PL200063B1 - Nowe proszki do inhalacji zawierające tiotropium - Google Patents

Abstract

1. Proszek do inhalacji zawieraj acy 0,04-0,8% wag. tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczaln a substancj a pomocnicz a, znamienny tym, ze substancja pomocnicza sk lada si e z mie- szaniny grubszej substancji pomocniczej o sredniej wielko sci cz astek 15-80 µm i drobniejszej sub- stancji pomocniczej o sredniej wielko sci cz astek 1-9 µm, przy czym proporcja drobniejszej substancji pomocniczej do ca lkowitej ilo sci substancji pomocniczej wynosi 3-15%. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są preparaty proszkowe do inhalacji zawierające tiotropium, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń dróg oddechowych, zwłaszcza do leczenia COPD (chronic obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc) i astmy.

Bromek tiotropiowy znany jest z europejskiego zgłoszenia patentowego EP 418716 A1 i wykazuje następującą budowę chemiczną:

Bromek tiotropiowy jest wysoko aktywnym środkiem przeciwcholinergicznym o długo utrzymującym się działaniu, który można stosować do leczenia schorzeń dróg oddechowych, zwłaszcza do leczenia COPD (chronic obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc) i astmy. Pod pojęciem tiotropium rozumie się wolny kation amoniowy.

Do leczenia wyżej wymienionych schorzeń stosuje się podawanie substancji czynnej drogą inhalacji. Obok inhalacyjnego podawania związków o działaniu broncholitycznym w postaci aerozoli dawkujących i roztworów do inhalacji szczególnego znaczenia nabiera podawanie zawierających substancję czynną proszków do inhalacji.

W przypadku substancji czynnych wykazujących szczególnie wysoką aktywność do uzyskania terapeutycznie pożądanego efektu potrzebne są tylko niewielkie ilości substancji czynnej na dawkę jednostkową. W takich przypadkach przy wytwarzaniu proszku do inhalacji konieczne jest rozcieńczanie substancji czynnej odpowiednimi substancjami pomocniczymi. Ze względu na duży udział substancji pomocniczej, na właściwości proszku do inhalacji duży wpływ ma wybór substancji pomocniczej. Przy wyborze substancji pomocniczej szczególne znaczenie ma jej uziarnienie. Im drobniejsza substancja pomocnicza, tym gorsze na ogół są jej zdolności do płynięcia. Dobra zdolność do płynięcia jest jednak warunkiem wysokiej dokładności dawkowania podczas napełniania i odprowadzania poszczególnych dawek preparatu, jak w przypadku wytwarzania kapsułek (inhaletek) do inhalacji proszkowej albo przy dawkowaniu pojedynczego suwu przez pacjenta podczas stosowania inhalatora wielodawkowego. Ponadto wielkość uziarnienia substancji pomocniczej na duże znaczenie przy opróżnianiu kapsułki w inhalatorze. Ponadto okazało się, że uziarnienie substancji pomocniczej ma duży wpływ na doprowadzany drogą inhalacji udział substancji czynnej w proszku inhalacyjnym. Pod pojęciem doprowadzanego drogą inhalacji względnie zdolnego do inhalowania udziału substancji czynnej rozumie się cząsteczki proszku inhalacyjnego, które podczas inhalowania wraz z powietrzem z oddychania zostają wprowadzone głęboko do rozgałęzień płuc. Wymagana tu wielkość cząstek wynosi 1-10 μm, korzystnie poniżej 6 μm.

Zadaniem wynalazku jest dostarczenie zawierającego tiotropium proszku inhalacyjnego, który przy dobrej dokładności dawkowania (odnośnie przypadającej na kapsułkę podczas napełniania przez wytwórcę ilości substancji czynnej i mieszaniny proszkowej, jak i odnośnie przypadającej na kapsułkę ilości substancji czynnej dostarczanej drogą inhalacji i doprowadzanej do płuc) i nieznacznego zróżnicowania w zależności od szarży pozwala na aplikowanie substancji czynnej o dużym stopniu zdolności inhalacyjnej. Ponadto zadaniem wynalazku jest dostarczenie proszku do inhalacji zawierającego tiotropium, który to proszek zapewniałby dobre opróżnianie kapsułek, w przypadku stosowania np. inhalatora, opisanego na przykład w opisie WO 94/28958, przez pacjenta albo in vitro poprzez impaktor lub impinger.

Fakt, że tiotropium, zwłaszcza bromek tiotropiowy, już w bardzo małych dawkach wykazuje wysokie działanie terapeutyczne, stawia dalsze wymagania dla proszku inhalacyjnego pod kątem wprowadzania go z dużą dokładnością dawkowania. Ze względu na niewielkie, potrzebne do uzyskania

PL 200 063 B1 efektu terapeutycznego stężenia substancji czynnej w proszku inhalacyjnym, musi być zapewniony wysoki stopień jednorodności mieszaniny proszkowej i tylko nieznaczne wahania w zachowaniu podczas dyspergowania kapsułki z proszkiem od szarży do szarży. Jednorodność mieszaniny proszkowej oraz nieznacznie wahające się właściwości dyspergujące są decydujące co do tego, aby uwalnianie zdolnego do inhalowania udziału substancji czynnej następowało w sposób powtarzalny w ilościach utrzymujących się na równym poziomie i aby w ten sposób występowała możliwie niewielka zmienność.

I tak zadaniem wynalazku jest dostarczenie zawierają cego tiotropium proszku inhalacyjnego, który charakteryzuje się wysokim stopniem jednorodności i równomiernością w dyspergowaniu. Ponadto celem wynalazku jest dostarczenie proszku inhalacyjnego, który zezwala na aplikowanie zdolnego do inhalowania udziału substancji czynnej przy możliwie nieznacznej zmienności.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że wymienione na wstępie zadanie spełniają niżej opisane preparaty proszkowe do inhalacji (proszki inhalacyjne) według wynalazku.

I tak wynalazek obejmuje proszki inhalacyjne zawierające 0,04-0,8% tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalną substancją pomocniczą, które to proszki charakteryzują się tym, ż e substancja pomocnicza składa się z mieszaniny grubszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 15-80 μm i drobniejszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 1-9 μm, przy czym udział drobniejszej substancji pomocniczej w łącznej ilości substancji pomocniczej wynosi 1-20%. Zgodnie z wynalazkiem korzystne są proszki inhalacyjne zawierające 0,08-0,64%, zwłaszcza 0,16-0,4% tiotropium.

Pod pojęciem tiotropium rozumie się wolny kation amoniowy. Jako przeciwjon (anion) bierze się pod uwagę chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, paratoluenosulfonian albo metylosiarczan. Spośród tych anionów korzystny jest bromek. W związku z tym wynalazek obejmuje korzystnie proszki inhalacyjne zawierające 0,048-0,96% bromku tiotropiowego. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie interesujące są proszki inhalacyjne zawierające 0,096-0,77%, zwłaszcza 0,19-0,46% bromku tiotropiowego.

Zawarty korzystnie w proszkach inhalacyjnych według wynalazku bromek tiotropiowy może podczas krystalizacji włączać cząsteczki rozpuszczalnika. Do wytwarzania zgodnych z wynalazkiem proszków inhalacyjnych zawierających tiotropium korzystnie stosuje się hydraty bromku tiotropiowego, zwłaszcza monohydrat bromku tiotropiowego. W związku z powyższym wynalazek obejmuje proszki inhalacyjne zawierające 0,05-1% monohydratu bromku tiotropiowego. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie interesujące są proszki inhalacyjne zawierające 0,1-0,8%, zwłaszcza 0,2-0,5% monohydratu bromku tiotropiowego.

Proszki inhalacyjne według wynalazku korzystnie charakteryzują się tym, że substancja pomocnicza składa się z mieszaniny grubszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 17-50 μm, zwłaszcza 20-30 um i drobniejszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 2-8 μm, zwłaszcza 3-7 um. Przy tym pod pojęciem średniej wielkości cząstek w stosowanym tu sensie rozumie się 50%-wartość podziału objętościowego zmierzoną za pomocą dyfraktometru laserowego według metody suchej dyspersji. Korzystne są proszki inhalacyjne, w których udział drobniejszej substancji pomocniczej w łącznej ilości substancji pomocniczej wynosi 3-15%, zwłaszcza 5-10%.

W ramach niniejszego wynalazku wymienione dane procentowe odnoszą się zawsze do procentów wagowych.

Jeżeli w ramach wynalazku wskazuje się na mieszaninę, to rozumie się tu zawsze mieszaninę uzyskaną drogą mieszania uprzednio jasno zdefiniowanych składników. Odpowiednio na przykład jako mieszaninę substancji pomocniczych składającą się z udziałów grubszych i drobniejszych substancji pomocniczych rozumie się tylko takie mieszaniny, które uzyskuje się drogą mieszania składnika stanowiącego grubszą substancję pomocniczą ze składnikiem stanowiącym drobniejszą substancję pomocniczą.

Udział grubszych i drobniejszych substancji pomocniczych może składać się z chemicznie jednakowych lub z chemicznie różnych substancji, przy czym korzystne są proszki inhalacyjne, w których część stanowiąca grubszą substancję pomocniczą i część stanowiąca drobniejszą substancję pomocniczą składają się z tego samego związku chemicznego.

Jako fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze, które można stosować do wytwarzania proszków inhalacyjnych według wynalazku można wymienić na przykład monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstrany), alkohole wielowodorotlenowe (np. sorbit, mannit, ksylit), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) albo mieszaniny tych substancji pomocniczych pomiędzy sobą. Korzystnie stosuje się mono- lub

PL 200 063 B1 disacharydy, przy czym szczególnie korzystne jest stosowanie laktozy lub glukozy zwłaszcza, lecz nie wyłącznie, w postaci ich hydratów. Szczególnie korzystnie w myśl wynalazku jako substancję pomocniczą stosuje się laktozę, a najkorzystniej monohydrat laktozy.

Proszki inhalacyjne według wynalazku można na przykład aplikować za pomocą inhalatorów, które dawkują jedną dawkę z zapasu za pomocą komory pomiarowej (np. według US 4570630A) albo za pomocą innych urządzeń (np. według DE 3625685 A). Korzystnie jednak proszki inhalacyjne według wynalazku wprowadza się do kapsułek (tak zwanych inhaletek), które stosuje się w inhalatorach, takich jak na przykład opisane w WO 94/28958.

Jeżeli proszkami inhalacyjnymi według wynalazku w myśl wyżej opisanego korzystnego zastosowania napełnia się kapsułki (inhaletki), to do napełniania stosuje się ilość wsadu 3-10 mg, korzystnie 4-6 mg proszku inhalacyjnego na kapsułkę. Kapsułki takie zawierają wówczas 1,2-80 μg tiotropium. W przypadku korzystnej ilości wsadu 4-6 mg proszku inhalacyjnego na kapsułkę w kapsułce zawarte jest 1,6-48 μg, korzystnie 3,2-38,4 μg, zwłaszcza 6,4-24 μg tiotropium na kapsułkę. Zawartość na przykład 18 μg tiotropium odpowiada przy tym zawartości około 21,7 μg bromku tiotropiowego.

W związku z powyższym kapsułki o wsadzie 3-10 mg proszku inhalacyjnego według wynalazku zawierają korzystnie 1,4-96,3 μg bromku tiotropiowego. W przypadku korzystnej ilości wsadu wynoszącej 4-6 mg proszku inhalacyjnego na kapsułkę ilość bromku tiotropiowego na kapsułkę wynosi 1,9-57,8 μg, korzystnie 3,9-46,2 μg, zwłaszcza 7,7-28,9 μg. Zawartość na przykład 21,7 μg bromku tiotropiowego odpowiada przy tym zawartości około 22,5 μg monohydratu bromku tiotropiowego.

W związku z powyższym kapsułki o wsadzie wynoszącym 3-10 mg proszku inhalacyjnego zawierają korzystnie 1,5-100 μg monohydratu bromku tiotropiowego. W przypadku korzystnej ilości wsadu wynoszącej 4-6 mg proszku inhalacyjnego na kapsułkę ilość monohydratu bromku tiotropiowego na kapsułkę wynosi 2-60 μg, korzystnie 4-48 μg, zwłaszcza 8-30 μg.

Proszki inhalacyjne według wynalazku zgodnie z zadaniem leżącym u podstaw wynalazku charakteryzują się wysokim stopniem jednorodności w sensie dokładności poszczególnej dawki. Wynosi ona <8%, korzystnie <6%, zwłaszcza <4%.

Proszki inhalacyjne według wynalazku można otrzymywać w niżej opisany sposób.

Po odważeniu materiałów wyjściowych najpierw przygotowuje się mieszaninę substancji pomocniczych z określonych frakcji grubszej substancji pomocniczej i drobniejszej substancji pomocniczej. Następnie wytwarza się proszek inhalacyjny według wynalazku z mieszaniny substancji pomocniczych i substancji czynnej. Jeżeli proszek inhalacyjny ma być aplikowany za pomocą inhaletek w odpowiednich inhalatorach, to po otrzymaniu proszku inhalacyjnego dochodzi jeszcze przygotowanie kapsułek zawierających proszek.

W niżej opisanych sposobach wytwarzania wymienione składniki stosuje się w ilościach wagowych podanych wyżej przy omawianiu preparatów proszków inhalacyjnych według wynalazku.

Proszki inhalacyjne według wynalazku wytwarza się przez mieszanie udziału grubszych substancji pomocniczych z udziałem drobniejszych substancji pomocniczych i przez następne mieszanie tak otrzymanych mieszanin substancji pomocniczych z substancją czynną. W celu uzyskania mieszaniny substancji pomocniczych udziały grubszych i drobniejszych substancji pomocniczych wprowadza się do odpowiedniego mieszalnika. Dodawanie obydwu składników prowadzi się korzystnie za pośrednictwem granulatora sitowego o wielkości oczek 0,1-2 mm, korzystnie 0,3-1 mm, zwłaszcza 0,3-0,6 mm. Korzystnie do mieszalnika wprowadza się grubszą substancję pomocniczą i następnie drobniejszą substancję pomocniczą. W tym sposobie mieszania dodawanie obydwu składników prowadzi się korzystnie porcjami, przy czym najpierw wprowadza się część grubszej substancji pomocniczej i następnie na przemian dodaje się drobniejszą i grubszą substancję pomocniczą. Szczególnie korzystnie podczas wytwarzania mieszaniny substancji pomocniczych dodaje się na przemian, warstwami, przez sito obydwa składniki. Korzystnie wprowadza się przez sito obydwa składniki na przemian w 15-45, zwłaszcza 20-40 warstwach. Proces mieszania obydwu substancji pomocniczych może następować już podczas dodawania obydwu składników. Korzystnie jednak miesza się dopiero po warstwowym wprowadzeniu przez sito obydwu składników.

Po otrzymaniu mieszaniny substancji pomocniczych mieszaninę tę i substancję czynną wprowadza się do odpowiedniego mieszalnika. Stosowana substancja czynna wykazuje średnią wielkość cząsteczek 0,5-10 μm, korzystnie 1-6 μm, zwłaszcza 2-5 μm. Dodawanie obydwu składników prowadzi się korzystnie poprzez granulator sitowy o wielkości oczek 0,1-2 mm, zwłaszcza 0,3-1 mm, najkorzystniej 0,3-0,6 mm. Korzystnie do mieszalnika wprowadza się mieszaninę substancji pomocniczych, po czym dodaje się substancję czynną. Korzystnie w tym sposobie mieszania obydwa składniki dodaPL 200 063 B1 je się porcjami. Szczególnie korzystnie podczas wytwarzania mieszaniny substancji pomocniczych dodaje się na przemian, warstwami, przez sito obydwa składniki. Korzystnie wprowadza się przez sito obydwa składniki na przemian w 25-65, zwłaszcza 30-60 warstwach. Proces mieszania mieszaniny substancji pomocniczych z substancją czynną może następować już podczas dodawania obydwu składników. Korzystnie jednak miesza się dopiero po warstwowym wprowadzeniu przez sito obydwu składników.

Tak otrzymaną mieszaninę proszkową można ewentualnie ponownie przepuszczać jednolub kilkakrotnie przez granulator sitowy i każdorazowo następnie poddawać dalszemu procesowi mieszania.

Wynalazek obejmuje też zawierający tiotropium proszek inhalacyjny, który daje się wytwarzać w wyż ej opisany sposób.

Jeżeli w ramach wynalazku stosuje się pojęcie substancji czynnej, to chodzi tu o tiotropium. Odniesienie do tiotropium, które stanowi wolny kation amoniowy, odpowiada zgodnie z wynalazkiem odniesieniu do tiotropium w postaci soli (sól tiotropiowa), która zawiera anion jako przeciwjon. Jako stosowane w ramach wynalazku sole tiotropiowe należy rozumieć związki, które obok tiotropium jako przeciwjon (anion) zawierają chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, para-toluenosulfonian albo metylosiarczan. W ramach wynalazku spośród wszystkich soli tiotropiowych korzystny jest bromek tiotropiowy. Odniesienia do bromku tiotropiowego stanowią w ramach wynalazku zawsze odniesienia do wszelkich możliwych bezpostaciowych i krystalicznych modyfikacji bromku tiotropiowego. Związki te mogą na przykład włączać w strukturę krystaliczną cząsteczki rozpuszczalnika. Spośród wszystkich krystalicznych modyfikacji bromku tiotropiowego korzystne są zgodnie z wynalazkiem takie, które mają włączoną wodę (hydraty). Szczególnie korzystnie w ramach wynalazku stosuje się monohydrat bromku tiotropiowego.

Dla wytwarzania preparatów według wynalazku najpierw należy przygotować tiotropium w postaci nadają cej się do stosowania farmaceutycznego. Korzystnie w tym celu bromek tiotropiowy, który można wytwarzać jak opisano w EP 418716 A1, poddaje się dalszej krystalizacji. W zależ ności od warunków reakcji i od rozpuszczalnika uzyskuje się róż ne modyfikacje krystaliczne. Modyfikacje te można rozróżniać na przykład za pomocą DSC (Differential Scanning Calorimetry = różnicowa spektrofotometria skaningowa). W poniższej tabeli podane są określone za pomocą DSC temperatury topnienia różnych modyfikacji krystalicznych bromku tiotropiowego w zależności od rozpuszczalnika.

Rozpuszczalnik	DSC
Metanol	228°C
Etanol	227°C
Etanol/woda	229°C
Woda	230°C
Izopropanol	229°C
Aceton	225°C
Octan etylu	228°C
Tetrahydrofuran	228°C

Do wytwarzania preparatów według wynalazku szczególnie korzystny okazał się monohydrat bromku tiotropiowego. Wykres DSC monohydratu bromku tiotropiowego wykazuje dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy, względnie szeroki sygnał endotermiczny przy 50-120°C prawdopodobnie odnosi się do odwadniania monohydratu bromku tiotropiowego do postaci bezwodnej. Drugie, względnie ostre endotermiczne maksimum przy 230 ± 5°C należy przyporządkować topnieniu substancji. Dane te uzyskano za pomocą Mettler DSC 821 i oceniono za pomocą Mettler Software-Paket STAR. Dane te, jak również inne wartości podane w powyższej tabeli oznaczono przy szybkości ogrzewania 10 K/minutę.

Następujące przykłady służą do bliższego wyjaśnienia wynalazku, bez ograniczania jednak zakresu wynalazku do poniższych przykładowych postaci wykonania.

PL 200 063 B1

Substancje wyjściowe

W następujących przykładach jako grubszą substancję pomocniczą stosuje się monohydrat laktozy (200M). Można go uzyskać na przykład z firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod nazwą produktu Pharmatose 200M.

W następujących przykładach jako drobniejszą substancję pomocniczą stosuje się monohydrat laktozy (5μ). Można go otrzymywać w znany sposób (mikronizowanie) z monohydratu laktozy 200M. Monohydrat laktozy 200M można uzyskać na przykład z firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod nazwą produktu Pharmatose 200M.

Wytwarzanie monohydratu bromku tiotropiowego

W odpowiednim pojemniku reakcyjnym do 25,7 kg wody wprowadza się 15,0 kg bromku tiotropiowego. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80-90°C i w tej temperaturze miesza się tak długo, aż powstanie klarowny roztwór. Zwilżony wodą węgiel aktywny (0,8 kg) szlamuje się w 4,4 kg wody, tę mieszaninę wprowadza się do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy i spłukuje się 4,3 kg wody. Tak otrzymaną mieszaninę miesza się przez co najmniej 15 minut w temperaturze 80-90°C, po czym sączy się przez ogrzewany filtr do urządzenia wstępnie ogrzanego do temperatury płaszcza 70°C. Filtr płucze się następnie za pomocą 8,6 kg wody. Zawartość urządzenia chłodzi się następnie 3-5°C na 20 minut do temperatury 20-25°C. Stosując chłodzenie za pomocą zimnej wody urządzenie chłodzi się dalej do temperatury 10-15°C i doprowadza się krystalizację do końca drogą mieszania w ciągu co najmniej 1 godziny. Krystalizat odsącza się przez nuczę, wyodrębnioną breję krystaliczną przemywa się 9 litrami zimnej wody (10-15°C) i zimnego acetonu (10-15°C). Uzyskane kryształy suszy się w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin w strumieniu azotu. Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropiowego (86% teorii).

Tak otrzymany krystaliczny monohydrat bromku tiotropiowego poddaje się mikronizacji w znany sposób w celu uzyskania substancji czynnej w postaci średniej wielkości cząstek, które odpowiadają wymogom wynalazku.

Poniżej opisuje się sposób, w jaki może następować określanie średniej wielkości cząstek różnych składników preparatu według wynalazku.

A) Określanie wielkości cząstek drobnocząsteczkowej laktozy:

Urządzenia pomiarowe i nastawianie:

Obsługę urządzeń prowadzi się zgodnie ze wskazaniami wytwórcy.

Urządzenie pomiarowe: laserowy spektrometr dyfrakcyjny HELOS (SympaTec)

Jednostka dyspergująca: dyspergator na sucho RODOS z odsysaczem (SympaTec)

Wielkość próbki: od 100 mg

Doprowadzanie produktu: przenośnik wstrząsowy przegubowy Vibri, firma Sympatec

Częstotliwość przenośnika wstrząsowego: 40 do 100% wzrastająco

Czas trwania doprowadzania próbek: 1-15 sekund (w przypadku 100 mg)

Ogniskowa: 100 mm (zakres pomiarowy: 0,9-175 μm)

Czas pomiaru: około 15 s (w przypadku 100 mg)

Czas cyklu: 20 ms

Start/stop przy: 1% na kanale 28

Gaz dyspergujący: powietrze pod ciśnieniem

Ciśnienie: 3 bar

Podciśnienie: maksymalne

Sposób oceniania: HRLD

Przygotowanie próbek/doprowadzanie produktu

Co najmniej 100 mg badanej substancji odważa się na kartce. Inną kartką rozbija się wszystkie większe aglomeraty. Następnie proszek rozsypuje się w postaci subtelnie rozdrobnionej na przedniej połowie przenośnika wstrząsowego (od około 1 cm od przedniego brzegu). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość przenośnika wstrząsowego zmienia się od około 40% do 100% (pod koniec pomiaru). Czas, w którym każdorazowo doprowadza się całą próbkę, wynosi 10-15 sekund.

B) Określanie wielkości cząstek mikronizowanego monohydratu bromku tiotropiowego:

Urządzenia pomiarowe i nastawianie:

Obsługę urządzeń prowadzi się zgodnie ze wskazaniami wytwórcy.

Urządzenie pomiarowe: laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec

Jednostka dyspergująca: dyspergator na sucho RODOS z odsysaczem, Sympatec

Wielkość próbki: 50 mg - 400 mg

PL 200 063 B1

Doprowadzanie produktu: przenośnik wstrząsowy przegubowy Vibri, firma Sympatec

Częstotliwość przenośnika wstrząsowego: 40 do 100% wzrastająco

Czas trwania doprowadzania próbek: 15-25 sekund (w przypadku 200 mg)

Ogniskowa: 100 mm (zakres pomiarowy: 0,9-175 μm)

Czas pomiaru: około 15 s (w przypadku 200 mg)

Czas cyklu: 20 ms

Start/stop przy: 1% na kanale 28

Gaz dyspergujący: powietrze pod ciśnieniem

Ciśnienie: 3 bar

Podciśnienie: maksymalne

Sposób oceniania: HRLD

Przygotowanie próbek/doprowadzanie produktu

Około 200 mg badanej substancji odważa się na kartce. Inną kartką rozbija się wszystkie większe aglomeraty. Następnie proszek rozsypuje się w postaci subtelnie rozdrobnionej na przedniej połowie przenośnika wstrząsowego (od około 1 cm od przedniego brzegu). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość przenośnika wstrząsowego zmienia się od około 40% do 100% (pod koniec pomiaru). Próbka powinna być doprowadzana możliwie w sposób ciągły. Ilość produktu nie powinna być jednak zbyt duża, aby uzyskać dostateczne zdyspergowanie. Czas, w którym każdorazowo doprowadza się całą próbkę, wynosi dla 200 mg np. około 15-25 sekund.

C) Określanie wielkości cząstek laktozy 200M:

Urządzenia pomiarowe i nastawianie:

Obsługę urządzeń prowadzi się zgodnie ze wskazaniami wytwórcy.

Urządzenie pomiarowe: laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec

Jednostka dyspergująca: dyspergator na sucho RODOS z odsysaczem, Sympatec

Wielkość próbki: 500 mg

Doprowadzanie produktu: przenośnik wstrząsowy przegubowy typ Vibri, Sympatec

Częstotliwość przenośnika wstrząsowego: 18 do 100% wzrastająco

Ogniskowa (1): 200 mm (zakres pomiarowy: 1,8-350 μm)

Ogniskowa (2): 500 mm (zakres pomiarowy: 4,5-875 μm)

Czas pomiaru/wyczekiwania: 10 s

Czas cyklu: 10 ms

Start/stop przy: 1% na kanale 19

Ciśnienie: 3 bar

Podciśnienie: maksymalne

Sposób oceniania: HRLD

Przygotowanie próbek/doprowadzanie produktu

Około 500 mg badanej substancji odważa się na kartce. Inną kartką rozbija się wszystkie większe aglomeraty. Proszek wprowadza się do lejka przenośnika wstrząsowego. Nastawia się odstęp 1,2-1,4 mm pomiędzy przenośnikiem wstrząsowym i lejkiem. Po rozpoczęciu pomiaru nastawienie amplitudy przenośnika wstrząsowego podwyższa się od 0 do 40% aż do ustalenia ciągłego dopływu produktu. Następnie zmniejsza się amplitudę do około 18%. Pod koniec pomiaru podwyższa się amplitudę do 100%.

Aparatura:

Do wytwarzania proszku inhalacyjnego według wynalazku można na przykład stosować następujące urządzenia i przyrządy:

Mieszalnik względnie mieszarka proszkowa: mieszalnik kołowy Rhon 200 litrów, typ DFW80N-4, wytwórca: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen

Granulator sitowy: Quadro Comil, typ 197-S, wytwórca: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach

P r z y k ł a d 1:

1.1: Mieszanina substancji pomocniczych

Jako grubszy składnik substancji pomocniczej stosuje się 31,82 kg monohydratu laktozy do celów inhalacyjnych (200M). Jako drobniejszy składnik substancji pomocniczej stosuje się 1,68 kg monohydratu laktozy (5 μm). W otrzymanych z tego 33,5 kg mieszaniny substancji pomocniczych udział drobniejszego składnika substancji pomocniczej wynosi 5%.

PL 200 063 B1

Za pomocą odpowiedniego granulatora sitowego z sitem o wielkości oczek 0,5 mm do odpowiedniego mieszalnika wprowadza się około 0,8-1,2 kg monohydratu laktozy do celów inhalacyjnych (200M). Następnie przez sito wprowadza się warstwami na przemian monohydrat laktozy (5 μm) w porcjach około 0,05-0,07 kg i monohydrat laktozy do celów inhalacyjnych (200M) w porcjach 0,8-1,2 kg. Monohydrat laktozy do celów inhalacyjnych (200M) i monohydrat laktozy (5urn) wprowadza się w 31 względnie 30 warstwach (tolerancja: ± 6 warstw).

Wprowadzone przez sito składniki miesza się następnie (mieszanie: 900 obrotów).

1.2: Mieszanie końcowe

Do mieszania końcowego wprowadza się 32,87 kg mieszaniny substancji pomocniczych (1.1) i 0,13 kg mikronizowanego monohydratu bromku tiotropiowego. W tak otrzymanych 33,0 kg proszku inhalacyjnego udział substancji czynnej wynosi 0,4%.

Za pomocą granulatora sitowego z sitem o wielkości oczek 0,5 mm do odpowiedniego mieszalnika wprowadza się około 1,1-1,7 kg mieszaniny substancji pomocniczych (1.1). Następnie na przemian warstwami wprowadza się przez sito monohydrat bromku tiotropiowego w porcjach około 0,003 kg i mieszaninę substancji pomocniczych (1.1) w porcjach 0,6-0,8 kg. Mieszaninę substancji pomocniczych i substancję czynną dodaje się w 46 względnie 45 warstwach (tolerancja: ± 9 warstw).

Wprowadzone przez sito składniki miesza się następnie (mieszanie: 900 obrotów). Mieszaninę końcową przepuszcza się jeszcze dwukrotnie przez granulator sitowy i następnie każdorazowo miesza się (mieszanie: 900 obrotów).

P r z y k ł a d 2.

Z zastosowaniem mieszaniny otrzymanej według przykładu 1 wytwarza się kapsułki inhalacyjne (inhaletki) o następującym składzie:

Monohydrat bromku tiotropiowego	0,0225 mg
Monohydrat laktozy (200M)	5,2025 mg
Monohydrat laktozy (5 um)	0,2750 mg
Twarda kapsułka żelatynowa	49,0 mg
Łącznie:	54,5 mg
P r z y k ł a d 3.
Kapsułka do inhalacji o składzie:
Monohydrat bromku tiotropiowego	0,0225 mg
Monohydrat laktozy (200M)	4,9275 mg
Monohydrat laktozy (5 um)	0,5500 mg
Twarda kapsułka żelatynowa	49,0 mg
Łącznie:	54,5 mg
Proszek inhalacyjny potrzebny do wytwarzania kapsułek otrzymuje się analogicznie do
przykładu 1.
P r z y k ł a d 4.
Kapsułka do inhalacji o składzie:
Monohydrat bromku tiotropiowego	0,0225 mg
Monohydrat laktozy (200M)	5,2025 mg
Monohydrat laktozy (5 um)	0,2750 mg
Kapsułka polietylenowa	100,0 mg
Łącznie:	105,50 mg
Proszek inhalacyjny potrzebny do wytwarzania kapsułek otrzymuje się analogicznie do przykładu 1.
W myśl niniejszego wynalazku pod pojęciem średniej wielkości cząstek rozumie się wartość
w um, przy której 50% cząstek z podziału objętościowego wykazuje mniejszą albo równą wielkość
cząstek w porównaniu z podaną wartością.	Do określania dystrybuanty rozkładu podziału wielkości

cząstek jako metodę pomiarową stosuje się dyfrakcję laserową/dyspergowanie na sucho.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Proszek do inhalacji zawierający 0,04-0,8% wag. tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalną substancją pomocniczą, znamienny tym, że substancja pomocnicza składa się z miePL 200 063 B1 szaniny grubszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 15-80 μm i drobniejszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 1-9 μm, przy czym proporcja drobniejszej substancji pomocniczej do całkowitej ilości substancji pomocniczej wynosi 3-15%.
2. 2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że tiotropium występuje w postaci chlorku, bromku, jodku, metanosulfonianu, para-toluenosulfonianu albo metylosiarczanu.
3. 3. Proszek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera 0,048-0,96% wag. bromku tiotropiowego.
4. 4. Proszek według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienny tym, że zawiera 0,05-1% wag. monohydratu bromku tiotropiowego.
5. 5. Proszek według zastrz. 1, 2, 3 albo 4, znamienny tym, że substancja pomocnicza składa się z mieszaniny grubszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 17-50 um i drobniejszej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek 2-8 um.
6. 6. Proszek według zastrz. 1, 2, 3, 4 albo 5, znamienny tym, że proporcja drobniejszej substancji pomocniczej w całkowitej ilości substancji pomocniczej wynosi 3-10% wag.
7. 7. Proszek według zastrz. 1, 2, 3, 4, 5 albo 6, znamienny tym, że stosowana sól tiotropiowa wykazuje średnią wielkość cząstek 0,5-10 um.
8. 8. Proszek według zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że jako substancje pomocnicze stosuje się monosacharydy, disacharydy, oligo- i polisacharydy, polialkohole, sole albo ich mieszaniny.
9. 9. Proszek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą stosuje się glukozę, arabinozę, laktozę, sacharozę, maltozę, dekstran, sorbitol, mannitol, ksylitol, chlorek sodu, węglan wapnia albo ich mieszaniny.
10. 10. Proszek według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą stosuje się glukozę lub laktozę albo ich mieszaniny.
11. 11. Sposób wytwarzania proszku do inhalacji określonego zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że w pierwszym etapie miesza się frakcje grubszej substancji pomocniczej z drobniejszą a następnie tę mieszaninę miesza się z solą tiotropiową.
12. 12. Zastosowanie proszku do inhalacji określonego zastrz. 1 do 10, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia astmy lub COPD.
13. 13. Zastosowanie proszku do inhalacji określonego zastrz. 1 do 10 wytwarzania kapsułki (inhaletki).
14. 14. Kapsułka (inhaletka), znamienna tym, że zawiera 3-10 mg proszku do inhalacji określonego zastrz. 1 do 10.
15. 15. Kapsułka (inhaletka) według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera 1,2-80 ug tiotropium.