HU226982B1 - Novel tiotropium-containing inhalation powder, process for its preperation and its use - Google Patents
Novel tiotropium-containing inhalation powder, process for its preperation and its use Download PDFInfo
- Publication number
- HU226982B1 HU226982B1 HU0203885A HUP0203885A HU226982B1 HU 226982 B1 HU226982 B1 HU 226982B1 HU 0203885 A HU0203885 A HU 0203885A HU P0203885 A HUP0203885 A HU P0203885A HU 226982 B1 HU226982 B1 HU 226982B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- excipient
- inhalable powder
- tiotropium
- powder according
- inhalable
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims description 73
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims description 28
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 28
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 21
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 21
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- -1 dextrans) Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tiotropiumot tartalmazó, inhalálás céljára szolgáló por alakú készítményekre vonatkozik, eljárásra ezek előállítására, valamint alkalmazásukra légúti megbetegedések, elsősorban a COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung=krónikus obstruktív tüdőbetegség) és asztma kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához.
A tiotropium-bromid az EP 418 716 A1 számú közrebocsátási iratból ismert, és az alábbi szerkezetű:
H3CX©/CH3
A tiotropium-bromid igen hatásos antikolinerg szer, hosszan tartó hatástartammal, amely légúti megbetegedések, elsősorban a COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség) és asztma kezelésére alkalmazható. Tiotropium alatt a szabad ammóniumkationt értjük.
A fenti megbetegedések kezelésénél a hatóanyag inhalációs alkalmazása kínálkozik. A broncholitikus hatású vegyületek inhalálás céljára szolgáló adagolóaeroszolok és -oldatok alakjában történő inhalációs alkalmazása mellett, különös jelentőséggel bír a hatóanyagtartalmú inhalálható porok alkalmazása.
Azoknál a hatóanyagoknál, amelyek különösen nagy hatékonysággal rendelkeznek, a terápiásán megkívánt hatások eléréséhez az egyszeri dózishoz a hatóanyagnak csak csekély mennyiségére van szükség. Ezekben az esetekben az inhalálható por előállításához a hatóanyagot megfelelő segédanyagokkal hígítani kell. A segédanyag nagy mennyisége miatt az inhalálható por tulajdonságait nagymértékben befolyásolja a segédanyag megválasztása. A segédanyag megválasztásánál ennek szemcsenagysága különösen nagyjelentőségű. Minél finomabb a segédanyag, általában annál rosszabbak a folyási tulajdonságai (fluiditása).
A nagyfokú adagolási pontosság előfeltétele a jó folyási tulajdonság a készítmény egyszeri dózisainak letöltésénél és elosztásánál, így például a porinhalálásra szolgáló kapszulák (inhalettek) előállításánál, vagy többdózisos inhalátor alkalmazása során az egyes löketek betegek általi adagolásánál. Ezenkívül a segédanyag szemcsenagysága nagy jelentőséggel bír felhasználáskor a kapszulák kiürülési viselkedésére egy inhalátorban. Azt találtuk továbbá, hogy a segédanyag szemcsenagysága erős hatást gyakorol az inhalálható por inhalálással kihozható hatóanyagrészére. Az inhalálható, illetve inhalálásra alkalmas hatóanyagrész alatt az inhalálható por azon részecskéit értjük, amelyek inhalálásnál a belélegzett levegővel mélyen a tüdő elágazásaiba jutnak. Az ehhez szükséges szemcsenagyság 1 és 10 pm között, előnyösen 6 pm alatt van.
A találmány feladata tiotropiumtartalmú inhalálható por előállítása, amely jó adagolási pontosság mellett (kapszulánként az előállító részéről letöltött hatóanyagés porkeverék mennyiségét illetően, és a kapszulánként az inhalálás folyamán felszabadult és a tüdőbe jutó hatóanyag mennyiségét illetően), és csekély változással az adagolt tételek között, a hatóanyag alkalmazását nagy belélegezhetőségi aránnyal teszi lehetővé. A találmány feladata továbbá olyan tiotropiumtartalmú inhalálható por előállítása, amely a kapszulák jó kiürítését biztosítja, ha például egy inhalátorral, így például a WO 94/28958 számú közzétételi iratban ismertetettel, alkalmazzák a betegnél, vagy in vitro egy impaktoron vagy impingeren keresztül.
Az a tény, hogy a tiotropium, elsősorban a tiotropium-bromid már igen csekély dózisokban is nagy terápiás hatással rendelkezik, további követelményeket támaszt egy nagy adagolási pontossággal alkalmazható inhalálható por iránt. Az inhalálható porban a terápiás hatás eléréséhez szükséges csekély hatóanyag-koncentráció miatt, a porkeverék nagyfokú homogenitását és a diszpergáltság csekély ingadozását kell biztosítani a porkapszulák minden tételére. A porkeverék homogenitása, valamint a diszpergálási tulajdonságok csekély ingadozása döntően hozzájárulnak ahhoz, hogy a hatóanyag belélegezhető részének felszabadulása reprodukálhatóan, maradandó nagy mennyiségekben, és így lehetőleg csekély változékonysággal következzék be.
Ennek megfelelően a találmány egy további feladata olyan tiotropiumtartalmú inhalálható por előállítása, amelyet nagymértékű homogenitás és egyenletes diszpergálhatóság jellemez. A találmány megcélozza továbbá olyan inhalálható por előállítását, amely a belélegezhető hatóanyagrész alkalmazását lehetőleg csekélyváltozékonysággal teszi lehetővé.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fent említett feladatok az alábbiakban leírt, találmány szerinti por alakú inhalálható készítményekkel (inhalálható porokkal) megoldhatók.
A találmány tárgya inhalálható por, amely 0,04-0,8% tiotropiumot tartalmaz egy fiziológiásán elviselhető segédanyaggal összekeverve, melyre jellemező, hogy a segédanyag egy durvább, 15-80 pm közepes szemcsenagyságú segédanyag és egy finomabb,
1-9 pm közepes szemcsenagyságú segédanyag keverékéből áll, amelyben a finomabb segédanyag aránya
3-15% a segédanyag összmennyiségére vonatkoztatva. A találmány szerint előnyösek azok az inhalálható porok, amelyek 0,08-0,64%, kiváltképpen előnyösen 0,16-0,4% tiotropiumot tartalmaznak.
Tiotropium alatt a szabad ammóniumkationt kell érteni. Ellenionként (anionként) a klorid, bromid, jodid, metánszulfonát, p-toluolszulfonát vagy metil-szulfát jönnek számításba. Ezek közül az anionok közül előnyös a bromid. Ennek megfelelően a találmány tárgya előnyösen olyan inhalálható por, amely 0,048-0,96% tiotropium-bromidot tartalmaz. A találmány szerint kiváltképpen érdeklődésre tarthatnak számot azok az inhalálható porok, amelyek 0,096-0,77%, elsősorban
HU 226 982 Β1 előnyösen 0,19-0,48% tiotropium-bromidot tartalmaznak.
A találmány szerinti inhalálható porokban előnyösen jelen lévő tiotropium-bromid a kristályosításnál oldószer-molekulákat zárhat magába. A találmány szerinti tiotropiumtartalmú inhalálható porokhoz előnyösen a tiotropium-bromid hidrátjait alkalmazzuk, kiváltképpen előnyösen a tiotropium-bromid-monohidrátot. Ennek megfelelően a találmány tárgyát előnyösen olyan inhalálható porok képezik, amelyek 0,05 és 1% közötti tiotropium-bromid-monohidrátot tartalmaznak. A találmány szerint kiváltképpen érdeklődésre tarthatnak számot azok az inhalálható porok, amelyek 0,1-0,8%, elsősorban előnyösen 0,2-0,3% tiotropium-bromid-monohidrátot tartalmaznak.
A találmány szerinti inhalálható porokra előnyösen jellemző, hogy a segédanyag egy 17-50 pm, kiváltképpen előnyösen 20-30 pm közepes szemcsenagyságú, durvább segédanyag és egy 2-8 pm, kiváltképpen előnyösen 3-7 pm közepes szemcsenagyságú finomabb segédanyag keverékéből áll. A közepes szemcsenagyság alatt az itt használt értelemben a térfogateloszlásból lézerdiffraktométerrel a száraz diszperziós módszer szerint mért 50%-os értéket értjük. Előnyösek azok az inhalálható porok, amelyeknél a finomabb segédanyag mennyisége az összes segédanyag mennyiségére vonatkoztatva 3-10%, kiváltképpen előnyösen 5-10%.
A találmány keretében megadott százalékos adatok tömeg%-ban megadott értékek.
Ha a találmány keretében a keverék elnevezésre hivatkozunk, akkor ez alatt mindig olyan keveréket értünk, amelyeket előzetesen világosan definiált komponensek keverésével állítottunk elő. Ennek megfelelően például a durvább és finomabb segédanyagrészekből előállított segédanyag-keverékek alatt csak olyan keverékeket értünk, amelyeket egy durvább segédanyagkomponens és egy finomabb segédanyag-komponens összekeverésével állítunk elő.
A durvább és finomabb segédanyagrészek kémiailag azonos vagy kémiailag különböző anyagokból állhatnak, emellett előnyösek azok az inhalálható porok, amelyeknél a durvább segédanyagrész és a finomabb segédanyagrész ugyanabból a kémiai vegyületből áll.
A találmány szerinti inhalálható porok előállításához alkalmazható fiziológiásán elviselhető segédanyagok például a monoszacharidok (például a glükóz vagy arabinóz), a diszacharidok (például a laktóz, szacharóz, maltóz), oligo- és poliszacharidok (például dextránok), polialkoholok (például szorbit, mannit, xilit), sók (például nátrium-klorid, kalcium-karbonát) vagy ezeknek a segédanyagoknak egymással alkotott keverékei. Előnyösen alkalmazhatók a mono- vagy diszacharidok, ahol a laktóz vagy glükóz alkalmazása elsősorban, de nem kizárólag hidrátja formájában előnyös. A találmány egy kiváltképpen előnyös módja szerint a laktózt, mint segédanyagot, igen előnyösen laktóz-monohidrátként alkalmazzuk.
A találmány szerinti inhalálható porok például inhalátorok segítségével alkalmazhatók, amelyek a készletből egy egyszeri dózist egy mérőkamrával (például az
US 4 570 630 A szerint) vagy más berendezésekkel (például a DE 3 625 685 A szerint) adagolnak. A találmány szerinti inhalálható porokat azonban előnyösen kapszulákba töltjük (ezek az úgynevezett „inhalettek”), amelyek inhalátorokban, így például a WO 94/28958 számú közzétételi iratban ismertetettben alkalmazhatók.
Ha a találmány szerinti inhalálható port a fent említett előnyös alkalmazás értelmében kapszulákba töltjük, akkor a töltési mennyiség 3-10 mg, előnyösen
4-6 mg inhalálható por kapszulánként. A kapszulák ekkor 1,2-80 pg tiotropiumot tartalmaznak. Egy előnyös, 4-6 mg inhalálható por/kapszula töltési mennyiségnél a tiotropium mennyisége kapszulánként 1,6—48 pg, előnyösen 3,2-38,4 pg, kiváltképpen előnyösen 6,4-24 pg. 18 pg tiotropiumtartalom például megfelel körülbelül 21,7 pg tiotropium-bromidnak.
így a 3-10 mg inhalálható por töltési mennyiségű kapszulák a találmány szerint 1,4-96,3 pg tiotropiumbromidot tartalmaznak. Ha a kapszula töltési mennyisége előnyösen 4-6 mg inhalálható por, akkor a kapszula 1,9-57,8 pg, előnyösen 3,9-46,2 pg, és kiváltképpen előnyösen 7,7-28,7 pg tiotropium-bromidot tartalmaz. 21,7 pg tiotropium-bromid például megfelel körülbelül 22,5 pg tiotropium-bromid-monohidrát-tartalomnak.
így a 3-10 mg töltési mennyiségű inhalálható port tartalmazó kapszulák 1,5-100 pg tiotropium-bromidmonohidrátot tartalmaznak. Az előnyös 4-6 mg inhalálható por/kapszula töltési mennyiségnél a kapszula
2-6 pg, előnyösen 4-48 pg, és kiváltképpen előnyösen 8-30 pg tiotropium-bromid-monohidrátot tartalmaz.
A találmány szerinti inhalálható porokat a találmány kitűzött céljának megfelelően igen nagy homogenitás jellemzi az egyszeri dózisok adagolási pontosságát tekintve. Ez <8%, előnyösen <6%, kiváltképpen előnyösen <4%.
A találmány szerinti inhalálható porokat az alábbiakban ismertetett eljárási mód szerint állítjuk elő.
Bemérjük a kiindulási anyagokat, majd először elkészítjük a segédanyag-keveréket a durvább segédanyag és a finomabb segédanyag meghatározott frakcióiból. Ezután elkészítjük a találmány szerinti inhalálható port a segédanyag-keverékből és a hatóanyagból. Ha az inhalálható port kapszulákban akarjuk alkalmazni az erre a a célra megfelelő inhalátorokban, akkor az inhalálható por előállítása után elkészítjük a portartalmú kapszulákat.
Az alábbiakban ismertetett előállítási eljárásoknál az említett komponenseket olyan tömegrészekben visszük be, ahogyan azokat a találmány szerinti inhalálható por ismertetett összetételeinél leírtuk.
A találmány szerinti inhalálható porokat úgy állítjuk elő, hogy összekeverjük a durvább segédanyagrészt a finomabb segédanyagrésszel, majd az így kapott segédanyag-keveréket összekeverjük a hatóanyaggal. A segédanyag-keverék előállítása céljából a durvább és finomabb segédanyagrészeket megfelelő keverőtartályba visszük. A két komponens bevitelét előnyösen szitagranulátoron át végezzük, amely 0,1-2 mm, kivált3
HU 226 982 Β1 képpen előnyösen 0,3-1 mm, a legelőnyösebben 0,3-0,6 mm lyukbőségű. Előnyösen először a durvább segédanyagot készítjük elő, majd ezután keverjük be a keverőtartályba a finomabb segédanyagrészt. Ennél a keverési eljárásnál a két komponenst előnyösen adagokban visszük be, amikor is először bekészítjük a durvább segédanyag egy részét, és ezután felváltva adagolunk be finomabb és durvább segédanyagot. Különösen előnyös a segédanyag-keverék előállításánál a két komponenst felváltva, rétegenként beszitálni. A két komponenst előnyösen felváltva 15-45, kiváltképpen előnyösen 20-40 rétegben szitáljuk be. A két segédanyag keveredési folyamata már a két komponens beadagolása alatt végbemehet. A keverést azonban előnyösen a két komponens réteges beszitálása után végezzük.
A segédanyag-keverék elkészítése után ezt és a hatóanyagot megfelelő keverőtartályba visszük. Az alkalmazott hatóanyag közepes szemcsenagysága 0,5-10 pm, előnyösen 1-6 pm, kiváltképpen előnyösen 2-5 pm. A két komponens bevitelét előnyösen egy szitagranulátoron át végezzük, amelynek lyukbősége 0,1-2 pm, kiváltképpen előnyösen 0,3-1 mm, a legelőnyösebben 0,3-0,6 mm. Előnyösen először bekészítjük a segédanyag-keveréket, majd a hatóanyagot visszük be a keverőtartályba. Ennél a keverési eljárásnál a két komponenst előnyösen adagokban visszük be. A segédanyag-keverék előállításánál különösen előnyös a két komponenst felváltva rétegenként beszitálni. A két komponens mindegyikének beszitálását előnyösen felváltva, 25-65, igen előnyösen 30-60 rétegben végezzük. A segédanyag-keverék és a hatóanyag keveredési folyamata végbemehet már a két komponens beadagolása alatt. Előnyösen azonban az összekeverést a két komponensrész réteges beszitálása után végezzük.
Az így kapott porkeveréket adott esetben még egyszer vagy többször szitagranulátorra vihetjük, és ezt követően mindenkor további keverésnek vetjük alá.
A találmány egy szempontból a fentiekben leírt eljárási mód szerint előállított tiotropiumtartalmú inhalációs porra vonatkozik.
A találmány keretében a „hatóanyag” kifejezést használva, ez a tiotropiumra vonatkozik. A hivatkozás a tiotropiumra, amely a szabad ammóniumkationt jelenti, a találmány szerint vonatkozik a tiotropiumra sói alakjában is (tiotropiumsó), amely ellenionként egy aniont tartalmaz. A találmány keretében alkalmazható tiotropiumsók azok, amelyek a tiotropium mellett ellenionként (anionként) klorid-, bromid-, jodid-, metánszulfát-, p-toluolszulfonát- vagy metil-szulfát-iont tartalmaznak. A találmány keretében az összes tiotropiumsó közül előnyös a tiotropium-bromid. Ha a tiotropium-bromidra hivatkozunk a találmány keretében, így ez vonatkozik a tiotropium-bromid valamennyi lehetséges amorf és kristályos módosulatára. A tiotropium-bromid például oldószer-molekulát zárhat be kristályos szerkezetébe. A tiotropium-bromid valamennyi kristályos módosulata közül előnyösek azok, amelyek vizet zárnak be (hidrátok). A találmány keretében igen előnyösen alkalmazható a tiotropium-bromid-monohidrát.
A találmány szerinti készítmények előállításához először is szükséges, hogy a tiotropiumot a gyógyszerészeti alkalmazásra használható formában legyen. Ehhez a tiotropium-bromidot, amely az EP 418716 A1 számú közrebocsátási irat szerint állítható elő, előnyösen egy további kristályosítási műveletnek vetjük alá. A reakciókörülmények és az oldószer megválasztása szerint különböző kristálymódosulatokat állíthatunk elő. Ezek a módosulatok egymástól DSC (Differential Scanning Calorimetry) vizsgálattal különböztethetők meg. Az alábbi táblázat a tiotropium-bromid különböző kristálymódosulatainak DSC-vizsgálattal meghatározott olvadáspontjait foglalja össze az oldószertől függően.
| Oldószer | DSC |
| Metanol | 228 °C |
| Etanol | 227 °C |
| Etanol/víz | 229 °C |
| Víz | 230 °C |
| Izopropil-alkohol | 229 °C |
| Aceton | 225 °C |
| Etil-acetát | 228 °C |
| Tetrahidrofurán | 228 °C |
| A találmány szerinti készítmények előállításának |
céljaira kiváltképpen alkalmasnak bizonyult a tiotropium-bromid-monohidrát. A tiotropium-bromid-monohidrát DSC-diagramja két jellemző jelet mutat. Az első, viszonylag széles, endoterm jel 50 és 120 °C között a tiotropium-bromid-monohidrát vízmentes formává való víztelenítésére vezethető vissza. A másik, viszonylag éles endoterm maximum 230±5 °C-on az anyag megolvadását jelenti. Ezeket az adatokat egy Mettler DSC 821 készülékkel kaptuk, és Mettler Software-Paket STAR-ral értékeltük ki. Ezekét az adatokat, mint a fenti táblázatban felsorolt többi értéket is, 10 K/perc felfűtési sebesség mellett kaptuk.
Az alábbi példák a találmány további megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a következő példaszerű kiviteli alakokra korlátoznánk.
Kiindulási anyagok
Az alábbi példákban durvább segédanyagként laktóz-monohidrátot (200 M) használunk. Ez származhat például a Firma DMV International, 5460 Veghel/NL cégtől, a Pharmatose 200 M termékmegjelöléssel.
Az alábbi példákban finomabb segédanyagként laktóz-monohidrátot (5 μ) használunk. Ezt a szokásos eljárással (mikronizálással) laktóz-monohidrát 200 M-ből állítjuk elő. A laktóz-monohidrát 200 M például beszerezhető a Firma DMV International, 5460 Veghel/NL cégtől, Pharmatose 200 M termékmegjelöléssel.
A tiotropium-bromid-monohidrát előállítása
Megfelelő reaktorba, 25,7 kg vízhez 15,0 kg tiotropium-bromidot adunk. A keveréket 80-90 °C-ra felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartva addig keverjük, míg tiszta oldat keletkezik. 4,4 kg vízben feliszapolunk 0,8 kg víztől nedves aktív szenet, ezt a keveréket beöntjük a tiotropium-bromid-tartalmú oldatba, és 4,3 kg vízzel utánöblítjük. Az így kapott keveréket legalább 15 percig 80-90 °C-on keverjük, majd fűtött szű4
HU 226 982 Β1 rőn keresztül egy 70 °C köpenyhőmérsékletre előmelegített készülékbe szűrjük. A szűrőt 8,6 kg vízzel utánöblítjük. A készülék tartalmát 3-5 °C/20 perc sebességgel 20-25 °C hőmérsékletre lehűtjük. A készüléket hideg víz hűtéssel tovább hűtjük 10-15 °C-ra, és a kristályosodást legalább 1 órás utókeveréssel tesszük teljessé. A kristályos anyagot szívótölcséren szárítva izoláljuk, az izolált kristálykását 9 liter hideg (10-15 °C) vízzel és hideg (10-15 °C) acetonnal mossuk. A kapott kristályokat 25 °C-on 2 órán át nitrogénáramban szárítjuk.
A kitermelés: 13,4 kg tiotropium-bromid-monohidrát (86%).
Az így kapott kristályos tiotropium-bromid-monohidrátot ismert eljárásokkal mikronizáljuk, hogy a hatóanyagot a találmány szerinti előírásnak megfelelő közepes szemcsenagyságúra beállítsuk.
A következőkben leírjuk, hogy a találmány szerinti készítmény különböző komponenseinek közepes szemcsenagyságát hogyan határozzuk meg.
A) A finomszemcsés laktóz szemcsenagyságának meghatározása
Mérőeszköz és beállítások
A készülékek kezelését az előállító kezelési utasításaival összhangban végezzük.
Mérőeszköz: HELOS Laser-Beugungs-Spektrometer, (SympaTec);
Diszpergálóegység: RODOS Trockendispergier mit Saugtrichter (SympaTec);
A minta mennyisége: 100 mg-tól.
Termékbevitel: Schwingrinne Vibri, Fa Sympatec.
A rázócsúszda frekvenciája: 40-100% emelkedő.
A minta bevitelének időtartama: 1-15 mp (100 mg esetében).
Gyújtótávolság: 100 mm (mérési tartomány 0,9-175 pm).
Mérési idő: körülbelül 15 mp (100 mg esetében). Ciklusidő: 20 perc.
Start/stop: 1 %-nál a 28. csatornán.
Diszpergálógáz: sűrített levegő.
Nyomás: 3 bar.
Szívás: maximális.
Kiértékelési mód: HRLD.
A minta előkészítése/Termékbevitel
Legalább 100 mg vizsgálati anyagot bemérünk egy kartonlapra. Egy másik kartonlappal valamennyi nagyobb agglomerátumot szétdörzsöljük. A port ezután a rázócsúszda elülső felére (körülbelül 1 cm-re az elülső szélétől) szórjuk, finoman eloszlatva. A mérés megkezdése után a rázócsúszda frekvenciáját körülbelül 40% és 100% között (a mérés vége felé) változtatjuk. Az idő, amely alatt az egész mintát bevisszük, 10-15 mp.
B) A mikronizált tiotropium-bromid-monohidrát szemcsenagyságának meghatározása Mérőeszköz és beállítások
A készülékek kezelését az előállító kezelési utasításaival összhangban végezzük.
Mérőeszköz: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), (SympaTec).
Diszpergálóegység: Trockendispergier RODOS mit Saugtrichter (SympaTec).
A minta mennyisége: 50-400 mg.
Termékbevitel: Schwingrinne Vibri, Fa Smpatec.
A rázócsúszda frekvenciája: 40-100% emelkedő.
A minta bevitelének időtartama: 15-25 mp (200 mg esetében).
Gyújtótávolság: 100 mm (mérési tartomány 0,9-175 pm).
Mérési idő: körülbelül 15 mp (200 mg esetében). Ciklusidő: 20 perc.
Start/stop: 1 %-nál a 28. csatornán.
Diszpergálógáz: sűrített levegő.
Nyomás: 3 bar.
Szívás: maximális.
Kiértékelési mód: HRLD.
Minta-előkészítés/termékbevitel
Körülbelül 200 mg vizsgálati anyagot egy kartonlapra bemérünk. A nagyobb agglomerátumokat egy másik kartonlappal szétdörzsöljük. Ezután a port a rázócsúszda elülső felére (körülbelül 1 cm-re az elülső szélétől) szórjuk, finoman eloszlatva. A mérés megkezdése után a rázócsúszda frekvenciáját körülbelül 40% és 100% között (a mérés vége felé) változtatjuk. A mintát lehetőleg folyamatosan visszük be. A termékmennyiségnek azonban nem szabad túl nagynak lenni, hogy kielégítő diszpergálást érjünk el. Az idő, amely alatt az egész mintát bevisszük, 200 mg-ra például körülbelül 15-25 mp.
C) A laktóz 200 M szemcsenagyságának meghatározása
Mérőeszköz és beállítások
A készülékek kezelését az előállító kezelési utasításaival összhangban végezzük.
Mérőeszköz: Laser-Beugungs-Spektrometer, (HELOS), SympaTec.
Diszpergálóegység: RODOS Trockendispergier RODOS mit Saugtrichter SympaTec. A minta mennyisége: 500 mg.
Termékbevitel: Vibrationsrinne Typ VIBRI, Sympatec.
A rázócsúszda frekvenciája: 18-100% emelkedő. Gyújtótávolság: (1) 200 mm (mérési tartomány 1,8-350 pm).
Gyújtótávolság: (2) 500 mm (mérési tartomány 4,5-875 pm).
Mérési idő/várakozási idő: 10 mp.
Ciklusidő: 10 perc.
Start/stop: 1 %-nál a 19. csatornán.
Nyomás: 3 bar.
Szívás: maximális.
Kiértékelési mód: HRLD.
Minta-előkészítés/termékbevitel
Körülbelül 500 mg vizsgálati anyagot egy kartonlapra bemérünk. Egy másik kartonlappal a nagyobb agglomerátumokat szétdörzsöljük. A port átvisszük a rázó5
HU 226 982 Β1 csúszda tölcsérébe. A rázócsúszda és a tölcsér között 1,2-1,4 mm távolságot állítunk be. A mérés megkezdése után a rázócsúszda amplitúdójának beállítását 0-ról 40%-ra növeljük, amíg folyamatos termékfolyás áll be. Ezután az amplitúdót körülbelül 18%-ra csökkentjük. A mérés vége felé az amplitúdót 100%-ra növeljük.
Készülékek
A találmány szerinti inhalálható por előállításához például a következő gépeket és berendezéseket használhatjuk:
Keveréktartály, illetve porkeverő: Rhönradmischer 200 L; Typ: DFW80N-4; előállító: Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Szitagranulátor: Quadro Domil; Typ: 197-5; előállító: Jóisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch - Gladbach.
1. példa
1.1. Segédanyag-keverék
Durvább segédanyag-komponensként 31,82 kg inhalációs célokra szolgáló laktóz-monohidrátot (200 M) alkalmazunk. Finomabb segédanyagként 1,68 kg laktóz-monohidrátot (5 pm) alkalmazunk. Az így kapott 33,5 kg segédanyag-keverékben a finomabb segédanyagrész 5%.
0,5 mm lyukbőségű szitával rendelkező megfelelő szitagranulátor felett egy megfelelő keverőtartályba előkészítünk 0,8-1,2 kg inhalációs célokra szolgáló laktóz-monohidrátot (200 M). Ezután felváltva, rétegenként beszitálunk körülbelül 0,05-0,07 kg-os adagokban laktóz-monohidrátot (5 pm) és 0,8-1,2 kg-os adagokban inhalációs célokra szolgáló laktóz-monohidrátot (200 M). Az inhalációs célokra szolgáló laktóz-monohidrátot (200 M) és a laktóz-monohidrátot (5 pm 31, illetve 30 rétegben (tolerancia: ±6 réteg) visszük be.
A beszitált komponenseket ezután összekeverjük (a keverést 900 fordulattal végezzük).
1.2. Végső keverék
A végső keverék előállításához 32,87 kg segédanyag-keveréket (1.1) és 0,13 kg mikronizált tiotropium-bromid-monohidrátot alkalmazunk. Az így kapott 33,0 kg inhalálható porban a hatóanyag aránya 0,4%.
0,5 mm lyukbőségű szitával rendelkező megfelelő szitagranulátor fölé megfelelő keverőtartályban előkészítünk 1,1-1,7 kg segédanyag-keveréket (1.1). Ezután a tiotropium-bromid-monohidrátot körülbelül 0,003 kg-os adagokban, és a segédanyag-keveréket (1.1) 0,6-0,8 kg-os adagokban felváltva, rétegenként beszitáljuk. A segédanyag-keverék és a hatóanyag beadagolását 46, illetve 45 rétegben végezzük (tolerancia: ±9 réteg).
A beszitált komponenseket ezután összekeverjük (900 fordulattal). A végső keveréket még kétszer szitagranulátorra visszük és utána összekeverjük (900 fordulattal).
2. példa
Az 1. példa szerint előállított keverékkel elkészítjük az alábbi összetételű kapszulákat:
| Tiotropium-bromid-monohidrát | 0,0225 mg |
| Laktóz-monohidrát (200 M) | 5,2025 mg |
| Laktóz-monohidrát (5 pm) | 0,2750 mg |
| Keményzselatin-kapszula | 49,0 mq |
| Összesen | 54,5 mg |
| 3. példa | |
| A következő összetételű inhalációs kapszulát ké- | |
| szítjük el: Tiotropium-bromid-monohidrát | 0,0225 mg |
| Laktóz-monohidrát (200 M) | 4,9275 mg |
| Laktóz-monohidrát (5 pm) | 0,5500 mg |
| Keményzselatin-kapszula | 49,0 mg |
| Összesen | 54,5 mg |
| A kapszulák előállításához szükséges inhalálható | |
| port az 1. példa szerint állítjuk elő. | |
| 4. példa | |
| A következő összetételű inhalációs kapszulákat ké- | |
| szítjük el: Tiotropium-bromid-monohidrát | 0,0225 mg |
| Laktóz-monohidrát (200 M) | 5,2025 mg |
| Laktóz-monohidrát (5 pm) | 0,2750 mg |
| Polietilénkapszula | 100,0 mg |
Összesen 105,50 mg
A kapszulák előállításához szükséges inhalálható port az 1. példa szerint állítjuk elő.
A találmány szerint közepes szemcsenagyság alatt azt a pm-ben megadott értéket értjük, amelyen a térfogateloszlásból a részecskék 50%-a kisebb vagy azonos szemcsenagysággal rendelkezik a megadott értékhez viszonyítva. A szemcsenagyság-eloszlás összes eloszlásának meghatározásához lézerdiffrakciós/száraz diszpergálási mérési módszert alkalmazunk.
Claims (15)
1. Inhalálható por, amely 0,04-0,8 tömeg% tiotropiumot tartalmaz egy fiziológiásán elviselhető segédanyaggal összekeverve, azzal jellemezve, hogy a segédanyag 15-80 pm közepes szemcsenagyságú, durvább segédanyag és 1-9 pm közepes szemcsenagyságú, finomabb segédanyag keverékéből áll, amelyben a finomabb segédanyag aránya 3-15 tömeg% a segédanyag összmennyiségére vonatkoztatva.
2. Az 1. igénypont szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy a tiotropium kloridja, bromidja, jodidja, metánszulfonátja, p-toluolszulfonátja vagy metilszulfátja formájában van jelen.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy 0,04-0,8 tömeg% tiotropiumnak megfelelő 0,048-0,96 tömeg% tiotropium-bromidot tartalmaz.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy 0,04-0,8 tömeg% tiotropiumnak megfelelő 0,05-1 tömeg% tiotropium-bromid-monohidrátot tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy a segédanyag
HU 226 982 Β1
17-50 μιτι közepes szemcsenagyságú, durvább segédanyag és 2-8 pm közepes szemcsenagyságú, finomabb segédanyag keverékéből áll.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy a finomabb segédanyag aránya 3-10 tömeg% a segédanyag összmennyiségére vonatkoztatva.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott tiotropiumsó közepes szemcsenagysága 0,5-10 pm.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy segédanyagokként monoszacharidokat, diszacharidokat, oligo- vagy poliszacharidokat, polialkoholokat vagy sókat, vagy ezeknek a segédanyagoknak egymással képzett keverékeit tartalmazza.
9. A 8. igénypont szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy segédanyagokként glükózt, arabinózt, laktózt, szacharózt, maltózt, dextránt, szorbitot, mannitot, xilitet, nátrium-kloridot vagy kalcium-karbonátot, vagy ezeknek a segédanyagoknak egymással képzett keverékeit tartalmazza.
10. A 9. igénypont szerinti inhalálható por, azzal jellemezve, hogy segédanyagokként glükózt vagy laktózt vagy ezeknek a segédanyagoknak egymással képzett keverékeit tartalmazza.
11. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható por előállítására, azzal jellemezve, hogy egy első lépésben a durvább segédanyagrészt összekeverjük a finomabb segédanyagrésszel, és egy ezt követő lépésben az így kapott segédanyag-keveréket összekeverjük a tiotropiumsóval.
12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható por alkalmazása asztma vagy COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség) kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható por alkalmazása egy kapszula (inhalett) előállításához.
14. Kapszula (inhalett), azzal jellemezve, hogy
3-10 mg az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti inhalálható port tartalmaz.
15. A 14. igénypont szerinti kapszula (inhalett), azzal jellemezve, hogy 1,2-80 pg tiotropiumot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 | ||
| PCT/EP2001/011227 WO2002030389A1 (de) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Neue tiotropium-haltige inhalationspulver |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203885A2 HUP0203885A2 (hu) | 2003-03-28 |
| HUP0203885A3 HUP0203885A3 (en) | 2005-01-28 |
| HU226982B1 true HU226982B1 (en) | 2010-04-28 |
Family
ID=7659578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203885A HU226982B1 (en) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Novel tiotropium-containing inhalation powder, process for its preperation and its use |
Country Status (49)
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ3477A1 (hu) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | ||
| EP1337239B2 (en) | 2000-11-30 | 2015-11-25 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| DE10128779A1 (de) * | 2001-06-13 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| CA2479919C (en) * | 2002-04-04 | 2011-05-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulations suitable for inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| CN1674918A (zh) * | 2002-06-12 | 2005-09-28 | 埃匹吉尼斯医药有限公司 | 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒 |
| KR101369631B1 (ko) * | 2002-08-21 | 2014-03-05 | 노턴 헬스케어 리미티드 | 흡입용 조성물 |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| JP2006516531A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-07-06 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 吸入組成物 |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
| US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| AU2004249166B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-10-09 | Alkermes, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| KR20060102561A (ko) * | 2003-11-03 | 2006-09-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신규한 티오트로피움염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 제형 |
| PL2067779T3 (pl) | 2003-11-03 | 2013-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sole tiotropium, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
| AU2004294890B2 (en) * | 2003-12-03 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| EP1691782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2006-08-23 | Microdrug AG | Medical product containing tiotropium |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| CN101155590A (zh) | 2005-02-10 | 2008-04-02 | 葛兰素集团有限公司 | 使用预分选技术制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂 |
| ES2393794T3 (es) * | 2005-05-02 | 2012-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio |
| NZ583872A (en) * | 2005-06-15 | 2011-10-28 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| DK1869035T4 (en) * | 2005-12-19 | 2015-11-16 | Sicor Inc | HIS UNKNOWN CRYSTALLIC FORM OF THIOTROPIUM BROMIDE AND PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| EP1966196A2 (en) * | 2005-12-19 | 2008-09-10 | Sicor, Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| US20100255307A1 (en) | 2007-07-27 | 2010-10-07 | Cargill Inc. | Micronization of polyols |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| EP2662027B1 (en) | 2008-05-09 | 2017-09-27 | Holaira, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| CN102439007A (zh) | 2009-03-17 | 2012-05-02 | 第一三共株式会社 | 酰胺衍生物 |
| US9649153B2 (en) | 2009-10-27 | 2017-05-16 | Holaira, Inc. | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| WO2011060200A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-19 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US20150165038A1 (en) * | 2012-02-10 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
| WO2013127738A1 (de) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| RU2522213C2 (ru) * | 2012-06-07 | 2014-07-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх, | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| US10105316B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| US20150174064A1 (en) * | 2012-07-05 | 2015-06-25 | Arven IIac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
| US20150224197A1 (en) * | 2012-07-05 | 2015-08-13 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions |
| US20150150802A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-04 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscarinic antagonists |
| WO2014007770A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| EP2913332A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| US20180236188A1 (en) | 2015-10-23 | 2018-08-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
| KR101728116B1 (ko) * | 2015-11-03 | 2017-04-18 | 한미약품 주식회사 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물 |
| MY186270A (en) * | 2015-12-24 | 2021-07-01 | Philip Morris Products Sa | Flavoured nicotine powder |
| KR102633606B1 (ko) | 2017-03-23 | 2024-02-02 | 싱가포르 헬스 서비시즈 피티이 엘티디 | 활성 성분으로서 티오트로피움을 포함하는, 근시 예방, 근시 치료, 및/또는 근시 진행 예방을 위한 제제 |
| EP4108230A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-28 | Laboratoires SMB | New dry powder composition of tiotropium for inhalation |
| GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS60172442A (ja) | 1984-02-20 | 1985-09-05 | Fanuc Ltd | ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置 |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE69226950T2 (de) | 1991-04-08 | 1999-05-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Kapsel mit Langzeitwirkung fuer die Adhäsion im Gastrointestinaltrakt |
| DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| US5819730A (en) | 1993-06-09 | 1998-10-13 | Glaxo Wellcome Australia Ltd. | Device for administering pharmaceutical substances |
| SI0649651T1 (en) | 1993-09-28 | 2001-02-28 | Scherer Gmbh R P | Soft gelatin capsule manufacture |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| FR2757173A1 (fr) | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| EP1131059B1 (de) | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040002548A1 (en) | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| JP3931486B2 (ja) | 1999-06-24 | 2007-06-13 | 住友化学株式会社 | ポジ型レジスト組成物 |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| US6908928B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| DZ3477A1 (hu) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | ||
| DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| US20030070679A1 (en) | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| US6482429B1 (en) | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stable powder inhalation dosage formulation |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| CA2479919C (en) | 2002-04-04 | 2011-05-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulations suitable for inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
-
2001
- 2001-09-28 DZ DZ013477A patent/DZ3477A1/xx active
- 2001-09-28 NZ NZ519406A patent/NZ519406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 DE DE50103551.6T patent/DE50103551C5/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 AT AT01969789T patent/ATE275391T1/de active
- 2001-09-28 UA UA2002064932A patent/UA72014C2/uk unknown
- 2001-09-28 TR TR2004/02367T patent/TR200402367T4/xx unknown
- 2001-09-28 CN CNB01803098XA patent/CN1210017C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 JP JP2002533832A patent/JP3870159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 MX MXPA02005666A patent/MXPA02005666A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002774A patent/AP1712A/en active Active
- 2001-09-28 CZ CZ20021785A patent/CZ301465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 EE EEP200200428A patent/EE04414B1/xx unknown
- 2001-09-28 SK SK706-2002A patent/SK285389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 SI SI200130160T patent/SI1292281T1/xx unknown
- 2001-09-28 BR BR0107304-4A patent/BR0107304A/pt active Pending
- 2001-09-28 EA EA200200551A patent/EA004034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 GE GE5215A patent/GEP20063865B/en unknown
- 2001-09-28 EP EP01969789A patent/EP1292281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 ES ES01969789T patent/ES2227268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 KR KR10-2002-7007877A patent/KR100488644B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-09-28 PL PL356840A patent/PL200063B1/pl unknown
- 2001-09-28 ME MEP-2008-401A patent/ME00245B/me unknown
- 2001-09-28 AU AU89935/01A patent/AU757008B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 EP EP04006349A patent/EP1430887A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011227 patent/WO2002030389A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 CA CA002395653A patent/CA2395653C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 IL IL14998401A patent/IL149984A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 OA OA1200300108A patent/OA12522A/fr unknown
- 2001-09-28 RS YUP-363/02A patent/RS50197B/sr unknown
- 2001-09-28 PT PT01969789T patent/PT1292281E/pt unknown
- 2001-09-28 DK DK01969789T patent/DK1292281T3/da active
- 2001-09-28 HU HU0203885A patent/HU226982B1/hu unknown
- 2001-09-28 ME MEP-401/08A patent/MEP40108A/xx unknown
- 2001-10-09 TW TW090124971A patent/TWI285553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EG EG20011059A patent/EG24139A/xx active
- 2001-10-10 PE PE2001001001A patent/PE20020577A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 UY UY26959A patent/UY26959A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 MY MYPI20014706A patent/MY123544A/en unknown
- 2001-10-11 US US09/975,418 patent/US7070800B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AR ARP010104783A patent/AR031819A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2001-10-15 SA SA01220460A patent/SA01220460B1/ar unknown
-
2002
- 2002-05-20 HR HR20020437A patent/HRP20020437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 ZA ZA200204378A patent/ZA200204378B/xx unknown
- 2002-05-21 BG BG106730A patent/BG65753B1/bg active Active
- 2002-05-22 NO NO20022414A patent/NO331956B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 EC EC2002004268A patent/ECSP024268A/es unknown
- 2002-06-03 IL IL149984A patent/IL149984A/en unknown
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6937A patent/CR6937A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 MA MA27103A patent/MA25843A1/fr unknown
- 2003-04-08 IS IS6771A patent/IS2360B/is unknown
- 2003-04-08 EC EC2003004546A patent/ECSP034546A/es unknown
- 2003-04-11 CU CU20030082A patent/CU23284B7/es unknown
- 2003-06-11 HK HK03104094A patent/HK1051812A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 US US10/729,543 patent/US20040228806A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,573 patent/US20060039868A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,651 patent/US20080292563A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226982B1 (en) | Novel tiotropium-containing inhalation powder, process for its preperation and its use | |
| JP4787034B2 (ja) | 吸入用カプセル | |
| RU2629333C2 (ru) | Сухие порошковые композиции в виде частиц, которые содержат два или более активных ингредиента, для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей | |
| BG66194B1 (bg) | Метод за получаване на прахообразни препарати | |
| US7462367B2 (en) | Anticholinergic powder formulations for inhalation | |
| KR20050086930A (ko) | 티오트로피움염과 살메테롤 지나포에이트를 함유하는흡입용 분말 의약품 | |
| JP4610189B2 (ja) | 粉末組成物を製造するためのスプリンクリング方法 | |
| KR101007151B1 (ko) | 흡입용 분말 제형 | |
| CA2531832C (en) | Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent |