KR20020063912A

KR20020063912A - 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제

Info

Publication number: KR20020063912A
Application number: KR1020027007877A
Authority: KR
Inventors: 베흐톨트페터스카롤린; 발츠미카엘; 보에크게오르크; 되르롤프
Original assignee: 베링거 잉겔하임 파르마 카게
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2002-08-05
Also published as: HRP20020437B1; EE200200428A; AU757008B2; ES2227268T3; OA12522A; PE20020577A1; DK1292281T3; EE04414B1; US20020110529A1; NZ519406A; US7070800B2; ECSP024268A; HUP0203885A3; AR031819A1; CZ20021785A3; CA2395653C; JP3870159B2; SK7062002A3; ZA200204378B; KR100488644B1

Abstract

본 발명은 티오트로퓸 함유 흡입용 산제, 이의 제조 방법 및 호흡 질환, 특히 COPD(만성폐색성 폐 질환) 및 천식 치료용 약물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제{Novel tiotropium-containing inhalation powder}

본 발명은 티오트로퓸을 함유하는 흡입용 산제, 당해 산제의 제조 방법 및 호흡 질환, 특히 COPD(만성폐색성 폐 질환) 및 천식 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

티오트로퓸 브로마이드는 유럽 특허원 제418 716 A1호에 공지되어 있고 하기의 화학식을 갖는다.

티오트로퓸 브로마이드는 장기간 지속 활성을 갖는 매우 효과적인 항콜린 작용성을 나타내어 호흡 질환, 특히 COPD(만성폐색성 폐 질환) 및 천식을 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "티오트로퓸"은 유리된 암모늄 양이온을 언급한다.

상기된 질환을 치료하기 위해, 활성 물질을 흡입 투여하는 것이 유용하다. 계량된 에어로졸 및 흡입 액제 형태의 활성 화합물의 기관지 투여 뿐만 아니라 특히 중요한 것은 활성 물질을 함유하는 흡입용 산제의 사용이다.

특히 높은 효능을 갖는 활성 물질에 대해서는 단일 투여당 활성 물질의 소량만이 목적하는 치료효과를 성취하는데 요구된다. 이러한 경우에, 흡입용 산제를 제조하기 위해 활성 물질은 적합한 부형제로 희석되어야만 한다. 대량의 부형제 때문에 흡입용 산제의 성질은 부형제의 선택에 따라 결정적으로 영향을 받는다. 부형제를 선택하는 경우 이의 입자 크기가 특히 중요하다. 일반적으로, 부형제가 미세할 수록 이의 유동성은 불량하다. 그러나, 단일 투여량의 제제를 포장하고 세분하는 경우(예를 들어, 산제 흡입용 캅셀세[인할레트(inhalette)]를 제조하는 경우 또는 다중 투여 흡입기를 사용하기 전에 환자가 단일 투여량을 계량하는 경우) 고도로 정확하게 계량하기 위해서는 우수한 유동성이 전제조건이다. 더욱이, 흡입기에 사용되는 경우 캅셀제의 속빈(emptying) 특성에 있어서 부형제의 입자 크기가 매우 중요하다. 또한 부형제의 입자 크기가, 흡입 전달되는 흡입용 산제중의 활성 물질의 흡입 비율에 상당한 영향을 미친다. 용어 "활성 물질의 흡입 비율은, 호흡에 의해 흡입되는 경우 폐의 가지(branch)까지 깊게 전달되는 흡입용 산제의 입자를 언급한다. 이를 위해 요구되는 입자 크기는 1 내지 10㎛, 바람직하게는 6㎛ 미만이다.

본 발명의 목적은, 배치간에 단지 약간의 변동이 있는 정확하게 계량(제조업자에 의해 각각의 캅셀에 팩킹되는 활성 물질 및 산제 혼합물의 양 및 흡입 과정에의해 각 캅셀로부터 폐로 방출되고 전달되는 활성 물질의 양의 관점에 있어서)될 수 있으면서, 활성 물질이 큰 흡입 비율로 투여될 수 있도록 하는, 티오트로퓸 함유 흡입용 산제를 제조하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 흡입기를 사용하여 환자에게 투여(예를 들어, WO 94/28958에 기술되어 있음)되거나 임팩터(impactor) 또는 임핑거(impinger)를 사용하여 시험관내 투여되든지 간에 캅셀의 우수한 속빈 특성을 보장하는 티오트로퓸 함유 흡입용 산제를 제조하는 것이다.

티오트로퓸, 특히 티오트로퓸 브로마이드가 심지어 매우 낮은 투여량에서도 치료 효능을 갖는다는 사실은 추가로 고도로 정확한 계량과 함께 사용되어야만 하는 흡입용 산제에 대한 추가의 조건을 부여한다. 흡입용 산제의 치료 효과를 성취하는데 단지 낮은 농도의 활성 물질이 요구되기 때문에, 산제 혼합물은 고도로 균질해야되고 캅셀의 한 배치에서 다음 배치로의 분산 특성에 있어서 약간의 변동만이 있어야한다. 산제 혼합물의 균질성 및 분산 특성의 최소 변동은, 흡입 비율의 활성 물질이 일정한 양 및 가능한한 낮은 변동과 함께 재생산적으로 방출되도록 보장하는데 있어서 중요하다.

따라서, 본 발명의 추가의 목적은 고도의 균질성 및 균일한 분산을 특징으로 하는, 티오트로퓸 함유 흡입용 산제를 제조하는 것이다. 본 발명은 또한 가능한한 낮은 변동과 함께 흡입 비율의 활성물질이 투여되도록 하는 흡입용 산제를 제공하는 것이다.

놀랍게도, 상기된 목적이 이후에 기술되는 본 발명에 따른 흡입용 분말 제제(흡입용 산제)를 사용하여 성취될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 티오트로퓸 0.04 내지 0.8%를 함유하는 흡입용 산제에 관한 것으로서 부형제가, 평균 입자 크기가 15 내지 80㎛인 굵은 부형제와 평균입자 크기가 1 내지 9㎛인 보다 미세한 부형제의 혼합물로 구성되고 미세한 부형제의 비율이 부형제 총량의 1 내지 20%를 차지함을 특징으로 하는 흡입용 산제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 흡입용 산제는 티오트로퓸 0.08 내지 0.64%를 함유하는 것이 바람직하고 티오트로퓸 0.16 내지 0.4%를 함유하는 것이 가장 바람직하다.

티오트로퓸은 유리된 암모늄 양이온을 의미한다. 역이온(음이온)은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 또는 메틸 설페이트일 수 있다. 이들 음이온중에서, 브로마이드가 바람직하다. 따라서, 본 발명은 바람직하게 티오트로퓸 브로마이드 0.048 내지 0.96%를 함유하는 흡입용 산제에 관한 것이다. 티오트로퓸 브로마이드 0.096 내지 0.77%, 가장 바람직하게는 0.19 내지 0.48%를 함유하는 본 발명에 따른 흡입용 산제가 특히 중요하다.

본 발명에 따른 흡입용 산제중에 바람직하게 함유된 티오트로퓸 브로마이드는 결정화동안에 용매 분자를 포함할 수 있다. 바람직하게, 티오트로퓸 브로마이드의 수화물, 가장 바람직하게는 티오트로퓸 브로마이드 1수화물을 사용하여 본 발명에 따른 티오트로퓸 함유 흡입용 산제를 제조한다. 따라서, 본 발명은 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 0.05 내지 1%를 함유하는 흡입용 산제에 관한 것이다. 본발명에 따라 특히 중요한 것은 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 0.1 내지 0.8%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.5%를 함유하는 흡입용 산제이다.

본 발명에 따른 흡입용 산제는 바람직하게, 부형제가, 평균 입자 크기가 17 내지 50㎛, 가장 바람직하게는 20 내지 30㎛인 굵은 부형제와 평균 입자 크기가 2 내지 8㎛, 가장 바람직하게는 3 내지 7㎛인 미세한 부형제의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 한다. 본원에 사용된 용어 " 평균 입자 크기"는 건조 분산 방법을 사용하여 레이저 회절 측정 장치로 측정되는 용적 분산치의 50%의 값을 나타낸다. 부형제 총량중에 미세한 부형제의 비율이 3 내지 15%, 가장 바람직하게는 5 내지 10%인 흡입용 산제가 바람직하다.

본 발명의 범위내에 주어진 % 모두는 중량%이다.

본 발명의 범위내에서 혼합물이 언급되는 경우, 이러한 언급은 명백하게 한정된 성분을 함께 혼합시킴으로써 수득된 혼합물을 의미한다. 따라서, 굵은 부형제와 미세한 부형제의 혼합물이 언급되는 경우, 이것은 굵은 부형제 성분과 미세한 부형제 성분을 혼합시켜 수득된 혼합물을 의미할 수 있다.

굵은 부형제와 미세한 부형제 분획물은 화학적으로 동일하거나 상이한 물질로 이루어질 수 있고, 굵은 부형제 분획물과 미세한 부형제 분획물이 동일한 화학적 화합물로 이루어진 흡입용 산제가 바람직하다.

본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조하는데 사용될 수 있는 생리학적으로 허용되는 부형제의 예는 일탄당(예를 들어, 글루코스 또는 아라비노스), 이탄당(예를 들어, 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고당 및 다당류(예를 들어, 덱스트란), 다가알콜(소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제간의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 일단탕 또는 이탄당이 사용되고 락토스 또는 글루코스의 사용이 바람직하고 특히, 전적으로 그러한 경우는 아니지만, 이의 수화물 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스가 특히 바람직한 부형제이고 가장 특히 락토스 1수화물이 바람직하다.

본 발명에 따른 흡입용 산제는 예를 들어, 측정 챔버(예를 들어, US 4570630A에 따름)를 수단으로 또는 또 다른 수단(예를 들어, DE 36 25 685 A에 따름)에 의해 저장소로부터 단일 투여량을 계량하는 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 그러나 바람직하게, 본 발명에 따른 흡입용 산제는, 예를 들어 WO 94/28958에 기술된 바와 같은 흡입기에 사용되는 캅셀(소위, 인할레트 제조용)에 팩킹된다.

본 발명에 따른 흡입용 산제가 상기된 바람직한 적용법에 따라 캅셀(인할레트)내 팩킹되어야만 하는 경우, 캅셀당 흡입용 산제를 3 내지 10mg, 바람직하게는 4 내지 6mg의 양으로 캅셀에 충전시키는 것이 권유된다. 이어서 이들은 티오트로퓸 1.2 내지 80㎍을 함유한다. 캅셀당 흡입용 산제의 바람직한 충전량은 4 내지 6mg이고 캅셀당 티오트로퓸의 함량은 1.6 내지 48㎍, 바람직하게는 3.2 내지 38.4㎍, 가장 바람직하게는 6.4 내지 24㎍이다. 18㎍의 티오트로퓸의 함량은 예를 들어, 티오트로퓸 브로마이드의 약 21.7㎍의 함량에 상응한다.

결과적으로, 흡입용 산제 3 내지 10mg을 함유하는 캅셀은 바람직하게 본 발명에 따라 티오트로퓸 브로마이드 1.4 내지 96.3㎍을 보유한다. 바람직하게 캅셀당 흡입용 산제 4 내지 6mg을 충전시키는 경우, 각각의 캅셀은 티오트로퓸 브로마이드 1.9 내지 57.8㎍, 바람직하게는 3.9 내지 46.2㎍, 가장 바람직하게는 7.7 내지 28.9㎍을 함유한다. 예를 들어, 티오트로퓸 브로마이드 21.7㎍의 함량은 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 약 22.5㎍의 함량에 상응한다.

결과적으로, 흡입용 산제 3 내지 10mg을 함유하는 캅셀은 바람직하게 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 1.5 내지 100㎍을 보유한다. 바람직하게 캅셀당 흡입용 산제 4 내지 6mg을 충전시키는 경우, 각각의 캅셀은 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 2 내지 60㎍, 바람직하게는 4 내지 48㎍, 가장 바람직하게는 8 내지 30㎍을 함유한다.

본 발명에 따른 흡입용 산제는 본 발명이 근거하는 목적에 따라, 단일 투여량의 정확한 계량 관점에서 고도로 균질함을 특징으로 한다. 이것은 8% 미만, 바람직하게는 6% 미만, 가장 바람직하게는 4% 미만의 범위에 있다.

본 발명에 따른 흡입용 산제는 이후에 기술되는 방법에 의해 수득될 수 있다.

출발물질을 칭량한 후에 우선적으로 부형제 혼합물을 한정된 분획의 굵은 부형제 및 미세한 부형제로부터 제조한다. 이어서, 본 발명에 따른 흡입용 산제를 부형제 혼합물 및 활성 물질로부터 제조한다. 흡입용 산제가 적합한 흡입기에서 인할레트를 사용하여 투여되어야만 하는 경우, 흡입용 산제의 제조후에 산제 충전된 캅셀제를 제조한다.

이후부터 기술되는 제조방법에 있어서, 상기된 성분들은 본 발명에 따른 흡입용 산제의 조성물에서 기술된 중량으로 사용된다. 본 발명에 따른 흡입용 산제는 굵은 부형제 분획물을 미세한 부형제 분획물과 혼합하고 이어서 수득한 부형제 혼합물을 활성 물질과 혼합하여 제조된다. 부형제 혼합물을 제조하기 위해, 굵은 부형제 및 미세한 부형제 분획물을 적합한 혼합 컨테이너에 둔다. 2개의 성분은 바람직하게 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 과립 체를 사용하여 첨가된다. 바람직하게, 굵은 부형제를 첫번째로 혼합 컨테이너에 첨가하고 이어서 미세한 부형제 분획물을 첨가한다. 이러한 혼합 과정 동안에, 바람직하게 2개 성분이 배치내에 첨가되고 이때 굵은 부형제 일부가 첫번째로 첨가되고 이어서 미세한 부형제가 첨가되며 이러한 순서로 교대로 첨가된다. 부형제 혼합물을 제조할때 2개의 성분이 교대로 나타나는 층으로 체질하는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게 2개의 성분이 각각 15 내지 45층, 가장 바람직하게는 20 내지 40층으로 교대로 체질된다. 2개의 부형제는 2개의 성분이 여전히 첨가되는 경우에도 혼합될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 2개의 성분이 층층으로 체질된 후에만이 혼합된다. 일단 부형제 혼합물이 제조되는 즉시 이러한 혼합물과 활성 물질을 적합한 혼합 컨테이너에 첨가한다. 사용되는 활성물질의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 가장 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 2개의 성분은 바람직하게 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 과립 체를 사용하여 첨가된다. 바람직하게, 부형제 혼합물을 첫번째로 첨가하고 이어서 활성 물질을 혼합 컨테이너에 첨가한다. 이러한 혼합 과정동안에 2개의 성분은 바람직하게 배치내에 첨가된다. 부형제 혼합물을 제조하는 경우 2개의 성분을 교대로 나타나는 층으로체질하는 것이 특히 바람직하다. 2개의 성분은 바람직하게 25 내지 65, 가장 바람직하게는 30 내지 60개의 층으로 교대로 체질된다. 부형제 혼합물과 활성 물질은 2개의 성분이 여전히 첨가되고 있는 중에도 혼합할 수 있다. 그러나 바람직하게는 일단 2개의 성분이 층층으로 체질된 후에만이 혼합된다. 이어서 수득된 산제 혼합물은 임의로 과립 체를 사용하여 1회 또는 반복적으로 첨가되고 또 다른 혼합 과정을 거친다.

본 발명의 한 측면은 상기된 방법에 의해 수득될 수 있는 티오트로퓸 함유 흡입용 산제에 관한 것이다.

용어 활성 물질이 본 발명의 범위내에서 사용되는 경우, 이것은 티오트로퓸을 의미한다. 본 발명에 따라, 유리된 암모늄 양이온인 티오트로퓸에 대한 임의의 언급은 상응하게 역이온으로서 음이온을 함유하는 염(티오트로퓸 염)의 형태인 티오트로퓸을 언급하는 것이다. 본 발명의 범위내에 사용될 수 있는 티오트로퓸 염은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 또는 메틸 설페이트 및 역이온(음이온)으로서 티오트로퓸을 포함하는 화합물이다. 본 발명의 범위내에서 모든 티오트로퓸 염중에서 티오트로퓸 브로마이드가 바람직하다. 본 발명의 범위내에서 티오트로퓸 브로마이드에 대한 언급 모두는 모든 가능한 티오트로퓸 브로마이드의 무정형 및 결정 변형물을 언급하는 것으로 취급되어야만 한다. 이들은 예를 들어, 이의 결정 구조에 용매 분자를 포함한다. 티오트로퓸 브로마이드의 모든 결정 변형물중에서, 또한 물(수화물)을 포함하는 것들이 본 발명에 따라 바람직하다. 특히, 본 발명의 범위내에서 티오트로퓸 브로마이드1수화물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 제제를 제조하기 위해, 우선 티오트로퓸은 약제학적 목적을 위해 사용될 수 있는 형태로 제조되어야만 한다. 이를 위해, EP 418 716A1에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 티오트로퓸 브로마이드는 바람직하게 또 다른 결정화 단계를 거치게된다. 사용되는 반응 조건 및 용매에 따라, 상이한 결정 변형물이 수득된다. 이들 변형물은 예를 들어, DSC(차등 스캐닝 칼로리 측정법)에 의해 분리될 수 있다. 하기의 표는 용매에 따른 DSC에 의해 측정된 티오트로퓸 브로마이드의 상이한 결정 변형물의 융점을 요약한 것이다.

용매	DSC
메탄올	228℃
에탄올	227℃
에탄올/물	229℃
물	230℃
이소프로판올	229℃
아세톤	225℃
에틸 아세테이트	228℃
테트라하이드로푸란	228℃

티오트로퓸 브로마이드 1수화물은 특히 본 발명에 따른 제제를 제형화하는데 적합한 것으로 입증되었다. 티오트로퓸 브로마이드 1수화물에 대한 DSC 그래프는 2개의 특징적인 신호를 나타낸다. 첫번째로 나타나는 50 내지 120℃에서 비교적 넓은 흡열 반응성 신호는 티오트로퓸 브로마이드 1수화물이 탈수되어 무수 형태가 제조되기 때문일 수 있다. 2번째로 나타나는 230 ± 5℃에서 비교적 예리한 흡열 반응성 피크는 물질의 용융때문일 수 있다. 이들 데이타는 메틀러(Mettler) DSC 821을 사용하여 수득되고 메틀러 STAR 소프트웨어 팩키지를 사용하여 평가된다.상기 표에 주어진 또 다른 수치 처럼 이들 데이타는 분당 10K의 가열 속도에서 수득된다.

하기의 실시예는 이의 범위를 실시예를 통해 이후에 제공된 양태로 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.

출발 물질

다음 실시예에서, 락토스 1수화물(200M)을 굵은 부형제로서 사용한다. 예를 들어, 제조원[Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL, 상품명: Pharmatose 200M]으로부터 입수할 수 있다.

다음 실시예에서, 락토스 1수화물(5ｕ)을 미세한 부형제로서 사용한다. 통상적인 방법(분쇄)에 의해 락토스 1수화물 200M으로부터 수득할 수 있다. 락토스 1수화물 200M은 예를 들어, 제조원[Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL, 상표명: Pharmatose 200M]으로부터 입수할 수 있다.

티오트로퓸 브로마이드 1수화물의 제조:

티오트로퓸 브로마이드 15.0kg을 적합한 반응 용기중의 물 25.7kg에 첨가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고 투명 용액이 형성될때까지 일정 온도에서 교반시킨다. 물로 습윤화된 활성탄(0.8kg)을 물 4.4kg중에 현탁시키고 당해 혼합물을 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 첨가하고 물 4.3kg으로 세정한다. 이어서 수득한 혼합물을 80 내지 90℃에서 15분 이상동안 교반시키고 이어서 70℃의 외부 온도로 예비 가열된 장치로 가열된 여과기를 통해 여과시킨다. 여과기를 물 8.6kg으로 세정한다. 장치의 내용물을 20분마다 3 내지 5℃로 냉각시켜 온도가20 내지 25℃가 되게한다. 추가로 장치를 빙수를 사용하여 10 내지 15℃로 냉각시키고 1시간 이상동안 교반시켜 결정화를 완성한다. 흡입 건조기를 사용하여 결정을 추출하고 추출된 결정 슬러리를 9ℓ의 냉수(10 내지 15℃) 및 냉 아세톤(10 내지 15℃)으로 세척한다. 수득한 결정을 25℃에서 2시간 이상동안 질소 기류중에서 건조시킨다.

수율: 티오트로퓸 브로마이드 1수화물(이론치의 86%) 13.4kg

이어서 수득한 결정 티오트로퓸 브로마이드 1수화물을 공지된 방법으로 분쇄하여 활성 물질의 평균 입자 크기가 본 발명에 따른 기준에 맞도록 한다.

본 발명에 따른 제제의 다양한 성분의 평균 입자 크기를 측정하는 방법은 하기와 같이 기술된다.

A) 미분된 락토스 입자 크기의 측정:

측정 장치 및 셋팅:

제조업자의 지침에 따라 장치를 가동시킨다.

측정 장치: HELOS 레이저-회절 분광 측정기(Sympa Tec)

분산 단위체: 흡입 깔때기를 장착한 RODOS 건조 분산기(Sympa Tec)

샘플량: 100mg

생성물 주입: Vibri 진동 채널(Messrs. Sympatec)

진동 채널의

진동수: 40에서 100%로 상승

샘플 주입

지속 시간: 1 내지 15초(100mg인 경우)

촛점 길이: 100mm(측정 범위: 0.9 내지 175㎛)

측정 시간: 약 15초(100mg인 경우)

주기 시간 20ms

개시/종료

되는 시점: 채널 28상에서 1%

분산 가스: 압축 공기

압력: 3bar

진공: 최대

평가 방법: HRLD

샘플 제조/생성물 주입:

시험 물질 100mg 이상을 카드 조각상에서 칭량한다. 또 다른 카드 조각을 사용하여 모든 거대 덩어리를 분쇄한다. 이어서 산제를 진동 채널의 전면 절반(약 1cm에서 시작하여 전면 끝까지)상에 미세하게 뿌린다. 측정 개시후 진동 채널의 진동수를 약 40%에서 100%(측정 종료 시점)까지 변화시킨다. 전체 샘플을 주입하는데 소요되는 시간은 10 내지 15초이다.

B) 분쇄된 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 입자 크기의 측정

측정 장치 및 셋팅:

제조업자의 지침에 따라 장치를 가동시킨다.

측정 장치: HELOS 레이저-회절 분광 측정기(Sympa Tec)

샘플량: 50mg 내지 400mg

생성물 주입: Vibri 진동 채널(Messrs. Sympatec)

진동 채널의

진동수: 40에서 100%로 상승

샘플 주입

지속 시간: 15 내지 25초(200mg인 경우)

촛점 길이: 100mm(측정 범위: 0.9 내지 175㎛)

측정 시간: 약 15초(200mg인 경우)

주기 시간 20ms

개시/종료

되는 시점: 채널 28상에서 1%

분산 가스: 압축 공기

압력: 3bar

진공: 최대

평가 방법: HRLD

샘플 제조/생성물 주입:

시험 물질 약 200mg을 카드 조각상에서 칭량한다. 또 다른 카드 조각을 사용하여 모든 거대 덩어리를 분쇄한다. 이어서 산제를 진동 채널의 전면 절반(약 1cm에서 시작하여 전면 끝까지)상에 미세하게 뿌린다. 측정 개시후 진동 채널의 진동수를 약 40%에서 100%(측정 종료 시점)까지 변화시킨다. 샘플은 가능한한 연속적으로 주입되어야만 한다. 그러나, 생성물의 양은 적당히 분산될 수 있도록 다량이어야 한다. 전체 샘플을 주입하는데 소요되는 시간은 예를 들어, 200mg에 대해 약 15 내지 25초이다.

C) 락토스 200M의 입자 크기의 측정

측정 장치 및 셋팅:

제조업자의 지침에 따라 장치를 가동시킨다.

측정 장치: HELOS 레이저-회절 분광 측정기(Sympa Tec)

샘플량: 500mg

생성물 주입: VIBRI 진동 채널(Messrs. Sympatec)

진동 채널의

진동수: 18에서 100%로 상승

촛점 길이(1): 200mm(측정 범위: 1.8 내지 350㎛)

촛점 길이(2): 500mm(측정 범위: 4.5 내지 875㎛)

측정 시간: 10초

주기 시간 10ms

개시/종료

되는 시점: 채널 19상에서 1%

압력: 3bar

진공: 최대

평가 방법: HRLD

샘플 제조/생성물 주입:

시험 물질 약 500mg을 카드 조각상에서 칭량한다. 또 다른 카드 조각을 사용하여 모든 거대 덩어리를 분쇄한다. 이어서 산제를 진동 채널의 깔때기로 이동시킨다. 진동 채널과 깔때기간에 1.2 내지 1.4mm의 거리간격을 설정한다. 측정 개시후 진동 채널의 진폭 셋팅을, 생성물의 연속적인 유동성이 확보될 때까지 0 에서 40%로 증가시킨다. 이어서 진폭을 약 18%로 감소시킨다. 측정 종료 시점에서 진폭을 100%로 증가시킨다.

장치

예를 들어, 하기의 기계 및 장치를 사용하여 본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조할 수 있다.

혼합 컨테이너 또는 산제 믹서(mixer): Gyrowheel 믹서 200L: 유형: DFW80N-4; 제조원(Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen)에서 제조.

과립 체: Quadro Comil; 유형: 197-S; 제조원(Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach)에서 제조.

실시예 1:

1.1: 부형제 혼합물:

흡입용 락토스 1수화물(200M) 31.82kg을 굵은 부형제 성분으로서 사용한다. 락토스 1수화물(5㎛) 1.68kg을 미세한 부형제 성분으로서 사용한다. 수득한 부형제 혼합물 33.5kg중에서 미세한 부형제 성분의 비율은 5%이다.

흡입용 락토스 1수화물(200M) 약 0.8 내지 1.2kg을 메쉬 크기가 0.5mm인 적합한 과립 체를 통해 적합한 혼합 컨테이너에 첨가한다. 이어서 약 0.05 내지 0.07kg의 배치에서 락토스 1수화물(5㎛) 및 0.8 내지 1.2kg의 배치에서 흡입용 락토스 1수화물(200M)의 층이 교대로 나타나도록 체질한다. 흡입용 락토스 1수화물(200M) 및 락토스 1수화물(5㎛)을 각각 31개의 층 및 30개의 층으로 첨가한다(허용 범위: ±6층).

체질된 성분을 이어서 함께 혼합한다(900rpm에서 혼합).

1.2: 최종 혼합물:

최종 혼합물을 제조하기 위해, 부형제 혼합물(1.1) 32.87kg 및 분쇄된 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 0.13kg을 사용한다. 수득한 흡입용 산제 33.0kg내 활성 물질의 함량은 0.4%이다.

부형제 혼합물(1.1) 약 1.1 내지 1.7kg을 메쉬 크기가 0.5mm인 적합한 과립 체를 통해 적합한 혼합 컨테이너에 첨가한다. 이어서, 약 0.003kg의 배치에서 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 및 0.6 내지 0.8kg의 배치에서 부형제 혼합물(1.1)의 층이 교대로 나타나도록 체질한다. 부형제 혼합물 및 활성 물질을 각각 46개 또는 45개의 층으로 첨가한다(허용 범위: ±9층).

체질된 성분을 이어서 함께 혼합한다(900rpm에서 혼합). 최종 혼합물을 2회 이상 과립 체에 통과시키고 이어서 혼합시킨다(900rpm에서 혼합).

실시예 2

하기의 조성을 갖는 흡입 캅셀제(인할레트)를 실시예 1에 따라 수득한 혼합물을 사용하여 제조한다:

티오트로퓸 브로마이드 1수화물: 0.0225mg

락토스 1수화물(200M): 5.2025mg

락토스 1수화물(5㎛): 0.2750mg

경질 젤라틴 캅셀제: 49.0mg

총계: 54.5mg

실시예 3

하기의 조성을 갖는 흡입용 캅셀제

티오트로퓸 브로마이드 1수화물: 0.0225mg

락토스 1수화물(200M): 4.9275mg

락토스 1수화물(5㎛) 0.5500mg

경질 젤라틴 캅셀제 49.0mg

총계: 54.5mg

캅셀제를 제조하기 위해 요구되는 흡입용 산제는 실시예 1과 유사하게 수득한다.

실시예 4

하기의 조성을 갖는 흡입용 캅셀제:

티오트로퓸 브로마이드 1수화물: 0.0225mg

락토스 1수화물(200M): 5.2025mg

락토스 1수화물(5㎛) 0.2750mg

폴리에틸렌 캅셀제 100.0mg

총계: 105.50mg

본 발명의 목적을 위한 평균 입자 크기는, 용적 분배로부터 입자의 50%가 명시된 수치보다 작거나 동일한 입자 크기를 갖는 ㎛의 수치로 나타낸다. 레이저 회절/건조 분산법을 입자 크기 분배의 총 분배를 결정하기 위한 측정 방법으로서 사용한다.

Claims

부형제가, 평균 입자 크기가 15 내지 80㎛인 굵은 부형제와 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 미세한 부형제의 혼합물로 이루어지고 미세한 부형제의 비율이 부형제 총량의 1 내지 20%를 차지함을 특징으로 하는, 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 티오트로퓸 0.04 내지 0.8%를 함유하는 흡입용 산제.
제1항에 있어서, 티오트로퓸이 이의 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 또는 메틸 설페이트 형태로 존재함을 특징으로 하는 흡입용 산제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 티오트로퓸 브로마이드 0.048 내지 0.96%를 함유함을 특징으로 하는 흡입용 산제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 0.05 내지 1%를 함유함을 특징으로 하는 흡입용 산제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가, 평균 입자 크기가 17 내지 50㎛인 굵은 부형제와 평균 입자 크기가 2 내지 8㎛인 미세한 부형제의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 하는 흡입용 산제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제 총량중 미세한 부형제의 비율이 3 내지 15%임을 특징으로 하는 흡입용 산제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 티오트로퓸 염의 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛임을 특징으로 하는 흡입용 산제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 일탄당, 이탄당, 올리고당 및 다당류, 다가 알콜, 이들의 염 또는 혼합물이 부형제로서 사용됨을 특징으로 하는 흡입용 산제.
제8항에 있어서, 글루코스, 아라비노스, 락토스, 사카로스, 말토스, 덱스트란, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨, 염화나트륨, 탄산칼슘 또는 이들의 혼합물이 부형제로서 사용됨을 특징으로 하는 흡입용 산제.
제9항에 있어서, 글루코스, 락토스 또는 이들의 혼합물이 부형제로서 사용됨을 특징으로 하는 흡입용 산제.
굵은 부형제 분획물을 미세한 부형제 분획물과 혼합하는 단계 및 수득한 부형제 혼합물을 티오트로퓸 염과 혼합하는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제10항 중어느 한 항에 따른 흡입용 산제를 제조하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제11항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 흡입용 산제.
약물로서의 제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 흡입용 산제의 용도.
티오트로퓸 염이 치료 효과를 제공할 수 있는 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 흡입용 산제의 용도.
제14항에 있어서, 천식 또는 만성폐색성 폐 질환(COPD) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
캅셀제(인할레트(inhalette))를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 흡입용 산제의 용도.
제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 흡입용 산제 3 내지 10mg을 함유함을 특징으로 하는 캅셀제(인할레트).
제15항에 있어서, 티오트로퓸 1.2 내지 80㎍을 함유함을 특징으로 하는 캅셀제(인할레트).