CN102439007A - 酰胺衍生物 - Google Patents

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池田拓也
山崎高典
土田洋
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Abstract

本发明涉及化合物或其药理学可接受的盐，其对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有出色的拮抗效应，并且用作支气管性哮喘、慢性阻塞性肺病等等的治疗剂。通式(I)代表的化合物∶[式1]
Figure 820721DEST_PATH_IMAGE001
[其中R1代表氢原子，C1-C6烷基，等等；R2代表氢原子，C1-C6烷基，等等；R3代表可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，等等；R4代表可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，等等；L1代表C1-C10亚烷基，等等；L2代表羰基，式-N(R5)-C(=O)-代表的基团，式-C(=O)-N(R5)-代表的基团，等等；R5代表氢原子，C1-C6烷基，等等；E代表可以被1至4个独立地选自取代基团A的基团取代的亚苯基，等等；m是1至4的整数；n是0至4的整数；p是0至2的整数；q是1至10的整数；r是1或2；s是0或1；取代基团A代表选自下列的基团：卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，等等]，或其药理学可接受的盐。

Description

酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及化合物或其药理学可接受的盐，其对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有出色的拮抗效应，并且用作支气管性哮喘、慢性阻塞性肺病等等的治疗剂。
背景技术
在支气管性哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)中，支气管收缩、呼吸道炎症、粘液分泌、咳嗽等等增加。物质P或神经激肽A与呼吸道收缩效果、炎症性影响、咳嗽和粘液分泌有关。拮抗物质P和神经激肽A两者的受体(神经激肽NK1受体和神经激肽NK2受体)的化合物可以抑制上述生理效应(非专利文件1和2)。尽管已经公开了拮抗神经激肽NK1受体和神经激肽NK2受体的非肽低分子量化合物(专利文件1和2)，但没有批准该化合物作为药物的用途。同时，通过作用于蕈毒碱的M3受体，乙酰胆碱显示出有效的呼吸道收缩效果(非专利文献3)。拮抗蕈毒碱M3受体的化合物具有支气管扩张效果(专利文件3、4和5)，并且用作支气管扩张药剂(非专利文献4)。已经描述了支气管扩张效果(这种效果比单独拮抗每一受体所显示出的支气管扩张效果更有效)是通过拮抗蕈毒碱M3受体和神经激肽受体来显现的(专利文献6)。然而，由于还没有作为支气管性哮喘或COPD的治疗剂销售的、拮抗神经激肽NK1受体和神经激肽NK2受体的化合物，所以，单一药剂不能组合使用。还需要通过拮抗所有神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体而具有有效的支气管扩张、抗炎症、镇咳和祛痰效果的单一化合物。
引用列表
专利文献
专利文献1∶美国专利US 6511975
专利文献2∶美国专利US 7365067
专利文献3∶美国专利US 2004/167167
专利文献4∶美国专利US 2005/203131
专利文献5∶美国专利US 2006/281740
专利文献6∶日本专利待审公开2006-160639
非专利文献
非专利文献1∶American Review of Respiratory Disease, 1991, vol.144, 1187-1198
非专利文献2∶American Review of Respiratory Disease, 1991, vol.144, 1391-1399
非专利文献3∶Life Sciences, 1993, vol.52, 521-527
非专利文献4∶European Journal of Pharmacology, 2006, vol.533, 36-39。
本发明的公开
本发明要解决的问题
本发明的发明人勤勉研究对所有神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应以及长期的药理学活性的单一化合物的合成。因此，他们发现了对所有受体单独显示拮抗效应的化合物，并且以持久方式显现药物效果。由此，完成本发明。
解决问题的方法
本发明涉及∶
(1)通式(I)代表的化合物∶
[式1]
Figure 269268DEST_PATH_IMAGE001
[其中
R1代表氢原子，C1-C6烷基，(C3-C6环烷基)甲基，C2-C7烷氧羰基或苄基，
R2代表氢原子，C1-C6烷基或C2-C7烷氧羰基，
R3代表可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，或可以被1至3个独立地选自取代基团A的基团取代的杂环基团，
R4代表可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，或可以被1至3个独立地选自取代基团A的基团取代的杂环基团，
L1代表C1-C10亚烷基或其中一个亚甲基被氧原子替代的C1-C10亚烷基，(当R1是C1-C6烷基时，R1的任何碳原子可以与L1的任何碳原子结合)，
L2代表羰基，羟基亚甲基，酯基，由式-N(R5)-代表的基团，由式-N(R5)-C(=O)-代表的基团，由式-C(=O)-N(R5)-代表的基团，由式-N(R5)-C(=O)-O-代表的基团或由式-O-C(=O)-N(R5)-代表的基团(R5代表氢原子，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基[当R2和R5两个都是C1-C6烷基时，它们可以通过其任何碳原子相互结合])，
E代表可以被1至4个独立地选自取代基团A的基团取代的亚苯基，或可以被1或2个独立地选自取代基团A的基团取代的亚杂芳基(条件是，E在任意一边都通过其碳原子与亚甲基结合)(当R1或R5是C1-C6烷基时，R1或R5的任何碳原子可以与E的任何碳原子结合)，
m表示1至4的整数，
n表示0至4的整数，
p表示0至2的整数，
q表示1至10的整数，
r代表1或2，
s表示0或1，和
取代基团A代表由下列组成的组：卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，氰基，羧基，C2-C7烷基羰基氧基，C2-C7烷氧羰基氧基，氨基甲酰基，硝基和氨基]
或其药理学可接受的盐。
本发明的优选实施方案包括∶
(2)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)：
[式2]
Figure 373359DEST_PATH_IMAGE002
或通式(III)∶
[式3]
Figure 90780DEST_PATH_IMAGE003
(3)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)；
(4)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(III)；
(5)按照(1)至(4)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是氢原子或C1-C6烷基；
(6)按照(1)至(4)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是氢原子，甲基或乙基；
(7)按照(1)至(4)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是氢原子或甲基；
(8)按照(1)至(7)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是C1-C6烷基；
(9)按照(1)至(7)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是甲基；
(10)按照(1)至(9)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R5是氢原子，C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
(11)按照(1)至(9)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R5是氢原子，甲基或环丙基；
(12)按照(1)至(9)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R5是甲基；
(13)按照(1)至(12)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中L1是C1-C8亚烷基或其中一个亚甲基被氧原子替代的C3-C8亚烷基；
(14)按照(1)至(12)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基；
(15)按照(1)至(12)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基；
(16)按照(1)至(15)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中E是可以被1或2个独立地选自卤素原子和C1-C6烷基的基团取代的亚苯基，可以被选自卤素原子和C1-C6烷基的一个基团取代的噻吩亚基、噻唑亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基或苯并噻唑亚基；
(17)按照(1)至(15)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中E是1,3-亚苯基，1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IV)代表的基团，式(V)代表的基团，式(VI)代表的基团，式(VII)代表的基团，式(VIII)代表的基团，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团(其中Cn和Cp代表单键，Cn与式-(CH2)n-代表的基团结合，Cp与式-(CH2)p-代表的基团结合)；
[式4]
Figure 174404DEST_PATH_IMAGE004
(18)按照(1)至(15)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中E是1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团；
(19)按照(1)至(18)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中n是0至2的整数；
(20)按照(1)至(18)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中n是0或1；
(21)按照(1)至(20)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中p是0或1；
(22)按照(1)至(20)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中p是0；
(23)按照(1)至(22)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中q是1至6的整数；
(24)按照(1)至(22)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中q是2或3；
(25)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)或通式(III)，R1是氢原子或C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R5是氢原子，C1-C6烷基或C3-C6环烷基，L1是C1-C8亚烷基或其中一个亚甲基被氧原子替代的C3-C8亚烷基，E是可以被1或2个独立地选自卤素原子和C1-C6烷基的基团取代的亚苯基，可以被选自卤素原子和C1-C6烷基的一个基团取代的噻吩亚基、噻唑亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基或苯并噻唑亚基，n是0至2的整数，p是0或1，q是1至6的整数；
(26)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)或通式(III)，R1是氢原子，甲基或乙基，R2是甲基，R5是氢原子，甲基或环丙基，L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基，E是1,3-亚苯基，1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IV)代表的基团，式(V)代表的基团，式(VI)代表的基团，式(VII)代表的基团，式(VIII)代表的基团，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团，n是0或1，p是0，q是2或3；
(27)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)或通式(III)，R1是氢原子或甲基，R2是甲基，R5是甲基，L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基，E是1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团，n是0或1，p是0，q是2或3；
(28)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)，R1是氢原子或C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R5是氢原子，C1-C6烷基或C3-C6环烷基，L1是C1-C8亚烷基或其中一个亚甲基被氧原子替代的C3-C8亚烷基，E是可以被1或2个独立地选自卤素原子和C1-C6烷基的基团取代的亚苯基，可以被选自卤素原子和C1-C6烷基的一个基团取代的噻吩亚基、噻唑亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基或苯并噻唑亚基，n是0至2的整数，p是0或1，q是1至6的整数；
(29)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)，R1是氢原子，甲基或乙基，R2是甲基，R5是氢原子，甲基或环丙基，L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基，E是1,3-亚苯基，1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IV)代表的基团，式(V)代表的基团，式(VI)代表的基团，式(VII)代表的基团，式(VIII)代表的基团，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团，n是0或1，p是0，q是2或3；
(30)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)，R1是氢原子或甲基，R2是甲基，R5是甲基，L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基，E是1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团，n是0或1，p是0，q是2或3；
(31)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(III)，R1是氢原子或C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R5是氢原子，C1-C6烷基或C3-C6环烷基，L1是C1-C8亚烷基或其中一个亚甲基被氧原子替代的C3-C8亚烷基，E是可以被1或2个独立地选自卤素原子和C1-C6烷基的基团取代的亚苯基，可以被选自卤素原子和C1-C6烷基的一个基团取代的噻吩亚基、噻唑亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基或苯并噻唑亚基，n是0至2的整数，p是0或1，q是1至6的整数；
(32)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(III)，R1是氢原子，甲基或乙基，R2是甲基，R5是氢原子，甲基或环丙基，L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基，E是1,3-亚苯基，1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IV)代表的基团，式(V)代表的基团，式(VI)代表的基团，式(VII)代表的基团，式(VIII)代表的基团，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团，n是0或1，p是0，q是2或3；
(33)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(III)，R1是氢原子或甲基，R2是甲基，R5是甲基，L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基，E是1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团，n是0或1，p是0，q是2或3；
(34)化合物，其是1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 988777DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 748922DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 202906DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}甲基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 8368DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 687218DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 441547DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氟苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 826578DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 256422DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-甲基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 435731DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(环丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 710855DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 42741DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 377907DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 44512DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 123327DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 808255DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 468223DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)庚酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]庚酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 406276DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 348825DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[4-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 724442DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-4-基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 145059DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 918029DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 780943DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}氨基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 755163DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 39514DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-氯苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 389724DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 417723DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 786256DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 813435DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-N-甲基-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 379546DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 366700DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 727274DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯或
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 421878DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯；
或其药理学可接受的盐。
(35)1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 499424DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 296479DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 842998DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}甲基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 16490DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 717358DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氟苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 428962DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 619958DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-甲基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 141069DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(环丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 390785DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 67403DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 377162DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 385569DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 438976DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 465707DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 946367DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 176491DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)庚酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 33588DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]庚酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 5535DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[4-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 50851DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-4-基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 181804DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 269846DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 474562DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}氨基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 762248DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 21191DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-氯苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 713203DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 450215DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 160551DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 590395DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 504125DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-N-甲基-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 44827DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 376714DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 378485DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯或
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 644250DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯；
(36)化合物，其是1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 142228DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 585978DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 802196DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 364328DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 716812DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 597043DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 34978DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 642545DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 115115DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 900669DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 738623DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 65699DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 287733DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 700260DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 649630DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，或
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 224148DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯；
或其药理学可接受的盐。
(37)1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 123971DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 375567DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 411656DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 975493DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 362612DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 653785DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 809959DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 153533DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 15441DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 931761DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 27893DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 660869DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 791636DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，或
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 392665DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯；
(38)化合物或其药理学可接受的盐，其对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应。
(39)化合物或其药理学可接受的盐，具有对神经激肽NK1受体和神经激肽NK2受体具有拮抗效应的部分结构和对蕈毒碱M3受体具有拮抗效应的部分结构二者。
(40)药物组合物，其包含按照(1)至(39)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(41)按照(40)的药物组合物，其具有支气管扩张效果和抗炎症效果；
(42)按照(40)的药物组合物，用于治疗和/或预防由神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和/或蕈毒碱M3受体介导的疾病；
(43)按照(40)的药物组合物，用于治疗和/或预防呼吸疾病、过敏性疾病和/或神经学疾病；
(44)按照(40)的药物组合物，用于治疗和/或预防呼吸疾病和/或神经学疾病；
(45)按照(40)的药物组合物，用于治疗和/或预防支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液(sputum)分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液(saliva)分泌过多，呼吸道分泌物，和/或溃疡；
(46)按照(40)的药物组合物，用于治疗和/或预防支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，过敏性肠综合症和/或前列腺肥大；
(47)按照(40)的药物组合物，用于治疗和/或预防支气管性哮喘和/或慢性阻塞性肺病；
(48)按照(43)至(47)的任一项的药物组合物，通过肺部给药和/或通过鼻部给药；
(49)按照(1)至(39)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备药物组合物的用途；
(50)按照(49)的用途，其中药物组合物具有支气管扩张效果和抗炎症效果；
(51)按照(49)的用途，其中药物组合物用于治疗和/或预防由神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和/或蕈毒碱M3受体介导的疾病；
(52)按照(49)的用途，其中药物组合物用于治疗和/或预防呼吸疾病、过敏性疾病和/或神经学疾病；
(53)按照(49)的用途，其中药物组合物用于治疗和/或预防呼吸疾病和/或神经学疾病；
(54)按照(49)的用途，其中药物组合物用于治疗和/或预防支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液分泌过多，呼吸道分泌物，和/或溃疡；
(55)按照(49)的用途，其中药物组合物用于治疗和/或预防支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，过敏性肠综合症和/或前列腺肥大；
(56)按照(49)的用途，其中药物组合物用于治疗和/或预防支气管性哮喘和/或慢性阻塞性肺病；
(57)按照(52)至(56)的任一项的用途，其中药物组合物通过肺部给药和/或通过鼻部给药；
(58)治疗和/或预防疾病的方法，该方法包括：给予恒温动物药理学有效量的按照(1)至(39)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐；
(59)按照(58)的方法，其中疾病是由神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和/或蕈毒碱M3受体介导的疾病；
(60)按照(58)的方法，其中疾病是呼吸疾病、过敏性疾病和/或神经学疾病；
(61)按照(58)的方法，其中疾病是呼吸疾病和/或神经学疾病；
(62)按照(58)的方法，其中疾病是支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液分泌过多，呼吸道分泌物，和/或溃疡；
(63)按照(58)的方法，其中疾病是支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，过敏性肠综合症和/或前列腺肥大；
(64)按照(58)的方法，其中疾病是支气管性哮喘和/或慢性阻塞性肺病；
(65)按照权利要求(60)至(64)的任一项的方法，其中选自(1)至(39)的任一项所描述的化合物或其药理学可接受的盐通过肺部给药和/或通过鼻部给药；
和
(66)按照权利要求(58)至(65)的任一项的方法，其中恒温动物是人。
在本发明中，“卤素原子”是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子，且更优选氟原子。
在本发明中，“C1-C6烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。例如，C1-C6烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基(C1-C4烷基)，更优选甲基或乙基(C1-C2烷基)，且甚至更优选甲基。
在本发明中，“C1-C6卤代烷基”是其中1至5个相同或不同的上述“卤素原子”与上述“C1-C6烷基”结合的基团。例如，C1-C6卤代烷基可以是三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，氟甲基，2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氯乙基，2-溴乙基，2-氯乙基或2-氟乙基，优选其中1至5个相同或不同的上述“卤素原子”与上述“C1-C4烷基”结合的基团(C1-C4卤代烷基)，更优选其中1至5个相同或不同的上述“卤素原子”与上述“C1-C2烷基”结合的基团(C1-C2卤代烷基)，且甚至更优选三氟甲基或氟甲基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，其中上述“C1-C6烷基”与氧原子结合。例如，C1-C6烷氧基可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2-甲基丁氧基，3-乙基丙氧基，新戊氧基，己氧基或2,3-二甲基丁氧基，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基(C1-C4烷氧基)，更优选甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基(C1-C3烷氧基)，甚至更加优选甲氧基或乙氧基(C1-C2烷氧基)，特别优选甲氧基。
在本发明中，“C1-C6卤代烷氧基”是其中1至5个相同或不同的上述“卤素原子”与上述“C1-C6烷氧基”结合的基团。例如，C1-C6卤代烷氧基可以是三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氟甲氧基，二氯甲氧基，二溴甲氧基，氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2,2,2-三氯乙氧基，2-氯乙氧基，2-氟乙氧基或五氟乙氧基，优选其中1至5个相同或不同的上述“卤素原子”与上述“C1-C4烷氧基”结合的基团(C1-C4卤代烷氧基)，更优选其中1至5个相同或不同的上述“卤素原子”与上述“C1-C2烷氧基”结合的基团(C1-C2卤代烷氧基)，且甚至更优选三氟甲氧基。
在本发明中，“C2-C7烷基羰基氧基”是其中与一个上述“C1-C6烷基”键合的羰基与氧原子结合的基团。例如，C2-C7烷基羰基氧基可以是乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰基氧基，异丁酰基氧基，戊酰基氧基，新戊酰氧基，varelyloxy或isovarelyloxy，优选其中与一个上述“C1-C4烷基”键合的羰基与氧原子结合的基团(C2-C5烷基羰基氧基)，更优选乙酰氧基或丙酰氧基(C2-C3烷基羰基氧基)，且甚至更优选乙酰氧基。
在本发明中，“C2-C7烷氧羰基”是上述“C1-C6烷氧基”与羰基结合的基团。例如，C2-C7烷氧羰基可以是甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基或叔丁氧羰基，优选其中上述“C1-C4烷氧基”与羰基结合的基团(C2-C5烷氧羰基)，且更优选甲氧羰基或乙氧羰基(C2-C3烷氧羰基)。
在本发明中，“C2-C7烷氧羰基氧基”是其中与一个上述“C1-C6烷氧基”键合的羰基与氧原子结合的基团。例如，C2-C7烷氧羰基氧基可以是甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧羰基氧基，异丙氧羰基氧基，丁氧基羰基氧基，仲丁氧基羰基氧基或叔丁氧基羰基氧基，优选其中与一个上述“C1-C4烷氧基”键合的羰基与氧原子结合的基团(C2-C5烷氧羰基氧基)，更优选甲氧基羰基氧基或乙氧基羰基氧基(C2-C3烷氧羰基氧基)，且甚至更优选甲氧基羰基氧基。
在本发明中，“C3-C6环烷基”是环丙基，环丁基，环戊基或环己基，优选环丙基。
在本发明中，“(C3-C6环烷基)甲基”是环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，优选环丙基甲基。
在本发明中，“杂环基团”是4至7元杂环基团，其包含1至3个硫原子、氧原子和/或氮原子，并且可以进一步包含1或2个氮原子，其中硫原子可以与2个氧原子键合。例如，杂环基团可以是“芳香杂环基团”，例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，氮杂
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基，吡唑基，咪唑基，
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唑基，异
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唑基，噻唑基，异噻唑基，1,3,4-
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二唑基，1,3,4-噻二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，或“饱和或部分不饱和的杂环基团”，例如四氢吡喃基，四氢噻吩基，吗啉基，硫吗啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，
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唑啉基，唑烷基，异唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，二
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烷基或5,6-二氢-4H-1,3-嗪基团。上述杂环基团可以与另一个环状基团例如苯环缩合(“缩合的双环杂环基团”)。例如，缩合双环杂环基团可以是苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并唑基，异苯并呋喃基，1,3-二氢异苯并呋喃基，喹啉基，1,3-苯并二氧戊环基，1,4-苯并二
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烷基，吲哚基，异吲哚基或二氢吲哚基。优选，杂环基团是吡啶基或嘧啶基。
在本发明中，“可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基”是苯基或被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，优选可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，在R3的情况下，更优选4-氟苯基，3,4-二氟苯基，3,4-二氯苯基或3-溴-4-氟苯基，甚至更加优选4-氟苯基，在R4的情况下，更优选3,5-二(三氟甲基)苯基或3,4,5-三甲氧基苯基，甚至更加优选3,5-二(三氟甲基)苯基。
在本发明中，“可以被1至3个独立地选自取代基团A个基团取代的杂环基团”是上述“杂环基团”或被1至3个独立地选自取代基团A的基团取代的上述“杂环基团”，优选，可以被1至3个独立地选自取代基团A的基团取代的吡啶基或嘧啶基。
在本发明中，“C1-C10亚烷基”是通过从具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃上除去2个氢原子所获得的二价基团。例如，C1-C10亚烷基可以是亚甲基，甲基亚甲基，亚乙基，亚丙基，三亚甲基，四亚甲基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基，3-甲基三亚甲基，五亚甲基或六亚甲基，优选，从具有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃上除去2个氢原子所获得的二价基团(C1-C8亚烷基)，且更优选亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基或六亚甲基。
在本发明中，“一个亚甲基被氧原子替代的C1-C10亚烷基”是其中一个亚甲基被氧原子替代的上述“C1-C10亚烷基”。例如，其中一个亚甲基被氧原子替代的C1-C10亚烷基可以是亚甲基氧基亚甲基，亚甲基氧基亚乙基，亚乙基氧基亚甲基，亚乙基氧基亚乙基，亚甲基氧基三亚甲基，亚甲基氧基四亚甲基或亚甲基氧基五亚甲基，优选，其中一个亚甲基被氧原子替代的C3-C8亚烷基，且更优选亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基。
在本发明中，“式-N(R5)-代表的基团”是从“式R5NH2代表的化合物”上除去2个氢原子所获得的二价基团，优选氨基，甲基氨基或乙基氨基。
在本发明中，“式-N(R5)-C(=O)-代表的基团”是从“式H-N(R5)-C(=O)-H代表的化合物”上除去2个氢原子所获得的二价基团，优选，氨基羰基，甲基氨基羰基或环甲基氨基羰基，且更优选甲基氨基羰基。
在本发明中，“式-C(=O)-N(R5)-代表的基团”是从“式H-C(=O)-N(R5)-H代表的化合物”上除去2个氢原子所获得的二价基团，优选羰基氨基，羰基甲基氨基或羰基环甲基氨基，且更优选羰基甲基氨基。
在本发明中，“式-N(R5)-C(=O)-O-代表的基团”是从“式H-N(R5)-C(=O)-O-H代表的化合物”上除去2个氢原子所获得的二价基团，优选氨基羰基氧基。
在本发明中，“式-O-C(=O)-N(R5)-代表的基团”是从“式H-O-C(=O)-N(R5)-H代表的化合物”上除去2个氢原子所获得的二价基团，优选氧基羰基氨基。
在本发明中，“亚苯基”是从苯上除去2个氢原子所获得的二价基团，例如，1,2-亚苯基，1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，优选1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，且更优选1,4-亚苯基。
在本发明中，“亚杂芳基”是在上述“杂环基团”的“杂环”的两个不同碳原子上各自除去1个氢原子所获得的二价基团(条件是，杂环包含2或更多个碳原子)，优选噻吩亚基，噻唑亚基，吡啶亚基，嘧啶亚基，哒嗪亚基或苯并噻唑亚基，且更优选噻吩亚基，噻唑亚基，吡啶亚基，嘧啶亚基或苯并噻唑亚基。
在本发明中，“可以被1至4个独立地选自取代基团A的基团取代的亚苯基”是亚苯基或被1至4个独立地选自取代基团A的基团取代的亚苯基，优选亚苯基或被1或2个独立地选自卤素原子和C1-C6烷基的基团取代的亚苯基，更优选1,3-亚苯基，1,4-亚苯基，式(IV)代表的基团，式(V)代表的基团或式(VI)代表的基团，且甚至更优选1,4-亚苯基。
在本发明中，“可以被1或2个独立地选自取代基团A的基团取代的亚杂芳基”是亚杂芳基或被1或2个独立地选自取代基团A的基团取代的亚杂芳基，优选噻吩亚基，噻唑亚基，吡啶亚基，嘧啶亚基，苯并噻唑亚基或被选自卤素原子和C1-C6烷基的一个基团取代的噻吩亚基、噻唑亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基或苯并噻唑亚基，更优选2,5-噻吩亚基，式(VII)代表的基团，式(VIII)代表的基团，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团，且甚至更优选2,5-噻吩亚基，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团。
在本发明中，当“s代表1”时，L1与苯基2、3或4位结合，优选与3或4位结合。
在本发明中，优选R1是氢原子或C1-C6烷基，更优选R1是氢原子，甲基或乙基，并且甚至更优选R1是氢原子或甲基。
在本发明中，优选R2是C1-C6烷基，且更优选R2是甲基。
在本发明中，优选R3是可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，更优选R3是4-氟苯基，3,4-二氟苯基，3,4-二氯苯基，或3-溴-4-氟苯基，甚至更优选R3是4-氟苯基。
在本发明中，优选R4是可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，更优选R4是3,5-二(三氟甲基)苯基或3,4,5-三甲氧基苯基，甚至更优选R4是3,5-二(三氟甲基)苯基。
在本发明中，优选L1是C1-C8亚烷基或C3-C8亚烷基（其中一个亚甲基被氧原子替代），更优选L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基，甚至更优选L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基。
在本发明中，优选L2是式-N(R5)-C(=O)-代表的基团或式-C(=O)-N(R5)-代表的基团。
在本发明中，优选R5是氢原子，C1-C6烷基或C3-C6环烷基，更优选R5是氢原子，甲基或环丙基，甚至更优选R5是甲基。
在本发明中，优选E是可以被1或2个独立地选自卤素原子和C1-C6烷基的基团取代的亚苯基，或可以被选自卤素原子和C1-C6烷基的一个基团取代的噻吩亚基、噻唑亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基或苯并噻唑亚基，更优选E是1,3-亚苯基，1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IV)代表的基团，式(V)代表的基团，式(VI)代表的基团，式(VII)代表的基团，式(VIII)代表的基团，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团，甚至更优选E是1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团。
在本发明中，优选m是2。
在本发明中，优选n是0至2的整数，且更优选n是0或1。
在本发明中，优选p是0或1，且更优选p是0。
在本发明中，优选q是1至6的整数，且更优选q是2或3。
在本发明中，优选r是1。
在本发明中，优选s是0。
在本发明中，优选通式(I)是通式(II)或通式(III)，更优选通式(I)是通式(II)。
本发明的通式(I)代表的化合物或其药理学可接受的盐包括所有的异构体(例如酮-烯醇异构体，非对映体，旋光异构体，旋转异构体，等等)。
因为不对称碳原子存在于分子中，本发明的通式(I)代表的化合物或其药理学可接受的盐具有各种异构体。本发明的这些异构体和这些异构体的混合物都用单一化学式代表，具体地说，用通式(I)。因此，本发明包括所有这些异构体和任何比例的这些异构体的混合物。
上述立体异构体可以如下获得：使用立体特异性原料化合物，或使用不对称合成或不对称诱导技术，合成本发明的化合物，或如果需要的话，利用常规光学拆分或分离方法，分离所合成的本发明的化合物。
本发明的通式(I)代表的化合物或其药理学可接受的盐可以在构成这种化合物的一个或多个原子中包含非自然比例的原子同位素。原子同位素的例子包括氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)和碳14(14C)。可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳14(14C)放射性标记上述化合物。放射性标记的化合物用作治疗或预防性药剂、研究试剂(例如试验试剂)和诊断剂(例如体内诊断显象剂)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都包括在本发明范围内。
“其药理学可接受的盐”是指无显著毒性并且可以用作药物的盐。在化合物具有碱性原子团(例如氨基)的情况下，本发明的通式(I)代表的化合物通过与酸反应可以转变为盐，或在具有酸性基团(例如羧基)的情况下，通过与碱反应可以转变为盐。
基于碱性原子团的盐的例子包括：氢卤酸的盐，如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐或氢碘酸盐，无机酸的盐，例如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐；C1-C6烷基磺酸盐，例如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐，芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；有机酸的盐，例如乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；和氨基酸的盐，例如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸和天门冬氨酸的盐。
另一方面，基于酸性基团的盐的例子包括金属盐，例如碱金属盐，例如钠盐、钾盐或锂盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，金属盐，例如铝盐或铁盐；胺盐，例如无机盐，例如铵盐，或有机盐，例如下列的盐：叔辛胺，二苄胺，吗啉，氨基葡糖，苯基甘氨酸烷基酯，乙二胺，N-葡甲胺，胍，二乙胺，三乙胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，普鲁卡因，二乙醇胺，N-苄基苯乙胺，哌嗪，四甲铵或三（羟基甲基）氨基甲烷；和氨基酸的盐，例如下列的盐：甘氨酸，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，谷氨酸和天门冬氨酸。
通过引入水分子(在大气中放置)，或通过重结晶，本发明的通式(I)代表的化合物或其药理学可接受的盐可以变成水合物，并且这种水合物也包括在本发明的盐的范围内。
通过吸收另一种类型的溶剂，本发明的通式(I)代表的化合物或其药理学可接受的盐可以变成溶剂化物，并且这种溶剂化物也包括在本发明的盐的范围内。
“对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应的化合物”是具有所有神经激肽NK1受体拮抗效应、神经激肽NK2受体拮抗效应和蕈毒碱M3受体拮抗效应的化合物。
表述“具有神经激肽NK1受体拮抗效应”是指具有特异性地结合神经激肽NK1受体表达细胞的原始（crude）膜样品的能力，和具有神经激肽NK1受体拮抗效应(通过抑制或阻止神经激肽NK1受体激动剂的作用(例如，物质P引起的呼吸道收缩)来评价)。例如，按照下列方法，本领域技术人员可以容易地确定具体化合物是否具有这种拮抗效应。
这种方法的例子包括：按照文献(European Journal of Pharmacology，2008，vol.586，306-312)中所描述的测定方法（2.3受体结合试验）来测定与神经激肽NK1受体结合的能力的方法，和按照文献(British Journal of Pharmacology and Chemotherapy，1962，vol.19，168-182和European Journal of Pharmacology，1992，vol.231，31-38中所描述方法的改进方法)测定呼吸道收缩。 当与神经激肽NK1受体结合的能力是预先确定的恒定值(Ki=1μM，优选Ki=10 nM)或更低、并且为了抑制效果而气管内（intratracheally）给予的剂量是预先确定的恒定值(ID50=1 mg/kg，优选ID50=50 μg/kg)或更低时，可以测定拮抗效应。
物质P的受体是神经激肽NK1受体。
表述“具有神经激肽NK2受体拮抗效应”是指具有特异性地结合神经激肽NK1受体表达细胞的原始膜样品的能力，和具有神经激肽NK2受体拮抗效应(通过抑制或阻止神经激肽NK2受体激动剂的作用(例如，神经激肽A引起的呼吸道收缩)来评价)。例如，按照下列方法，本领域技术人员可以容易地确定具体化合物是否具有这种拮抗效应。
这种方法的例子包括：按照文献(European Journal of Pharmacology，2008，vol.586，306-312)中所描述的测定方法（2.3受体结合试验）来测定与神经激肽NK2受体结合的能力的方法，和按照测定方法(2.6，Bronchoconstriction in guinea pigs)测定呼吸道收缩。 当与神经激肽NK2受体结合的能力是预先确定的恒定值(Ki=1 μM，优选Ki=10 nM)或更低、并且为了抑制效果而气管内给予的剂量是预先确定的恒定值(ID50=1 mg/kg，优选ID50=50 μg/kg)或更低时，可以测定拮抗效应。
表述“具有蕈毒碱M3受体拮抗效应”是指具有特异性地结合蕈毒碱M3受体表达细胞的原始膜样品的能力，和具有蕈毒碱M3受体拮抗效应(通过抑制或阻止蕈毒碱M3受体激动剂的作用(例如，乙酰胆碱引起的呼吸道收缩)来评价)。例如，按照下列方法，本领域技术人员可以容易地确定具体化合物是否具有这种拮抗效应。
这种方法的例子包括：按照文献(Life Sciences，1993，vol.52，537-544)中所描述的测定方法（Human muscarinic receptor studies）来测定与蕈毒碱M3受体结合的能力的方法，和按照测定方法(Bronchospasmolysis in anaesthetized dogs中所描述方法的改进方法)测定呼吸道收缩。 当与蕈毒碱M3受体结合的能力是预先确定的恒定值(Ki=1 μM，优选Ki=10 nM)或更低、并且为了抑制效果而气管内给予的剂量是预先确定的恒定值(ID50=1 mg/kg，优选ID50=50 μg/kg)或更低时，可以测定拮抗效应。
鉴定“对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应的化合物”的这种方法也属于本发明的范围。这种方法包括：(i)确定试验化合物是否具有神经激肽NK1受体拮抗效应的步骤；(ii)确定试验化合物是否具有神经激肽NK2受体拮抗效应的步骤；和(iii)确定试验化合物是否具有蕈毒碱M3受体拮抗效应的步骤。在这种方法中，步骤(i)至(iii)可以以任何顺序进行，或两个或多个步骤可以平行进行。在所有的步骤(i)至(iii)中，将确定具有受体拮抗效应的试验化合物鉴定为“对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应的化合物”。
步骤(i)包括：(a)测定试验化合物与神经激肽NK1受体结合的能力的步骤，和(b)测定试验化合物是否抑制或阻止神经激肽NK1受体激动剂的作用的步骤。神经激肽NK1受体激动剂的例子包括物质P。神经激肽NK1受体激动剂的作用的例子包括：物质P引起的呼吸道收缩。
步骤(ii)包括：(c)测定试验化合物与神经激肽NK2受体结合的能力的步骤，和(d)测定试验化合物是否抑制或阻止神经激肽NK2受体激动剂的作用的步骤。神经激肽NK2受体激动剂的例子包括神经激肽A。神经激肽NK2受体激动剂的作用的例子包括：神经激肽A引起的呼吸道收缩。
步骤(iii)包括：(e)测定试验化合物与蕈毒碱M3受体结合的能力的步骤，和(f)测定试验化合物是否抑制或阻止蕈毒碱M3受体激动剂的作用的步骤。蕈毒碱M3受体激动剂的例子包括乙酰胆碱和乙酰甲胆碱。蕈毒碱M3受体激动剂的作用的例子包括：乙酰胆碱引起的呼吸道收缩。
对于测定与动物(其中受体多肽是内源性表达的)的各个受体、组织或细胞结合能力的上述步骤，可以使用转基因动物或细胞膜片段(在这种转基因动物或细胞膜片段中，重组体受体多肽得到表达)、完整细胞等等和与各个受体结合的标记的物质。
此外，在本发明方法中，确定为“对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应的化合物”的化合物用作药物，特别用作预防或治疗下列的药剂：支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液分泌过多，呼吸道分泌物和/或溃疡。因此，鉴定“对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应的化合物”的本发明方法也包括在本发明中，作为鉴定预防或治疗这种疾病的药剂的方法。
作为对神经激肽NK1受体和/或神经激肽NK2受体具有拮抗效应的化合物，具有各种结构的化合物是已知的。这些化合物的例子包括在下列中所描述的化合物：美国专利US 6511975、7365067、2003/4157、5512570和5576317、欧洲专利443132和5080893和Expert Opin. Investig. Drugs(2009)18(12)∶1843-1864。
作为对蕈毒碱M3受体具有拮抗效应的化合物，具有各种结构的化合物是已知的。这些化合物的例子包括在下列中所描述的化合物：美国专利US 2004/167167、2005/203131、2006/281740、7070800和2005/203167，欧洲专利1213281，美国专利US 3472861，Expert Opin. Ther. Patents(2006)16(9)∶1315-1320和Expert Opin. Ther. Patents(2006)16(9)∶1321-1326。
本发明的有利效果
通式(I)代表的本发明的化合物或其药理学可接受的盐用作药物，因为这些化合物对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体显示了拮抗效应，并且特别用作预防或治疗下列的药剂：支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液分泌过多，呼吸道分泌物和/或溃疡。
三种最常见的慢性阻塞性肺病(COPD)的症状是气喘、久咳和长期痰液分泌。该疾病的基础病因是呼吸道的炎症。据报道，神经激肽A和物质P与COPD中的咳嗽和痰液以及炎症有关。乙酰胆碱与气喘有关。通式(I)代表的本发明的化合物或盐药理学可接受的盐通过同时拮抗神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体，可以抑制COPD的所有主要症状，并且还可以通过消除炎症(其是基础病因)而有助于抑制病理性病症的发展。
通式(I)代表的本发明的化合物或其药理学可接受的盐显示了持久的药物效果。
在神经激肽NK1受体拮抗剂、神经激肽NK2受体拮抗剂和神经激肽NK1受体与神经激肽NK2受体拮抗剂中所显示的细胞毒性，用通式(I)代表的本发明的化合物或其药理学可接受的盐可以降低这种细胞毒性。
当使用神经激肽NK1受体拮抗剂、神经激肽NK2受体拮抗剂(或神经激肽NK1受体和神经激肽NK2受体拮抗剂)和蕈毒碱M3受体拮抗剂的组合药物或伴随使用这些拮抗剂时，需要检验相应组分在肺中的分布。然而，这种分布极其复杂。可以容易检验单一化合物(例如，通式(I)代表的本发明的化合物或其药理学可接受的盐)在肺中的分布，并且可以通过测定化合物是否达到病区来确定药物效果。
就高安全性而言，通式(I)代表的本发明的化合物或其药理学可接受的盐也是出色的。
实施本发明的模式
本发明的通式(I)代表的化合物可以利用如下所述的方法A至I来制备。
通过依次结合两个或多个化合物(选自通式(XIII)至通式(XXIX)代表的化合物)，可以合成本发明的通式(I)代表的化合物，应当理解，结合顺序是随机的，并且可以以任何顺序结合化合物。此外，如果需要的话，通过使用保护基，可以保护氨基、羟基和/或羧基。需要保护和脱保护的步骤可以按照已知的方法进行(例如， "Protective Groups in Organic Synthesis"[the method described in Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 1999, Wiley-Interscience Publication])。
通式(XIII)至通式(XXIX)代表的化合物是已知的化合物，或可以按照已知的方法或类似的方法、使用已知的化合物作为起始原料来制备。例如，按照美国专利US 2005/203131来制备通式(XIII)代表的化合物。
[式5]
Figure 486020DEST_PATH_IMAGE009
R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、E、m、n、p、q、r和s表示与上述相同的含义，X代表离去基团。
X的定义中的“离去基团”通常是作为亲核残基除去的基团。例如，离去基团可以是卤素原子，例如氟原子，氯原子，溴原子或碘原子；低级烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基；低级卤代烷磺酰氧基，例如三氟甲磺酰基氧基或五氟乙磺酰氧基；芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基，优选卤素原子，且更优选溴原子或碘原子。
下列方法A至I表明了在通式(XIII)至通式(XXIX)所代表化合物的结合位点处的结合方法。
对下列方法A至I的各个步骤的反应中所使用的溶剂没有特别限制，只要该溶剂不抑制反应、并且将起始原料溶解至某种程度即可，例如，选自下列溶剂组的溶剂。溶剂包括：烃，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，石脑油和环己烷；酰胺，例如甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮（pyrrolidone），N-甲基-2-吡咯烷酮（pyrrolidinone）和六甲基磷酰三胺；醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚和环戊基甲醚；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，异戊醇，二乙二醇，甘油，辛醇，环己醇和甲基溶纤剂；亚砜，例如二甲亚砜；砜，例如环丁砜；腈例如乙腈，丙腈，丁腈和异丁腈；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；酮，例如丙酮，甲基乙基酮，4-甲基-2-戊酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮和环己酮；硝基化合物，例如硝基乙烷和硝基苯；卤代烃，例如二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯苯，二氯苯，氯仿和四氯化碳；芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯；羧酸，例如乙酸，甲酸，丙酸，丁酸和三氟乙酸；胺，例如N-甲基吗啉，三乙胺，三丙胺，三丁基胺，二异丙基乙胺，二环己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-吡咯烷基吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲苯胺，N,N-二乙苯胺，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一7-烯(DBU)和哌啶；水；和这些溶剂的混合溶剂。
在下列方法A至I的各个步骤的反应中所使用的碱的例子包括：无机碱，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾和碳酸氢锂；碱金属乙酸盐、例如乙酸钠，乙酸钾，乙酸锂和乙酸铯；碱金属氢化物，例如氢化锂，氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化锂；和碱金属氟化物，例如氟化钠和氟化钾；碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钾和甲醇锂；碱金属三烷基硅氧化物，例如三甲基硅氧化钠，三甲基硅氧化钾和三甲基硅氧化锂；碱金属硫醇，例如甲硫醇钠和乙硫醇钠；有机碱，例如N-甲基吗啉，三乙胺，三丙胺，三丁基胺，N,N-二异丙基乙胺，二环己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-吡咯烷基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲苯胺，N,N-二乙苯胺，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一7-烯(DBU)；有机金属碱，例如正丁基锂，二异丙基氨基锂和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；或氨基酸，例如脯氨酸。
在下列方法A至I的各个步骤的反应中使用的缩合剂的例子包括：偶氮二羧酸低级二烷基酯-三苯基膦，例如偶氮二羧酸二乙基酯-三苯基膦；碳二亚胺衍生物，例如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)；2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物，例如2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓；二芳基磷酰基叠氮化物，例如联苯磷酰基叠氮化物(DPPA)；磷酰氯，例如二乙基磷酰氯；咪唑衍生物，例如N,N'-羰基二咪唑(CDI)；和苯并三唑衍生物，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。
当在下列方法A至I的各个步骤的反应中使用缩合剂时，如果需要的话，可以加入促进脱水或抑制副反应的添加剂。对使用的添加剂没有特别限制，只要添加剂是通常已知的添加剂即可，并且可以是1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)和DMAP。
在下列方法A至I的各个步骤的反应中，反应温度根据溶剂、起始原料、试剂等等而改变，反应时间根据溶剂、起始原料、试剂、反应温度等等而改变。
在下列方法A至I的各个步骤的反应中，反应完成之后，按照常见的方法，从反应混合物中收集各个目标化合物。例如，适当地中和反应混合物之后，或过滤除去所存在的不溶物质之后，将不互溶的有机溶剂(例如水和乙酸乙酯)加入，以分离包含目标化合物的有机层，用水等等洗涤有机层，用无水硫酸镁、无水硫酸钠等等干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到目标化合物。可以用常用方法分离和纯化所得到的目标化合物，例如重结晶、再沉淀、蒸馏或分离和纯化有机化合物通常所使用的方法(例如，使用载体例如硅胶、氧化铝、镁-硅胶Florisil或葡聚糖凝胶LH-20[Pharmacia]的吸附柱色谱，使用载体例如AMBERLITE XAD-11[Rohm and Haas Company]或DIAION HP-20[Mitsubishi Chemical Corporation]的分配柱色谱，离子交换色谱，使用硅胶或烷基化硅胶的正相或反相柱色谱，优选各种高效液相色谱[HPLC])。此外，各个步骤中的目标化合物可以不用纯化就可以在下面的反应中使用。
方法A是使通式(XIII)所代表化合物的氨基与通式(XIV)所代表化合物、通式(XV)所代表化合物或通式(XVI)所代表化合物的羧基结合的方法，并且包括步骤(i)或(ii)。
(i)该步骤如下进行：在溶剂中，使用卤化剂、形成酸酐的试剂等等，使通式(XIV)所代表化合物、通式(XV)所代表化合物或通式(XVI)所代表化合物的羧基转化并活化为酰基卤、混合酸酐等等，而后在存在或不存在碱的条件下，使酰基卤、混合酸酐等等与通式(XIII)代表的化合物反应。
在该步骤中使用的溶剂优选卤代烃，且更优选二氯甲烷。
在该步骤中使用的卤化剂、形成酸酐的试剂等等的例子包括：酰卤试剂，例如亚硫酰氯和草酰氯；氯化磷，例如三氯化磷和五氯化磷；氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯；酰卤，例如乙酰氯和新戊酰氯；酸酐，例如乙酸酐和三氟乙酸酐；和正膦，例如二氯三苯基正膦和二溴三苯基正膦，优选草酰氯，氯甲酸异丁酯，新戊酰氯或三氟乙酸酐，且更优选新戊酰氯。
在该步骤中使用的碱优选有机碱，更优选三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶或DMAP，且甚至更优选三乙胺或二异丙基乙胺。
在该步骤中的反应温度通常是-10℃至60℃，优选0℃至30℃。
该步骤的反应时间通常是10分钟至24小时，优选1小时至12小时。
(ii)该步骤如下进行：在缩合剂的存在下，在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，使通式(XIII)所代表化合物与通式(XIV)所代表化合物、通式(XV)所代表化合物或通式(XVI)所代表化合物反应。
在该步骤中使用的溶剂优选卤代烃，醚，酰胺或其混合溶剂，且更优选二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
在该步骤中使用的缩合剂优选DCC，EDCI，CDI，HATU或PyBOP，且更优选EDCI。
在该步骤中使用的碱优选有机碱，更优选三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶，且甚至更优选三乙胺。
在该步骤中使用的添加剂优选DMAP。
在该步骤中的反应温度通常是-20℃至100℃，优选0℃至80℃，且更优选20℃至50℃。
该步骤的反应时间通常是10分钟至48小时，优选1小时至24小时。
方法B是通过除去通式( XIV)所代表化合物的离去基团而使通式( XVII)所代表化合物、通式( XX)所代表化合物或通式( XXIV)所代表化合物的氨基与邻接离去基团的碳原子结合的步骤。
该步骤如下进行：在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，使通式(XIV)所代表化合物与通式(XVII)所代表化合物、通式(XX)所代表化合物或通式(XXIV)所代表化合物反应。
在该步骤中使用的溶剂优选腈或酰胺，更优选乙腈，异丁基腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺，且甚至更优选N,N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺。
在该步骤中使用的碱优选有机碱，更优选三乙胺或二异丙基乙胺，且甚至更优选二异丙基乙胺。
在该步骤中的反应温度通常是0℃至150℃，优选50℃至100℃。
该步骤的反应时间通常是10分钟至48小时，优选1小时至24小时。
方法C是将通式(XV)所代表化合物的羟基氧化转变为醛基、并且使该醛基与通式(XVII)所代表化合物、通式(XX)所代表化合物或通式(XXIV)所代表化合物的氨基结合的步骤，并且包括步骤(i)和(ii)。
(i)该步骤是如下进行的：通式(XV)所代表化合物与氧化剂在溶剂中反应。
在该步骤中使用的溶剂优选卤代烃，醚或其混合溶剂，更优选二氯甲烷，四氢呋喃或其混合溶剂，且甚至更优选二氯甲烷。
对该步骤中使用的氧化剂没有特别限制，只要氧化剂能够用于醇的常见氧化反应即可。氧化剂的例子包括铬酸，例如氯铬酸吡啶(PCC)和重铬酸吡啶(PDC)；各种亲电子试剂(例如DCC，无水三氟乙酸，亚硫酰氯，草酰氯，氯，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或三氧化硫-吡啶复合物)与二甲亚砜的组合；氧铵（oxoammonium），例如2,2,6,6-四甲基哌啶1-烃氧基（oxyl）(TEMPO)；金属和金属复合物，例如四丙基过钌酸铵(TPAP)和二氧化锰；1氧化剂，例如1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin高碘烷，Dess-Martin试剂)，O-碘酰基(iodoxy)苯甲酸(IBX)和oxone(TM)(Oxone : 2KHSO5 KHSO4 K2SO4)，优选，亲电子试剂和二甲亚砜的组合，Dess-Martin试剂或TEMPO，且更优选三氧化硫-吡啶复合物和二甲亚砜的组合。
在该步骤中的反应温度通常是-80℃至100℃，优选-10℃至30℃。
该步骤的反应时间通常是10分钟至6小时，优选30分钟至3小时。
(ii)该步骤如下进行：在还原条件下，在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，上面(i)获得的醛化合物与(XVII)所代表化合物、通式(XX)所代表化合物或通式(XXIV)所代表化合物反应。
在该步骤中使用的溶剂优选醇，羧酸，醇和醚的混合溶剂，醇和水的混合溶剂或羧酸和水的混合溶剂，且更优选甲醇，乙醇，乙酸，甲醇或乙醇和二乙醚、四氢呋喃或二
Figure 115508DEST_PATH_IMAGE005
烷的混合溶剂，甲醇或乙醇和水的混合溶剂或乙酸和水的混合溶剂。
对该步骤中使用的还原条件没有特别限制，只要该条件是亚胺还原通常所使用的还原条件即可。该条件的例子包括：使用碱金属硼氢化物的还原，例如硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；和使用氢或甲酸铵和金属催化剂的催化还原，例如钯或铂，优选，使用碱金属硼氢化物的还原。
在该步骤中使用的碱金属硼氢化物优选三乙酰氧基硼氢化钠。如果需要的话，可以加入乙酸，分子筛，路易斯酸等等。
对该步骤中使用的催化剂没有特别限制，只要该催化剂是催化还原反应通常所使用的催化剂即可。催化剂的例子包括钯-碳，钯黑，兰尼镍，氧化铂，铂黑，铑-氧化铝，三苯基膦-氯化铑，钯-硫酸钡，优选氧化铂或钯-碳。
对该步骤中催化还原的压力没有特别限制，并且通常是1至10 atm。
在该步骤中的反应温度通常是0℃至100℃，优选20℃至70℃。
该步骤的反应时间通常是5分钟至48小时，优选1小时至24小时。
方法D是通过除去通式(XVIII)所代表化合物、通式(XXI)所代表化合物或通式(XXV)所代表化合物的离去基团而使通式(XVI)所代表化合物的氨基与紧挨着离去基团的碳原子结合的步骤。
该步骤如下进行：用和上述方法B的步骤一样的方法，在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，通式(XVI)所代表化合物与通式(XVIII)所代表化合物、通式(XXI)所代表化合物或通式(XXV)所代表化合物反应。
方法E是通式(XVI)所代表化合物的氨基与通式(XIX)所代表化合物、通式(XXII)所代表化合物或通式(XXVI)所代表化合物的醛基结合的步骤。
该步骤如下进行：用和上述方法C的步骤一样的方法，在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，在还原条件下，通式(XVI)所代表化合物与通式(XIX)所代表化合物、通式(XXII)所代表化合物或通式(XXVI)所代表化合物反应。
方法F是通式(XVII)所代表化合物、通式(XVIII)所代表化合物、通式(XIX)所代表化合物、通式(XXIII)所代表化合物或通式(XXVII)所代表化合物的氨基与通式(XXVIII)所代表化合物的羧基结合的步骤。
该步骤如下进行：在缩合剂的存在下，在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，通式(XVII)所代表化合物、通式(XVIII)所代表化合物、通式(XIX)所代表化合物、通式(XXIII)所代表化合物或通式(XXVII)所代表化合物与通式(XXVIII)所代表化合物反应。
在该步骤中使用的溶剂优选卤代烃，且更优选二氯甲烷。
在该步骤中使用的缩合剂优选新戊酰氯，氯甲酸异丁酯或EDCI，且更优选新戊酰氯。
在该步骤中使用的碱优选三乙胺或二异丙基乙胺，且更优选三乙胺。
在该步骤中的反应温度通常是-10℃至60℃，优选0℃至30℃。
该步骤的反应时间通常是10分钟至24小时，优选1小时至6小时。
方法G是通过除去通式(XXIX)所代表化合物的离去基团而使化合物(XXVIII)的氨基与紧挨着离去基团的碳原子结合的步骤。
该步骤如下进行：在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，化合物(XXVIII)与通式(XXIX)所代表化合物反应。
在该步骤中使用的溶剂优选腈或酰胺，更优选乙腈，异丁基腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺，且甚至更优选乙腈。
在该步骤中使用的碱优选碱金属碳酸盐，且更优选碳酸氢钠。
在该步骤中的反应温度通常是-80℃至150℃，优选50℃至100℃。
该步骤的反应时间通常是10分钟至24小时，优选1小时至8小时。
方法H是通式(XX)所代表化合物、通式(XXI)所代表化合物或通式(XXII)所代表化合物的羧基与通式(XXIII)所代表化合物的氨基结合的步骤。
