BG106730A - Инхалационни прахове съдържащи тиотропий - Google Patents

Инхалационни прахове съдържащи тиотропий Download PDF

Info

Publication number
BG106730A
BG106730A BG106730A BG10673002A BG106730A BG 106730 A BG106730 A BG 106730A BG 106730 A BG106730 A BG 106730A BG 10673002 A BG10673002 A BG 10673002A BG 106730 A BG106730 A BG 106730A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tiotropium
auxiliary
inhalable
inhalation
inhalable powders
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
BG106730A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65753B1 (bg
Inventor
Karoline Bechtold-Peters
Michael Walz
Georg Boeck
Rolf Doerr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7659578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106730(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG106730A publication Critical patent/BG106730A/bg
Publication of BG65753B1 publication Critical patent/BG65753B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до прахообразни форми за инхалационно приложение, съдържащи тиотропий, до метод за тяхното получаване и тяхното използване заполучаване на лекарствено средство. Те се прилагат за лечение на заболявания на дихателните пътища,по-специално за лечение на ХОБЗ (хронично обструктивно белодробно заболяване) и астма.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до прахообразни форми на приложение ^за инхалация метод за тяхното получаване както и тяхното използване за получаване лекарствени средства за лечение на заболявания надихетелните пътища, по - специално за лечение на GQ&& (efaronic obstructive pulmondry чйдняа^=- хронично обструктивно заболяване на< дрободс^е) и астма.
Предшестващо състояние на техниката
Тиотропиев бромид е познат от европейска патентна заявка ЕР 418716 А1 и има следната химическа структура:
Вг
Тиотропиевия бромид представлява също така един антихолинергетик с пролонгирано действие, който намира приложение за терапия на заболявания на дихателните пътища, по - специално на COPD (chronic obstructive pulmonary disease = хронично обструктивни заболявания на дробовете) и астма. Под тиотрипий се разбира свободен амониев катион.
За лечението на споменатите заболявания се предлага инхалативно приемане на активната субстанция. Наред с инхалативното приемане на бронхолитично активно съединение под формата на дозирани аерозоли и разтвори за инхалация с особено значение е и приемането на прахове за инхалация съдържащи активна субстанция.
При активни субстанции, които имат особено висока • активност, за всяка единична доза за постигане на желан терапевтичен ефект са необходими само малки количества от активното вещество. В такива случаи е необходимо, за получаване на прахове за инхалация активната субстанция да бъде разредена с подходящи спомагателни средства. Възоснова на високото съдържание на спомагателно средство свойствата на праховете за инхалация се влияят в значителна степен от избора на спомагателното средство. При избора на спомагателно средство големината на частиците му е от особено значение. Колкото по - фино е спомагателното О средство толкова по - лоши са по принцип неговите течливи свойства.
Добрите течливи свойства са без съмнение предпоставка за една висока точна дозировка при дозиране и разделяне на единичните дози препарат, както е прибилизително при получаването на капсули (инхалети) за инхалация с прахове или при дозиране на единично количество при пациентите преди многократно дозирано инхалативно прилагане. Освен това големината на частиците на спомагателното средство е от особено голямо значение за изпразването на капсулите в инхалатора при използването им. Установено е също, че големината на частиците на спомагателното средство влияе много силно върху използваното за инхалация количество активна субстанция от праха за инхалиране. Под инхалативна съответно подходяща за инхалиране част на активна субстанция се разбират частици на прахове за инхалация, които при инхалиране навлизат дълбоко в разклоненията на дробовете заедно с вдишвания въздух. Необходимата в случая големина е между 1 и 10 pm, за предпочитане 6 pm.
Задача на изобретението е, да се създаде прах за инхалация съдържащ тиотропий, който при добра единична дозировка (отговаряща на полученото от капсула дозирано количество активна субстанция и прахова смес както и на количеството активна субстанция от капсула, което се оползотворява по време на инхалацията и преминава през дробовете) и малка възможност за отклонения, варианти да позволява използването на активна субстанция с високо съдържание на инхалативна компонента. Друга задача на настоящето изобретение е да се създаде прах за инхалация съдържащ тиотропий, който осигурява едно добро изпразване на капсулата, възможно да стане например с помощта на инхалатор, както е описано например в WO 94/ 28958, и се използва при пациенти или invitro чрез Impaktor (ударно) или Impinger.
Техническа същност на изобретението
Тиотропият, по - специално тиотропиев бромид, даже и в много малки дози показва една висока терапевтична активност, поставя нови изисквания за висока точност на дозиране на използвания за инхалацив прах. Възоснова на необходимата концентрация от активна субстанция в праха за инхалацив за постигане на терапевтичен ефект, е необходимо осигуряването на голямо количество хомогенна част от праховата смес и едно малко отклонение от определената предписана дозировка в използваните капсули с прах. Хомогенността и малките колебания в дисперсността допринасят решително за това, че освобождаването на инхалативната част на активната субстанция е възпроизводима в същите високи количества и по този начин се осигурява максимално малка променливост.
Във връзка с това друга задача на настоящето изобретение е, да се създаде прах за инхалация, който съдържа тиотропий, който се характеризира с висока степен на хомогенност и еднородност на дисперсността. Освен това настоящето изобретение цели създаването на прах за инхалация, който осигурява при възможно най - малки отклонения приемането на инхалатичната част на активната субстанция.
Детайлно описание на изобретението
Изненадващо беше установено, че посавените по- горе задачи се решават чрез описаните по - нататък прахообразни форми за инхалативно приложение ( прахове за инхалация).
В съответствие с това настоящето изобретение има за цел създаване на прах за инхалация съдържащ съответно 0,04 до 0,8 % тиотропий в смес с физиологично поносимо спомагателно средство, характеризиращ се с това, че спомагателното средство се състои предимно от спомагателно средство със средна големина на частиците от до 80 pm и по - фино спомагателно средство със средна големина на частиците от 1 до 9 pm, като частта на по финото спомагателно средство спрямо общото количество спомагателно средство е 1 до 20 %.
Предпочитани съгласно изобретението са прахове за инхалация, които съдържат 0,08 до 0,64 %, по - специално 0,16 до 0,4 % тиотропий.
Под тиотропий се разбира свободен амониев катион. Като противойон (анион) се има предвид хлорид, бромид, ф йодид, метансулфонат, пара - толуолсулфонат или метилсулфат. От тези аниони предпочитан е бромидът.
Настоящето изобретение се отнася предимно до прахеве за инхалация, които съдържат тиотропиев бромид между 0,048 и 0,96 %. Съгласно изобрететието особен интерес представляват прахове за инхалация, които съдържат 0,96 до 0,77 %, по- специално за предпочитане 0,19 до 0,48 % тиотропиев бромид.
Съдържащият се в праховете за инхалация съгласно изобретението предпочитан тиотропиев бромид може да © включи при кристализацията молекули на разтворителя. При получаването на прахове за инхалация съдържащи тиотропий съгласно изобретението се използват за предпочитане хидрати на тиотропиев броми, по - специално за предпочитане тиотропиев бромид - монохидрат. Съответно изобретението се отнася до прахове за инхалация, които съдържат между 0,05 и 1 % тиотропиев бромид -монохидрот. Особен интерес съгласно изобретението представляват прахове за инхалация, които съдържат 0,1 до 0,8 %, поспециално 0,2 до 0,5 % тиотропиев бромид - монохидрат.
Праховете за инхалация съгласно изобретението за предпочитане се характеризират с това, че спомагателното средство се състои от една смес от по - грубо спомагателно средтство със средна големина частиците от 17 до 50 pm, поспециално за предпочитане от 20 до 30 pm и по - фино спомагателно средство със средна големина на частиците от 2 до 8 pm, по- специално за предпочитане от 3 до 7 pm. По смисъла на използваната средна големина на частиците тук трябва да се разбира 50 % - на стойност от обемното ф разпределение измерено с лазерен дифрактомер по метода на сухата дисперсия. Предпочитани са прахове за инхалация, в които частта на финото спомагателно средство спрямо общото количество спомагателно средство е 3 до 15 % по - специално за предпочитане 5 до 10 %. Всички посочени в рамките на настоящето изобретение процентни данни трябва да се разбират винаги като тегловни проценти.
Относно определелението на сместа в рамките на настащето изобретение , винаги трябва да се разбира една смес, която съдържа предварително ясно опделени © компоненти. Като спомагателни смеси трябва да се разбират например такива смеси, които се получават от смесването на една по-груба компонента на спомагателно средства с една по-фина компонента на спомагателно средство. По-грубата и по-фината част на спомагателното средство могат да бъдат съставени от химически еднакви или от химически различни субстанции, като се предпочитат прахове за инхалация, в които по-грубата част на спомагателното средство и по фината част на спомагателното средство са от едно и също химическо съединение.
Като физиологично поносими спомагателни средства, които са подходящи за получаване на прахове за инхалация съгласно изобретението могат да се посочат например монозахариди (например глюкоза или арабиноза), дизахариди (например лактоза, захароза, малтоза), олиго- и полизахариди (например дестрани), полиалкохоли (например сорбит, манит, ксилит), соли (например натриев хлорид, калциев карбонат) или смеси от тези спомагателни средства едно с друго. Прилагат се за предпочитане моно- или дизахариди, при което използването по - специално на
I · лактоза или глюкоза, не изключва обаче те да са под формата на техни хидрати. Като особено подходящо използвано спомагателно средство в рамките на настоящето изобретение се посочва лактозата, и по - специално лактозен монохидрат.
Праховете за инхалация съгласно изобретението могат да се приемат например с помощта на инхалатори, които дозират една отделна доза от запас с помощтта на измрвателна камера (например съгласно US 4570630 А) или © чрез друго апаратурнооформено съоръжение (например съгласно DE 36 25 685 А). Праховете за инхалация съгласно изобретението се пълнят обичайно в капсули (таканаречените I инхалети), които се използват в инхалатори както е описано i например в WO 94/28958.
|Когато с праховете съгласно изобретението по смисъла на горепосоченото приложение се пълнят капсули (инхалети), се предлага напълнено съдържание от 3 до 10 мг, за предпочитане 4 до 6 мг прах за инхалации за капсула. Капсулите съдържат между 1,2 до 80 pg тиотропий. При едно каМЙММ предпочитано количество за напълване от 4 до 6 мг прах за инхалации за капсула се съдържат за предпочитане 1,6 и 48 pg, по - специално между 3,2 и 38,4 pg, по - точно за предпочитане 6,4 и 24 pg тиотропий за капсула. На едно съдържание от например 18 pg тиотротий съответства едно съдържание от около 21,7 pg тиотропиев бромид.
Получените по - долу капсули съдържат напълнено количество от 3 до 10 мг прах за инхалация, който съгласно изобретението съдържа за предпочитане между 1,4 и 96,3 pg ф тиотропиев бромид. При едно предпочитано количество за напълване от 4 до 6 мг прах за инхалации за капсула се съдържат между 1,9 и 57,8 pg , за предпочитане между 3,9 и 46,2 pg, по- специално между 7,7 и 28,9 pg тиотропий за капсула. Едно съдържание например от 21,7 pg тиотропиев бромид съответства на съдържание от около 22,5 pg тиотропиев бромид - монохидрат.
Получените по - долу капсули съдържащи напълнено количество от 3 до 10 мг прах за инхалация имат за предпочитане между 1,5 и 100 pg тиотропиев бромид Ф монохидрат. При едно предпочитано количество за напълване от 4 до 6 мг прах за инхалация за капсула се съдържат между 2 и 60 pg, по -специално между 4 и 48 pg, за предпочитане между 8 и 30 pg тиотропиев бромид монохидрат за капсула.
Праховете за инхалации съгласно изобретението съответстващи на задачата на настоящето изобретение се характеризират с високо съдържание на хомогенна част по смисъла на точността на отделната доза. Последната е в границите от < 8 %, за предпочитане < 6 %, по - специално < 4 %.
Праховете за инхалация съгласно изобретението се получават по описания по- долу начин на работа.
След претегляне на изходните материали следва приготвянето на смесите от спомагателни средства от описаните фракции на по - грубо спомагателно средство и на по - фино спомагателно средство. Накрая се получават праховете за инхалация съгласно изобретението от смес на спомагателно средство и активна субстанция. Когато разтворът за инхалация трябва да се приеме с помощта на инхалети в подходящите за целта инхалатори, получаването на праховете за инхалация включва и приготвянето на капсули съдържащи праховете.
В описания по - долу метод за получаване посочените компоненти се влагат в тегловни части, както беше описано по-горе в съставите на праховете за инхалации съгласно изобретението.
Получаването на праховете за инхалации от изобретението включва смесване на компонента от по - грубо спомагателно средство с компонента от по - фино спомагателно средство и заключително смесване на получената смес от спомагателни средства с активната субстанция.
За получаване на сместа от спомагателни средства се поставят по - грубата и по - фината компонента от спомагателно средство в един подходящ смесител. Прибавянето на двете компоненти става за предпочитане през ситов гранулатор с големина на отворите 0,1 до 2 мм, по специално 0,3 до 1 мм, най - добре за предпочитане 0,3 до 0,6 мм. За предпочитане в смесителя се поставя предварително по - грубото спомагателно средство и след това по - фината компонента от спомагателно средство. При този метод на смесване добавянето на компонентите става за предпочитане на порции, като най - напред се поставя една част от по - грубото спомагателно средство и след това се прибавят редувайки се по - финото и по -грубо спомагателни средства. Особено предпочитано при получаването на смес от спомагателни средства е редуващото се, на слоеве пресяване на двете компоненти. За предпочитане пресяването на двете компоненти протича в по 15 до 45, по специално в по 20 до 40 слоеве. Смесването на двете спомагателни средства може да стане и по време на прибавянето на двете компоненти. За предпочитане смесването става едва след пресяване на слоевете от двете компоненти.
След получаване на сместа от спомагателни средства тя се поставя в един подходящ смесител. Използваната активна субстанция има средна големина на частиците от 0,5 до 10 pm, за предпочитане от 1 до 6 pm, по - специално от 2 до 5рт. Прибавянето на двете компоненти става за предпочитане през един ситов гранулатор с големина на отворите от 0,1 до 2 мм, за предпочитане от 0,3 до 1 мм, по специално 0,3 до 0,6 мм. За предпочитане сместа се поставя най - напред и след това в смесителя се прибавя активната субстанция. При този метод на смесване прибавянето на двете компоненти става за предпочитане на порции. Особено предпочитано при получаването на смес от спомагателни
средства е редуващото се , пресяване на слоеве на двете компоненти. Пресяването на двете компоненти става за предпочитане в редуващи се по 25 до 65, по - специално в по 30 до 60 слоя.
Смесването на сместа от спомагателни средства с активната субстанция става вече по време на прибавянето на двете компоненти. За предпочитане смесването протича едва след пресяването на слоевете от двете компоненти.
Така получената прахова смес може в даден случай да се подаде еднократно или многократно в ситов гранулатор и обикновено се подлага на по - нататъшно смесване.
Един вариант на настоящето изобретение се отнася до прахове за инхалация съдържащи тиотропий, които могат да бъдат получени по описаните по - горе начини на работа.
Когато в рамките на настоящето изобретение се използва понятието активна субстанция, трябва да се разбира само във връзка с тиотропий. Позоваването на тиотропий, който осигурява свободен амониев катион, съответства съгласно изобретението на позоваване на тиотропий под формата на сол (тиотропиева сол), когато съдържа един анион като антийон. Като използвани тиотропиеви соли в рамките на настоящето изобретението трябва да се разбират такива съединения, които наред с тиотропия като противойон (анион) съдържат хлорид, бромид, йодид.метансулфонат, пара-толуолсулфонат или метилсулфат. От всички тиотропиеви соли в рамките на настоящето изобретение предпочитан е тиотропиев бромид. Във връзка с тиотропиев бромид в рамките на настоящето изобретение трябва да се разбират винаги всички аморфни и
кристални модификации на тиотропиевия бромид. Те могат да включват например в кристалната си структура молекули на разтворителя. От всички кристални модификации на тиотропиев бромид предпочитани в настоящето изобретение са онези, които включват вода (хидрати). Особено предпочитан в рамките на настоящето изобретение е тиотропиев бромид - монохидрат.
За получавенето на подходящи за употреба форми съгласно настоящето изобретение е също така необходимо, тиотропият да бъде във форма за използване, подходяща за фармацефтично приложение. Придпочитан е тиотропиев бромид , който може да бъде получен, както е описано в ЕР 418 716 А1, подложен на нова кристализация. Според избраните условия за работа и разтворителя могат да се получат разнообразни кристални модификати. Тези модификати могат да бъдат разграничени например с помощта на DSF (Differential Scanning Calorimetry). Следващата таблица включва определените с помощта на DSF точки на топене на различни кристални модификации на тиотропиев бромид в зависимост от разтворителя.
Разтворител
Метанол
Етанол
Етанол/вода вода изопропанол ацетон
DSC
228° С
227° С
229° С
230° С
229° С
225° С етилацетат 228° С тетрахидрофуран______________228° С
С цел получаване на подходящи за употреба форми на приложение тиотропиев бромид - монохидрат се оказва особено подходящ. DSC - диаграмата на тиотропиев бромид - монохидрат показва два характерни сигнала. Първият, относително широк, ендотермичен сигнал между 50 - 120° С се обяснява с превръщането обратно чрез обезводняване на тиотропиев бромид - монохидрат в безводна форма. Вторият, относително остър, ендотермичен максимум при температура 230 + 5 0 С се причислява към топенето на субстанцията. Тези данни се получават с помощта на измерващо устройство DSC 821 и се систематизират с помощта на Software - Paket STAR.
Тези данни, както и другите от предходната таблица посочени стойности се повишават при една скорост на загряване от 10 К/ min.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери пояснават допълнително настоящето изобретение, без да ограничават в действителност обхвата му до следващите примерни изпълнения.
Изходни материали
В следващите примери като грубо спомагателно средство се използва лактозен монохидрот (200М).Той може да бъде доставян например от фирма DMV International, 5460/ NL с търговското наименование Pharmatose 200М.
В следващите примери като по - фино спомагателно средство ще се използва лактозен монохидрот (5μ). Последният може да бъде получен чрез бърз метод (микронизиране) от мактозен монохидрот 200М. Лактозен монохидрат 200М може да бъде доставен например от фирма DMF International, 5460 Veghel / NL с търговското наименование Pharmatose 200М.
Получаване на тиотропиев бромид - монохидрат
В един подходящ реакторен съд се зареждат в 25,7 кг вода 15,0 кг тиотропиев бромид. Сместа се загрява до температура 80 - 90° С и при запазване на същъта температура се разбърква толкова дълго, докато се получи бистър разтвор. Активен въглен (0,8 кг), овлажнен, се суспензира в 4,4 кг вода, тази смес се прибавя към разтвора съдържащ тиоторопиев бромид и се промива с 4,3 кг вода. Така получената смес се разбърква най - малко в продължение на 15 минути при температура 80 - 90° С и накрая се филтрува през загрят филтър в предварително загрят апарат с температура на кожуха до 70° С. Филтърът се промива след това с 8,6 кг вода. Съдържанието на апарата се охлажда с 3 - 5° С за 20 минути до една температура от 20 25° С. Чрез охлаждане със студена вода апаратът се охлажда допълнително до 10 -15° С и кристализацията протича напълно чрез минимум едночасово разбъркване. Кристализатът се изолира през нуч - сушител, и изолираната кристална каша се промива с 9 L студена вода (10-15° С). Получените кристали се сушат при температура 25° С в продължение на 2 часа в азотен поток.
Добив: 13,4 кг тиотропиев бромид-монохидрат (86 % от теор.)
Така полученият тиотропиев бромид - монохидрат се микронизира по познат метод, за да се получи активна субстанция във форма с такава средна големина на частиците , която да съответства на спецификациите съгласно изобретението.
По - долу ще бъде описано , как може да се извърши определянето на средната големина частиците на различните съставни части на подходящите за използване форми.
А) Определяне големината на частиците на лактоза с фини частици:
Измервателен уред и настройване :
Използването на уредите протича в съответствие с указанията за използване дадени от производителя.
Измервателен уред: HELOS Ldser-Beugungs-Spektrometer,(Sympa Tec)
Диспергираща единица: RODOScyx диспергатор с насочващ смукач (Sympa Tec) количество на пробите:
Захранване с материали:
Честота на вибриращия канал:
ОТ
100 МГ
Schwingrinne Vibri, Fa. Sympatec до 100 % покачване
ДО 15 сек. (в случай на 100 мг)
Продължителност на захранване с проби:
100 мм(област на измерване:0,9-175рт) около 15 сек (в случай на 100 мг) 20 ms
Фокусно разтояние: Време за измерване: Време на цикъла: Начало / край при:
% на канал 28 диспергиращ газ:
налягане:
въздух под налягане bar понижено налягане:
максимално метод за систематизиране:
HRLD подготвяне на проби / захранване с продукти:
около 200 мг от изследваната субстанция се претеглят върху картон. С друг картон се разбиват всички по -големи агломерати. Прахът се поръсва и фино разпределя в предната половина на вибриращия канал (от около 1 см от предния ръб). След започване на измерването честотата на вибриращия канал се променя, варира от около 40 % до 100 % (спрямо края на измерването). Захранването с пробите трябва да бъде възможно непрекъснато. Количеството на материалите обаче не трябва да бъде много голямо за да се постигне едно достатъчно диспергиране. Времето, за което обикновено се поставя цялото количество от пробата възлиза например за 200 мг около 15 до 25 сек.
С)Определяне големината на частиците на лактоза 200М:
Измерване и насройване
Използването на уредите протича в съответствие с
указанията за използване дадени от производителя. Измервателен уред: Laser-Beugungs-spektrometer(HEi_os),sympatec
Диспергираща единица: сух диспергатор RODDOS с насочващ смукач, Sympatec
Количество на пробит е: 500 мг
Зареждане с материали: вибриращ каналTYP VIBRI,Sympatec Честота на вибриращия канал: 18 до 100 % увеличаваща се Фокусно разтояние (1): 200мм (област на измерване: 1.8-350рт)
Фокусно разтояние (2): 500мм (област на измерване:4.5-875рт)
Време за измерване /време за престой: 10 s
Време на цикъла:
Начало/ край при:
Налягане:
ms % на канал 19 bar
Понижено налягане:
максимално
Метод за систематизиране : HRLD
Приготвяне на пробите / зареждане с продукти
Около 500 мг проба за изследване се претеглят върху картон. С друг картон се раздробяват всички по- големи агрегати. Прахът се подава през фунията на вибриращия канал. Има едно отстояние от 1.2 до 1.4 мм между вибриращия канал и фунията. След започване на смесването се повишава калибрирането на амплитудата на вибриращия канал от 0 на 40 % докато се получи един напрекъснат поток от продукт. След това се намалява до около 18 %. Към края на смесването амплитудата се повишава до 100 %.
Апаратурно оформление
За получаване на прахове за инхалация съгласно изобретението могат да намерят приложение следните машини и апарати:
Смесител съответно______смесител за прахове:
Rhonradmischer 200 I; Тур: DFW80N-4; Производител: Firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Ситов гранулатор: Quardo Comil; Тур: 197 S;
Производител: Firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch Gladbach.
Пример 1:
1.1: Смес от спомагателни средства:
Като по - груба компонента от спомагателно средство се използват 31,82 кг лактозен монохидрат за инхалационни нужди (200М). Като по - фина компонента се използват 1,68 кг лактозен монохидрат (5μπ). В получената смес от спомагателно средство, което е 33,5 кг, частта на по фината компонента от спомагателно средство е 5 %.
През един подходящ ситов гранулатор снабден със сито с големина на отворите от 0,5 мм се зареждат в един подходящ смесител около 0,8 до 1,2 кг лактозен монохидрат за инхалаторни цели (200М). След това се пресяват на слоеве лактозен монохидрат (5рт) на порции в количество от около 0,05 до 0,07 кг и лактозен монохидрат за инхалаторни цели (200М) в количество от 0,8 до 1,2 кг. Зареждат се лактозен монохидрат за инхалаторни цел (200М) и лактозен монохидрот (5рт) в 31 съответно в 30 слоя (отклонение: + 6 слоя).
Пресятите съставни компоненти накрая се смесват (смесване: 900 оборота)
1.2: Заключително смесване:
За получаване на заключителното смесване се зареждат 32,87 кг от сместа на спомагателно средство (1.1) и 0,13 кг микронизиран тиотропиев бромид - монохидрат. В така получения прах за инхалации, който е 33,0 кг, частта на активната субстанция е 0,4 %.
През един подходящ ситов гранулатор с големина на отворите от 0,5 мм се зареждат около 1,1 до 1,7 кг смес на спомагателно средство (1.1). Накрая се пресяват редувайки се на слоеве тиотропиев бромид - монохидрат на порции от около 0,003 кг и смес от спомагателно средство (1.1) на порции от 0,6 до 0,8 кг. Добавянето на смес от спомагателно средство и активна субстанция протича в 46 съответно 45 слоя (отклонение: + 9 слоя).
Пресятите съставни части накрая се смесват (смесване: 900 оборота). Крайната смес се подава още два пъти през
ситовия гранулатор и накрая винаги се смесва (смесване:
900 оборота).
Пример 2:
Със сместа получена по пример 1 се получават капсули
за инхалация (инхалати) със следния състав:
Тиотропиев бромид -монохидрат: 0,0225 мг
Лактозен монохидрат (200М): 5,2025 мг
Лактозен монохидрат (5ут): 0,2750 мг
Твърди желатинова капсули: 49.0 мг
Общо: 54,5 мг
Пример 3:
Капсули за инхалация съдържащи:
Тиотропиев бромид - монохидрат: 0,0225 мг
Лактозен монохидрат (200): 4,9275 мг
Лактозен монохидрат (5цт): 0,5500 мг
Твърда желатинова капсула: 49,0 мг
Общо: 54,5 мг
Необходимият за получаване на капсули прах за инхалации се получава аналогично на пример 1.
Пример 4:
Капсули за инхалации съдържащи:
Тиотропиев бромид -монохидрат: 0,0225 мг
Лактозен монохидрат (200 М): 5,2025 мг
Лактозен монохидрат (5 pm): 0,2750 мг
Полиетиленова капсула: 100.0 мг
Общо: 105,50 мг
Необходимият за получаване на капсули прах
инхалации се получава аналогично на пример 1.
По смисъла на настоящето изобретение под средна големина на частиците трябва да се разбира стойността в pm, при която 50 % от обемноразпределените частиците имат по - малка или същата големина на частиците в сравнение с посочената стойност. За определяне на общото разпределение на разпределената големина на частиците се използва методът за измерване лазерна дифракция / сухо диспергиране.
) *

Claims (18)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1) Прахове за инхалация съдържащи 0,04 до 0,8 % тиотропий в смес с едно физиологично поносимо спомагателно средство, характеризиращи се с това, че спомагателното средство се състои от смес от по - грубо спомагателно средство със средна големина на частиците от 15 до 80 pm и по - фино спомагателно средство със средна големина на частиците от 1 до 9 pm, като частта на по финото спомагателно средство спрямо общото количество спомагателно средство е 1 до 20 %.
  2. 2) Прахове за инхалация съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че тиотропият е във форма на неговите хлориди, бромиди, йодиди, метансулфонати, паратолуолсулфонати или метилсулфати.
  3. 3) Прахове за инхалация съгласно претенции 1 или 2, характеризиращи се с това, че съдържат между 0,048 и 0,96 % тиотропиев бромид.
  4. 4) Прахове за инхалация съгласно претенции 1,2 или 3, характеризиращи се с това, че съдържат между 0,05 и 1% тиотропиев бромид - монохидрат.
  5. 5) Прахове за инхалация съгласно претенции 1, 2, 3 или 4, халактеризиращи се с това, че спомагателното средство се състои от смес от по - грубо спомагателно средство със средна големина на частиците от 17 до 50 pm и по - фино спомагателно средство със средна големина на частиците от 2 до 8 pm.
  6. 6) Прахове за инхалация съгласно една от претенциите 1,2,3,4 или 5, характеризиращи се с това, че частта на по - финото спомагателно средство в общото количество спомагателно средство е Здо 15%.
  7. 7) Прахове за инхалация съгласно една от претенциите 1, 2, 3, 4, 5 или 6, характеризиращи се с това, че използваната тиотропиева сол има средна големина на частиците от 0,5 до 10 pm.
  8. 8) Прахове за инхалация съгласно една от претенциите 1 до 7, характеризиращи се с това, че като спомагателно средство се използват монозахариди, дизахариди, олиго - и полизахариди, полиалкохоли, соли или смеси от тези спомагателни средства.
  9. 9) Прахове за инхалация съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че като спомагателни средства се използват съвместно глюкоза, арабиноза, лактоза, захароза, малтоза, декстрани, сорбит, манит, ксилит, натриев хлорид, калциев карбонат или смеси от тези спомагателни средства.
  10. 10) Прахове за инхалация съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че като спомагателни средства си използват глюкоза или лактоза или смеси от тези спомагателни средства.
  11. 11) Метод за получаване на прахове за инхалации съгласно една от претенциите 1 до 10, характеризиращ се с това, че в един първи етап частта от по - грубото спомагателното средство се смесва с частта на по - финото спомагателно средство и в един заключителен етап така получената смес от спомагателни средства се смесва с тиотропиева сол.
    ίϊΜΜΜ
  12. 12) Прахове за инхалация съгласно една от претенциите 1 до 10, които се получават съгласно претенция 11.
  13. 13) Използване на прах за инхалация съгласно една от претенциите 1 до 10 или съгласно претенция 1 като лекарствено средство.
  14. 14) Използване на прах за инхалации съгласно една от претенциите 1 до 10 или съгласно претенция 12 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболявания, при които тиотропиевата сол може да развива терапевтична полза.
  15. 15) Използване съгласно претенция 14 за получаване на лекарствено средство за лечение на астма или COPD = хронично обструктивно заболяване на дробовете.
  16. 16) Използване на прах за инхалация съгласно една от претенциите 1 до 10 или съгласно претенция 12 за получаване на капсули (инхалати).
  17. 17) Капсули (инхалати), характеризиращи се с напълнено количество от 3 до 10 мг прах за инхалация съгласно една от претенциите 1 до 10 или съгласно претенция 12.
  18. 18) Капсули (инхалати) съгласно претенция 15, характеризиращи се с това, че съдържат между 1,2 и 80 pm тиотропий.
BG106730A 2000-10-12 2002-05-21 Инхалационни прахове, съдържащи тиотропий Active BG65753B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106730A true BG106730A (bg) 2003-03-31
BG65753B1 BG65753B1 (bg) 2009-10-30

Family

ID=7659578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106730A Active BG65753B1 (bg) 2000-10-12 2002-05-21 Инхалационни прахове, съдържащи тиотропий

Country Status (49)

Country Link
US (4) US7070800B2 (bg)
EP (2) EP1292281B1 (bg)
JP (1) JP3870159B2 (bg)
KR (1) KR100488644B1 (bg)
CN (1) CN1210017C (bg)
AP (1) AP1712A (bg)
AR (1) AR031819A1 (bg)
AT (1) ATE275391T1 (bg)
AU (1) AU757008B2 (bg)
BG (1) BG65753B1 (bg)
BR (1) BR0107304A (bg)
CA (1) CA2395653C (bg)
CR (1) CR6937A (bg)
CU (1) CU23284B7 (bg)
CZ (1) CZ301465B6 (bg)
DE (1) DE50103551C5 (bg)
DK (1) DK1292281T3 (bg)
DZ (1) DZ3477A1 (bg)
EA (1) EA004034B1 (bg)
EC (2) ECSP024268A (bg)
EE (1) EE04414B1 (bg)
EG (1) EG24139A (bg)
ES (1) ES2227268T3 (bg)
GE (1) GEP20063865B (bg)
HK (1) HK1051812A1 (bg)
HR (1) HRP20020437B1 (bg)
HU (1) HU226982B1 (bg)
IL (2) IL149984A0 (bg)
IS (1) IS2360B (bg)
MA (1) MA25843A1 (bg)
ME (2) ME00245B (bg)
MX (1) MXPA02005666A (bg)
MY (1) MY123544A (bg)
NO (1) NO331956B1 (bg)
NZ (1) NZ519406A (bg)
OA (1) OA12522A (bg)
PE (1) PE20020577A1 (bg)
PL (1) PL200063B1 (bg)
PT (1) PT1292281E (bg)
RS (1) RS50197B (bg)
SA (1) SA01220460B1 (bg)
SI (1) SI1292281T1 (bg)
SK (1) SK285389B6 (bg)
TR (1) TR200402367T4 (bg)
TW (1) TWI285553B (bg)
UA (1) UA72014C2 (bg)
UY (1) UY26959A1 (bg)
WO (1) WO2002030389A1 (bg)
ZA (1) ZA200204378B (bg)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ3477A1 (bg) 2000-10-12 2002-04-18
EP1337239B2 (en) 2000-11-30 2015-11-25 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
PT2283817T (pt) 2000-11-30 2016-08-22 Vectura Ltd Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
DE10128779A1 (de) * 2001-06-13 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
CA2479919C (en) * 2002-04-04 2011-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder formulations suitable for inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
CN1674918A (zh) * 2002-06-12 2005-09-28 埃匹吉尼斯医药有限公司 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒
KR101369631B1 (ko) * 2002-08-21 2014-03-05 노턴 헬스케어 리미티드 흡입용 조성물
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US20050058606A1 (en) * 2002-12-16 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing HFC solution formulations
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
AU2004249166B2 (en) 2003-06-13 2008-10-09 Alkermes, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
KR20060102561A (ko) * 2003-11-03 2006-09-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 티오트로피움염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 제형
PL2067779T3 (pl) 2003-11-03 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Int Sole tiotropium, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
AU2004294890B2 (en) * 2003-12-03 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
CN101155590A (zh) 2005-02-10 2008-04-02 葛兰素集团有限公司 使用预分选技术制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂
ES2393794T3 (es) * 2005-05-02 2012-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio
NZ583872A (en) * 2005-06-15 2011-10-28 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
DK1869035T4 (en) * 2005-12-19 2015-11-16 Sicor Inc HIS UNKNOWN CRYSTALLIC FORM OF THIOTROPIUM BROMIDE AND PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF
RU2453547C2 (ru) * 2005-12-19 2012-06-20 Сикор Инк. Новые формы тиотропия бромида и способы их получения
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
EP1966196A2 (en) * 2005-12-19 2008-09-10 Sicor, Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US20080051582A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
US20100255307A1 (en) 2007-07-27 2010-10-07 Cargill Inc. Micronization of polyols
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2662027B1 (en) 2008-05-09 2017-09-27 Holaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
CN102439007A (zh) 2009-03-17 2012-05-02 第一三共株式会社 酰胺衍生物
US9649153B2 (en) 2009-10-27 2017-05-16 Holaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
WO2011060200A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
US9259376B2 (en) 2010-06-03 2016-02-16 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
US20150165038A1 (en) * 2012-02-10 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
WO2013127738A1 (de) 2012-02-28 2013-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
RU2522213C2 (ru) * 2012-06-07 2014-07-10 Шолекс Девелопмент Гмбх, Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
US20150174064A1 (en) * 2012-07-05 2015-06-25 Arven IIac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
US20150224197A1 (en) * 2012-07-05 2015-08-13 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions
US20150150802A1 (en) 2012-07-05 2015-06-04 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscarinic antagonists
WO2014007770A2 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
WO2015065222A1 (ru) * 2013-10-28 2015-05-07 Шолекс Девелопмент Гмбх Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US20180236188A1 (en) 2015-10-23 2018-08-23 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide
KR101728116B1 (ko) * 2015-11-03 2017-04-18 한미약품 주식회사 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물
MY186270A (en) * 2015-12-24 2021-07-01 Philip Morris Products Sa Flavoured nicotine powder
KR102633606B1 (ko) 2017-03-23 2024-02-02 싱가포르 헬스 서비시즈 피티이 엘티디 활성 성분으로서 티오트로피움을 포함하는, 근시 예방, 근시 치료, 및/또는 근시 진행 예방을 위한 제제
EP4108230A1 (en) 2021-06-24 2022-12-28 Laboratoires SMB New dry powder composition of tiotropium for inhalation
GR1010358B (el) * 2021-09-14 2022-12-16 Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
GB1242211A (en) * 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
DE2540633A1 (de) 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS60172442A (ja) 1984-02-20 1985-09-05 Fanuc Ltd ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE69226950T2 (de) 1991-04-08 1999-05-12 Nippon Shinyaku Co Ltd Kapsel mit Langzeitwirkung fuer die Adhäsion im Gastrointestinaltrakt
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5770738A (en) 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
US5819730A (en) 1993-06-09 1998-10-13 Glaxo Wellcome Australia Ltd. Device for administering pharmaceutical substances
SI0649651T1 (en) 1993-09-28 2001-02-28 Scherer Gmbh R P Soft gelatin capsule manufacture
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
DE19515625C2 (de) 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
US6228394B1 (en) * 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
US6235725B1 (en) * 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
EP1131059B1 (de) 1998-11-13 2003-03-05 Jago Research Ag Trockenpulver zur inhalation
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
JP3931486B2 (ja) 1999-06-24 2007-06-13 住友化学株式会社 ポジ型レジスト組成物
UA75375C2 (en) * 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
US6908928B2 (en) * 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DZ3477A1 (bg) * 2000-10-12 2002-04-18
DE10064816A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
US20030070679A1 (en) 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
DE10126924A1 (de) 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US6482429B1 (en) 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
US7309707B2 (en) 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
CA2479919C (en) 2002-04-04 2011-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder formulations suitable for inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
PT1292281E (pt) 2004-11-30
NZ519406A (en) 2003-07-25
HU226982B1 (en) 2010-04-28
PL356840A1 (en) 2004-07-12
ME00245B (me) 2011-02-10
JP3870159B2 (ja) 2007-01-17
CU23284B7 (es) 2008-06-30
PE20020577A1 (es) 2002-08-08
EE04414B1 (et) 2005-02-15
AU757008B2 (en) 2003-01-30
ES2227268T3 (es) 2005-04-01
BG65753B1 (bg) 2009-10-30
AU8993501A (en) 2002-04-22
CR6937A (es) 2003-11-28
DZ3477A1 (bg) 2002-04-18
IL149984A (en) 2007-06-03
EA004034B1 (ru) 2003-12-25
CZ20021785A3 (cs) 2002-09-11
AP1712A (en) 2007-01-24
ECSP034546A (es) 2003-06-25
CN1392795A (zh) 2003-01-22
CA2395653A1 (en) 2002-04-18
RS50197B (sr) 2009-05-06
UY26959A1 (es) 2002-06-20
EA200200551A1 (ru) 2002-12-26
HK1051812A1 (en) 2003-08-22
AR031819A1 (es) 2003-10-08
NO20022414D0 (no) 2002-05-22
CZ301465B6 (cs) 2010-03-10
GEP20063865B (en) 2006-07-10
KR100488644B1 (ko) 2005-05-11
ATE275391T1 (de) 2004-09-15
AP2003002774A0 (en) 2003-03-31
OA12522A (en) 2006-05-30
MXPA02005666A (es) 2002-11-29
IL149984A0 (en) 2002-12-01
EG24139A (en) 2008-08-06
US20060039868A1 (en) 2006-02-23
US20080292563A1 (en) 2008-11-27
TR200402367T4 (tr) 2004-12-21
UA72014C2 (en) 2005-01-17
MEP40108A (en) 2011-02-10
EE200200428A (et) 2003-02-17
EP1292281A1 (de) 2003-03-19
US7070800B2 (en) 2006-07-04
HRP20020437B1 (en) 2005-10-31
NO331956B1 (no) 2012-05-14
NO20022414L (no) 2002-05-30
JP2004510805A (ja) 2004-04-08
HRP20020437A2 (en) 2004-08-31
EP1430887A1 (de) 2004-06-23
HUP0203885A2 (hu) 2003-03-28
CN1210017C (zh) 2005-07-13
EP1292281B1 (de) 2004-09-08
US20040228806A1 (en) 2004-11-18
US20020110529A1 (en) 2002-08-15
IS6771A (is) 2003-04-08
MA25843A1 (fr) 2003-07-01
WO2002030389A1 (de) 2002-04-18
MY123544A (en) 2006-05-31
PL200063B1 (pl) 2008-12-31
SK285389B6 (sk) 2006-12-07
DE50103551D1 (de) 2004-10-14
KR20020063912A (ko) 2002-08-05
DE50103551C5 (de) 2014-08-21
ECSP024268A (es) 2002-08-01
SK7062002A3 (en) 2002-10-08
YU36302A (sh) 2002-09-19
HUP0203885A3 (en) 2005-01-28
ZA200204378B (en) 2003-05-19
DK1292281T3 (da) 2004-10-11
SI1292281T1 (en) 2004-12-31
SA01220460B1 (ar) 2006-10-31
CA2395653C (en) 2006-05-09
IS2360B (is) 2008-05-15
TWI285553B (en) 2007-08-21
BR0107304A (pt) 2002-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106730A (bg) Инхалационни прахове съдържащи тиотропий
AU2008203057C8 (en) Inhalation capsules
US7462367B2 (en) Anticholinergic powder formulations for inhalation
BG107673A (bg) Метод за получаване на прахообразни препарати
ZA200503692B (en) Powered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
MXPA04009583A (es) Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion.
CA2531832C (en) Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent