estado sólido, FTIR y espectroscopio de Raman.
La Forma 7 puede ser una forma solvatada de bromuro de Tiotropio, preferentemente un solvato de ácido acético. Preferentemente, la cantidad de ácido acético medida mediante GC es del 1,7%. La forma cristalina 7 de bromuro de t?otropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de alguna otra forma de bromuro de tiotropio, preferentemente con no más del 5% de alguna otra forma de bromuro de Tiotropio, medida mediante PXRD. Preferentemente, la forma cristalina 7 de bromuro de tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferentemente no más del 5% de bromuro de tiotropio monohidratado, medido mediante PXRD.
La forma 7 mencionada de bromuro de tiotropio se proporciona mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde una mezcla que comprende una mezcla de solvente que comprende ácido acético y acetonitrilo y un antisolvente que comprende éter de diisopropilo.
El proceso de cristalización comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en el solvente mencionado, y agregar éter de diisopropilo a la solución para obtener una suspensión.
Preferentemente, la solución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de tiotropio y el solvente mencionado, y calentando.
La relación de ácido acético y acetonitrilo en el solvente mencionado es, preferentemente, de 1/4 a 1/5 (volumen/volumen) , respectivamente.
Preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura en la gama de 402C a 502C. Más preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de 452C. Preferentemente, el calentamiento se realiza durante un período de de 1,5 horas.
Preferentemente, el agregado de éter de diisopropilo a la solución es gota • a gota, más preferentemente durante por lo menos 15 minutos. Preferentemente, el agregado se realiza a una temperatura en la gama de 402C a 502C, más preferentemente a una temperatura de 452C. Después de agregar el éter de diisopropilo, la suspensión obtenida se mantiene a las temperaturas citadas anteriormente durante una hora.
Generalmente la suspensión se enfría para aumentar el rendimiento del producto precipitado. Preferentemente, el enfriamiento se realiza a una temperatura de 302C a 202C, más preferentemente, la solución se enfría a una temperatura de 302C a 212C. El enfriamiento se realiza durante un período de por lo menos 3 horas .
El proceso para preparar la forma 7 puede comprender también la recuperación de la forma cristalina desde la suspensión. La recuperación se puede realizar mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, luego lavando la forma filtrada con éter de diisopropilo y secando.
La presente invención proporciona bromuro de Tiotropio cristalino, denominado Forma 8, caracterizado por un patrón de PXRD con picos a 16,2, 16,5, 28,0 y 28,3 ± 0,2 grados 2 theta. La forma 8 se puede caracterizar también por un patrón de PXRD con picos a 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 17,9, 19,7, 20,9 y 21,4 ± 0,2 grados 2 theta. La Forma 8 también se puede identificar sustancialmente por el patrón de PXRD que se muestra en la Figura 8. La forma 8 se puede caracterizar además por una pérdida de peso del 5,1%, mediante TGA. La Forma 8 también se puede identificar sustancialmente el patrón de TGA que se muestra en la Figura 9. La Forma 8 también se puede caracterizar por un termograma de DSC que tiene un primer pico endotérmico a 1492C y un segundo pico endotérmico a 2262C. Los expertos en el arte reconocerían que la Forma 8 se puede caracterizar mediante otros métodos que incluyen, en forma no taxativa, NMR de estado sólido, FTIR, y espectroscopio de Raman.
La forma 8 puede ser una forma solvatada de bromuro de Tiotropio, preferentemente alcoholato y más preferentemente metanolato. La forma cristalina 8 de bromuro de tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de cualquier otra forma de bromuro de Tiotropio, preferentemente con no más del 5% de cualquier otra forma de bromuro de tiotropio, medido mediante PXRD. Preferentemente, la Forma 8 cristalina de bromuro de Tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no ma's del 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferentemente con no más del 5% de bromuro de tiotropio monohidratado, medido mediante PXRD.
La forma cristalina 8 de bromuro de tiotropio se prepara mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde metanol.
El proceso comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en metanol, y enfriar la solución para obtener una suspensión.
Preferentemente, la solución de bromuro de tiotropio en metanol se proporciona combinando bromuro de tiotropio y metanol, y calentando para obtener una solución. Preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura en la gama de 612C a 65eC. Más preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de 632C. Preferentemente, el calentamiento se realiza durante un período de 1 hora.
Generalmente, la solución se enfría para producir la precipitación de la forma cristalina. La solución preferentemente se enfría a una temperatura en la gama de 279C a 222C. Más preferentemente, la solución se enfría a una temperatura de 222C. Se alcanza la temperatura precedente durante un período de por lo menos 2 horas .
La suspensión obtenida se puede mantener durante por lo menos 3,5 horas, para aumentar el rendimiento del producto precipitado .
El proceso para preparar la forma cristalina 8 también puede comprender la recuperación de la forma cristalina desde la suspensión. El precipitado obtenido se puede recuperar desde la suspensión mediante un método conocido en el arte, tal como filtrando, luego lavando la forma filtrada con metanol y secando.
La presente invención también proporciona solvato de n-propanol de bromuro de Tiotropio.
La presente invención también proporciona solvato de hemi-n-propanol de bromuro de Tiotropio cristalino, denominado Forma 9, caracterizado por el patrón de PXRD calculado que se ilustra en la Figura 10. El solvato de hemi-n-propanol mencionado también se puede identificar sustancialmente por el patrón de PXRD calculado que se ilustra en la Figura 10. El solvato de n-propanolato cristalino se puede caracterizar también por una pérdida de peso del 5,9%, mediante TGA, en donde este nivel corresponde al valor teórico del solvato de hemi-n-propanol de bromuro de tiotropio. El valor estequiométrico del hemin-n-propanolato es del 5,9%. El solvato de hemi-n-propanol cristalino de bromuro de tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de alguna otra forma de bromuro de Tiotropio, preferentemente con no más del 5% de alguna forma de bromuro de Tiotropio, medido mediante PXRD. Preferentemente, el solvato de hemi-n-propanol de bromuro de Tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferentemente con no más del 5% de bromuro de tiotropio monohidratado, medido mediante PXRD. Los expertos en el arte reconocerán que la forma 9 se puede caracterizar mediante otros métodos que incluyen, en forma no taxativa, NMR de estado sólido, FTIR, y espectroscopio de Raman.
La presente invención proporciona solvato de hemi-n-propanol, denominada forma 9, caracterizado por una sola XRD cristalina con los siguientes datos: sistema de cristales monocíclicos; grupo de espacio de Pe, (N2 7) ; parámetros de células unitarias: a, b, c: 13,42, 12,04, 13,60 [A], respectivamente, y alfa, beta, gamma: 90, 103,8, 90 [grados], respectivamente, y volumen de: 2135 [A3], Z de 4 para la fórmula C2o,sH26BrN?4,5S2; y densidad calculada D de 1,53 [g/cm3]. La forma de hemi-n-propanol también se puede identificar sustancialmente por la vista de ORTEP que se muestra en la Figura 11.
La presente invención proporciona un proceso para preparar la forma 9 de bromuro de Tiotropio caracterizada por una sola XRD cristalina con los siguientes datos: sistema de cristal monocíclico; grupo de espacio de PC, (N2 7); parámetros de células unitarias: a, b, c: 13,4245, 12,0419, 13,6027 [A], respectivamente y alfa, beta, gamma: 90, 103,818, 90 [grados], respectivamente, y volumen de: 2135,3 [A3], Z de 4 para la fórmula C2o,5H26BrN04,5S2; y densidad calculada D de 1,53 [g/cm3] cristalizando el bromuro de tiotropio desde n-propanol en condiciones isotérmicas.
Generalmente, el término "condiciones isotérmicas" se refiere a la temperatura constante. Preferentemente, la condición isotérmica para preparar la forma 9 es una temperatura de 252C.
El proceso comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en n-propanol, enfriar la solución a una temperatura de 252C para obtener una mezcla y mantener la mezcla a 252C durante 5 días.
Preferentemente, la solución de bromuro de tiotropio en n-propanol se proporciona combinando bromuro de Tiotropio y n-propanol, y calentando. El calentamiento se realiza, preferentemente, a una temperatura de 802C a 1002C, más preferentemente a 972C.
Generalmente, la solución se enfría para inducir la precipitación de cristales simples.
El proceso para preparar la forma 9 puede comprende también la recuperación de la forma cristalina. La recuperación se puede realizar mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, lavando la forma filtrada y secando.
La presente invención proporciona la forma de bromuro de tiotropio, denominada la Forma 11, caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 20,2, 26,5, 28,0 y 31,2 ± 0,2 grados 2 theta. La forma 11 se puede caracterizar por un patrón de PXRD con picos a 8,9, 15,6, 17,7, 21,7, 23,4 y 24,3 ± 0,2 grados 2 theta. La Forma 11 también se puede identificar sustancialmente por el patrón de PXRD que se muestra en la Figura 12. La Forma 11 se puede caracterizar también por una pérdida de peso del <0,18% mediante TGA. La Forma 11 también se puede identificar sustancialmente por la curva de TGA que se muestra en la Figura 13. La Forma 11 también se puede caracterizar por un termograma de TGA que tiene un pico endotérmico a 227 C. Los expertos en el arte reconocerán que la Forma 11 se puede caracterizar mediante otros métodos que incluyen, en forma no taxativa, NMR de estado sólido, FTIR, y espectroscopio de Raman.
La Forma 11 puede ser una forma anhidra de bromuro de tiotropio. La forma cristalina 11 de bromuro de tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de alguna otra forma de bromuro de tiotropio, preferentemente con no más del 5% de alguna otra forma de bromuro de tiotropio, medido mediante PXRD. Preferentemente, la forma cristalina 11 de bromuro de tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferentemente con no más del 5% de bromuro de tiotropio monohidratado, medido mediante PXRD.
La forma 11 cristalina de bromuro de tiotropio se prepara mediante un proceso que comprende calentar cualquier solvato de bromuro de tiotropio a una temperatura en la gama de 160aC a 170SC.
Preferentemente, un solvato de bromuro de tiotropio se calienta a una temperatura de 1602C. Preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de 160eC. Preferentemente, el calentamiento se realiza durante 1 hora a 2 horas, más preferentemente durante 1 hora.
La presente invención proporciona un solvato de hemi-n-propanol de bromuro de tiotropio, denominado Forma 12, caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 20,9, 21,1, 21,4 y 34,4 ± 0,2 grado 2 theta.
La Forma 12 se puede caracterizar también por un patrón de PXRD con picos a 9,9, 11,0, 13,5, 15,3, 18,1, 19,9, 20,9, 21,1, 21,4, 23,9, 25,1, 27,1 y 34,4 ± 0,2 grados 2 theta. La Forma 12 se puede identificar sustancialmente también por el patrón de PXRD que se muestra en la Figura 14. La Forma 12 se puede caracterizar también por una pérdida de peso del 5,9% a una temperatura de 1252C a 1842C, mediante TGA en donde este nivel corresponde al valor teórico del solvato de hemi-n-propanol de bromuro de tiotropio. La Forma 12 también se puede identificar sustancialmente por la curva de TGA que se muestra en la Figura 15. La Forma 12 se puede caracterizar también por un termograma de DSC que tiene un primer pico endotérmico a 1582C y un segundo pico endotérmico a 229 SC. Los expertos en el arte reconocerá que la Forma 12 se puede caracterizar por otros métodos que incluyen, en forma no taxativa, NMR de estado sólido, FTIR, y espectroscopio de Raman.
La Forma 12 de bromuro de tiotropio se prepara * mediante un proceso que comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en n-propanol, y enfriar a una temperatura de 552C a 252C para obtener una suspensión.
Preferentemente, la solución de bromuro de tiotropio en n-propanol se proporciona combinando bromuro de tiotropio y n-propanol, y calentando. El calentamiento se realiza, preferentemente, a una temperatura de 802C a 1002C, más preferentemente, a 972C.
Generalmente, la solución se enfría para inducir la precipitación de la forma cristalina mencionada. La solución se enfría, preferentemente a una temperatura de 552C a 252C. Preferentemente, el enfriamiento se realiza gradualmente. El enfriamiento gradual se realiza alcanzando una temperatura de 552C y luego también enfriando a una temperatura de 252C a 212C. Preferentemente, la llegada a 552C se realiza durante un período de 4 horas. Preferentemente, la llegada a una temperatura de 25eC a 212C se realiza durante un período de 3 horas . Preferentemente, la suspensión enfriada se mantiene también durante 5 a 18 horas.
El proceso para preparar la forma 9 puede comprender también la recuperación de la forma cristalina de la suspensión. La recuperación también se puede realizar mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, lavando la forma filtrada y secando.
La presente invención proporciona la forma amorfa de bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio se puede identificar sustancialmente identificarse por la PXRD que se muestra en la Figura 16. La forma amorfa de bromuro de tiotropio puede ser con no más del 10% de alguna otra forma de bromuro de tiotropio, preferentemente con no más del 5% de alguna otra forma de bromuro de tiotropio, medida mediante PXRD. Preferentemente, la forma amorfa de bromuro de tiotropio se puede proporcionar en una forma relativamente pura con no más del 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferentemente con no más del 5% de bromuro de tiotropio monohidratado, medido mediante PXRD.
La forma amorfa de bromuro de tiotropio se prepara mediante un proceso que comprende liofilizar una solución de bromuro de tiotropio en agua, t-butanol, metanol o mezclas de ellos. Generalmente, se puede usar cualquier forma de bromuro de Tiotropio como un material inicial para el procedimiento de liofilización. Las formas de metanolato de bromuro de tiotropio, denominadas 1, 2 y 8, y la forma de solvato de n-propanol de bromuro de tiotropio, denominada forma 9, son materiales iniciales preferidos para el proceso precedente. Preferentemente, la solución se prepara disolviendo bromuro de tiotropio en agua, en t-butanol, en metanol o en mezclas de ellos. Preferentemente, la disolución se realiza a una temperatura de 20SC a 402C. La solución obtenida se puede filtrar antes de liofilizarla. La liofilización se puede realizar durante 24 a 48 horas.
La presente invención proporciona un proceso para preparar uan forma cristalina de bromuro de Tiotropio, denominada Forma 3, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,92, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 y 21,45 ± 0,2 grados 2 theta, mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde una mezcla que comprende metanol y acetona a una relación de 3/1 (volumen/volumen), respectivamente.
El proceso de cristalización comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en una mezcla que comprende metanol y acetona a una relación de 3/1 (volumen/volumen), respectivamente, y enfriar la solución para obtener una suspensión.
La solución se proporciona combinando bromuro de tiotropio y una mezcla que comprende metanol y acetona a una relación de 3/1 (volumen/volumen), respectivamente, y calentando.
Preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 50SC a 702C, más preferentemente, a una temperatura de 602C.
Generalmente, la solución se enfría para inducir la precipitación de la forma cristalina. Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura desde la temperatura ambiente a -52C. Preferentemente, cuando el enfriamiento se realiza a una temperatura inferior a la temperatura ambiente, cuya temperatura se alcanza durante un período de 5 minutos.
Preferentemente, la suspensión se puede mantener durante por lo menos 3 horas, para aumentar el rendimiento de la forma cristalina. El proceso para preparar la forma 3 puede comprender también la recuperación de la forma cristalina desde la suspensión.
El proceso para preparar la Forma 3 puede comprende también la recuperación de la forma 3 desde la suspensión. La recuperación puede realizarse mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, y secando bajo nitrógeno durante 30 minutos, luego secando bajo presión reducida durante por lo menos 15 horas.
La presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de tiotropio, denominada forma 10, caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71 y 21,30 ± 0,2 grados 2 theta mediante un proceso que comprende bromuro de tiotropio desde n-butanol .
El proceso comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en n-butanol y enfriar la solución para obtener una suspensión.
La solución se proporciona combinando bromuro de tiotropio y n-butanol y calentando. Preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura en la gama de 902C a 96 SC, más preferentemente el calentamiento se realiza a una temperatura de 942C. Preferentemente, el calentamiento a una temperatura en la gama de 902C a 962C se realiza durante un período de 2,5 a 3 horas. Optativamente, la solución caliente se puede filtrar antes de enfriarla.
Generalmente, la solución se enfría para inducir la precipitación del producto cristalino. La solución se enfría, preferentemente a una temperatura en la gama de 252C a 202C, más preferentemente, la solución se enfría a una temperatura de 222C. La llegada a la temperatura precedente se realiza durante un período de por lo menos 6 horas .
La suspensión obtenida se mantiene para aumentar el rendimiento del producto cristalizado. Preferentemente, la suspensión se mantiene durante por lo menos 5 horas.
El proceso para preparar la forma cristalina 10 también puede comprender su recuperación desde la suspensión. La recuperación se puede realizar mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, lavando la forma filtrada con n-butanol y secando.
La presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de tiotropio, denominada forma 4, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,52, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94, y 21,41 ± 0,2 grados 2 theta mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde etanol.
Preferentemente, el proceso comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en etanol, y enfriar la solución para obtener una suspensión.
La solución se proporciona combinando bromuro de tiotropio y etanol y calentando.
Preferentemente, la solución se calienta a una temperatura en la gama de 702C a 802C. Más preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura en la gama de 732C a 782C.
Generalmente, la solución se enfría para inducir la precipitación de la forma cristalina. Preferentemente, la solución se enfría a temperatura ambiente. Preferentemente, el enfriamiento a temperatura ambiente se realiza durante un período de 5 horas. La suspensión obtenida se mantiene durante por lo menos 3 horas, para aumentar el rendimiento del producto cristalizado.
El proceso para preparar la forma cristalina precedente puede comprender también un proceso para recuperar la forma cristalina desde la suspensión. El proceso de recuperación se puede realizar mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, . y secando bajo nitrógeno durante 30 minutos, luego secando bajo presión reducida durante por lo menos 9 horas.
La presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de tiotropio caracterizado por un patrón de PXRD con picos a 9,86, 10,97, 13,28, 15,28, 18,04, 19,80, 20,71, 21,26 ± 0,2 grados 2 theta mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde isopropanol .
El proceso comprende combinar la provisión de una solución de bromuro de tiotropio en isopropanol, y el enfriamiento de la solución para obtener una suspensión.
La solución se proporciona combinando bromuro de tiotropio e iso-propanol y calentando. Preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de 802C a 1002C, más preferentemente a 812C. Preferentemente, el calentamiento de la combinación de isopropanol a una temperatura de 802C a 1002C se realiza durante un período de 5 horas. Optativamente, la solución caliente se puede filtrar, antes de enfriarla.
Generalmente, la solución se enfría para inducir la precipitación del producto cristalino. La solución se enfría, preferentemente a una temperatura de 259C a 212C, más preferentemente, la solución se enfría a una temperatura en la gama de 232C a 252C. La llegada a la temperatura precedente se realiza durante un período de por lo menos 4 horas, preferentemente durante 4 horas a 5 horas.
La suspensión obtenida se mantiene para aumentar el rendimiento del producto cristalino. Preferentemente, la suspensión se mantiene durante por lo menos 5 horas.
El proceso para preparar la forma cristalina también puede comprender su recuperación desde la suspensión. La recuperación puede realizarse mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, lavando la forma filtrada y secando.
La presente invención ofrece un proceso para producir la forma monohidratada de bromuro de tiotropio caracterizada por una PXRD con picos a 8,9, 11,9, 13,5, 14,8, 16,7, 17,5, 20,3, 23,6, 24,1, y 26,9 ± 0,2 grados 2 theta mediante un proceso que comprende proporcionar una mezcla de bromuro de tiotropio y agua.
El bromuro de tiotropio puede tener cualquier forma de bromuro de tiotropio. Cualquier forma de bromuro de tiotropio se refiere a bromuro de tiotropio solvatado, anhidro y amorfo.
Generalmente, el bromuro de tiotropio solvatado se refiere a cualquier forma solvatada de bromuro de tiotropio.
Preferentemente, la forma solvatada de bromuro de tiotropio se selecciona del grupo formado por: alcoholato y ácido acético solvatado. Preferentemente, el alcoholato es cualquier alcoholato solvatado de bromuro de tiotropio, más preferentemente, metanolato, etanolato, n-propanol solvatado, iso-propanolato, y n-butanolato, más preferentemente, n-propanol solvatado y metanolato.
Preferentemente, la mezcla se proporciona a temperatura ambiente . El proceso puede comprender un paso de mantener la mezcla a temperatura ambiente durante 4 a 8 horas.
El proceso para preparar el monohidrato también puede comprender la recuperación el monohidrato desde la mezcla. La recuperación se puede realizar mediante un proceso que comprende filtrar la suspensión, lavar el precipitado filtrado de la forma monohidratada de bromuro de tiotropio, y secar debajo de una corriente de nitrógeno.
Las formas novedosas de bromuro de tiotropio, denominadas 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 y amorfa se pueden micronizar para preparar el material adecuado para la formulación. Generalmente, el término "adecuado para la formulación" con referencia al bromuro de tiotropio micronizado corresponde al bromuro de tiotropio que tiene por lo menos un 90% de las partículas inferiores a 20 micrones.
En una realización, la presente invención proporciona formas micronizadas de bromuro de tiotropio, denominadas 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 y amorfa. Generalmente, el término "micronizado" se refiere a una sustancia en donde al menos el 90% de las partículas que tienen un tamaño de partícula inferior a 20 micrones.
El proceso de micronización puede, preferentemente, va seguido por un proceso que comprende exponer la forma micronizada a un solvente adecuado para restaurar el contenido inicial del solvente en el solvato. Generalmente, el término "solvente adecuado" corresponde al tipo de de solvente en la forma solvatada original . v La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos una forma de bromuro de tiotropio, denominada 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 o forma amorfa, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio, denominada 1, 2, 6; 1 , 8, 9, 11 o forma amorfa, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprende por lo menos una forma de bromuro de tiotropio, denominada 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o forma amorfa, preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio, denominadas formas 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o forma amorfa, preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio micronizado, denominada 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 o amorfa, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio micronizado, denominada 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, o amorfa, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio micronizado, denominada 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o forma amorfa preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio, denominada forma 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o forma amorfa, preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención incluyen polvos, granulados, agregados y otras composiciones sólidas que comprenden cualquiera de las formas indicadas de bromuro de tiopropio.
Además, las formulaciones sólidas que comprenden las formas precedentes de bromuro de tiotropio de la presente invención pueden incluir diluyentes, tales como materiales derivados de celulosa como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, sales de carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos como carbonato de calcio y difosfato de calcio y otros diluyentes conocidos para la industria farmacéutica. Aún otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares y alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, polímeros y copolímeros de acrilato, así como pectina, dextrina y gelatina.
Otros excipientes que son adecuados en la presente invención incluyen ligantes, tales como goma de acacia, almidón pregelatinizado, algnato de sodio, glucosa y otros ligantes usados en la granulación húmeda y seca y procesos de fabricación de tabletas mediante compresión directa. Lso excipientes que también pueden estar presentes en una formulación sólida de las formas precedentes de bromuro de tiotropio también incluyen desintegradores como glicolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa baja sustituida, y otros. Además, los excipientes pueden incluir lubricantes de fabricación de tabletas, como estearato de magnesio y de calcio y estearil fumarato de sodio; saborizantes; edulcorantes y conservantes.
Las formulaciones se pueden administrar por vía oral, parenteral, (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , mediante inhalación y en forma oftalmológica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende del carácter y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte de la farmacia.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas, como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas así como suspensiones y elixires líquidos. Si bien no se desea que la descripción sea taxativa, tampoco se desea que la invención se refiera a soluciones verdaderas de bromuro de tiotropio en las cuales se pierden las propiedades que distinguen a las formas sólidas. Sin embargo, el uso de las formas novedosas para preparar esas soluciones (por ejemplo, de manera tal que suministren, además del bromuro de Tiotropio, un solvato a la solución mencionada en cierta relación con un solvato) se considera dentro del alcance de la invención.
Las dosificaciones de cápsulas, naturalmente, contienen la composición sólida dentro de una cápsula que se puede hacer de gelatina u otro material de encapsulación convencional. Las tabletas y polvos se pueden recubrir. Además, las tabletas y polvos se pueden recubrir con un recubrimiento entérico. Las formas de polvo recubierto con un recubrimiento entérico pueden tener recubrimientos que incluyen, en forma no taxativa, acetato de celulosa de ácido ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, carboximetiletilcelulosa, un copolímero de estireno y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y materiales similares, y si se desea, se pueden emplear con plastificadores y/o agentes extensores adecuados. Una tableta recubierta puede tener un recubrimiento sobre la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprende un polvo o granulos con un recubrimiento entérico.
Un experto en el arte apreciará que existe in error analítico pequeño típico involucrado en las mediciones de PXRD, generalmente del orden de ±0,2 grados 2 theta, o menos, para cada pico. Por consiguiente, los datos de los picos de PXRD de la presente se presentan en la forma de "un patrón de PXRD con picos a A, B, C, etc. ±0,2 grados 2 theta". Esto indica que, para la forma cristalina en cuestión, el pico a A puede, en un instrumento dado en un ciclo dado, aparece en algún lugar entre A ±0,2 grados 2 theta, el pico a B puede aparecer en B ±0,2 grados 2 theta, etc. Esa incertidumbre inevitable, tan pequeña en la identificación de picos individuales no se traduce en una incertidumbre con respecto a la identificación de formas cristalinas individuales ya que generalmente es la combinación particular de picos dentro de las gamas especificadas, no solamente un pico particular, que sirve para identificar en forma no ambigua formas cristalinas. En una alternativa, la presente invención proporciona el patrón total que también se puede usar independientemente de las posiciones pico o las alturas pico inforamdas .
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención se define también mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
Los instrumentos y reactivos utilizados incluyen: EJEMPLOS Instrumento: Cromatógrafo de gas Agilent Technologies Modelo 6850 Columna: DB-WAX, 30 m, 0,32 mm ID, 0,5 µm df Detector: FID Temperatura: 3002C Flujo de hidrógeno: 30,0 mL/minuto Flujo de aire: 300,0 mL/minuto Composición: Helio; 30,0 mL/minuto (flujo total) Entrada: Modo: Sin separación Temperatura: 140eC Presión: 9, 00 psi Tipo de gas: Helio Flujo de Purga: 60,0 mL/minuto Tiempo de Purga: 0,10 minuto Flujo Total: 64,6 mL/minuto Volumen de inyección: 1,0 µL Horno : Temperatura Inicial: 402C Tiempo inicial: 5,00 minutos Rampas N2 Velocidad Temperatura Tiempo Final (aC/minuto) Final (2C) 1 10,00 230 7,00 2 0,0 Tiempo de 31,00 minutos ciclo Solvente de lavado: Sulfóxido de dimetilo Verificación de: Éter diisopropílico, n-Heptano, Acetona, Metanol, Diclorometano, Etanol, Acetonitrilo, Ácido Acético Solución Estándar Interna: 250 µL Dioxano -? 280 mL Sulfóxido de Dimetilo Solución Estándar de Material: 1 mL de cada solvente a 100,0 mL con la Solución Estándar Interna Solución Estándar de Elaboración: 1 mL de Solución Estándar de Material a 100,0 mL con Solución Estándar Interna (0,lµL/mL cada solvente).
Solución de Muestra: A 100 mg de la Muestra se agrega 1 mL de la Solución Estándar Interna Difracción de rayos X de Polvo: El análisis de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") usando un modelo de difractómetro de polvo de rayos X ARL modelo XTRA-030, equipado con un detector de Peltier, y una fuente de rayos X de la radiación de Ka de Cu, longitud de onda: 1,54178A. La muestra se introdujo usando un portamuestras de aluminio estándar circular con una placa de cuarzo de fondo cero circular. Parámetros de la exploración: Gama: 2-40 grados 2T, Exploración continua, Velocidad: 3 grados/minuto. La precisión de las posiciones pico se define como +/- 0,2 grados debido a las diferencias experimentales como los instrumentos, preparaciones de muestras, etc.
Método de XRD de cristales simples para análisis de solvato de n-propanol de bromuro de tiotropio Se reunieron datos sobre Xcalibur PX, Cu Ka usando exploraciones de f y ? combinadas. Todos los átomos que no eran de hidrógeno se refinaron en forma anisotrópica circulando en posiciones geométricas esperadas, los átomos de hidrógeno de OH se ubicaron desde mapas de fourier. Reunión de datos: CrysAlis RED (Oxford Diffraction, 2002); refinación de células: CrysAlis RED; reducción de datos: CrysAlis RED; programa usado para resolver la estructura: SIR92 (Altomore et al, 1994); programa usado para refinar la estructura: CRYSTALS (Betteridge et al, 2003).
Análisis Gravimétrico Térmico ("TGR") TGA/SDTA 851, Mettier Toledo, Peso de la muestra 7-15 mg. Velocidad de Calentamiento: 102C/minuto, en corriente de N2 : velocidad de flujo: 50 ml/minuto Gama de Exploración: 302C-2502C.
Calorimetría de Exploración Diferencial ("DSC") DSC 822e/700, Mettier Toledo, Peso de Muestra: 3-5 mg Velocidad de Calentamiento: 102C/minuto, Cantidad de orificios del crisol: 3 En la corriente de N2 : velocidad de flujo = 40 mL/minuto Gama de exploración: 30aC-2502C, 10aC/minutos de velocidad de calentamiento Ejemplo 1: Preparación de la Forma 1 de bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de tiotropio (2,50 g) a 57 aC con una mezcla 1/3 (volumen/volumen) de metanol/acetona (55 ml) . La solución se calentó a 572C durante 30 minutos y luego se enfrió a 21aC en por lo menos 3 horas (no se observó ninguna formación sólida) y se enfrió rápidamente a -102C en 5 minutos. La suspensión obtenida se mantuvo a -102C durante por lo menos 3 horas, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el sólido se lavó con 1,0 mL de la mezcla. El secado durante 30 minutos a 21aC bajo un flujo de N2 y luego durante 7 horas a 1112C bajo presión reducida (40 mbares) , dio 0,01 g de la Forma 1 de bromuro de Tiotropio.
Ejemplo 2: Preparación de la Forma 2 de Bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de tiotropio (2,50 g) a 602C con una mezcla 3/1 (volumen/volumen) de metanol/acetona (13 ml) . La solución se calentó a 60SC durante 30 minutos y luego se enfrió a 222C en por lo menos 3 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 222C durante por lo menos 2 horas, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el sólido se lavó dos veces con 1,5 mL de la mezcla. El secado durante 30 minutos a 222C bajo un flujo de N y luego durante 7 horas a 1112C bajo presión reducida (40 mbares), dio 1,19 g de la Forma 2 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 2,3%.
Ejemplo 3: Preparación de la Forma 2 de Bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de tiotropio (1,00 g) a 602C con una mezcla 1/1 (volumen/volumen) de metanol/acetona (8,5 ml) . La solución se calentó a 602C durante 30 minutos y luego se enfrió a 212C en por lo menos 3 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 212C durante por lo menos 3 horas, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el sólido se lavó tres veces con 1,0 mL de la mezcla. El secado durante 30 minutos a 212C bajo un flujo de N2 y luego durante 7 horas a 1112C bajo presión reducida (40 mbares), dio 0,154 g de la Forma 2 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 0,8%.
Ejemplo 4: Preparación de Bromuro de Tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,82, 10,91, 10,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90, y 21,45 ± 0,2 grados 2 theta Se disolvió bromuro de tiotropio crudo (2,50 g) a 602C con una mezcla 3/1 (volumen/volumen) de metanol/acetona (13 ml) . La solución se calentó a 602C durante 30 minutos y luego se enfrió a 222C en por lo menos 3 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 222C durante por lo menos 2 horas, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el sólido se lavó dos veces con 1,5 mL de la mezcla. El secado durante 30 minutos a 222C bajo un flujo de N2 dio 1,40 g de la Forma 3 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 5,1%.
Ejemplo 5: Preparación de bromuro de Tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 19,71, 20,90 y 21,45 ± 0,2 grados 2 theta Se disolvió bromuro de tiotropio crudo (2,50 g) a 602C con una mezcla 3/1 (volumen/volumen) de metanol/acetona (13 ml) . La solución se calentó a 602C durante 30 minutos y luego se enfrió a 22 aC en por lo menos 3 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 22 aC durante por lo menos 2 horas, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el sólido se lavó dos veces con 1,5 mL de la mezcla. El secado durante 30 minutos a 222C bajo un flujo de N2 y luego durante 15 horas a 602C bajo presión reducida, dio 1,33 g de la Forma 3 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 4,3%.
Ejemplo 6: Preparación de bromuro de Tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,92, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 y 21,45 ± 0,2 grados 2 theta Se disolvió bromuro de tiotropio crudo (2,50 g) a 602C con una mezcla 3/1 (volumen/volumen) de metanol/acetona (13 ml) . La solución se calentó a 602C durante 30 minutos, se enfrió rápidamente a -52C (5 minutos) y se mantuvo a -52C durante por lo menos 3 horas. La suspensión obtenida se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el sólido se lavó con 1,0 mL de la mezcla. El secado durante 30 minutos a 212C bajo un flujo de N dio 1,31 g de la Forma 3 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 4,5%.
Ejemplo 7: Preparación de bromuro de Tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 y 21,41 ± 0,2 grados 2 theta Se disolvió bromuro de tiotropio crudo (1,00 g) en etanol absoluto (65 ml) a 78aC. La solución se calentó a 782C durante 30 minutos y luego se enfrió a 22 aC en por lo menos 6 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 222C durante por lo menos 3 horas, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el sólido se lavó dos veces con etanol absoluto (2 x 1,0 ml) . El secado durante 30 minutos a 222C ba o un flujo de N2 y luego durante 9 horas a 602C bajo presión reducida (17 mbares) , dio 0,66 g de la Forma 4 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 4,8%. Valor estequiométrico de hemi-etanolato: 4,64%.
Ejemplo 8: Preparación de bromuro de Tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 y 21,41 ± 0,2 grados 2 theta Se disolvió bromuro de tiotropio crudo (0,80 g) en etanol al 96% (18,4 ml) a 732C. La solución se calentó a 73aC durante 1 hora y luego se enfrió a 232C en por lo menos 5 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 232C durante por lo menos 3 horas, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el sólido se lavó dos veces con etanol al 96% (2 x 1,5 ml) . El secado durante 1,5 horas a 602C bajo presión reducida (18 mbares), dio 0,39 g de la Forma 4 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 4,7%. Valor estequiométrico de hemi-etanolato: 4,64%.
Ejemplo 9: Preparación de la Forma X de bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de tiotropio (1,00 g) a 452C con una mezcla 7/2 (volumen/volumen) de ácido acético/metanol (11 ml) , la solución se calentó a 452C durante 1,5 horas y luego se agregó n-heptano (2,75 ml) gota a gota en por lo menos 20 minutos. La solución obtenida se calentó a 452C durante 1 hora (no se observó ninguna formación sólida), se enfrió a 23,52C en por lo menos 3 horas y la suspensión se mantuvo a 23,52C durante por lo menos 3 horas. Después de la filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado, el sólido se lavó tres veces con 3,0 mL de n-heptano. El secado durante 14 horas a 602C bajo presión reducida (18 mbares), dio 0,87 g de la Forma X de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 5,4%.
Ejemplo 10: Preparación de la Forma X de bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de tiotropio (0,50 g) a 45aC con una mezcla 7/1 (volumen/volumen) de ácido acético/metanol (10 ml) , la solución se calentó a 452C durante 1,5 horas y luego se agregó n-heptano (2,5 ml) gota a gota en por lo menos 15 minutos. La solución obtenida se calentó a 45 aC durante 0,5 hora (no se observó ninguna formación sólida) , se enfrió a 28 aC en por lo menos 3 horas y la suspensión se mantuvo a 282C durante por lo menos 3 horas. Después de la filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado, el sólido se lavó tres veces con 2,0 mL de n-heptano. El secado durante 18 hors a 602C bajo presión reducida (19 mbares) o durante 7 horas a 902C-100aC a 18 mbares de presión, dio 0,29 g de la Forma X de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 5,7%.
Ejemplo 11: Preparación de la Forma 7 de bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de tiotropio (0,60 g) a 45 aC con una mezcla 1/4 (volumen/volumen) de ácido acético/acetonitrilo (6,75 ml) , la solución se calentó a 452C durante una hora y luego se agregó éter diisopropílico (DIPE) (6,75 ml) gota a gota en por lo menos 15 minutos. La suspensión obtenida se calentó a 452C durante por lo menos 1 hora, se enfrió a 21,5aC en por lo menos 3 horas y se mantuvo a 21,5aC durante por lo menos 3 horas. Después de la filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado, el sólido se lavó tres veces con 1,8 mL de éter diisopropílico (DIPE) . El secado durante una hora a 212C bajo un flujo de N2, dio 0,40 g de la Forma 7 de bromuro de Tiotropio.
Ejemplo 12: Preparación de la Forma 8 de bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de tiotropio (0,80 g) en metanol (3,4 ml) a 632C. La solución se calentó a 63 aC durante 1 hora y luego se enfrió a 229C en por lo menos 2 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 22 aC durante por lo menos 3,5 horas y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El sólido se lavó dos veces con metanol (2 x 0,8 ml) y se secó durante 1 hora a 222C bajo un flujo de N2, y dio 0,49 g de la Forma 8 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 5,1%.
Ejemplo 13: Preparación de la Forma 9 de bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de Tiotropio (45 mg) a 97 C en n-propanol (4 ml) . Luego se agregó acetato de amilo (4 ml) a la solución caliente de bromuro de Tiotropio en n-propanol. La cristalización durante 5 días en condiciones isotérmicas a 25 aC dio cristales simples de la Forma 9 de bromuro de Tiotropio. Se atrapó un cristal simple mediante la técnica de pegamento adherente desde el líquido madre sobre la parte superior de una aguja de vidrio del montaje de goniómetro y se midió a 298 K.
Ejemplo 14: Preparación de bromuro de Tiotropio Se disolvió bromuro de Tiotropio (0,40 g) en isopropanol (160 ml) a 812C. La solución se calentó a 812C durante 5 horas, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y luego se enfrió a 232C durante por lo menos 4 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 232C durante por lo menos 5 horas, y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El sólido se lavó dos veces con isopropanol (2 x 1,0 ml) y se secó durante 1 hora a 232C bajo un flujo de N2 y luego durante 5 horas a 60 aC bajo presión reducida (18 mbares) y dio 0,23 g de bromuro de tiotropio. Pérdida de peso de TGA: 6,0%.
Ejemplo 15: Preparación de la Forma 9 de bromuro de Tiotropio Bromuro de tiotropio (4 g) se disolvió a 97 aC en n-propanol (348 ml), luego se enfrió a 55aC en 4 horas y de 55aC a 252C durante 3 horas. Después de agitar durante 12 horas a 202C-252C la suspensión se filtró, se secó a 452C durante 20 horas bajo presión reducida y se obtuvo la forma 9 de bromuro de tiotropio (3 g) .
Ejemplo 16: Preparación de la Forma 9 de bromuro de Tiotropio Bromuro de tiotropio (2 g) se disolvió a 832C en n-propanol que contenía 5% p/p de agua (60 ml) , luego se enfrió a 252C en 4 horas. Después de agitar durante 12 horas a 202C-252C la suspensión se filtró, se secó a 452C durante 20 horas bajo presión reducida y se obtuvo la forma 9 de bromuro de tiotropio (1,3 g) .
Ejemplo 17: Preparación de la Forma 9 de Bromuro de Tiotropio Bromuro de tiotropio (2 g) se disolvió a 852C en n-propanol que contenía 2% p/p de agua (58,5 ml) , luego se enfrió a 252C en 5 horas. Después de agitar durante 12 horas a 202C-252C la suspensión se filtró, se secó a 452C durante 20 horas bajo presión reducida y se obtuvo la forma 9 de bromuro de tiotropio (1,8 g) .
Ejemplo 18: Preparación de bromuro de Tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71 y 21,30 ± 0,2 grados 2 theta Se disolvió bromuro de tiotropio crudo (0,40 g) en n-butanol (70 ml) a 942C. La solución se calentó a 942C durante 2,5 • horas, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y luego se enfrió a 222C en por lo menos 4 horas. La suspensión obtenida se mantuvo a 222C durante por lo menos 5 horas, y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El sólido se lavó dos veces con n-butanol al 96% (2 x 1,0 ml) y se secó durante 3 horas a 222C bajo un flujo de N2 y luego durante 16,5 horas a 65aC bajo presión reducida. (18 mbares), y dio 0,133 g de la Forma 10 de bromuro de Tiotropio. Pérdida de peso de TG : 6,9%.
Ejemplo 19: Preparación de la Forma 11 de bromuro de Tiotropio Metanolato, hemi-n-butanolato y solvato de ácido hemi-acético de bromuro de Tiotropio se calentaron en recipientes de vidrio por separado en un horno a 1602C durante 1 hora, luego cada sustancia se midió mediante XRD.
Ejemplo 20: Preparación de la forma amorfa de bromuro de Tiotropio Se disolvió lg de bromuro de Tiotropio a temperatura ambiente en 50 ml de agua, luego se filtró (para deshacerse de las partículas insolubles pequeñas) y se puso a liofilizar durante 24 horas.
Vacío de la cámara: <20 µm Hg Temperatura de la cámara durante 24 horas: de -402C a 22 aC Ejemplo 21: Procedimiento general para preparar bromuro de tiotropio monohidratado Se mezcló bromuro de tiotropio con 80,7 mL de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró y se lavó con 10 mL de agua. El producto se dejó sobre el filtro bajo vacío y bajo nitrógeno a temperatura ambiente, durante 15 minutos, y dio la forma monohidratada.
Ejemplo 19. Preparación de bromuro de tiotropio monohidratado Se suspendió bromuro de tiotropio en agua y la suspensión se agitó a 222C-252C durante 4 horas. Después esto se filtró y el sólido se lavó con 10 mL de agua, El producto se dejó sobre el filtro bajo vacío y bajo nitrógeno a 202C-252C durante 15 minutos. El contenido de agua sobre la muestra fue del 4,2% (análisis de TGA) .
Ejemplo 20: Preparación de bromuro de Tiotropio monohidratado desde etanolato de bromuro de tiotropio Se suspendieron 13,45 g de etanolato de bromuro de tiotropio seco en 80,7 mL de agua y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después esto se filtró lavando con 10 mL de agua. El producto se dejó sobre el filtro bajo vacío y bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se obtuvieron 11,66 g de monohidrato. El contenido de agua sobre la muestra fue' del 4,3% (análisis de TGA).
Ejemplo 21: Micronización de bromuro de tiotropio El bromuro de tiotropio se micronizó para obtener el P.S.D. deseado de : Min. 80%<5,84µm Min. 70% entre 0,8 y 10 micrones El micronizador en uso fue un Molino de Chorro MC 50 (fabricado por Micro-Macinazionne) . Se instalaron toberas de 32a 55' de ángulo. Se usó nitrógeno como el gas de micronización. La presión de aire de la micronización fue de 10 bares.
La velocidad de carga fue 0,2 kg/hora. El bromuro de Tiotropio micronizado .obtenido mediante el proceso precedente tiene un valor de PSD: 80%<5,84 µm 93,76% entre 0,6 y 10 micrones

Claims (148)

REIVINDICACIONES
1. Un bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 8,7, 15,3, 15,5 y 15,3 ± 0,2 grados 2 theta.
2. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 9,9, 13,3, 18,0, 20,2 y 24,2 ± 0,2 grados 2 theta.
3. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 2, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que se representa en la Figura 1.
4. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es un solvato de metanol de bromuro de tiotropio.
5. Un proceso para preparar un bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 8,7, 15,1, 15,5, y 15,3 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1:3 (volumen/volumen) , respectivamente.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cristalización comprende los pasos de: a) proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en una mezcla que comprende mentanol y acetona que tiene una relación de 1/3 (volumen/volumen) ; y b) enfriar la solución para obtener una suspensión.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la solución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de tiotropio y una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1/3 (volumen/volumen) , y calentando.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 502C a 602C.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el enfriamiento es a una temperatura de -62C a -142C.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el enfriamiento se realiza gradualmente de manera tal que la solución se enfríe a una primera temperatura en la gama de 252C a 202C, luego se enfríe a una segunda temperatura en la gama de -62C a -142C.
11. Un bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 23,1, 23,6, 24,1, r 30,1, y 30,3 ± 0,2 grados 2 theta.
12. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 18,1, 19,9, 21,4, 24,7, 25,2, 26 , 0 y 27 , 2 ± 0 , 2 grados 2 theta.
13. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que se muestra en la Figura 2.
14. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado también por un paso de pérdida de peso a 1602C del 0,8% al 2,3%, mediante análisis termogravimétrico .
15. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 14, también caracterizado por una curva de TGA que se muestra en la Figura 3.
16. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11, también caracterizado por un termograma de DSC que tiene un primer pico endotérmico a 144 aC y un segundo pico endotérmico a 2282C.
17. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11, también caracterizado por un punto de fusión de 207, 62C.
18. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la forma cristalina es un solvato de metanol de bromuro de tiotropio.
19. Un proceso para preparar un bromuro de tiotropio cristalino, caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 23,1, 23,6, 30,1, y 30,2 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación en la gama de 1:1 a 3:1 (volumen/volumen) .
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la cristalización comprende la etapa de: a) proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1/1 a 3/1 (volumen/volumen) y b) enfriar la solución para obtener una suspensión.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la solución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de tiotropio y una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una relación de 1/1 a 3/1 (volumen/volumen), y calentando.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 502C a 702C.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el enfriamiento es a una temperatura de 252C a 202C.
24. Un bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 27,7, 27,8, 30,3, y 30,5 ± 0,2 grados 2 theta.
25. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 24, también caracterizado por un patrón de XRD que tiene picos a 9,9, 11,0, 13,3, 15,3, 18,1, 19,9 y 21,3 ± 0,2 grados 2 theta.
26. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 25, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que se muestra en la Figura 4.
27. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 24, también caracterizado por un paso de pérdida de peso a 1602C, del 5,3% al 5,7%, mediante TGA.
28. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 27, también caracterizado por una curva de TGA que se muestra en la Figura 5.
29. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 24, también caracterizado por un termograma de DSC que tiene un primer pico endotérmico en la gama de 1462C a 1502C y un segundo pico endotérmico en la gama de 2272C a 2282C.
30. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la forma cristalina es un solvato de ácido acético de bromuro de tiotropio.
31. Un proceso para preparar un bromuro de tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 27,7, 27,8, 30,3, y 30,5 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde una mezcla que comprende ácido acético, metanol y heptano.
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la cristalización comprende los pasos de: a) proporcionar una primera solución de bromuro de tiotropio en una mezcla que comprende ácido acético y metanol; b) agregar n-heptano a la primera solución para obtener una segunda solución, y c) enfriar la segunda solución para obtener una suspensión.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la primera solución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de tiotropio y una mezcla que comprende ácido acético y metanol y calentando.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la relación del ácido acético y el metanol en la primera solución que comprende ácido acético y metanol es de 7/1 a 7/2 (volumen/volumen) .
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el calentamiento de la primera solución se lleva a cabo a una temperatura de 402C a 502C.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el agregado de n-heptano a la primera solución se realiza gota a gota.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el agregado se realiza a una temperatura en la gama de 402C a 502C.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la segunda solución se enfría a una temperatura en la gama de 302C a 202C.
39. Un bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 8,8, 9,0, 11,7, y 17,7 ± 0,2 grados 2 theta.
40. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 39, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 13,4, 15,1, 15,3, 15,4, 18,1 y 20,2 ± 0,2 grados 2 theta.
41. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 40, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que se muestra en la Figura 6.
42. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 38, también caracterizado por una pérdida de peso del 5,2%, mediante TGA.
43. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 42, también caracterizado por una curva de TGA que se muestra en la Figura 7.
44. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 39, también caracterizado por un termograma de DSC que tiene un primer pico endotérmico a 136 aC y un segundo pico endotérmico a 228aC.
45. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 39, en donde la forma cristalina es un solvato de ácido de bromuro de tiotropio.
46. Un proceso para preparar un bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 8,8, 9,0, 11,7 y 17,7 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde una mezcla que comprende una mezcla de solvente que comprende ácido acético y acetonitrilo, y un antisolvente que comprende éter diisopropílico .
47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la cristalización comprende las etapas de: a) proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en el solvente mencionado, b) y agregar éter de diisopropilo a la solución para obtener una suspensión.
48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la solución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de tiotropio y el solvente mencionado, y calentando.
49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la relación del ácido acético y el acetonitrilo en la mezcla de solventes mencionada es de 1/4 a 1/5 (volumen/volumen) , respectivamente .
50. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura en la gama de 40aC a 50aC.
51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el agregado de éter de diisopropilo a la solución es gota a gota.
52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el agregado se realiza a una temperatura en la gama de 40aC a 50aC.
53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el enfriamiento se realiza a una temperatura de 302C a 20aC.
54. Un bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 16,2, 16,5, 28,0 y 28,3 ± 0,2 grados 2 theta.
55. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 54, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 17,9, 19,7, 20,9 y 21,4 ± 0,2 grados 2 theta.
56. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 55, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que se muestra en la Figura 8.
57. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 54, también caracterizado por una pérdida de peso del 5,1%, mediante TGA.
58. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 57, también caracterizado por una curva de TGA que se muestra en la Figura 9.
59. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 54, también caracterizado por un termograma de DSC que tiene un primer pico endotérmico a 1492C y un segundo pico endotérmico a 2262C.
60. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 54, en donde la forma cristalina es un solvato de metanol de bromuro de tiotropio.
61. Un proceso para preparar un bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 54, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde metanol.
62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 61, en donde la cristalización comprende los pasos de: a) proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en metanol y b) enfriar la solución para obtener una suspensión.
63. El proceso de acuerdo con la reivindicación 62, en donde la solución de bromuro de tiotropio en metanol se proporciona combinando bormuro de tiotropio y metanol, y calentando para obtener una solución.
64. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura en la gama de 61aC a 65aC.
65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 62, en donde la solución se enfría a una temperatura en la gama de 272C a 222C.
66. Un solvato de n-propanol cristalino de bromuro de Tiotropio.
67. Un solvato de n-propanol cristalino de bromuro de tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo calculado que se muestra en la Figura 10.
68. El solvato de n-propanol cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la reivindicación 67, en donde la forma cristalina es un solvato de hemi-n-propanol de bromuro de tiotropio.
69. Una forma de hemi-n-propanolato cristalino de bromuro de tiotropio caracterizada por una XRD de cristal simple con los siguientes datos: sistema de cristales monocíclicos; grupo de espacio de Pe, (Na 7); parámetros de células unitarias: a, b, c: 13,42, 12,04, 13,60 [A], respectivamente, y alfa, beta, gamma: 90, 103,8, 90 [grados], respectivamente, y valores de: 2135 [A3], Z de 4 para la fórmula C2o,5H26Br 04,5S2; y densidad calculada D de 1,53 [g/cm3].
70. La forma hemi-n-propanolato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la reivindicación 69, caracterizada por la vista de ORTEP que se muestra en la Figura 11.
71. Un proceso para preparar un solvato de n-propanol de bromuro de Tiotropio caracterizado por una XRD de cristal simple con los siguientes datos: sistema de cristal monocíclico; grupo de espacio de Pe, (N2 7); parámetros de células unitarias: a, b, c: 13,42, 12,04, 13,60 [A], respectivamente, y alfa, beta, gamma: 90, 103,8, 90 [grados], respectivamente, y volumen de 2135 [A3] , Z de 4 para la fórmula C2o,5H26BrN?4,5S2; y densidad calculada D de 1,53 [g/cm3], mediante un proceso que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde n-propanol en condiciones isotérmicas.
72. El proceso de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la cristalización comprende los pasos de: a) proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en n-propanol, b) enfriar la solución a una temperatura de 25 aC para obtener una mezcla, y c) mantener la mezcla a 252C durante 5 días.
73. El proceso de acuerdo con la reivindicación 72, en donde la solución de bromuro de tiotropio en n-propanol se proporciona combinando bromuro de tiotropio y n-propanol, y calentando.
74. El proceso de acuerdo con la reivindicación 73, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 802C a 1002C.
75. Un bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 20,2, 26,5, 28,0, y 31,2 ± 0,2 grados 2 theta.
76. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 75, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 8,9, 15,6, 17,7, 21,7, 23,4, y 24,3 ± 0,2 grdos 2 theta.
77. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 76, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo que se muestra en la Figura 12.
78. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 75, también caracterizado por una pérdida de peso de <0,1%, mediante TGA.
79. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 78, también caracterizada por una curva de TGA que se muestra en la Figura 13.
80. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 75, también caracterizado por un termograma de DSC que tiene un pico endotérmico a 2272C.
81. Un proceso para preparar un bromuro tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 75, que comprende un solvato de bromuro de tiotropio a una temperatura en la gama de 1602C a 1702C.
82. Un solvato de n-propanol cristalino de bromuro de tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 20,9, 21,1, 21,4, y 34,4 ± 0,2 grados 2 theta.
83. El bromuro de tiotropio de acuerdo con la reivindicación 82, también caracterizado por un patrón de PXRD que tiene picos a 9,9, 11,0, 13,5, 15,3, 18,1, 19,9, 20,9, 21,1, 21,4, 23,9, 25,1, 27,1 y 34,4 ± 0,2 grados 2 theta.
84. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 83, también caracterizado por el patrón de PXRD que se muestra en la Figura 14.
85. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 82, también caracterizado por una pérdida de peso del 5,9% a un temperatura de 125aC a 184aC, mediante TGA.
86. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 85, también caracterizado por un patrón de PXRD que se muestra en la Figura 15.
87. El bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 86, también caracterizado por un termograma de DSC que tiene un primer pico endotérmico a 1582C y un pico endotérmico a 2292C.
88. El solvato de n-propanol de bromuro de tiotropio de acuerdo con la reivindicación 82, en donde la forma cristalina es un solvato de hemi-n-propanol de bromuro de tiotropio.
89. Un proceso para preparar solvato de n-propanolato cristalino de bromuro de tiotropio caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 20,9, 21,2, 21, 4 y 24, 4 ± 0, 2 grados 2 theta que comprende proporcionar una solución de n-propanol de bromuro de tiotropio, y enfriar a una temperatura de 552C a 25aC para obtener una suspensión.
90. El proceso de acuerdo con la reivindicación 89, en donde la solución de bromuro de tiotropio en n-propanol se proporciona combinando bromuro de tiotropio y n-propanol y calentando.
91. El proceso de acuerdo con la reivindicación 90, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 80aC a 100aC, más preferentemente a 972C.
92. El proceso de acuerdo con la reivindicación 89, en donde la solución se enfría a una temperatura de 552C a 252C.
93. El proceso de acuerdo con la reivindicación 92, en donde el enfriamiento se realiza gradualmente.
94. Una forma amorfa de bromuro de tiotropio.
95. El bromuro de tiotropio amorfo de acuerdo con la reivindicación 94, caracterizado por un patrón de XRD de polvo que se muestra en la Figura 16.
96. Un proceso para preparar bromuro de tiotropio amorfo que comprende liofilizar una solución de bromuro de tiotropio en agua, t-butanol, metanol o mezclas de ellos.
97. El proceso de acuerdo con la reivindicación 96, en donde cualquier forma de bromuro de tiotropio se usa como un material inicial para el procedimiento de liofilización.
98. El proceso de acuerdo con la reivindicación 97, en donde el material inicial es metanolato de tiotropio de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y 8.
99. El proceso de acuerdo con la reivindicación 97, en donde el material inicial es n-propanolato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la reivindicación 67, 71 y 84.
100. El proceso de acuerdo con la reividincación 96, en donde la solución se prepara disolviendo bromuro de tiotropio en agua, t-butanol, metanol o en mezclas de ellos.
101. El proceso de acuerdo con la reivindicación 100, en donde la disolución se realiza a una temperatura de 202C a 402C.
102. Un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de tiotropio caracterizado por un patrón XRD de polvo con picos a 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 y 21,48 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde una mezcla que comprende metanol y acetona a una relación de 3/1 (volumen/volumen) .
103. El proceso de acuerdo con la reivindicación 102, en donde la cristalización comprende: a) proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en una mezcla que comprende metanol y acetona a una relación de 3/1 (volumen/volumen) ; y enfriar la solución para obtener una suspensión.
104. El proceso de acuerdo con la reivindicación 103, en donde la solución se proporciona combinando bromuro de tiotropio y una mezcla que comprende metanol y acetona a una relación de 3/1 (volumen/volumen) , y calentando.
105. El proceso de acuerdo con la reivindicación 104, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 502C a 702C.
106. El proceso de acuerdo con la reivindicación 103, en donde el enfriamiento se realiza a una temperatura de -52C.
107. Un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de tiotropio caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71 y 21,30 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde n-butanol.
108. El proceso de acuerdo con la reivindicación 107, en donde la cristalización comprende proporcionar una ' solución de bromuro de tiotropio en n-butanol, y enfriar la solución para obtener una suspensión.
109. El proceso de acuerdo con la reivindicación 108, en donde la solución se proporciona combinando bromuro de tiotropio y n-butanol, y calentando.
110. El proceso de acuerdo con la reivindicación 109, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura en la gama de 902C a 962C.
111. El proceso de acuerdo con la reivindicación 108, en donde la solución se enfría a una temperatura en la gama de 252C a 202C.
112. Un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de tiotropio caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 y 21,41 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde etanol.
113. El proceso de acuerdo con la reivindicación 112, en donde la cristalización comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en etanol, y enfriar la solución para obtener una suspensión.
114. El proceso de acuerdo con la reivindicación 113, en donde la solución se proporciona combinando bromuro de tiotropio y etanol y calentando.
115. El proceso de acuerdo con la reivindicación 114, en donde la solución se calienta a una temperatura en la gama de 702C a 802C.
116. El proceso de acuerdo con la reivindicación 113, en donde la solución se enfría a temperatura ambiente.
117. Un proceso para preparar una forma cristalina de bromuro de tiotropio caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 9,86, 10,97, 13,28, 15,28, 18,04, 19,80, 20,71, 21,26 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende cristalizar bromuro de tiotropio desde isopropanol .
118. El proceso de acuerdo con la reivindicación 117, en donde la cristalización comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en isopropanol, y enfriar la solución para obtener una suspensión.
119. El proceso' de acuerdo con la reivindicación 118, en donde la solución se proporciona combinando bromuro de tiotropio e iso-propanol y calentando.
120. El proceso de acuerdo con la reivindicación 119, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 802C a 100 C.
121. El proceso de acuerdo con la reivindicación 118, en donde la solución se enfría a una temperatura de 252C a 212C.
122. Un proceso para producir la forma monohidratada de bromuro de tiotropio caracterizada por una PXRD con picos a 8, 9, 11,9, 13,5, 14,8, 16,7, 17,5, 20,3, 23,6, 24,1 y 26,9 ± 0,2 grados 2 theta, que comprende proporcionar una mezcla de bromuro de tiotropio en agua.
123. El proceso de acuerdo con la reivindicación 122, en donde el bromuro de tiotropio de partida puede tener cualquier forma de bromuro de tiotropio.
124. El proceso de acuerdo con la reivindicación 123, en donde el bromuro de tiotropio de partida es un solvato, una forma anhidra o una forma amorfa.
125. El proceso de acuerdo con la reivindicación 124, en donde la forma de solvato de bromuro de tiotropio se selecciona del grupo formado por un alcoholato y un solvato de ácido acético.
126. El proceso de acuerdo con la reivindicación 125, en donde el alcoholato se selecciona del grupo formado por metanolato, etanolato, n-propanolato, iso-propanolato, o n-butanolato.
127. El proceso de acuerdo con la reivindicación 126, en donde el alcoholato se selecciona del grupo formado por n-propanolato o metanolato.
128. Una forma cristalina de bromuro de tiotropio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82 y 94, en donde cualquiera de las formas mencionadas de bromuro de tiotropio es con no más del 10% de alguna otra de dichas formas de bromuro de tiotropio.
129. El brnmuro de tiotropio de acuerdo con la reivindicación 128, en donde cualquiera de las formas mencionadas de bromuro de tiotropio es con no más del 5% de alguna otra de dichas formas de bromuro de tiotropio.
130. El bromuro de tiotropio de acuerdo con la reivindicación 128, en donde cualquiera de dichas formas de bromuro de tiotropio es con no más del 10% de bromuro de tiotropio monohidratado .
131. El bromuro de tiotropio de acuerdo con la reivindicación 130, en donde cualquiera de dichas formas de bromuro de tiotropio es con no más del 5% de bromuro de tiotropio monohiratado .
132. Formas micronizadas de bromuro de tiotropio, de acuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 54, 66, 67, 75, 82 y 94.
133. Una formulación farmacéutica que comprende por lo menos una forma de bromuro de tiotropio de acuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82 y 94 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
134. Un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio de acuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82 y 94 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
135. Una formulación farmacéutica que comprende por lo menos una forma de bromuro de tiotropio de acuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82 y 94 preparado de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
136. Un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de Tiotropio de acuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82 y 94, preparadas de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
137. Una formulación farmacéutica que comprende por lo menos una forma de bromuro de tiotropio de acuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82 y 94, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
138. Un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio micronizado de acuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82 y 94 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
139. Una formulación farmacéutica que comprende por lo menos una forma de bromuro de tiotropio micronizado de cuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82 y 94, preparada de acuerdo los procesos de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
140. Un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de bromuro de tiotropio micronizado de acuerdo con las reivindicaciones 1, 11, 24, 39, 54, 66, 67, 69, 75, 82, y 94, preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
141. Una forma cristalina 1 de bromuro de tiotropio.
142. Una forma cristalina 2 de bromuro de tiotropio,
143. Una forma cristalina 6 de bromuro de tiotropio.
144. Una forma cristalina 7 de bromuro de tiotropio.
145. Una forma cristalina 8 de bromuro de tiotropio,
146. Una forma de hemi-n-propanolato cristalino de bromuro de tiotropio.
147. Una forma cristalina 11 de bromuro de tiotropio.
148. Una forma cristalina 12 de bromuro de tiotropio.
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