该步骤如下进行：在缩合剂的存在下，在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，使通式(XX)所代表化合物、通式(XXI)所代表化合物或通式(XXII)所代表化合物与通式(XXIII)所代表化合物反应。
在该步骤中使用的溶剂优选卤代烃，且更优选二氯甲烷。
在该步骤中使用的缩合剂优选新戊酰氯，氯甲酸异丁酯或EDCI，且更优选EDCI。
在该步骤中使用的碱优选有机碱，更优选三乙胺或二异丙基乙胺，且甚至更优选三乙胺。
在该步骤中的反应温度通常是-10℃至60℃，优选0℃至30℃。
该步骤的反应时间通常是10分钟至24小时，优选1小时至6小时。
方法I是通式(XXIV)所代表化合物、通式(XXV)所代表化合物或通式(XXVI)所代表化合物的氨基与通式(XXVII)所代表化合物的羧基结合的步骤。
该步骤如下进行：用和上述方法H的步骤一样的方法，在缩合剂的存在下，在存在或不存在碱的条件下，在溶剂中，通式(XXIV)所代表化合物、通式(XXV)所代表化合物或通式(XXVI)所代表化合物与通式(XXVII)所代表化合物反应。
通过方法A至I，用于制备本发明通式(I)所代表化合物的通式(XIII)至通式(XXIX)所代表化合物的组合描述在下面(a)至(l)中。
(a):(XIII)-A-(XIV)-B-(XVII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)
上述组合是指：通式(XIII)所代表化合物的结合位点和通式(XIV)所代表化合物的结合位点是通过方法A结合的，通式(XIV)所代表化合物的结合位点和通式(XVII)所代表化合物的结合位点是通过方法B结合的，通式(XVII)所代表化合物的结合位点和化合物(XXVIII)的结合位点是通过方法F结合的，化合物(XXVIII)的结合位点和通式(XXIX)所代表化合物的结合位点是通过方法G结合的，从而制备本发明的通式(I)所代表化合物。如下所示的(b)至(l)具有类似的含义。
(b):(XIII)-A-(XIV)-B-(XX)-H-(XXIII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(c):(XIII)-A-(XIV)-B-(XXIV)-I-(XXVII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(d):(XIII)-A-(XV)-C-(XVII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(e):(XIII)-A-(XV)-C-(XX)-H-(XXIII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(f):(XIII)-A-(XV)-C-(XXIV)-I-(XXVII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(g):(XIII)-A-(XVI)-D-(XVIII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(h):(XIII)-A-(XVI)-E-(XIX)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(i):(XIII)-A-(XVI)-D-(XXI)-H-(XXIII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(j):(XIII)-A-(XVI)-E-(XXII)-H-(XXIII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(k):(XIII)-A-(XVI)-D-(XXV)-I-(XXVII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
(l):(XIII)-A-(XVI)-E-(XXVI)-I-(XXVII)-F-(XXVIII)-G-(XXIX)。
在上述说明中，氨基、羟基或羧基的保护基是指可以通过化学方法断裂的保护基，例如氢解，水解，电解或光降解，并且是指有机合成化学领域通常使用的保护基(例如，参见T. W. Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc.[1999])。
在上面说明书中，对羟基的保护基没有特别限制，只要保护基是有机合成化学领域使用的羟基保护基即可。羟基保护基的例子包括：甲酰基；“烷基羰基”，例如C2-C7烷基羰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基，C1-C6卤代烷基羰基，例如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基，烷氧基烷基羰基，例如甲氧基乙酰基，和不饱和烷基羰基，例如丙烯酰基，丙炔酰基，甲基丙烯酰基，巴豆酰基，异巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；“芳基羰基”，例如芳基羰基，例如苯甲酰基，α-萘酰基和β-萘酰基，卤代芳基羰基，例如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基，C1-C6烷基化芳基羰基，例如2,4,6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基，C1-C6烷氧基化芳基羰基，例如4-茴香酰基，硝基芳基羰基，例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基，C2-C7烷氧羰基化芳基羰基，例如2-(甲氧羰基)苯甲酰基，和芳化芳基羰基，例如4-苯基苯甲酰基；“烷氧羰基”，例如上述“C2-C7烷氧羰基”和被卤素原子取代的C2-C7烷氧羰基，或三-(C1-C6烷基)甲硅烷基，例如2,2,2-三氯乙氧羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基；“四氢吡喃基或四氢硫吡喃基”，例如四氢吡喃-2-基，3-溴四氢吡喃-2-基，4-甲氧基四氢吡喃-4-基，四氢硫吡喃-2-基和4-甲氧基四氢噻喃-4-基；“四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基”，例如四氢呋喃-2-基和四氢硫代呋喃-2-基；“甲硅烷基”，例如三-(C1-C6烷基)甲硅烷基，例如一种三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二异丙基甲硅烷基，甲基二-叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基和(C1-C6烷基)二芳基甲硅烷基或二-(C1-C6烷基)芳基甲硅烷基，例如二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；“烷氧基甲基”，例如(C1-C6烷氧基)甲基，例如甲氧基甲基，1,1-二甲基-1-甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，丁氧基甲基和叔丁氧基甲基，(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)甲基，例如2-甲氧基乙氧基甲基，和(C1-C6卤代烷氧基)甲基，例如2,2,2-三氯乙氧基甲基和二(2-氯乙氧基)甲基；“取代的乙基”，例如(C1-C6烷氧基)乙基，例如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基和卤代乙基，例如2,2,2-三氯乙基；“芳烷基”，例如被1至3个芳基取代的C1-C6烷基，例如苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基和9-蒽基甲基和被1至3个芳基(具有被C1-C6烷氧基、硝基、卤素原子或氰基取代的芳基环)取代的C1-C6烷基，例如4-甲基苄基，2,4,6-三甲基苄基，3,4,5-三甲基苄基，4-甲氧苯甲基，4-甲氧基苯基二苯甲基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-氯苄基，4-溴苄基和4-氰苄基；“链烯基氧基羰基”，例如乙烯基氧羰基和烯丙氧基羰基；具有可以被1或2个C1-C6烷氧基或硝基取代的芳基环的“芳烷基氧羰基基团”，例如苄氧羰基，4-甲氧基苄基氧羰基，3,4-二甲氧基苄基氧羰基，2-硝基苄基氧羰基和4-硝基苄基氧羰基，优选烷基羰基，甲硅烷基或芳烷基。
在上面说明书中，对羧基的保护基没有特别限制，只要保护基是有机合成化学领域使用的羧基的保护基即可。羧基的保护基的例子包括：上述“C1-C6烷基”；“C2-C6烯基”，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基和1-甲基-2-丙烯基；“C2-C6炔基”，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基和1-甲基-2-丙炔基；上述“C1-C6卤代烷基”；C1-C6羟烷基，例如羟甲基和2-羟乙基；(C2-C7烷基羰基)-(C1-C6烷基)基团，例如乙酰基甲基；上述“芳烷基”；或上述“甲硅烷基”，优选C1-C6烷基或芳烷基。
在上面说明书中，对氨基的保护基没有特别限制，只要保护基是有机合成化学领域使用的氨基的保护基即可。氨基的保护基的例子包括：与上面“羟基的保护基”的例子中的“烷基羰基”、“芳基羰基”、“烷氧羰基”、“甲硅烷基”、“芳烷基”、“链烯基氧基羰基”或“芳烷基氧羰基”相似的基团，或“形成希夫碱的取代的亚甲基”(例如N,N-二甲基氨基亚甲基，亚苄基，4-甲氧亚苄基，4-硝基亚苄基，亚水杨基，5-氯亚水杨基，二苯亚甲基和(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基)，优选烷基羰基，芳基羰基或烷氧羰基，且更优选烷氧羰基。
本发明的通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐的给药方法的例子包括：口服的片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、糖浆剂等等，和通过注射、栓剂等等方式的肠胃外给药。此外，可以通过肺部给药形式(以粉剂、溶液剂或混悬剂形式)给予本发明的通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐。可以通过已知的制剂方法来制备这种给药的制剂，使用赋形剂，例如稀释剂（diluent），润滑剂，粘合剂，崩解剂，稳定剂，调味剂和稀释剂(dilution agent)。
稀释剂的例子包括：有机稀释剂，例如糖衍生物，例如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉，糊精或羧甲基淀粉；纤维素衍生物，例如结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲纤维素，羧甲纤维素钙或内交联的羧甲基纤维素钠；阿拉伯树胶；葡聚糖；或支链淀粉；或无机稀释剂，例如硅酸盐衍生物，例如轻质无水硅酸，人造的硅酸铝或偏硅酸铝镁；磷酸盐，例如磷酸钙；碳酸盐，例如碳酸钙；或硫酸盐，例如硫酸钙。
润滑剂的例子包括硬脂酸；金属硬脂酸盐，例如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石粉；胶态硅石；石蜡，例如硅酸镁铝或鲸蜡；氟硼酸；己二酸；硫酸盐，例如硫酸钠；二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸盐，例如月桂基磺酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸，例如无水硅酸或硅酸水合物；或上述淀粉衍生物。
粘合剂的例子包括聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，或与上述稀释剂相同的化合物。
崩解剂的例子包括：与上述赋形剂相同的化合物，或化学变性淀粉或纤维素，例如交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠或交联的聚乙烯吡咯烷酮。
稳定剂的例子包括：对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇，苯甲醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚，例如苯酚或甲酚；硫汞撒；脱氢乙酸；或山梨酸。
调味剂的例子包括通常使用的甜味剂、酸化剂或香料。
用于肺部给药的本发明的通式(I)所代表化合物或其药理学可接受的盐的溶液剂或混悬剂可以如下制备：例如，将本发明的化合物溶解或悬浮在水或水与助溶剂(例如，乙醇，丙二醇或聚乙二醇)的混合物中。这种溶液剂或混悬剂可以进一步包含防腐剂(例如，苯扎氯铵)，增溶剂(例如，聚山梨酸酯，例如Tween 80或Span 80，或表面活性剂，例如苯扎氯铵)，缓冲剂，等渗剂(例如，氯化钠)，吸收促进剂和/或增稠剂。此外，混悬剂可以进一步包含悬浮剂(例如，微晶纤维素或羧甲基纤维素钠)。
利用吸入剂领域的常规方法(例如，使用滴管，吸管，套管或雾化器)，如上所述制备的肺部给药的组合物可以直接从鼻腔或口腔给药。当使用喷雾器时，可以以含有合适发射剂(例如，氯氟烃气体，例如二氯氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳)的加压包装形式，将本发明的化合物以气雾剂喷雾，或使用雾化器给药。
本发明的通式(I)所代表化合物或其药理学可接受的盐的剂量可以根据患者(恒温动物，尤其是人)的症状、年龄等等而改变。例如，当口服给予化合物时，成年人的日剂量为下限0.1 mg(优选1 mg，更优选5 mg)至上限1000 mg(优选100 mg，更优选50 mg)，建议根据症状将其以单一剂量形式或分为几个剂量给药。当静脉内给予化合物时，成年人的日剂量为下限0.01 mg(优选0.1 mg)至上限100 mg(优选10 mg)，建议根据症状将其以单一剂量形式或分为几个剂量给药。
当本发明的通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐通过肺部给药形式给予时，剂量可以根据患者(恒温动物，尤其是人)的症状、年龄等等而改变。例如，成年人的日剂量为下限0.1μg/kg(优选0.5μg/kg)至上限10,000μg/kg(优选1000μg/kg)，建议根据症状将其以单一剂量形式或分为几个剂量给药。
实施例
下文中，参照实施例和试验实施例，更详细地描述本发明。然而，本发明的范围不局限于这些实施例。
在实施例中，柱色谱的洗脱是在薄层色谱(TLC)的观察下进行的。在TLC观察中，Merck & Co., Inc.生产的Silica Gel 60F254或Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的TLC Plate NH用作TLC板，柱色谱使用的溶剂(作为洗脱溶剂)用作洗脱液，在检测方法中使用UV检测器。Kishida Chemical Co., Ltd.,生产的Silica Gel SK-85(230至400目)或SK-34(70至230目)、Kanto Chemical Co., Inc.,生产的Silica Gel 60N(40至50μm)、Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的Chromatorex NH DM1020(100至200目)或DM2035SG(200至350目)或Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的Silica Gel FL100B用作柱色谱的硅胶。 除了常见的柱色谱之外，合适地使用Yamazen Corporation的自动化色谱系统(YFLC-prep4)和一次性柱(Moritex Corporation，Yamazen Corporation，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。Merck & Co., Inc.生产的Silica Gel 60F254 0.5 mm厚板20 × 20 cm用于制备TLC的纯化。 Waters Corporation生产的XTerra Prep MS C18 OBD柱(5μm, 30 × 100 mm)或XBridge Prep C18 OBD柱(5μm, 30 × 150 mm)用于反相制备色谱。实施例中使用的缩写具有下列含义∶
mg∶毫克，g∶克，mL∶毫升，MHz∶兆赫，HATU∶O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，WSCI HCl∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，HOBT H2O∶1-羟基苯并三唑一水合物。
下面的实施例中，用化学位移值作为δ值(ppm)、使用四甲基硅烷作为参考物来描述核磁共振(以下简称为1H NMR)谱。使用下列来表达偶合模型：s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，br：宽峰。
利用快速原子轰击(FAB)、电子电离(EI)、常压化学电离(APCI)或电子喷雾离子化(ESI)来进行质谱(以下简称为MS)。
[实施例1]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 203550DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式6]
[实施例 1a]
1-{2-[(6-氨基己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(500 mg，1.41 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，并在冰冷却下加入三乙胺(0.236 mL，1.70 mmol)和6-溴己酰基氯(0.232 mL，1.56 mmol)，在室温下搅拌该混合物20分钟。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(× 3)提取该反应混合物，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，加入叠氮化钠(110 mg，1.69 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，而后依次用水(× 3)和饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，而后减压蒸发溶剂。在冰冷却下，将三苯基膦(555 mg，2.12 mmol)和水(38μL，2.12 mmol)加入到所得到的残余物的四氢呋喃(14 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物的溶剂减压蒸发，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0→10:1，v/v)，得到标题化合物(493 mg；产率，75%)黄色油状物质。
MS(FAB)m/z: 467(M+H)+。
IR(液膜) νmax 2935, 1716, 1634, 1522, 1450, 1303, 1227, 1045, 749, 703 cm-1。
[实施例1b]
(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 341588DEST_PATH_IMAGE005
唑烷
将多聚甲醛(18.50 g，0.617 mol)加入到(2R)-1-氨基-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丁－2－醇(128.92 g，0.411 mol)的苯(1000 mL)溶液中，固定分水器，并将混合物在回流温度下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到139.43 g粗品(5R)-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 197417DEST_PATH_IMAGE005
唑烷褐色油状物质。
在冰冷却下，将3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(100 g，0.434 mol)逐滴加入到所得到的粗品(139.43 g)、三乙胺(69 mL，0.495 mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.02 g，0.041 mol)的二氯甲烷(1000 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。用水和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷，10%)，得到标题化合物(131.76 g；产率，62%)浅黄色油状物质。
[实施例1c]
2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 456360DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙醇
将四丁基氟化铵的四氢呋喃(1.0 M，508 mL)和乙酸(70 mL，1.27 mol)溶液加入到实施例1b所获得化合物(131.76 g，0.254 mol)的四氢呋喃(500 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯(1000 mL)加入到反应混合物中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷，30% → 50%)，得到标题化合物(102.11 g；产率，99%)无色油状物质。
[实施例1d]
2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 882793DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基甲磺酸酯
在冰冷却下，将甲磺酰氯(26 mL，0.336 mol)逐滴加入到实施例1c所获得的化合物(102.11 g，0.226 mol)、三乙胺(63 mL，0.452 mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.76 g，0.0273 mol)的二氯甲烷(1000 mL)溶液中，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。用水和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷，30% → 50%)，得到标题化合物(108.21 g；产率，90%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs), 3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m), 7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS(FAB)m/z: 530(M+H)+;
IR(ATR)νmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681, 527cm-1。
[实施例1e]
(2S)-2-(烯丙氧基)-2,3-二氢-1'H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯
在搅拌下，在冰冷却下，将氢化钠(含量55%；10.79 g，247.2 mmol)逐渐地加入到(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1' H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯(50.0 g，164.8 mmol)的二甲基甲酰胺(150 mL)溶液中。加入之后，逐滴加入烯丙基溴(28.5 mL，329.6 mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。逐滴加入水(400 mL)，而后用乙酸乙酯(300 mL，80 mL × 2)提取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷，0% → 20%)，得到标题化合物(57.15 g)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.45(9H, s), 1.65-1.75(2H, m), 2.05-2.12(1H, m), 2.95-3.25(4H, m), 3.80-4.20(5H, m), 5.13-5.31(2H, m), 5.86-5.98(1H, m), 7.11-7.25(4H, m)。
MS(FAB+)m/z: 344((M+H)+)。
IR(液膜)∶2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1。
[实施例1f]
(2S)-2-(2-氧代乙氧基)-2,3-二氢-1'H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯
将实施例1e获得的化合物(57.15 g)溶于丙酮(400 mL)、叔丁醇(200 mL)和水(200 mL)的混合溶剂中，在冰冷却下加入N-甲基吗啉N-氧化物(21.2 g，181 mmol)和四氧化锇(2.5%重量，叔丁醇溶液；8.39 g，0.825 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将硫代硫酸钠水溶液(26 g，100 mL)加入到该反应混合物中，然后搅拌该混合物10分钟，并将有机溶剂减压蒸发。用乙酸乙酯提取该混合物，用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩，得到69.58 g粗品(2S)-2-(2,3-二羟基丙氧基)-2,3-二氢-1'H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯浅黄色无定形固体。
将得到的粗品溶于四氢呋喃(400 mL)和水(400 mL)的混合溶剂中，并在搅拌下、冰冷却下一点一点地加入高碘酸钠(52.87 g，247 mmol)。加入之后，在室温下搅拌该混合物1.5小时。将水(400 mL)加入到反应溶液中，用乙酸乙酯(300，150，100 mL)提取该反应溶液，并将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到粗品标题化合物(59.52 g)无色无定形固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.50(9H, s), 1.62-1.85(2H, m), 2.15-2.24(1H, m), 2.92-4.25(10H, m), 7.19-7.26(4H, m), 9.74(1H, s)。
MS(FAB+)m/z: 346((M+H)+)。
IR (液膜)∶ 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm-1。
[实施例1g]
{[(2S)-1'-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酸
将实施例1f获得的粗品(59.52 g)溶于四氢呋喃(200 mL)和叔丁醇(400 mL)的混合溶剂中，并加入2-甲基-2-丁烯(87.3 mL)。在搅拌下，在冰冷却下，依次加入磷酸二氢钠二水合物(64.27 g，412 mmol)的水溶液(100 mL)和亚氯酸钠(44.7 g，494 mmol)，并在水冷下将混合物搅拌2.5小时。将反应混合物用冰冷却，逐滴加入4N氢氧化钠水溶液(206 mL)。加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，并将得到的白色沉淀过滤分离，用水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)洗涤残余物。将滤液用冰冷却，加入4N盐酸(160 mL)，分离和提取各层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩，得到59.58 g粗品标题化合物浅黄色无定形固体。将得到的粗品用二乙醚和正己烷的混合溶剂重结晶，得到标题化合物(50.64 g)白色固体。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz): d 1.48(9H, s), 1.52-1.64(2H, m), 1.68-1.75(1H, m), 2,12-2.20(1H, m), 3.00(1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15(1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40(1H, m), 3.41-3.60(1H, m), 3.86-3.99(2H, m), 4.15-4.17(2H, m), 4.32-4.37(1H, m), 7.10-7.20(4H, m)。
MS(FAB+)m/z: 362((M+H)+)。
IR(KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm-1。
[实施例1h]
[(2S)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基氧基]乙酸乙酯
在搅拌下，在冰冷却下，将亚硫酰氯(12.3 mL，156 mol)逐滴加入到实施例1g所获得化合物(28.20 g，78.0 mmol)的乙醇(280 mL)溶液中，并回流加热2小时。将反应混合物静置冷却，而后减压蒸发乙醇。将乙酸乙酯加入到所得到的黄色油状物质中，而后用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。分离有机层，而后将乙酸乙酯加入到水层中，提取该混合物。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。加入甲苯，将得到的残余物溶解，而后减压蒸发溶剂，得到32.1 g粗品标题化合物浅黄色油状物质。
MS(FAB+)m/z: 290((M+H)+)。
[实施例1i]
{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 885384DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酸乙酯
在搅拌下，在室温下，将碳酸氢钠(7.15 g，85.11 mmol)加入到实施例1h所获得粗品(32.1 g)和实施例1d所获得化合物(37.6 g，70.9 mmol)的乙腈(160 mL)溶液中，并将混合物在氮气氛围下、在回流温度下搅拌14小时。将反应混合物静置冷却至室温，而后减压蒸发有机溶剂。将碳酸氢钠水溶液加入到得到的残余物中，并将混合物用乙酸乙酯提取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将得到的残余物用硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2:1 → 0/1，v/v)，得到标题化合物(47.8 g；产率，93%)白色固体。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz): d 1.26(3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.95(4H, m), 2.05-2.36(4H, m), 2.37-2.53(2H, m), 2.57-2.80(2H, m), 2.92-3.12(2H, m), 3.75-3.93(1H, m), 3.97-4.27(6H, m), 4.84-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m), 7.02-7.43(8H, m), 7.93(2H, s), 7.95(1H, s)。
m/z: 723((M+H)+)。
IR(KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758, 682 cm-1。
[实施例1j]
{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 97185DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酸
在搅拌下，在冰冷却下，将1N氢氧化钠水溶液(71 mL，71 mmol)逐滴加入到实施例1i所获得化合物(34.1 g，47.1 mmol)的甲醇(340 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。在搅拌下，冰冷却下，加入1N盐酸(71 mL，71 mmol)，将该混合物中和，而后减压蒸发甲醇。将水加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，并将混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发滤液，得到标题化合物(32.6g；产率，99%)白色无定形固体。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz): d 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m), 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m)。
MS(FAB+)m/z: 695((M+H)+)。
IR(KBr): 2935, 1651, 1605, 1511, 1432, 1360, 1281, 1179, 1138, 907, 682 cm-1。
[实施例1k]
2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 261450DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基-N-[3-(甲基氨基)丙基]乙酰胺
将实施例1j所获得化合物(800 mg，1.15 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.240 mL，1.73 mmol)和新戊酰氯(0.156 mL，1.27 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，将反应混合物逐滴加入到N,N'-二甲基丙二胺(588 mg，5.75 mmol)的二氯甲烷(19 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=30:1 → 10:1，v/v)，得到标题化合物(566 mg；产率，63%)浅黄色固体。
MS(ESI)m/z: 778(M+)。
IR(ATR)νmax 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757 cm-1。
[实施例1l]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 440759DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-5-甲酰基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺
将实施例1k所获得的化合物(73 mg，0.157 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，加入5-甲酰基-噻吩-2-甲酸(40 mg，0.257 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(89 mg，0.464 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=40:1 → 20:1，v/v)，得到标题化合物(144 mg；产率，61%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.67-1.77(1H, m), 1.83-1.96(2H, m), 2.02-2.29(6H, m), 2.35-2.46(1H, m), 2.56-2.80(2H, m), 2.85-3.01(6H, m), 3.03-3.22(4H, m), 3.28-3.39(2H, m), 3.44-3.53(2H, m), 3.75-3.82(0.5H, m), 3.85-3.91(0.5H, m), 3.96-4.03(0.5H, m), 4.03-4.23(3.5H, m), 4.88(0.5H, m), 5.05(0.5H, m), 5.25(0.5H, m), 5.35(0.5H, m), 7.04-7.13(3H, m), 7.14-7.20(4H, m), 7.35-7.42(2H, m), 7.65-7.69(1H, m), 7.90-7.95(2H, m), 7.98-8.01(1H, m), 9.93(1H, s)。
MS(ESI)m/z: 916(M+)。
[实施例1m]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例1a所获得的化合物(73 mg，0.157 mmol)和实施例1l所获得的化合物(144 mg，0.157 mmol)溶于甲醇(2 mL)中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入甲苯，然后减压蒸发溶剂，将三乙酰氧基硼氢化钠(100 mg，0.471 mmol)加入到所得到残余物的甲醇(2 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=60:1 → 20:1，v/v)，进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液=40:60 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(57 mg；产率，27%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1367(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2931, 1727, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139, 755 cm-1。
[实施例2]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 546304DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式7]
Figure 147050DEST_PATH_IMAGE011
[实施例 2a]
1-(2-{甲基[6-(甲基氨基)己酰基]氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(500 mg，1.41 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.236 mL，1.70 mmol)和6-溴己酰基氯(0.232 mL，1.56 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(×3)提取，用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于二氯甲烷(5 mL)中，在冰冷却下，加入40%甲胺-甲醇溶液(5.76 mL，56.4 mmol)，并将混合物在室温下搅拌7.5小时。将反应混合物的溶剂减压蒸发，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 10:1，v/v)，得到标题化合物(574 mg；产率，85%)浅黄色油状物质。
MS(FAB)m/z: 481(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2939, 1719, 1638, 1521, 1449, 1303, 1223, 1045, 749, 704 cm-1。
[实施例2b]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例1m所描述的方法，使用实施例2a所获得的化合物(157 mg，0.171 mmol)，得到标题化合物(87 mg；产率，37%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1381(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2935, 1729, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1138, 755 cm-1。
[实施例3]
1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 892469DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式8]
Figure 93510DEST_PATH_IMAGE012
[实施例3a]
2-甲酰基苯甲酸苄基酯
将2-甲酰基苯甲酸酯(500 mg，3.33 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，加入碳酸钾(553 mg，4.00 mmol)和苄基溴(0.396 mL，3.33 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，而后用水(×3)和饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，而后减压蒸发溶剂，得到标题化合物(795 mg；产率，99%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 5.42(2H, s), 7.35-7.42(4H, m), 7.45-7.46(1H, m), 7.64(1H, ddd, J=6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.65(1H, ddd, J=6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.94(1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 8.00(1H, dd, J=6.8, 2.0 Hz), 10.63(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 241(M+H)+。
[实施例3b]
2-{[{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酸苄基酯
将实施例2a所获得的化合物(368 mg，0.766 mmol)和实施例3a所获得的化合物(184 mg，0.766 mmol)溶于甲醇(3 mL)中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入甲苯，然后减压蒸发溶剂，将三乙酰氧基硼氢化钠(198 mg，0.936 mmol)加入到所得到残余物的甲醇(3 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 20:1，v/v)，得到标题化合物(248 mg；产率，46%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.26-1.32(2H, m), 1.42-1.49(2H, m), 1.54-1.68(4H, m), 1.88-1.95(2H, m), 2.11(3H, s), 2.23-2.32(6H, m), 2.44-2.47(2H, m), 2.66-2.75(2H, m), 2.92(1.5H, s), 2.97(1.5H, s), 3.35(1H, t, J=7.0 Hz), 3.46(2H, t, J=7.0 Hz), 3.76(2H, s), 5.32(2H, s), 6.58(1H, s), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.29-7.33(1H, m), 7.35-7.39(5H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.57-7.63(2H, m), 7.68-7.77(2H, m), 7.91-7.89(1H, m), 8.11-8.09(1H, m)。
MS(ESI)m/z: 704(M+)。
[实施例3c]
1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 599578DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例3b所获得化合物(248 mg，0.352 mmol)的乙酸乙酯(20 mL)溶液加入到10%钯-碳(干燥；50 mg)中，系统中的氛围用氢气氛围代替，而后在室温下搅拌该混合物4小时。系统中的氛围用氮气氛围代替，并将混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，与四氢呋喃和甲苯共沸(×2)，从得到的残余物中除去水分。将残余物溶于二氯甲烷(6 mL)中，加入实施例1k所获得的化合物(274 mg，0.352 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(101 mg，0.528 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1→乙酸乙酯∶甲醇=40:1，v/v)，进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液=40:60 → 90:10，v/v)，得到标题化合物(119 mg；产率，25%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1375(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2939, 1730, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139, 753 cm-1。
[实施例4]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 753479DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式9]
Figure 635984DEST_PATH_IMAGE013
[实施例4a]
5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯
按照实施例3a所描述方法，使用5-氨基噻吩-2-甲酸(1.00 g，5.78 mmol)代替2-甲酰基苯甲酸、甲基碘(1.44 mL，23.1 mmol)代替苄基溴，得到标题化合物(1.04 g；产率，97%)暗褐色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 3.81(3H, s), 6.09(1H, d, J=3.9 Hz), 7.45(1H, d, J=3.9 Hz)。
ZMS(EI)m/z: 157(M+)
[实施例4b]
5-[(叔丁氧羰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
将实施例4a所获得的化合物(947 mg，5.58 mmol)溶于四氢呋喃(19 mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(1.58 g，7.25 mmol)，而后搅拌该混合物48小时，同时回流加热。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=6:1 → 4:1，v/v)，得到标题化合物(971 mg；产率，68%)褐色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.53(9H, s), 3.84(3H, s), 6.44(1H, d, J=3.9 Hz), 7.21(1H, brs), 7.56(1H, d, J=3.9 Hz)。
MS(EI)m/z: 257(M+)。
[实施例4c]
5-[(叔丁氧羰基)氨基]噻吩-2-甲酸
将实施例4b所获得的化合物(568 mg，2.21 mmol)溶于甲醇(4.5 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(8.82 mL，8.82 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，将二氯甲烷和1N盐酸加入到所得到的残余物中，并将混合物用二氯甲烷(×3)提取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(493mg；产率，92%)浅棕色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.54(9H, s), 6.53(1H, d, J=3.9 Hz), 7.53(1H, d, J=3.9 Hz), 9.24(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 244(M+H)+。
[实施例4d]
{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 988468DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}氨基甲酸叔丁基酯
将实施例4c所获得化合物(94 mg，0.385 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(80 μL，0.578 mmol)和新戊酰氯(52μL，0.424 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，将实施例1k所获得的化合物(300 mg，0.385 mmol)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:2 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(366 mg；产率，94%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1004(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3436, 2931, 1648, 1509, 1359, 1281, 1160, 1141, 758 cm-1。
[实施例4e]
5-氨基-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基噻吩-2-甲酰胺
将实施例4d所获得化合物(343 mg，0.342 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入三氟乙酸(2 mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 20:1，v/v)，得到标题化合物(267 mg；产率，86%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 904(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3320, 2928, 1647, 1604, 1470, 1359, 1281, 1180, 1138, 758 cm-1。
[实施例4f]
1-{2-[(6-羟基己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(5.00 g，14.1 mmol)溶于二氯甲烷(141 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(2.35 mL，16.9 mmol)和6-溴己酰基氯(2.32 mL，15.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂，将水加入到所得到的残余物中，用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(47 mL)中，加入乙酸钾(2.08 g，21.2 mmol)和18-冠-6(373 mg，1.41 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌15.5小时。将甲醇(47 mL)和碳酸钾(5.85 g，42.3 mmol)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释混合物，加入水和饱和氯化钠溶液，并将混合物用二氯甲烷(×3)提取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 20:1，v/v)，得到标题化合物(5.93 g；产率，90%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 468(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045, 746, 707 cm-1。
[实施例4g]
1-{2-[甲基(6-氧代己酰基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例4f所获得的化合物(2.50 g，5.35 mmol)、二甲亚砜(3.80 mL，53.5 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.58 mL，26.7 mmol)溶于二氯甲烷(54 mL)中，在冰冷却下，加入三氧化硫-吡啶复合物(4.17 g，26.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=30:0 → 10:1，v/v)，得到标题化合物(2.32 g；产率，93%)黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.66-1.69(6H, m), 1.90-1.94(2H, m), 2.24-2.35(4H, m), 2.44-2.49(4H, m), 2.68-2.73(2H, m), 2.93(1H, s), 3.00(2H, s), 3.37(1H, t, J=7.1 Hz), 3.47(2H, t, J=7.1 Hz), 4.70-4.75(1H, m), 6.58-6.59(1H, m), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.33-7.40(3H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.09-8.11(1H, m), 9.77(1H, s)。
MS(FAB)m/z: 466(M+H)+。
[实施例4h]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例4g所获得的化合物(135 mg，0.289 mmol)和实施例4e所获得的化合物(218 mg，0.289 mmol)溶于乙醇(3 mL)中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入甲苯，而后将溶剂减压蒸发(×2)。将得到的残余物溶于二氯甲烷(3 mL)中，加入乙酸(43μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(153 mg，0.723 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4.5小时。加入硼氢化钠(36 mg，1.16 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:1 → 20:1，v/v)。将得到的粗品(170 mg)当中的75 mg进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液=40:60 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(43 mg；产率，25%)浅红色固体。
MS(FAB)m/z: 1353(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3290, 2932, 1729, 1646, 1450, 1359, 1281, 1065, 756 cm-1。
[实施例5]
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 914201DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}甲基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式10]
Figure 121192DEST_PATH_IMAGE014
[实施例5a]
6-[(3-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}丙基)(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-(甲氧羰基)吡啶-2-甲酸(700 mg，3.86 mmol)溶于二氯甲烷(40 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.805 mL，5.79 mmol)和新戊酰氯(0.524 mL，4.25 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，将反应混合物逐滴加入到N,N'-二甲基丙二胺(1.18g，11.6 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，加入三乙胺(4.03 mL，29.0 mmol)和苄氧羰基氯(4.14 mL，29.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2:3 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(1.23 g；产率，80%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.89-2.00(2H, m), 2.87(2H, brs), 2.94-2.98(3H, m), 3.04(1H, brs), 3.13(1H, brs), 3.22-3.23(1H, m), 3.30-3.42(2H, m), 3.52-3.60(1H, m), 3.95-3.98(2H, m), 5.05(1H, s), 5.13(1H, s), 7.27-7.36(5H, m), 7.63-7.72(1H, m), 8.37-8.39(1H, m), 9.11-9.17(1H, m)。
MS(ESI)m/z: 399(M+)。
[实施例5b]
6-[(3-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}丙基)(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-甲酸
将实施例5a所获得的化合物(1.23g，3.08 mmol)溶于甲醇(9 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(9.24 mL，9.24 mmol)，而后在50℃下搅拌该混合物10小时。减压蒸发溶剂，将乙酸乙酯加入到所得到的残余物中，用水(×2)提取该混合物，用1N盐酸将水层调节至pH3，并将混合物用二氯甲烷(×3)提取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(799mg；产率，68%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 2.02-1.96(2H, m), 2.89(1H, brs), 2.95(2H, brs), 2.99(1H, brs), 3.05(1H, brs), 3.14(1H, brs), 3.25-3.28(2H, m), 3.33-3.43(1H, m), 3.53-3.62(1H, m), 5.07(1H, s), 5.14(1H, s), 7.24-7.38(5H, m), 7.66-7.75(1H, m), 8.39-8.44(1H, m), 9.16-9.23(1H, m)。
MS(ESI)m/z : 385(M+)。
[实施例5c]
{3-[{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸苄基酯
将实施例5b所获得的化合物(350 mg，0.908 mmol)溶于四氢呋喃(4 mL)中，在冰冷却下，加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M四氢呋喃溶液；3.18 mL，3.18 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物45分钟。在冰冷却下，加入甲醇(1 mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 20:1，v/v)，得到标题化合物(124 mg；产率，37%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.81-1.98(2H, m), 2.78-2.85(2H, m), 2.96-2.97(2H, m), 3.05-3.17(3H, m), 3.20-3.27(1H, m), 3.39-3.40(1H, m), 3.51-3.58(1H, m), 4.69-4.76(2H, m), 4.98-5.13(2H, m), 7.28-7.36(5H, m), 7.45-7.61(1H, m), 7.70-7.79(1H, m), 8.48(0.6H, s), 8.53(0.4H, s)。
MS(ESI)m/z: 371(M+). 。
[实施例5d]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-5-(羟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
将实施例5c所获得化合物(124 mg，0.334 mmol)的乙酸乙酯-甲醇溶液(1:1；12 mL)加入到10%钯-碳(干燥；80 mg)中，并将混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌1小时。系统中的氛围用氮气氛围代替，并将混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，与乙酸乙酯共沸(×2)，从得到的残余物中除去水分，得到CbZ脱保护的化合物。将实施例1j所获得化合物(232 mg，0.334 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(70 μL，0.501 mmol)和新戊酰氯(45μL，0.367 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，将反应混合物逐滴加入到所获得的CbZ脱保护化合物的二氯甲烷(5 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=40:1 → 30:1，v/v)，得到标题化合物(189 mg；产率，62%)无色油状物质。
MS(ESI)m/z: 913(M+)。
[实施例5e]
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 848288DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}甲基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例5d所获得化合物(189 mg，0.207 mmol)溶于乙酸乙酯(4 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(43 μL，0.248 mmol)和甲磺酰氯(19μL，0.248 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌15分钟。通过硅藻土过滤除去不溶物质，减压蒸发溶剂，将得到的残余物和实施例2a所获得的化合物(50 mg，0.104 mmol)溶于乙腈(5 mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(27μL，0.156 mmol)，并将混合物在回流加热下搅拌5小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 30:1，v/v)，进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液=60:40 → 70:30，v/v)，得到标题化合物(39 mg；产率，27%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1376(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2934, 1729, 1645, 1512, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm-1。
[实施例6]
1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 10279DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式11]
Figure 337355DEST_PATH_IMAGE015
[实施例6a]
{3-[({5-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基}羰基)(甲基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸苄基酯
将实施例5b所获得的化合物(449 mg，1.16 mmol)溶于叔丁醇(6 mL)中，加入三乙胺(1.78 mL，1.28 mmol)和磷酸二苯酯叠氮化物(0.251 mL，1.16 mmol)，并将混合物在回流加热下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:2 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(339 mg；产率，64%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.54(9H, s), 1.94-1.97(2H, m), 2.88-3.10(6H, m), 3.23-3.25(1H, m), 3.36-3.44(1H, m), 3.47-3.57(2H, m), 5.09(1H, s), 5.13(1H, s), 6.54-6.66(1H, m), 7.33-7.41(5H, m), 7.60-7.68(1H, m), 8.02(1H, brs), 8.20-8.44(1H, m)。
MS(ESI)m/z: 456(M+)。
[实施例6b]
{3-[({5-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]吡啶-2-基}羰基)(甲基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸苄基酯
将实施例6a所获得的化合物(170 mg，0.372 mmol)溶于四氢呋喃(4 mL)中，在冰冷却下，加入氢化钠(55%；20 mg，0.447 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入甲基碘(35μL，0.558 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，而后减压蒸发溶剂，得到标题化合物(178 mg；产率，100%)黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.48(9H, s), 1.92-1.98(2H, m), 2.88-3.10(6H, m), 3.24-3.31(4H, m), 3.36-3.49(2H, m), 3.50-3.58(1H, m), 5.08(1H, s), 5.13(1H, s), 6.54-6.66(1H, m), 7.33-7.36(5H, m), 7.59-7.70(1H, m), 8.43-8.52(1H, m)。
MS(ESI)m/z: 470(M+)。
[实施例6c]
{6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例5d所描述的方法，使用实施例6b所获得的化合物(178 mg，0.372 mmol)，得到标题化合物(163 mg；产率，56%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.48(9H, s), 1.76-1.82(1H, m), 1.91-1.96(2H, m), 2.05-2.29(6H, m), 2.38-2.45(1H, m), 2.59-2.78(3H, m), 2.84(1H, brs), 2.89-2.91(3H, m), 2.97-3.01(2H, m), 3.04-3.13(3H, m), 3.27-3.31(3H, m), 3.40-3.44(2H, m), 3.51-3.55(2H, m), 3.76-3.80(0.5H, m), 3.87-3.91(0.5H, m), 3.98-4.03(0.5H, m), 4.07-4.24(3.5H, m), 4.86-4.89(0.5H, brs), 5.04-5.06(0.5H, brs), 5.24-5.26(0.5H, brs), 5.32-5.35(0.5H, brs), 7.07-7.11(3H, m), 7.15-7.19(4H, m), 7.38(1H, brs), 7.64-7.70(2H, m), 7.93(2H, brs), 7.99(1H, brs), 8.52-8.44(1H, m)。
MS(ESI)m/z: 1013(M+)。
[实施例6d]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基-5-(甲基氨基)吡啶-2-甲酰胺
将实施例6c所获得的化合物(163 mg，0.161 mmol)溶于甲醇(2 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 983603DEST_PATH_IMAGE005
烷(0.805 mL，3.22 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用二氯甲烷(×3)提取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20:1 → 10:1，v/v)，得到标题化合物(127 mg；产率，86%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 913(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2927, 1648, 1591, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 758, 682 cm-1。
[实施例6e]
1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 102868DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例4h所描述的方法，使用实施例6d所获得的化合物(107 mg，0.117 mmol)，得到标题化合物(69 mg；产率，43%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1362(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1728, 1646, 1585, 1359, 1281, 1139, 847, 754 cm-1。
[实施例7]
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式12]
Figure 143429DEST_PATH_IMAGE016
按照实施例5e所描述的方法，使用实施例1a所获得的化合物(68 mg，0.146 mmol)，得到标题化合物(40 mg；产率，20%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1362(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1726, 1643, 1512, 1359, 1281, 1180, 1139, 848, 753 cm-1。
[实施例8]
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 709540DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式13]
Figure 745629DEST_PATH_IMAGE017
[实施例8a]
{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 309466DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例4b所获得的化合物(500 mg，1.94 mmol)溶于四氢呋喃(4 mL)中，在冰冷却下，加入氢化钠(55%；102 mg，2.33 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物15分钟。加入甲基碘(0.181 mL，2.91 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于甲醇(8 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(7.76 mL，7.76 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，将乙酸乙酯和1N盐酸加入到所得到的残余物中，用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并将有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到羧酸化合物(427 mg)。将得到的羧酸化合物(56 mg，0.218 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(45μL，0.327 mmol)和新戊酰氯(28μL，0.229 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，逐滴加入实施例1k所获得化合物(170 mg，0.218 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(159 mg；产率，72%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.57(9H, s), 1.69-1.76(1H, m), 1.85-1.92(2H, m), 2.07-2.27(6H, m), 2.37-2.45(1H, m), 2.58-2.79(3H, m), 2.88(3H, brs), 2.94(1H, brs), 2.97-3.01(2H, m), 3.04-3.07(3H, m), 3.18-3.22(3H, m), 3.34-3.36(2H, m), 3.48-3.53(1H, m), 3.77-3.83(1H, m), 3.87-3.92(1H, m), 3.96-4.01(0.5H, m), 4.05-4.24(3.5H, m), 4.86-4.88(0.5H, brs), 5.04-5.06(0.5H, brs), 5.24-5.26(0.5H, brs), 5.32-5.35(0.5H, brs), 6.40-6.43(1H, m), 7.04-7.12(3H, m), 7.16-7.21(4H, m), 7.35-7.40(2H, m), 7.92(2H, brs), 7.99(1H, brs)。
MS(ESI)m/z: 1018(M+H)+。
[实施例8b]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 431005DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基-5-(甲基氨基)噻吩-2-甲酰胺
按照实施例4e所描述的方法，使用实施例8a所获得的化合物(159 mg，0.156 mmol)，得到标题化合物(141 mg；产率，98%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.71-1.76(1H, m), 1.85-1.91(2H, m), 2.09-2.26(6H, m), 2.38-2.43(1H, m), 2.60-2.76(3H, m), 2.88(3H, brs), 2.94(1H, brs), 2.97-3.01(2H, m), 3.03-3.06(2H, m), 3.17-3.21(3H, m), 3.30-3.36(3H, m), 3.47-3.50(1H, m), 3.76-3.79(1H, m), 3.89-3.91(1H, m), 3.97-4.02(0.5H, m), 4.06-4.25(3.5H, m), 4.29-4.32(1H, m), 4.87(0.5H, brs), 5.05(0.5H, brs), 5.25(0.5H, brs), 5.34(0.5H, brs), 5.86-5.88(1H, m), 7.05-7.13(3H, m), 7.15-7.18(4H, m), 7.36-7.40(2H, m), 7.92(2H, brs), 7.99(1H, brs)。
MS(ESI)m/z: 917(M+)。
[实施例8c]
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 987757DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例4h所描述的方法，使用实施例8b所获得的化合物(141 mg，0.154 mmol)，得到标题化合物(45 mg；产率，21%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1367(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1729, 1648, 1495, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm-1。
[实施例9]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 143932DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式14]
Figure 878670DEST_PATH_IMAGE018
[实施例9a]
5-氨基-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 487506DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
按照实施例5d所描述的方法，使用实施例6a所获得的化合物(163 mg，0.357 mmol)，得到缩合化合物(196 mg)。
按照实施例6d所描述的方法，使用所获得的缩合化合物，得到标题化合物(148 mg；产率，64%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.73-1.80(1H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.07-2.25(3H, m), 2.38-2.43(1H, m), 2.59-2.76(3H, m), 2.86-2.90(2H, m), 2.93-3.02(2H, m), 3.06-3.08(2H, m), 3.14-3.15(1H, m), 3.26-3.34(3H, m), 3.48-3.55(2H, m), 3.63-3.67(0.5H, m), 3.69-3.71(4H, m), 3.76-3.79(0.5H, m), 3.89(2H, brs), 4.06-4.24(1H, m), 4.29-4.32(1H, m), 4.88(0.5H, brs), 5.05(0.5H, brs), 5.24(0.5H, brs), 5.35(0.5H, brs), 6.97-7.02(1H, m), 7.05-7.12(2H, m), 7.15-7.20(4H, m), 7.36-7.39(2H, m), 7.59-7.57(2H, m), 7.92(2H, brs), 7.99(1H, brs)。
MS(ESI)m/z: 898(M+)。
[实施例9b]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 83835DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例4h所描述的方法，使用实施例9a所获得的化合物(205 mg，0.228 mmol)，得到标题化合物(83 mg；产率，27%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1348(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2933, 1729, 1645, 1588, 1512, 1359, 1281, 1139, 847, 754 cm-1。
[实施例10]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式15]
Figure 155DEST_PATH_IMAGE019
[实施例10a]
6-氨基-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 96287DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基烟酰胺
将实施例1k所获得的化合物(200 mg，0.257 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)、6-氨基吡啶-3-甲酸(36 mg，0.257 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(74 mg，0.386 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4 mg，0.0258 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=40:1，v/v)，得到标题化合物(196 mg；产率，85%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.73-1.80(1H, m), 1.86-1.96(2H, m), 2.06-2.28(3H, m), 2.39-2.44(1H, m), 2.59-2.76(3H, m), 2.85-2.93(5H, m), 2.97-3.00(2H, m), 3.05-3.12(3H, m), 3.19-3.18(1H, m), 3.34-3.43(3H, m), 3.48-3.54(2H, m), 3.75-3.80(0.5H, m), 3.85-3.89(0.5H, m), 3.96-4.23(4H, m), 4.87(0.5H, brs), 5.05(0.5H, brs), 5.26(0.5H, brs), 5.34(0.5H, brs), 6.33-6.82(1H, m), 7.06-7.11(2H, m), 7.15-7.19(4H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.59-7.69(2H, m), 7.93(2H, brs), 7.99(1H, brs)。
MS(ESI)m/z: 898(M+)。
[实施例10b]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例4h所描述的方法，使用实施例10a所获得的化合物(205 mg，0.228 mmol)，得到标题化合物(83 mg；产率，27%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1348(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2931, 1728, 1645, 1605, 1519, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm-1。
[实施例11]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 125609DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]哒嗪-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式16]
Figure 202149DEST_PATH_IMAGE020
[实施例11a]
6-氯哒嗪-3-甲酸
将3-氯-6-甲基哒嗪(3.00 g，23.3 mmol)溶于浓硫酸(23 mL)中，并在冰冷却下一点一点地加入重铬酸钾(8.24 g，28.0 mmol)。在室温下搅拌该混合物1.5小时，并将该混合物在50℃下进一步搅拌60小时。将反应混合物慢慢地倒入冰水中，并将混合物用用二乙醚(×3)提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.27 g；产率，34%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 7.80(1H, d, J=7.8 Hz), 8.32(1H, d, J=7.8 Hz)。
MS(ESI)m/z: 159(M+H)+。
[实施例11b]
1-{2-[{6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸(720 mg，3.11 mmol)溶于二氯甲烷(14 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.590 mL，4.25 mmol)和新戊酰氯(0.418 mL，3.40 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(1.00 g，2.83 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(1.59 g；产率，99%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.33-1.43(2H, m), 1.43(9H, s), 1.48-1.55(2H, m), 1.60-1.69(4H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.24-2.34(4H, m), 2.45-2.48(2H, m), 2.68-2.72(2H, m), 2.93(1.3H, s), 3.00(1.7H, s), 3.08-3.12(2H, m), 3.34-3.38(1H, m), 3.45-3.48(1H, m), 4.52-4.56(1H, m), 4.69-4.75(1H, m), 6.58(1H, brs), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.31-7.38(3H, m), 7.40-7.43(1H, m), 7.47-7.51(2H, m), 8.08-8.11(1H, m)。
[实施例11c]
1-{2-[(6-氨基己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯二盐酸盐
将实施例11b所获得的化合物(1.59 g，2.80 mmol)溶于1,4-二
Figure 519998DEST_PATH_IMAGE005
烷(7 mL)中，在冰冷却下，加入4N盐酸-二
Figure 726638DEST_PATH_IMAGE005
烷(7.00 mL，28.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。由于不溶性物质沉淀，加入甲醇(4 mL)，并将混合物在室温下搅拌40分钟。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.60g；产率，100%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 467(M+H)+。
[实施例11d]
1-[2-(甲基{6-[(6-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}哒嗪-3-基)氨基]己酰基}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例11a所获得化合物(100 mg，0.631 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.105 mL，0.757 mmol)和新戊酰氯(78μL，0.631 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，逐滴加入甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(描述在J. Med. Chem. 1990，33，97-101中)(128 mg，0.631 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。 减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20:1，v/v)，得到粗品Boc化合物(202 mg)。
将得到的粗品Boc化合物、实施例11c所获得的化合物(263 mg，0.487 mmol)和实施例1a所获得的化合物(47 mg，0.102 mmol)溶于正丁醇(5 mL)中，加入三乙胺(0.196 mL，1.41 mmol)，并将混合物在回流加热下搅拌36小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=40:1 → 20:1，v/v)，得到粗品氨基烷基化的化合物(108 mg)。
将粗品氨基烷基化的化合物溶于甲醇(1 mL)中，加入4N盐酸-二烷(2.50 mL，4.19 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用二氯甲烷(×3)提取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=20:1→二氯甲烷∶甲醇=10:1，v/v)，得到标题化合物(59 mg；产率，15%)浅黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.30-1.33(2H, m), 1.44-1.72(14H, m), 1.88-1.96(2H, m), 2.24-2.38(3H, m), 2.46-2.48(4H, m), 2.68-2.72(2H, m), 2.94-3.00(2H, m), 3.08-3.11(1H, m), 3.27-3.29(1H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.46-3.49(3H, m), 3.62-3.67(1H, m), 3.72-3.75(1H, m), 4.69-4.75(1H, m), 6.61-6.73(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.35-7.43(2H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.60-7.65(1H, m), 8.06-8.10(1H, m)。
MS(FAB)m/z: 673(M+H)+。
[实施例11e]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 959354DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]哒嗪-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例1j所获得化合物(67 mg，0.097 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(18μL，0.13 mmol)和新戊酰氯(12μL，0.097 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，逐滴加入实施例11d所获得化合物(59 mg，0.088 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=40:1 → 20:1，v/v)，进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%甲酸铵水溶液=50:50 → 60:40，v/v)，得到标题化合物(53 mg；产率，41%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1349(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2931, 1727, 1643, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm-1。
[实施例12]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 764499DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-氟苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式17]
Figure 4856DEST_PATH_IMAGE021
[实施例12a]
(3-{[(2-氟-4-硝基苯基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将2-氟-4-硝基苯甲酸(150 mg，0.810 mmol)溶于二氯甲烷(8 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.135 mL，0.972 mmol)和新戊酰氯(0.100 mL，0.810 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，逐滴加入甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(描述在J. Med. Chem. 1990，33，97-101中)(164 mg，0.810 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:2 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(300 mg；产率，100%)黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.37(3H, s), 1.47(6H, s), 1.72-1.80(1H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.71(1H, brs), 2.85-2.91(4H, m), 3.04-3.17(3H, m), 3.30-3.33(1H, m), 3.56-3.59(1H, m), 7.52-7.61(1H, m), 8.00(1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.11(1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz)。
MS(ESI)m/z: 269(M+H)+ (除去Boc的形式)。
[实施例12b]
(3-{[(4-氨基-2-氟苯基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例12a所获得化合物(300 mg，0.810 mmol)的甲醇(8 mL)溶液加入到10%钯-碳(干燥；30 mg)中，系统中的氛围用氢气氛围代替，而后在室温下搅拌该混合物30分钟。系统中的氛围用氮气氛围代替，然后进一步加入10%钯-碳(干燥；90 mg)，系统中的氛围用氢气氛围代替，并将混合物在室温下搅拌30分钟。系统中的氛围用氮气氛围代替，而后将混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(260mg；产率，95%)浅棕色油状物质。
IR(KBr)νmax 3405, 3238, 1689, 1628, 1611, 1483, 1407, 1327, 1167, 534 cm-1。
[实施例12c]
1-{2-[{6-[(3-氟-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例4g所获得的化合物(274 mg，0.589 mmol)和实施例12b所获得的化合物(200 mg，0.589 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，加入乙酸(100μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(187 mg，0.884 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(22 mg，0.589 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 0:100，v/v)，得到粗品Boc化合物(226 mg)。
将得到的粗品Boc化合物溶于甲醇(2 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 844636DEST_PATH_IMAGE005
烷(2.15 mL，8.60 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。进一步加入4N盐酸-二烷(1.08 mL，4.32 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物2.5小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=30:1→二氯甲烷∶甲醇=10:1，v/v)，得到标题化合物(186 mg；产率，46%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.43-1.45(2H, m), 1.62-1.71(6H, m), 1.85-1.93(4H, m), 2.25-2.37(4H, m), 2.45-2.49(4H, m), 2.68-2.71(3H, m), 2.94(3H, s), 3.00-3.05(3H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.29-3.39(2H, m), 3.46-3.49(2H, m), 3.60-3.63(2H, m), 4.69-4.75(1H, m), 6.22(1H, dd, J=12.7, 2.0 Hz), 6.36(1H, d, J=8.5 Hz), 6.59(1H, brs), 7.11-7.17(2H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.42(1H, d, J=8.5 Hz), 7.47-7.50(2H, m), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 689(M+H)+。
[实施例12d]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-氟苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例12c所获得的化合物(120 mg，0.174 mmol)，得到标题化合物(108 mg；产率，45%)黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1365(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1729, 1628, 1512, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139, 756 cm-1。
[实施例13]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 100933DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氟苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式18]
[实施例13a]
(3-{[(3-氟-4-硝基苯基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例12a所描述的方法，使用3-氟-4-硝基苯甲酸(150 mg，0.810 mmol)，得到标题化合物(275 mg；产率，92%)浅黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.38(4H, s), 1.47(5H, s), 1.74-1.80(1H, m), 1.88-1.92(1H, m), 2.74(1H, brs), 2.85-2.95(4H, m), 3.04-3.12(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.30-3.34(1H, m), 3.52-3.56(1H, m), 7.28-7.38(2H, m), 8.10-8.13(1H, m)。
MS(ESI)m/z: 269(M+H)+ (除去Boc的形式)。
[实施例13b]
(3-{[(4-氨基-3-氟苯基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例12b所描述的方法，使用实施例13a所获得的化合物(275 mg，0.744 mmol)，得到标题化合物(245 mg；产率97%)浅黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.82-1.84(2H, m), 2.83(3H, brs), 3.03(3H, s), 3.17-3.25(2H, m), 3.37-3.45(2H, m), 3.90(2H, s), 6.75(1H, t, J=8.4 Hz), 7.04(1H, d, J=8.1 Hz), 7.09-7.12(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 339(M+H)+。
[实施例13c]
1-{2-[{6-[(2-氟-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例12c所描述的方法，使用实施例13b所获得的化合物(275 mg，0.744 mmol)，得到标题化合物(203 mg；产率，50%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.43-1.49(2H, m), 1.62-1.72(6H, m), 1.88-1.94(4H, m), 2.25-2.37(4H, m), 2.45-2.48(4H, m), 2.58-2.64(1H, m), 2.68-2.74(2H, m),2.94-3.03(6H, m), 3.15-3.20(2H, m), 3.29-3.39(2H, m), 3.37(1H, t, J=7.3 Hz), 3.48(1H, t, J=7.3 Hz), 3.49-3.54(2H, m), 4.70-4.74(1H, m), 6.59-6.65(2H, m), 7.08-7.15(3H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.34-7.43(3H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 689(M+H)+。
[实施例13d]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 650043DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氟苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例13c所获得的化合物(120 mg，0.174 mmol)，得到标题化合物(148 mg；产率，62%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1365(M+H)+。
[实施例13e]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 429780DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氟苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例13d所获得的化合物(148 mg)溶于甲醇(1 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 11940DEST_PATH_IMAGE005
烷(0.108 mL，0.434 mmol)，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(127 mg；产率，80%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1365(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2937, 1731, 1647, 1438, 1359, 1282, 1224, 1178, 1138, 753 cm-1。
[实施例14]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 763996DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式19]
[实施例14a]
1-{2-[{6-[(5-溴嘧啶-2-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将5-溴-2-氯嘧啶(124 mg，0.643 mmol)和实施例1a所获得的化合物(300 mg，0.643 mmol)溶于正丁醇(5 mL)中，加入三乙胺(0.134 mL，0.965 mmol)，并将混合物在回流加热下搅拌19小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(299 mg；产率，75%)黄色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.39-1.45(2H, m), 1.59-1.73(6H, m), 1.86-1.95(2H, m), 2.25-2.36(4H, m), 2.46(2H, t, J=6.8 Hz), 2.67-2.74(2H, m), 2.93-3.00(3H, m), 3.35-3.40(3H, m), 3.47(1H, t, J=7.3 Hz), 4.69-4.74(1H, m), 5.18-5.22(1H, m), 6.62-6.75(1H, m), 7.11-7.16(1H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.34-7.43(4H, m), 7.46-7.50(2H, m), 8.07-8.10(1H, m), 8.22-8.24(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 623(M+H)+。
[实施例14b]
2-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)嘧啶-5-甲酸苄基酯
将实施例14a所获得的化合物(279 mg，0.447 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，加入乙酸钯(15 mg，0.0671 mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(74 mg，0.134 mmol)、三乙胺(1.24 mL，8.94 mmol)和苯甲醇(0.926 mL，8.94 mmol)。系统中的氛围用一氧化碳氛围代替，在90℃下搅拌该混合物17.5小时，然后加入乙酸钯(30 mg，0.134 mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(148 mg，0.268 mmol)，并将混合物在90℃、在一氧化碳氛围中搅拌29小时。加入乙酸钯(30 mg，0.134 mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(148 mg，0.268 mmol)，并将混合物在90℃、在一氧化碳氛围中搅拌60小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过硅藻土过滤除去不溶物质，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 1:2，v/v)，得到标题化合物(182 mg；产率，60%)褐色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.39-1.46(2H, m), 1.59-1.71(6H, m), 1.89-1.93(2H, m), 2.24-2.37(4H, m), 2.46(2H, t, J=6.8 Hz), 2.68-2.74(2H, m), 2.93-3.00(3H, m), 3.34-3.38(1H, m), 3.46-3.51(3H, m), 4.70-4.75(1H, m), 5.32(2H, s), 6.68-6.71(1H, m), 6.63-6.75(1H, m), 7.11-7.16(1H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.34-7.42(8H, m), 7.45-7.49(2H, m), 8.06-8.10(1H, m), 8.75-8.89(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 679(M+H)+。
[实施例14c]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 538977DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例5d所描述的方法，使用实施例14b所获得的化合物(182 mg，0.268 mmol)得到粗品标题化合物的游离态，将产物用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%甲酸铵水溶液=60:40 → 65:35，v/v)。将得到的标题化合物的游离态(154 mg)溶于甲醇(1 mL)中，加入4N盐酸-二烷(0.685 mL，2.74 mmol)，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(176 mg；产率，57%)浅棕色固体。
MS(FAB)m/z: 1349(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2936, 1726, 1649, 1450, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138, 753 cm-1。
[实施例15]
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 344439DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式20]
Figure 337803DEST_PATH_IMAGE024
[实施例15a]
2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 279083DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺
按照实施例1k所描述的方法，使用N,N'-二甲基乙二胺(57 mg，0.648 mmol)，得到标题化合物(71 mg；产率，43%)黄色固体。
MS(APCI)m/z: 765(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1649, 1510, 1435, 1359, 1281, 1181, 1138, 848, 758 cm-1。
[实施例15b]
4-[(6-乙氧基-6-氧代己基)氨基]苯甲酸叔丁基酯
将6-溴己酸乙酯(8.44 mL，49.7 mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁基酯(6.41 g，33.2 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(33 mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(8.64 mL，49.7 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3天。加入碘化钾(8.25 g，49.7 mmol)，并将混合物在50℃下进一步搅拌4天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯(×2)提取。用水(×3)和饱和氯化钠溶液洗涤得到的有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9:1 → 4:1，v/v)。将己烷和二氯甲烷的混合溶剂加入到所得到的白色固体中，并将混合物过滤，得到标题化合物(5.54 g；产率，50%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 500 MHz): d 1.26(2H, t, J=7.3 Hz), 1.39-1.48(2H, m), 1.56(9H, s), 1.59-1.73(4H, m), 2.32(2H, t, J=7.3 Hz), 3.17(2H, t, J=7.1 Hz), 4.04(1H, s), 4.13(2H, q, J=7.0 Hz), 6.52(2H, d, J=8.8 Hz), 7.81(2H, d, J=8.8 Hz)。
MS(FAB)m/z: 335(M)+。
IR(KBr)νmax 3385, 1727, 1682, 1602, 1288, 1269, 1158, 1113, 842, 772 cm-1。
[实施例15c]
4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸叔丁基酯
将实施例15b所获得的化合物(310 mg，0.925 mmol)溶于乙醇(20 mL)和水(10 mL)的混合溶剂中，在室温下，加入1N氢氧化钠水溶液(1.39 mL，1.39 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌3.5小时。加入1N盐酸水溶液(1.5 mL，1.5 mmol)然后用二氯甲烷(×3)提取该混合物，并将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于二氯甲烷(6 mL)中，加入1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(218 mg，0.616 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(235 mg，1.23 mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(5 mg，0.04 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷提取，用无水硫酸钠干燥。通过硅藻土过滤除去干燥剂，而后减压蒸发溶剂。将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9:1→乙酸乙酯∶甲醇=9:1，v/v)，得到标题化合物(133 mg；产率，34%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 643(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2932, 1696, 1605, 1523, 1292, 1160, 1045, 772, 749, 702 cm-1。
[实施例15d]
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例15c所获得的化合物(219 mg，0.340 mmol)溶于1,4-二
Figure 742742DEST_PATH_IMAGE005
烷(5 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 907008DEST_PATH_IMAGE005
烷(5.10 mL，20.4 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸(230 mg)。按照实施例11e所描述的方法，使用得到的该粗品羧酸(74 mg)和实施例15a所获得的化合物(71 mg，0.0929 mmol)，得到标题化合物(31 mg；产率，25%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2932, 1729, 1647, 1610, 1449, 1359, 1281, 1179, 1140, 762 cm-1。
[实施例16]
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式21]
Figure 377751DEST_PATH_IMAGE025
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例15d所获得的化合物(31 mg，0.0232 mmol)，得到标题化合物(31 mg；产率，93%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2958, 1738, 1649, 1512, 1451, 1360, 1225, 1180, 1139, 754 cm-1。
[实施例17]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 693326DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)(环丙基甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式22]
Figure 294072DEST_PATH_IMAGE026
将实施例1m所获得的化合物(49 mg，0.0358 mmol)和环丙烷甲醛(8μL，0.107 mmol)溶于乙醇-二氯甲烷(1:1；2 mL)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，并将得到的残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，加入环丙烷甲醛(32μL，0.428 mmol)，并将混合物搅拌过夜。加入乙醇(1.5 mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(11 mg，0.0537 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=40:1，v/v)，得到游离态(48 mg)的标题化合物。
将标题化合物的游离态溶于甲醇(1 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 944365DEST_PATH_IMAGE005
烷(34μL，0.135 mmol)，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(47 mg；产率，85%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1421(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2958, 1737, 1644, 1451, 1360, 1282, 1226, 1179, 1139, 753 cm-1。
[实施例18]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-甲基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式23]
Figure 458840DEST_PATH_IMAGE027
[实施例18a]
4-氨基-2-甲基苯甲酸叔丁基酯
将2-甲基-4-硝基苯甲酸(700 mg，3.86 mmol)溶于吡啶(8 mL)中，在冰冷却下，加入对甲苯磺酰氯(1.47 g，7.74 mmol)，然后加入叔丁醇(0.369 mL，3.86 mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌2小时。进一步加入叔丁醇(0.369 mL，3.86 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，加入水，然后用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂，将得到的残余物的乙酸乙酯(40 mL)溶液加入到10%钯-碳(干燥；222 mg)中，系统中的氛围用氢气氛围代替，而后在室温下搅拌该混合物2小时。系统中的氛围用氮气氛围代替，而后将混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(835mg；产率，100%)褐色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.57(9H, s), 2.52(3H, s), 6.70-6.72(2H, m), 7.78(1H, d, J=8.1 Hz)。
MS(APCI)m/z: 208(M+H)+。
[实施例18b]
4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-2-甲基苯甲酸叔丁基酯
将实施例4g所获得的化合物(135 mg，0.289 mmol)和实施例18a所获得的化合物(103 mg，0.473 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，加入乙酸(73μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(137 mg，0.645 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(16 mg，0.430 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 1:2，v/v)，得到标题化合物(114 mg；产率，40%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.40-1.48(2H, m), 1.56(9H, s), 1.59-1.72(5H, m), 1.91-1.95(2H, m), 2.26-2.37(4H, m), 2.45-2.50(2H, m), 2.53(3H, s), 2.68-2.75(2H, m), 2.94-3.05(3H, m), 3.16(2H, t, J=7.1 Hz), 3.37(1H, t, J=6.8 Hz), 3.49(1H, t, J=6.8 Hz), 3.99-4.04(1H, m), 4.71-4.75(1H, m), 6.34-6.39(1H, m), 6.59(1H, brs), 7.12-7.16(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.35-7.44(4H, m), 7.48-7.53(2H, m), 7.78(1H, d, J=8.6 Hz), 8.09-8.12(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 657(M+H)+。
[实施例18c]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 230487DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-甲基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例18b所获得的化合物(100 mg，0.152 mmol)溶于1,4-二
Figure 860752DEST_PATH_IMAGE005
烷(2.5 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 743257DEST_PATH_IMAGE005
烷(2.30 mL，9.13 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例11e和13e所描述的方法，使用得到的粗品羧酸化合物和实施例1k所获得的化合物(108 mg，0.139 mmol)，得到标题化合物(40 mg；产率，20%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1361(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2935, 1726, 1639, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138, 752 cm-1。
[实施例19]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-甲基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式24]
Figure 975972DEST_PATH_IMAGE028
[实施例19a]
4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-3-甲基苯甲酸叔丁基酯
按照实施例18a所描述的方法，使用4-甲基-4-硝基苯甲酸(700 mg，3.86 mmol)，得到粗品苯胺化合物。
按照实施例18b所描述的方法，使用得到的粗品苯胺化合物(98 mg，0.473 mmol)，得到标题化合物(117 mg；产率，41%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44-1.50(2H, m), 1.56(9H, s), 1.58-1.61(1H, m), 1.67-1.73(4H, m), 1.90-1.95(2H, m), 2.13(3H, s), 2.24-2.37(4H, m), 2.45-2.49(2H, m), 2.68-2.75(2H, m), 2.94-3.05(3H, m), 3.21-3.24(2H, m), 3.37(1H, t, J=7.1 Hz), 3.48(1H, t, J=7.1 Hz), 3.89-4.00(1H, m), 4.69-4.76(1H, m), 6.53(1H, d, J=8.8 Hz), 6.58(1H, brs), 7.11-7.16(1H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.35-7.43(4H, m), 7.47-7.52(2H, m), 7.67(1H, s), 7.76-7.78(1H, m), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 657(M+H)+。
[实施例19b]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-甲基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例18c所描述的方法，使用实施例19a所获得的化合物(117 mg，0.178 mmol)，得到标题化合物(81 mg；产率，53%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1361(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2934, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1139, 753 cm-1。
[实施例20]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 287054DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-甲氧基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式25]
Figure 431727DEST_PATH_IMAGE029
[实施例20a]
4-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁基酯
按照实施例18a所描述的方法，使用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(700 mg，3.55 mmol)，得到标题化合物(735 mg；产率，95%)浅棕色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.55(9H, s), 3.85(3H, s), 3.98(2H, brs), 6.19-6.22(2H, m), 7.69(1H, d, J=8.1 Hz)。
MS(APCI)m/z: 168(M+H)+ (除去tBu的形式)。
[实施例20b]
4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁基酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例20a所获得的化合物(106 mg，0.473 mmol)，得到标题化合物(191 mg；产率，66%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.42-1.49(2H, m), 1.58(9H, s), 1.62-1.71(5H, m), 1.88-1.95(2H, m), 2.25-2.37(4H, m), 2.47(2H, t, J=6.8 Hz), 2.68-2.75(2H, m), 2.94-3.00(3H, m), 3.14-3.19(2H, m), 3.37(1H, t, J=7.1 Hz), 3.48(1H, t, J=7.1 Hz), 3.86(3H, s), 4.11-4.16(1H, m), 4.69-4.76(1H, m), 6.06-6.13(2H, m), 6.59(1H, brs), 7.11-7.16(1H, m), 7.20-7.21(1H, m), 7.34-7.43(3H, m), 7.47-7.52(2H, m), 7.70(1H, d, J=8.8 Hz), 8.08-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 673(M+H)+。
[实施例20c]
1-(2-{[6-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-甲氧基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例20b所获得的化合物(191 mg，0.284 mmol)溶于1,4-二
Figure 545177DEST_PATH_IMAGE005
烷(4.3 mL)中，加入4N盐酸-二烷(4.30 mL，17.0 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌13.5小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例12a所描述的方法，使用所获得的粗品羧酸化合物，得到标题化合物(198 mg；产率，87%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.40-1.46(11H, m), 1.60-1.72(8H, m), 1.84-1.95(2H, m), 2.25-2.37(4H, m), 2.45-2.47(2H, m), 2.69-2.74(3H, m), 2.85-2.88(4H, m), 2.94-3.05(6H, m), 3.11-3.14(2H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.38(1H, t, J=7.3 Hz), 3.48(1H, t, J=7.3 Hz), 3.50-3.54(1H, m), 3.76-3.78(3H, m), 4.70-4.74(1H, m), 6.08-6.19(2H, m), 6.58-6.70(1H, m), 6.97-7.05(1H, m), 7.11-7.15(1H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.34-7.43(4H, m), 7.47-7.52(2H, m),8.08-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 801(M+H)+。
[实施例20d]
1-{2-[{6-[(3-甲氧基-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例20c所获得的化合物(198 mg，0.247 mmol)，得到标题化合物(165 mg；产率，95%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.43-1.49(2H, m), 1.62-1.72(6H, m), 1.91-1.98(4H, m), 2.24-2.37(5H, m), 2.46-2.51(4H, m), 2.68-2.76(2H, m), 2.86-2.96(3H, m), 3.05-3.15(3H, m), 3.05-3.15(3H, m), 3.20-3.25(1H, m), 3.38(1H, t, J=7.3 Hz), 3.48(1H, t, J=7.3 Hz), 3.59-3.66(1H, m), 3.77-3.79(3H, m), 3.90-3.92(1H, m), 4.69-4.75(1H, m), 6.10-6.20(2H, m), 6.58-6.61(1H, m), 6.99-7.04(1H, m), 7.11-7.16(1H, m), 7.21-7.22(1H, m), 7.36-7.43(3H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 701(M+H)+。
[实施例20e]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 383131DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-甲氧基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例11e和13e所描述的方法，使用实施例20d所获得的化合物(140 mg，0.200 mmol)，得到标题化合物(163 mg；产率，55%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1377(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2935, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138, 753 cm-1。
[实施例21]
1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酰基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式26]
Figure 666662DEST_PATH_IMAGE030
[实施例21a]
{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将实施例1j所获得化合物(135 mg，0.194 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(81μL，0.583 mmol)和新戊酰氯(25μL，0.204 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐(45 mg，0.214 mmol)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 1:2，v/v)，得到标题化合物(150 mg；产率，91%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 851(M+H)+。
[实施例21b]
N-(2-氨乙基)-2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 266139DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基乙酰胺
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例21a所获得的化合物(150 mg，0.176 mmol)，得到标题化合物(125 mg；产率，95%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 751(M+H)+。
[实施例21c]
1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 294138DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酰基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例15c所获得的化合物(96 mg，0.150 mmol)溶于1,4-二
Figure 413404DEST_PATH_IMAGE005
烷(2.3 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 868656DEST_PATH_IMAGE005
烷(2.30 mL，9.00 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例11e和13e所描述的方法，使用得到的粗品羧酸化合物和实施例21b所获得的化合物(124 mg，0.165 mmol)，得到标题化合物(86 mg；产率，40%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1319(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2939, 1724, 1636, 1513, 1449, 1361, 1282, 1176, 1139, 754 cm-1。
[实施例22]
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 188386DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式27]
Figure 754496DEST_PATH_IMAGE031
[实施例22a]
4-[{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}(甲基)氨基]苯甲酸叔丁基酯
将实施例15c所获得的化合物(151 mg，0.235 mmol)溶于乙醇(2 mL)中，加入35%甲醛水溶液(0.590 mL，6.89 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。加入甲苯，而后将溶剂减压蒸发(×2)。将得到的残余物溶于二氯甲烷-乙醇(1:1；2 mL)中，加入硼氢化钠(10 mg，0.230 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:2，v/v)，进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液=55:45 → 60:40，v/v)，得到标题化合物(72 mg；产率，27%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 657(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2933, 1732, 1696, 1644, 1605, 1293, 1161, 770, 701 cm-1。
[实施例22b]
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 993848DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例22a所获得的化合物(72 mg，0.110 mmol)溶于1,4-二
Figure 620001DEST_PATH_IMAGE005
烷(1.6 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 928491DEST_PATH_IMAGE005
烷(1.60 mL，6.58 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例11e和13e所描述的方法，使用得到的粗品羧酸化合物和实施例21b所获得的化合物(84 mg，0.110 mmol)，得到标题化合物(69 mg；产率，43%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1347(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2933, 1726, 1645, 1450, 1360, 1282, 1225, 1138, 753 cm-1。
[实施例23]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式28]
Figure 298293DEST_PATH_IMAGE032
[实施例23a]
{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例12a所描述的方法，使用{[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酸(描述在EP1746095 A1中)(1.20 g，1.58 mmol)，得到标题化合物(1.03 g；产率，69%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 943(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1693, 1645, 1476, 1375, 1281, 1138, 905, 756, 681 cm-1。
[实施例23b]
2-{[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基-N-[3-(甲基氨基)丙基]乙酰胺二盐酸盐
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例23a所获得的化合物(972 mg，1.03 mmol)，得到标题化合物的游离态(750 mg)。按照实施例13e所描述的方法，使用所获得的游离化合物，得到标题化合物(203 mg；产率，50%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 843(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2931, 2724, 1646, 1474, 1441, 1376, 1282, 1137, 905, 759, 681 cm-1。
[实施例23c]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例15c所获得的化合物(96 mg，0.180 mmol)溶于1,4-二烷(2.3 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 189206DEST_PATH_IMAGE005
烷(2.30 mL，9.00 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸。按照实施例15d所描述的方法，使用得到的粗品羧酸和实施例23b所获得的化合物(138 mg，0.150 mmol)，得到标题化合物(114 mg；产率，54%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1411(M+H)+。
[实施例24]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式29]
Figure 486457DEST_PATH_IMAGE033
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例23c所获得的化合物(114 mg)，得到标题化合物(111 mg；产率，90%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1411(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2931, 1727, 1638, 1521, 1477, 1450, 1282, 1138, 753, 681 cm-1。
[实施例25]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 394370DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(环丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式30]
Figure 342735DEST_PATH_IMAGE034
[实施例25a]
3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-甲基丙-1-胺
将(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.65 g，6.52 mmol)溶于甲醇(13 mL)中，并在冰冷却下，将混合物加入到40%甲胺-甲醇溶液(13.3 mL，130.0 mmol)中，将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=10:1→二氯甲烷∶甲醇=10:1，v/v)，得到标题化合物(864 mg；产率，65%)黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 0.06(6H, s), 0.89(9H, s), 1.78(2H, tt, J=6.8, 6.1 Hz), 2.49(3H, s), 2.77(2H, t, J=6.8 Hz), 3.73(2H, t, J=6.1 Hz)。
[实施例25b]
(3-羟基丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例25a所获得的化合物(864 mg，4.25 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(1.02 g，4.67 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液和4-二甲基氨基吡啶(52 mg，0.425 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物1小时。减压蒸发溶剂，将乙酸乙酯和1N盐酸加入到所得到的残余物中，并将混合物用乙酸乙酯(×3)提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于四氢呋喃(4 mL)中，加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，6.38 mL，6.38 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物2小时。减压蒸发溶剂，将乙酸乙酯和水加入到所得到的残余物中，并将混合物用乙酸乙酯(×3)提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4:1 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(739 mg；产率，92%)浅黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.47(9H, s), 1.66-1.69(2H, m), 2.84(3H, s), 3.38-3.40(2H, m), 3.52-3.65(2H, m), 3.76(1H, brs)。
[实施例25c]
[3-(环丙基氨基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例25b所获得化合物(300 mg，1.59 mmol)溶于乙酸乙酯(16 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.323 mL，2.39 mmol)和甲磺酰氯(0.147 mL，1.90 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌10分钟。通过硅藻土过滤除去不溶物质，减压蒸发溶剂，在冰冷却下，将得到的残余物逐滴加入到环丙胺(1.82 g，31.8 mmol)的甲醇(3 mL)溶液中，并将混合物在60℃下搅拌72小时。减压蒸发溶剂，将1N氢氧化钠加入到所得到的残余物中，并将混合物用乙酸乙酯(×3)提取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20:1 → 10:1，v/v)，得到标题化合物(215 mg；产率，59%)黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 0.33-0.46(4H, m), 1.46(9H, s), 1.62-1.68(2H, m), 2.09-2.14(1H, m), 2.69(2H, t, J=6.8 Hz), 2.84(3H, s), 3.26-3.28(2H, m)。
MS(APCI)m/z: 229(M+H)+。
[实施例25d]
1-(2-{[6-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(环丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例15c所获得的化合物(180 mg，0.280 mmol)溶于1,4-二
Figure 310691DEST_PATH_IMAGE005
烷(4.2 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 593773DEST_PATH_IMAGE005
烷(4.20 mL，16.9 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分。将得到的残余物溶于二氯甲烷(3 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.234 mL，1.68 mmol)和新戊酰氯(36μL，0.294 mmol)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。在冰冷却下，逐滴加入实施例25c所获得化合物(141 mg，0.616 mmol)的二氯乙烷(3 mL)溶液，并将混合物在回流加热下搅拌24小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=40:1，v/v)，得到标题化合物(185 mg；产率，83%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 0.48-0.50(2H, m), 0.68-0.69(2H, m),1.47(9H, s), 1.65-1.74(6H, m), 1.90-1.96(4H, m), 2.27-2.39(4H, m), 2.49(2H, t, J=6.8 Hz), 2.70-2.77(2H, m), 2.85-2.87(4H, m), 2.96-3.02(3H, m), 3.17(2H, t, J=6.8 Hz), 3.27-3.32(2H, m), 3.39(1H, t, J=6.8 Hz), 3.52(4H, quint, J=6.8 Hz), 3.87-3.90(1H, m), 4.71-4.76(1H, m), 6.54(2H, d, J=8.6 Hz), 6.61(1H, brs), 7.12-7.17(1H, m), 7.22-7.25(2H, m), 7.36-7.45(5H, m), 7.49-7.54(2H, m), 8.10-8.12(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 797(M+H)+。
[实施例25e]
1-{2-[{6-[(4-{环丙基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例25d所获得的化合物(185 mg，0.232 mmol)，得到标题化合物(149 mg；产率，92%)浅黄色固体。
MS(APCI)m/z: 697(M+H)+。
[实施例25f]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 305377DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(环丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例11e和13e所描述的方法，使用实施例25e所获得的化合物(100 mg，0.143 mmol)，得到标题化合物(61 mg；产率，29%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1373(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2935, 1728, 1641, 1512, 1438, 1360, 1282, 1138, 848, 753 cm-1。
[实施例26]
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 170565DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式31]
Figure 247105DEST_PATH_IMAGE035
[实施例26a]
(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)乙酸乙酯
将羟基醋酸乙酯(600 mg，5.76 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)中，在冰冷却下，加入氢化钠(55%；277 mg，0.447 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物30分钟。加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.46 mL，6.34 mmol)，并将混合物在室温下搅拌6.5小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将有机层用水(×3)和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9:1，v/v)，得到标题化合物(842 mg；产率，53%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 0.05(6H, s), 0.89(9H, s), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.83(2H, tt, J=6.3, 6.1 Hz), 3.62(2H, t, J=6.3 Hz), 3.72(2H, t, J=6.1 Hz), 4.06(2H, s), 4.22(2H, q, J=7.1 Hz)。
MS(APCI)m/z: 277(M+H)+。
[实施例26b]
1-(2-{[(3-羟基丙氧基)乙酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例26a所获得的化合物(166 mg，0.600 mmol)溶于乙醇(1.8 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.80 mL，1.80 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和1N盐酸，并将混合物用乙酸乙酯提取(×3)。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发溶剂，得到羧酸化合物(127 mg；产率，85%)无色油状物质。
将得到的羧酸化合物溶于二氯甲烷(5 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.107 mL，0.511 mmol)和新戊酰氯(69μL，0.562 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，加入1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(181 mg，0.511 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1，v/v)，得到无色油状凝聚的化合物(275 mg；产率，92%)。
将凝聚的化合物溶于四氢呋喃(1 mL)中，加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液；1.13 mL，1.13 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物2小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠，并将混合物用乙酸乙酯提取(×3)。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:2→乙酸乙酯∶甲醇=20:1，v/v)，得到标题化合物(175 mg；产率，79%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.64-1.67(2H, m), 1.83(2H, tt, J=5.8, 5.6 Hz), 1.89-1.95(2H, m), 2.23-2.31(2H, m), 2.48(2H, t, J=6.8 Hz), 2.67-2.74(2H, m), 2.95(3H, s), 3.29(1H, t, J=6.4 Hz), 3.49(2H, t, J=6.4 Hz), 3.67(2H, t, J=5.6 Hz), 3.81(2H, t, J=5.6 Hz), 4.14-4.22(2H, m), 4.70-4.74(1H, m)6.60(1H, s), 7.11-7.16(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.34-7.44(3H, m), 7.48-7.52(2H, m), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 470(M+H)+。
[实施例26c]
1-(2-{甲基[(3-氧代丙氧基)乙酰基]氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例4g所描述的方法，使用实施例26b所获得的化合物(275 mg，0.586 mmol)，得到标题化合物(222 mg；产率，81%)浅黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.62-1.70(2H, m), 1.91-1.95(2H, m), 2.25-2.30(2H, m), 2.46-2.53(2H, m), 2.67-2.75(3H, m), 2.89-3.02(3H, m), 3.35(1H, t, J=6.6 Hz), 3.46-3.50(2H, m), 3.86-3.90(2H, m), 4.10-4.22(2H, m), 4.69-4.76(1H, m), 6.59(1H, s), 7.13(1H, t, J=7.1 Hz), 7.21-7.23(1H, m), 7.34-7.44(3H, m), 7.49(2H, t, J=7.1 Hz), 8.09-8.11(1H, m), 9.82(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 468(M+H)+。
[实施例26d]
4-[(3-{2-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}丙基)氨基]苯甲酸叔丁基酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例26c所获得的化合物(222 mg，0.475 mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁基酯(92 mg，0.475 mmol)，得到标题化合物(192 mg；产率，63%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.59(9H, s), 1.59-1.68(2H, m), 1.88-1.93(4H, m), 2.24-2.30(2H, m), 2.49(2H, quint, J=6.8 Hz), 2.66-2.75(2H, m), 2.97(3H, s), 3.29-3.36(2H, m), 3.50(2H, t, J=6.8 Hz), 3.61(2H, q, J=5.1 Hz), 4.13-4.20(2H, m), 4.69-4.74(1H, m), 5.17-5.20(1H, m), 6.55-6.60(3H, m), 7.13(1H, t, J=7.3 Hz), 7.21-7.23(1H, m), 7.34-7.43(4H, m), 7.47-7.50(2H, m), 7.79(2H, d, J=8.8 Hz), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 645(M+H)+。
[实施例26e]
1-{2-[{[3-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例26d所获得的化合物(192 mg，0.298 mmol)溶于1,4-二
Figure 830534DEST_PATH_IMAGE005
烷(4.5 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 37174DEST_PATH_IMAGE005
烷(4.50 mL，17.9 mmol)，并将混合物在室温下搅拌17.5小时。减压蒸发溶剂，而后与甲苯共沸(×2)除去，得到粗品羧酸化合物。按照实施例12a所描述的方法，使用所获得的粗品羧酸化合物，得到标题化合物(177 mg；产率，77%)浅黄色固体。
MS(APCI)m/z: 773(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1689, 1606, 1520, 1448, 1393, 1205, 1160, 1043, 747 cm-1。
[实施例26f]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 756868DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(环丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例26e所获得的化合物(120 mg，0.155 mmol)，得到Boc-脱保护的化合物。按照实施例11e所描述的方法，使用所获得的Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物(85 mg；产率，41%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1349(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2932, 1730, 1649, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 838, 756 cm-1。
[实施例27]
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 4310DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式32]
Figure 75034DEST_PATH_IMAGE036
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例26f所获得的化合物(85 mg)，得到标题化合物(88 mg；产率，96%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1349(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2932, 1731, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138, 753 cm-1。
[实施例28]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 128441DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式33]
Figure 155171DEST_PATH_IMAGE037
[实施例28a]
3-(2-羟乙氧基)丙酸叔丁基酯
将丙烯酸叔丁基酯(5.72 mL，39.0 mmol)加入到乙二醇(2.42 g，39.0 mmol)、四丁基溴化铵(377 mg，1.17 mmol)和氢氧化钾(77 mg；纯度，85%；1.17 mmol)的混合物中，并将混合物在室温下搅拌4天。用硅胶柱色谱纯化反应混合物(己烷∶乙酸乙酯=4:1 → 2:1，v/v)，得到标题化合物(1.66 g；产率，22%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.47(9H, s), 2.44(1H, brs), 2.52(2H, t, J=6.1 Hz), 3.59(2H, t, J=5.6 Hz), 3.73-3.76(4H, m)。
[实施例28b]
3-(2-氧代乙氧基)丙酸叔丁基酯
按照实施例4g所描述的方法，使用实施例28a所获得的化合物(199 mg，1.05 mmol)，得到标题化合物(169 mg；产率，86%)浅棕色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.46(9H, s), 2.56(2H, t, J=6.1 Hz), 3.80(2H, t, J=6.1 Hz), 4.10(2H, s), 9.73(1H, s)。
[实施例28c]
甲基(3-{甲基[(4-硝基苯基)羰基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例12a所描述的方法，使用4-硝基苯甲酸(93 mg，0.500 mmol)，得到标题化合物(162 mg；产率，92%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.37(4.5H, s), 1.47(4.5H, s), 1.75-1.79(1H, m), 1.90-1.93(1H, m), 2.69-2.73(2H, m), 2.90(1.5H, s), 2.94(1.5H, s), 3.08-3.11(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.32-3.34(1H, m), 3.54-3.58(1H, m), 7.54-7.60(2H, m), 8.28(2H, d, J=8.8 Hz)。
MS(APCI)m/z: 252(M+H)+(除去Boc的形式)。
[实施例28d]
(3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例28c所获得化合物(162 mg，0.461 mmol)的甲醇(5 mL)溶液加入到10%钯-碳(干燥；16 mg)中，系统中的氛围用氢气氛围代替，而后在室温下搅拌该混合物1.5小时。系统中的氛围用氮气氛围代替，并将混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(150mg；产率，100%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.81-1.85(2H, m), 2.80-2.83(3H, m), 3.03(3H, s), 3.17-3.24(2H, m), 3.39-3.44(2H, m), 3.81-3.83(2H, m), 6.65(2H, d, J=8.3 Hz), 7.25(2H, d, J=8.3 Hz)。
MS(APCI)m/z: 322(M+H)+。
[实施例28e]
3-[2-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酸叔丁基酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例28b所获得的化合物(87 mg，0.461 mmol)和实施例28d所获得的化合物(150 mg，0.461 mmol)，得到标题化合物(188 mg；产率，83%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.47(9H, s), 1.54-1.58(2H, m), 1.82-1.86(1H, m), 2.51(2H, t, J=6.1 Hz), 2.80-2.86(3H, m), 3.03(3H,s), 3.18-3.23(2H, m), 3.30(2H, t, J=5.1 Hz), 3.40-3.45(2H, m), 3.69(2H, t, J=5.1 Hz), 3.72(2H, t, J=6.1 Hz), 6.61(2H, d, J=8.3 Hz), 7.28(2H, d, J=8.3 Hz)。
MS(APCI)m/z: 494(M+H)+。
[实施例28f]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例28e所获得的化合物(188 mg，0.381 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在冰冷却下，加入三氟乙酸(2 mL)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)，从得到的残余物中除去水分。将得到的残余物溶于二氯甲烷(4 mL)中，加入三乙胺(0.318 mL，2.29 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(183 mg，0.838 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18.5小时。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于二氯甲烷(4 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(79μL，0.572 mmol)和新戊酰氯(49μL，0.400 mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。冰冷却下，加入1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(296 mg，0.838 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=50:1，v/v)，得到标题化合物(196 mg；产率，66%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.53-1.67(6H, m), 1.98-2.05(4H, m), 2.24-2.30(2H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.56-2.65(2H, m),2.67-2.73(2H, m), 2.80-2.84(2H, m), 2.97-3.03(3H, m), 3.19-3.28(3H, m), 3.37-3.51(4H, m), 3.67-3.71(2H, m), 3.78-3.82(2H, m), 4.56-4.63(1H, m), 4.68-4.74(1H, m), 6.58-6.60(2H, m), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.27(2H, m), 7.34-7.43(5H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.07-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 773(M+H)+。
[实施例28g]
1-{2-[甲基(3-{2-[(4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]乙氧基}丙酰基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例28f所获得的化合物(195 mg，0.252 mmol)，得到标题化合物(159 mg；产率，94%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.64-1.71(6H, m), 1.82-1.93(4H, m), 2.24-2.29(2H, m), 2.49(2H, t, J=7.1 Hz), 2.59(2H, t, J=7.1 Hz), 2.63(2H, t, J=6.8 Hz), 2.67-2.75(2H, m), 2.97-3.03(4H, m), 3.26-3.30(2H, m), 3.39(1H, t, J=6.6 Hz), 3.51(3H, t, J=7.1 Hz), 3.69-3.72(2H, m), 3.79-3.82(2H, m), 4.62-4.75(2H, m), 6.58-6.63(3H, m), 7.11-7.21(2H, m), 7.23-7.24(1H, m), 7.34-7.43(4H, m), 7.47-7.53(2H, m), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 673(M+H)+。
[实施例28h]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 635831DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例28g所获得的化合物(159 mg，0.236 mmol)，得到标题化合物(190 mg；产率，56%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1349(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1729, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 839, 755 cm-1。
[实施例29]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 131535DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式34]
Figure 723053DEST_PATH_IMAGE038
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例28h所获得的化合物(190 mg)，得到标题化合物(201 mg；产率，98%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1349(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2931, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1137, 753 cm-1。
[实施例30]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 105755DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式35]
Figure 960579DEST_PATH_IMAGE039
[实施例30a]
5-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
将氰基乙酸(2.50 g，29.4 mmol)溶于甲苯(14 mL)中，加入3-氧代丁酸甲酯(2.97 mL，27.5 mmol)、乙酸铵(530 mg，6.89 mmol)和乙酸(0.787 mL，13.8 mmol)，并使用Dean-Stark装置、将混合物在回流加热下搅拌31小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯提取(×3)。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于乙醇(16 mL)中，加入二乙胺(3.12 mL，29.9 mmol)和硫(959 mg，29.9 mmol)，并将混合物在室温下搅拌36小时。将饱和氯化钠溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(×3)提取该混合物，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=6:1 → 4:1，v/v)，得到标题化合物(2.40 g；产率，61%)褐色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 2.42(3H, s), 3.78(3H, s), 4.23(2H, brs), 5.95(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 172(M+H)+。
[实施例30b]
5-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
按照实施例4b所描述的方法，使用实施例30a所获得的化合物(342 mg，2.00 mmol)，得到标题化合物(449 mg；产率，83%)浅棕色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.53(9H, s), 2.47(3H, s), 3.80(3H, s), 6.32(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 272(M+H)+。
[实施例30c]
{3-[({5-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基噻吩-2-基}羰基)(甲基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例4c所描述的方法，使用实施例30b所获得的化合物(449 mg，1.66 mmol)，得到粗品羧酸化合物(341 mg)。按照实施例12a所描述的方法，使用得到的粗品羧酸化合物(194 mg，0.754 mmol)，得到标题化合物(129 mg；产率，31%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 442(M+H)+。
[实施例30d]
(3-{[(5-氨基-3-甲基噻吩-2-基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例30c所获得的化合物(129 mg，0.292 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，在冰冷却下，加入三氟乙酸(1.5 mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将甲苯(×2)加入到得到的残余物中，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物溶于二氯甲烷(3 mL)中，加入三乙胺(0.318 mL，2.29 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(244 mg，1.75 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:2 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(78 mg；产率，78%)黄色油状物质。
MS(APCI)m/z: 342(M+H)+。
[实施例30e]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例30d所获得的化合物(78 mg，0.228 mmol)，得到标题化合物(112 mg；产率，62%)黄色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.61-1.69(6H, m), 1.80-1.85(2H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.14(3H, s), 2.24-2.35(4H, m), 2.46(2H, t, J=7.1 Hz), 2.61(2H, s), 2.68-2.75(2H, m), 2.82(3H, s), 2.93-3.03(6H, m), 3.08-3.11(2H, m), 3.19-3.23(2H, m), 3.36(1H, t, J=7.3 Hz), 3.41-3.49(3H, m), 4.70-4.74(1H, m), 6.58-6.59(1H, m), 7.10-7.14(1H, m), 7.19-7.22(1H, m), 7.32-7.43(4H, m), 7.46-7.51(2H, m), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 791(M+H)+。
[实施例30f]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例30e所获得的化合物(112 mg，0.142 mmol)，得到粗品Boc-脱保护的化合物(80 mg)。按照实施例11e和13e所描述的方法，使用得到的粗品Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物(34 mg；产率，20%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1367(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2936, 1725, 1646, 1439, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138, 753 cm-1。
[实施例31]
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 135525DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式36]
Figure 136848DEST_PATH_IMAGE040
[实施例31a]
1-{2-[(5-羟基戊酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例4f所描述的方法，使用5-溴戊酰基氯(0.125 mL，0.934 mmol)，得到标题化合物(242 mg；产率，63%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.59-1.69(3H, m), 1.77(3H, quint, J=7.1 Hz), 1.90-1.94(3H, m), 2.25-2.32(2H, m), 2.36(2H, quint, J=6.8 Hz), 2.46-2.49(2H, m), 2.69-2.75(2H, m), 2.94-3.01(3H, m), 3.38(1H, t, J=6.8 Hz), 3.50(1H, t, J=6.8 Hz), 3.60-3.64(2H, m), 4.71-4.74(1H, m), 6.59(1H, brs), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.34-7.38(3H, m), 7.42-7.44(1H, m), 7.47-7.51(2H, m), 8.09-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 454(M+H)+。
[实施例31b]
4-({5-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-5-氧代戊基}氨基)苯甲酸叔丁基酯
按照实施例4g所描述的方法，使用实施例31a所获得的化合物(242 mg，0.534 mmol)，得到粗品醛化合物(252 mg)。按照实施例18b所描述的方法，使用所得到的粗品醛化合物和4-氨基苯甲酸叔丁基酯(92 mg，0.475 mmol)，得到标题化合物(231 mg；产率，69%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.56(9H, s)1.64-1.72(4H, m), 1.74-1.79(2H, m), 1.89-1.94(2H, m), 2.24-2.30(2H, m), 2.34-2.40(2H, m), 2.45-2.49(2H, m), 2.67-2.75(2H, m), 2.94-3.00(3H, m), 3.17-3.20(2H, m), 3.37(1H, t, J=6.8 Hz), 3.49(1H, t, J=6.8 Hz), 4.27-4.29(1H, m), 4.69-4.75(1H, m), 6.52(2H, d, J=6.8 Hz), 6.58-6.60(1H, m), 7.11-7.16(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.34-7.41(3H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.47-7.51(2H, m), 7.81(2H, d, J=8.8 Hz), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 629(M+H)+。
[实施例31c]
1-(2-{[5-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例31b所获得的化合物(231 mg，0.367 mmol)溶于1,4-二烷(5.5 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 164027DEST_PATH_IMAGE005
烷(5.50 mL，22.0 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例12a所描述的方法，使用所获得的粗品羧酸化合物，得到标题化合物(199 mg；产率，72%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.53-1.57(3H, m), 1.64-1.69(3H, m), 1.72-1.79(1H, m), 1.82-1.86(1H, m), 1.90-1.94(1H, m), 2.25-2.30(2H, m), 2.33-2.40(2H, m), 2.46-2.49(2H, m), 2.68-2.76(2H, m), 2.82-2.84(3H, m), 2.94-3.03(6H, m), 3.14-3.18(2H, m), 3.20-3.24(2H, m), 3.36-3.50(5H, m), 4.70-4.75(1H, m), 6.54(2H, d, J=8.5 Hz), 6.58-6.60(1H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.34-7.38(3H, m), 7.40-7.43(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.08-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 757(M+H)+。
[实施例31d]
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 362927DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例31c所获得的化合物(199 mg，0.263 mmol)，得到粗品Boc-脱保护的化合物。按照实施例11e所描述的方法，使用所获得的Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物(232 mg；产率，66%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1728, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1139, 838, 755 cm-1。
[实施例32]
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 717292DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式37]
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例31d所获得的化合物(90 mg)，得到标题化合物(95 mg；产率，98%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2933, 1730, 1642, 1450, 1360, 1282, 1224, 1177, 1138, 753 cm-1。
[实施例33]
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 402668DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式38]
Figure 139680DEST_PATH_IMAGE042
[实施例33a]
1-{2-[(4,4-二甲氧基丁酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将4,4-二甲氧基丁酸甲酯(600 mg，3.70 mmol)溶于甲醇(6 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(5.55 mL，5.55 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物5.5小时。将1N盐酸加入到该反应混合物中，将混合物的pH值调节至4，而后用乙酸乙酯(×3)提取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到羧酸化合物(499 mg)。按照实施例12a所描述的方法，使用所得到的羧酸化合物(168 mg，1.13 mmol)和1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(400 mg，1.13 mmol)，得到标题化合物(499 mg；产率，91%)无色油状物质。
MS(FAB)m/z: 484(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2948, 1724, 1651, 1528, 1280, 1233, 1124, 1057, 748 cm-1。
[实施例33b]
1-{2-[甲基(4-氧代丁酰基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例33a所获得的化合物(300 mg，0.620 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，在室温下加入三氟乙酸(3 mL)，并将混合物搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，并将有机层用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到粗品标题化合物(261 mg；产率，98%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.62-1.70(2H, m), 1.90-1.94(2H, m), 2.24-2.33(2H, m), 2.45-2.48(1H, m), 2.51(1H, t, J=6.8 Hz), 2.61-2.72(4H, m), 2.79-2.84(2H, m), 2.94(1.2H, s), 3.05(1.8H, s), 3.41(0.8H, t, J=6.8 Hz), 3.48(1.2H, t, J=6.8 Hz), 4.70-4.76(1H, m), 6.59(1H, s), 7.11-7.16(1H, m), 7.34-7.40(3H, m), 7.42-7.44(1H, m), 7.47-7.51(2H, m), 8.09-8.11(1H, m), 9.86(1H, s)。
[实施例33c]
4-({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}氨基)苯甲酸叔丁基酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例33b所获得的化合物(130 mg，0.297 mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁基酯(92 mg，0.475 mmol)，得到标题化合物(151 mg；产率，83%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.55(3.9H, s), 1.56(5.1H, s), 1.62-1.67(1H, m), 1.89-1.93(2H, m), 1.98-2.02(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 2.40-2.48(4H, m), 2.61-2.65(1H, m), 2.71-2.76(1H, m), 2.95(1.3H, s), 2.99(1.7H, s), 3.21-3.24(2H, m), 3.35(1.3H, t, J=7.1 Hz), 3.49(1.7H, t, J=7.1 Hz), 4.55-4.61(1H, m), 4.70-4.74(1H, m), 6.51(2H, d, J=8.5 Hz), 6.58-6.61(1H, m), 7.11-7.16(1H, m), 7.21-7.23(1H, m),7.34-7.40(3H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.47-7.50(2H, m), 7.78-7.81(2H, m), 8.08-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 615(M+H)+。
[实施例33d]
1-(2-{[4-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例33c所获得的化合物(151 mg，0.246 mmol)溶于1,4-二
Figure 850016DEST_PATH_IMAGE005
烷(4 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 279860DEST_PATH_IMAGE005
烷(3.68 mL，14.7 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例12a所描述的方法，使用所获得的粗品羧酸化合物，得到标题化合物(147 mg；产率，80%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.33(9H, s), 1.62-1.67(2H, m), 1.81-1.85(2H, m), 1.89-1.93(2H, m), 1.97-2.02(2H, m), 2.24-2.29(2H, m), 2.40-2.49(4H, m), 2.64-2.75(2H, m), 2.82(3H, s), 2.95-3.03(6H, m), 3.18-3.22(3H, m), 3.34-3.41(4H, m), 4.25-4.32(1H, m), 4.70-4.74(1H, m), 6.54(2H, d, J=8.8 Hz), 6.58-6.62(1H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.34-7.38(4H, m), 7.42-7.43(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 743(M+H)+。
[实施例33e]
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 459168DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例33d所获得的化合物(147 mg，0.198 mmol)，得到粗品Boc-脱保护的化合物。按照实施例13e所描述的方法，使用所获得的Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物(144 mg；产率，55%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1319(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1731, 1644, 1512, 1359, 1281, 1178, 1138, 838, 755 cm-1。
[实施例34]
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 734292DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式39]
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例33e所获得的化合物(144 mg，0.109 mmol)，得到标题化合物(149 mg；产率，96%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1319(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2932, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1139, 753 cm-1。
[实施例35]
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 401345DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式40]
[实施例35a]
4-(甲基氨基)苯甲酸叔丁基酯
将4-(甲基氨基)苯甲酸酯(2.00 g，13.2 mmol)溶于叔丁醇(66 mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(89 mg，0.464 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(81 mg，0.660 mmol)，并将混合物在室温下搅拌17小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=6:1，v/v)，得到标题化合物(2.14 g；产率，78%)黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.57(9H, s), 2.88(3H, s), 6.54(2H, d, J=8.8 Hz), 7.83(2H, d, J=8.8 Hz)。
MS(APCI)m/z: 208(M+H)+。
[实施例35b]
4-[{4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}(甲基)氨基]苯甲酸叔丁基酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例33b所获得的化合物(130 mg，0.297)和实施例35a所获得的化合物(62 mg，0.297 mmol)，得到标题化合物(94 mg；产率，50%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.55-1.56(9H, m), 1.62-1.67(2H, m), 1.89-1.96(4H, m), 2.18-2.39(5H, m), 2.45-2.49(1H, m), 2.59-2.65(1H, m), 2.71-2.74(1H, m), 2.94(3H, d, J=2.7 Hz), 2.99(3H, d, J=2.7 Hz), 3.27-3.34(1H, m), 3.43-3.50(3H, m), 4.69-4.75(1H, m), 6.59-6.65(3H, m), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.34-7.39(3H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.47-7.50(2H, m), 7.81-7.85(2H, m), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 629(M+H)+。
[实施例35c]
1-{2-[{4-[{4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例35b所获得的化合物(94 mg，0.149 mmol)溶于1,4-二烷(2.5 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 831692DEST_PATH_IMAGE005
烷(2.24 mL，8.97 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例12a所描述的方法，使用所获得的粗品羧酸化合物，得到标题化合物(81 mg；产率，72%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.59-1.66(2H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.95(4H, m), 2.22-2.36(4H, m), 2.40-2.49(2H, m), 2.64-2.76(2H, m), 2.83(3H, s), 2.94-3.03(9H, m), 3.19-3.23(2H, m), 3.30-3.41(1H, m), 3.40-3.50(6H, m), 4.49-4.74(1H, m), 6.59-6.67(3H, m), 7.12-7.15(2H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.30-7.38(4H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 757(M+H)+。
[实施例35d]
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 603339DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例35c所获得的化合物(81 mg，0.107 mmol)，得到粗品Boc-脱保护的化合物。按照实施例11e所描述的方法，使用所获得的Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物(118 mg；产率，83%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1728, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 839, 755 cm-1。
[实施例36]
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 491661DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式41]
Figure 374166DEST_PATH_IMAGE045
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例35d所获得的化合物(118 mg)，得到标题化合物(125 mg；产率，98%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2935, 1725, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138, 753 cm-1。
[实施例37]
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 429714DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式42]
[实施例37a]
4-[{5-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-5-氧代戊基}(甲基)氨基]苯甲酸叔丁基酯
按照实施例4g所描述的方法，使用实施例31a所获得的化合物(114 mg，0.252 mmol)，得到粗品醛化合物(115 mg)。按照实施例18b所描述的方法，使用所得到的粗品醛化合物和实施例35a所获得的化合物(52 mg，0.252 mmol)，得到标题化合物(73 mg；产率，45%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.56(9H, s)1.64-1.65(6H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.24-2.36(4H, m), 2.43-2.48(2H, m), 2.65-2.74(2H, m), 2.93-3.01(6H, m), 3.35(1H, t, J=6.8 Hz), 3.40(2H, t, J=6.8 Hz), 3.47(1H, t, J=6.8 Hz), 4.69-4.75(1H, m), 6.60(3H, d, J=8.6 Hz), 7.13(1H, t, J=7.1 Hz), 7.22(1H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7.39(3H, m), 7.42(1H, d, J=7.1 Hz), 7.47-7.52(2H, m), 7.84(2H, d, J=8.6 Hz), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 643(M+H)+。
[实施例37b]
1-{2-[{5-[{4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例37a所获得的化合物(73 mg，0.114 mmol)溶于1,4-二
Figure 747880DEST_PATH_IMAGE005
烷(1.7 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 168497DEST_PATH_IMAGE005
烷(1.70 mL，6.81 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌15.5小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例12a所描述的方法，使用所获得的粗品羧酸化合物，得到标题化合物(67 mg；产率，76%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.53-1.57(4H, m), 1.61-1.67(4H, m), 1.82-1.86(1H, m), 1.88-1.93(1H, m), 2.24-2.36(4H, m), 2.44-2.48(2H, m), 2.68-2.74(2H, m), 2.82-2.84(3H, m), 2.93-3.04(12H, m), 3.20-3.24(1H, m), 3.35-3.38(2H, m), 3.42-3.49(2H, m), 4.70-4.74(1H, m), 6.61(3H, d, J=8.8 Hz), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.23(2H, m), 7.31-7.44(5H, m), 7.47-7.53(2H, m), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 771(M+H)+。
[实施例37c]
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 828017DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例37b所获得的化合物(67 mg，0.0869 mmol)，得到粗品Boc-脱保护的化合物。按照实施例11e所描述的方法，使用所获得的Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物(96 mg；产率，82%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1347(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1729, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 847, 756 cm-1。
[实施例38]
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 941467DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式43]
Figure 804380DEST_PATH_IMAGE047
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例37c所获得的化合物(96 mg，0.071 mmol)，得到标题化合物(103 mg；产率，99%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1347(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138, 753 cm-1。
[实施例39]
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 28688DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)庚酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式44]
[实施例39a]
7-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-7-氧代庚酸甲酯
按照实施例12a所描述的方法，使用庚二酸一甲基酯(79 mg，0.450 mmol)和1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(159 mg，0.450 mmol)，得到标题化合物(235 mg；产率，100%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.35-1.41(2H, m), 1.63-1.68(5H, m), 1.90-1.94(2H, m), 2.27-2.346(6H, m), 2.47(2H, t, J=6.8 Hz), 2.68-2.75(2H, m), 2.93-3.00(3H, m), 3.37(1H, t, J=6.8 Hz), 3.45-3.49(2H, t, J=6.8 Hz), 3.66(3H, s), 4.70-4.75(1H, m), 6.59-6.60(1H, m), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.22(1H, m), 7.34-7.38(3H, m), 7.42-7.44(1H, m), 7.49(2H, t, J=7.3 Hz), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 510(M+H)+。
[实施例39b]
1-{2-[(7-羟基庚酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将硼氢化锂(39 mg，1.80 mmol)悬浮在四氢呋喃(6 mL)中，加入甲醇(73μL，1.80 mmol)和实施例39a所获得化合物(235 mg，0.450 mmol)的四氢呋喃(7 mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取(×3)。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=50:1，v/v)，得到标题化合物(163 mg；产率，75%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 482(M+H)+。
[实施例39c]
4-({7-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-7-氧代庚基}氨基)苯甲酸叔丁基酯
按照实施例4g所描述的方法，使用实施例39b所获得的化合物(94 mg，0.195 mmol)，得到粗品醛化合物。按照实施例18b所描述的方法，使用所得到的粗品醛化合物和4-氨基苯甲酸叔丁基酯(62 mg，0.293 mmol)，得到标题化合物(66 mg；产率，52%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.38-1.45(4H, m), 1.56(9H, s)1.62-1.68(6H, m), 1.91-1.94(2H, m), 2.24-2.35(4H, m), 2.47(2H, t, J=6.8 Hz), 2.68-2.75(2H, m), 2.93(1.2H, s), 3.00(1.8H, m), 3.12-3.16(2H, m), 3.37(0.8H, t, J=6.8 Hz), 3.48(1.2H, t, J=6.8 Hz), 4.04-4.08(1H, m), 4.70-4.75(1H, m), 6.52(2H, d, J=8.8 Hz), 6.59(1H. .brs), 7.11-7.16(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.42(1H, d, J=7.1 Hz), 7.47-7.52(2H, m), 7.80(2H, d, J=8.8 Hz), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 657(M+H)+。
[实施例39d]
1-(2-{[7-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)庚酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例39c所获得的化合物(66 mg，0.100 mmol)溶于1,4-二烷(1.5 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 413162DEST_PATH_IMAGE005
烷(1.51 mL，6.03 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌19.5小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例12a所描述的方法，使用所获得的粗品羧酸化合物，得到标题化合物(63 mg；产率，80%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.44(9H, s), 1.61-1.68(8H, m), 1.81-1.85(2H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.26-2.35(4H, m), 2.47(2H, t, J=6.8 Hz), 2.68-2.74(2H, m), 2.82(3H, brs), 2.94-3.03(8H, m), 3.12(2H, t, J=6.8 Hz), 3.18-3.23(2H, m), 3.36-3.48(4H, m), 4.70-4.73(1H, m), 6.54(2H, d, J=8.5 Hz), 6.59(1H, brs), 7.11-7.15(1H, m), 7.21-7.30(3H, m), 7.34-7.40(3H, m), 7.42-7.43(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 785(M+H)+。
[实施例39e]
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 628111DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)庚酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例39d所获得的化合物(67 mg，0.0803 mmol)，得到粗品Boc-脱保护的化合物。按照实施例11e和13e所描述的方法，使用所获得的粗品Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物(85 mg；产率，72%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1361(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2935, 1727, 1642, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1138, 753 cm-1。
[实施例40]
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 809694DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]庚酰}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式45]
Figure 937050DEST_PATH_IMAGE049
[实施例40a]
4-[{7-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-7-氧代庚基}(甲基)氨基]苯甲酸叔丁基酯
按照实施例4g所描述的方法，使用实施例39b所获得的化合物(163 mg，0.338 mmol)，得到粗品醛化合物(160 mg)。按照实施例18b所描述的方法，使用得到的粗品醛化合物和实施例35a所获得的化合物(69 mg，0.334 mmol)，得到标题化合物(58 mg；产率，26%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.34-1.36(4H, m), 1.56(9H, s)1.57-1.68(6H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.25-2.33(4H, m), 2.44-2.49(2H, m), 2.68-2.74(2H, m), 2.93-3.01(6H, m), 3.33-3.38(2H, m), 3.45-3.53(2H, m), 4.70-4.75(1H, m), 6.59(2H, d, J=9.1 Hz), 7.11-7.15(2H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.35-7.38(3H, m), 7.42(1H, d, J=6.1 Hz), 7.47-7.50(2H, m), 7.82-7.88(2H, m), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 671(M+H)+。
[实施例40b]
1-[2-(甲基{7-[甲基(4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]庚酰}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例40a所获得的化合物(58 mg，0.0865 mmol)溶于1,4-二
Figure 836873DEST_PATH_IMAGE005
烷(1.3 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 88469DEST_PATH_IMAGE005
烷(1.30 mL，5.19 mmol)，而后将混合物在室温下搅拌19.5小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)除去水分，得到粗品羧酸化合物。按照实施例12a所描述的方法，使用所获得的粗品羧酸化合物，得到粗品Boc化合物(43 mg)。按照实施例6d所描述的方法，使用所获得的粗品Boc化合物，得到标题化合物(31 mg；产率，51%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 699(M+H)+。
[实施例40c]
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 390137DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]庚酰}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例11e和13e所描述的方法，使用实施例40b所获得的化合物(31 mg，0.0444 mmol)，得到标题化合物(49 mg；产率，74%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138, 753 cm-1。
[实施例41]
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 688395DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式46]
Figure 75514DEST_PATH_IMAGE050
[实施例41a]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 632266DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-3-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺
将实施例1k所获得的化合物(150 mg，0.193 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入3-甲酰基苯甲酸(43 mg，0.289 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63 mg，0.289 mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(2 mg，19.3 μmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌15小时。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(147 mg；产率，83.8%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 911(M+H)+。
[实施例41b]
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 522861DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，将实施例2a所获得的化合物(164 mg，0.341 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(50 mg，0.235 mmol)加入到实施例41a所获得化合物(147 mg，0.193 mmol)的乙醇(6 mL)溶液中，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，而后将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，而后进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30φ × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液，50:50→乙腈)，得到标题化合物(60.0 mg；产率，20%)白色固体。
[实施例41c]
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 257599DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例41b所获得的化合物(60.0 mg，43.6 μmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，加入4N盐酸-1,4-二烷溶液(33μL，0.131 mmol)，并将混合物搅拌10分钟，而后减压浓缩，得到标题化合物(32.4 mg；产率，50%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1375(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3423, 2940, 1730, 1645, 1281, 1225, 1175, 1138, 848, 752 cm-1。
[实施例42]
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 728343DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式47]
按照实施例41b和41c所描述的方法，使用实施例1a所获得的化合物(85.0 mg，0.181 mmol)，得到标题化合物(60.0 mg；产率，22%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1361(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3424, 2935, 1729, 1644, 1449, 1359, 1281, 1138, 752, 704 cm-1。
[实施例43]
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 644663DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式48]
[实施例43a]
3-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸叔丁基酯
将实施例4g所获得的化合物(100 mg，0.215 mmol)溶于乙醇(6 mL)中，在冰冷却下，加入3-氨基苯甲酸叔丁基酯(54 mg，0.279 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(59 mg，0.279 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(80.0 mg；产率，58%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 643(M+H)+。
[实施例43b]
3-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸
将实施例43a所获得的化合物(80.0 mg，0.124 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入三氟乙酸(1 mL)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌1.5小时。反应完成之后，减压浓缩混合物，得到粗品标题化合物。
[实施例43c]
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 639350DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例43b所获得的粗品溶于二氯甲烷(4 mL)中，在冰冷却下，加入实施例1k所获得的化合物(93 mg，0.149 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(33.0 mg，0.149 mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(2 mg，19.3 μmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌15小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，而后进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30φ × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液，50:50→乙腈)，得到标题化合物(51.0 mg；产率，24%)白色固体。
[实施例43d]
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 504538DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例41c所描述的方法，使用实施例43c所获得的化合物(51.0 mg)，得到标题化合物(39.1 mg；产率，71%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1347(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3421, 2936, 1728, 1646, 1360, 1282, 1225, 1176, 1139, 752 cm-1。
[实施例44]
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 581078DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式49]
Figure 164506DEST_PATH_IMAGE053
[实施例44a]
3-[{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}(甲基)氨基]苯甲酸叔丁基酯
与甲苯共沸3次，从实施例43a所获得的化合物(120 mg，0.205 mmol)和35%甲醛水溶液(85μL，1.02 mmol)的混合物中除去水分。将得到的混合物溶于乙醇(6 mL)中，在冰冷却下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(65 mg，0.307 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(118 mg；产率，96%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 657(M+H)+。
[实施例44b]
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 105567DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例43b、43c和41c所描述的方法，使用实施例44a所获得的化合物(118 mg，0.180 mmol)，得到标题化合物(43.0 mg；产率，11%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1361(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3423, 1730, 1646, 1359, 1281, 1223, 1175, 1282, 1224, 1175 cm-1。
[实施例45]
1-(2-{[6-(苄基{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式50]
Figure 338283DEST_PATH_IMAGE054
[实施例45a]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 409007DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺
按照实施例41a所描述的方法，使用4-甲酰基苯甲酸(174 mg，1.16 mmol)，得到标题化合物(663 mg；产率，95%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 911(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2931, 1704, 1644, 1359, 1281, 1177, 1138, 846, 758, 682 cm-1。
[实施例45b]
4-[(苄基氨基)甲基]-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 649364DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基苯甲酰胺
与甲苯共沸3次，从实施例45a所获得的化合物(150 mg，0.165 mmol)和苄胺(20μL，0.181 mmol)的混合物中除去水分。将得到的混合物溶于乙醇(6 mL)中，在冰冷却下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(38 mg，0.181 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，10:1，v/v)，得到标题化合物(151 mg；产率，92%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 1003(M+H)+。
[实施例45c]
1-(2-{[6-(苄基{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 489144DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例41b所描述的方法，使用实施例45b所获得的化合物(151 mg，0.151 mmol)和实施例4g所获得的化合物(77.0 mg，0.166 mmol)，得到游离态(130 mg；产率，59%)的标题化合物白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(130 mg，89.6μmol)，得到标题化合物(100 mg；产率，72%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1451(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3423, 2934, 1727, 1645, 1360, 1281, 1224, 1177, 1139, 754 cm-1。
[实施例46]
1-(2-{[6-(异丙基{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 907487DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式51]
Figure 199928DEST_PATH_IMAGE055
按照实施例45b和45c所描述的方法，使用实施例45a所获得的化合物(90 mg，0.094 mmol)和异丙胺(21μL，0.247 mmol)，得到标题化合物(60.0 mg；产率，24%)浅黄色固体。
MS(FAB): m/z 1403(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3424, 2936, 1730, 1645, 1360, 1281, 1224, 1174, 1139, 754 cm-1。
[实施例47]
1-{2-[(3-{[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 745441DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式52]
Figure 439728DEST_PATH_IMAGE056
[实施例47a]
1-(2-{[(3-甲酰基苯基)羰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(1.00 g，2.83 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中，在冰冷却下，加入3-甲酰基苯甲酸(425 mg，2.83 mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.08 g，2.83 mmol)和二异丙基乙胺(1.48 mL，8.49 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(1.54 g；产率，100%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d1.5-3.7(15H, m), 6.6(1H, s), 7.0-7.1(1H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.3-7.4(3H, m), 7.4-7.5(2H, m), 7.5-7.6(1H, m), 7.7-7.8(1H, m), 7.9-8.0(2H, m), 10.0(1H, s)。
[实施例47b]
1-{2-[甲基({3-[(甲基氨基)甲基]苯基}羰基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例47a所获得的化合物(150 mg，0.309mol)溶于40%甲胺-甲醇溶液(5 mL)中，在冰冷却下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(72 mg，0.340 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(108 mg；产率，70%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 501(M+H)+。
[实施例47c]
1-{2-[(3-{[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 28972DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例41b所描述的方法，使用实施例47b所获得的化合物(108 mg，0.165 mmol)和实施例45a所获得的化合物(100 mg，0.110 mmol)，得到游离态(40 mg；产率，26%)的标题化合物白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(40 mg，28.7μmol)，得到标题化合物(30 mg；产率，70%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1395(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3423, 2937, 1731, 1638, 1359, 1281, 1180, 1139, 848, 753 cm-1。
[实施例48]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 74289DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2,6-二甲苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式53]
Figure 656449DEST_PATH_IMAGE057
[实施例48a]
4-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-3,5-二甲基苯甲酸
将4-(溴甲基)-3,5-二甲基苄腈(500 mg，2.23 mmol)溶于2 M甲胺-四氢呋喃溶液(5 mL)中，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌3小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂，在冰冷却下，加入乙酸乙酯，并进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，中和混合物，并分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物溶于四氢呋喃(10 mL)中，在冰冷却下，加入二碳酸二叔丁基酯(584 mg，2.68 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯，10:1，v/v)，得到(4-氰基-2,6-二甲苄基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(550 mg；产率，90%)无色油状物质。
将得到的(4-氰基-2,6-二甲基苄基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(200 mg，1.15 mmol)溶于乙醇(2 mL)中，在室温下加入5N氢氧化钠水溶液(2 mL)，并将混合物加热至回流，保持16小时。反应完成之后，在冰冷却下，将1N盐酸水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(184 mg；产率，89%)白色固体。
MS(ESI): m/z 294(M+H)+。
[实施例48b]
{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 205242DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2,6-二甲苄基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例41a所描述的方法，使用实施例48a所获得的化合物(45 mg，0.231 mmol)和实施例1k所获得的化合物(150 mg，0.193 mmol)，得到标题化合物(129 mg；产率，64%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 1054(M+H)+。
[实施例48c]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 230966DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N,3,5-三甲基-4-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例48b所获得的化合物(129 mg，0.182mol)，得到标题化合物(124 mg；产率，71%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 954(M+H)+。
[实施例48d]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 498000DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2,6-二甲苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
与甲苯共沸3次，从实施例48c所获得的化合物(124 mg，0.130 mmol)和实施例4g所获得的化合物(66.6 mg，0.143 mol)的混合物中除去水分。按照实施例41b所描述的方法，使用得到的混合物，得到标题化合物的游离态(80 mg；产率，44%)白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(80 mg，57.0μmol)，得到标题化合物(73 mg；产率，85%)浅黄色固体。
MS(FAB): m/z 1403(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3415, 2932, 1727, 1642, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138, 753 cm-1。
[实施例49]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 382386DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(2,2-二甲丙基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式54]
Figure 785685DEST_PATH_IMAGE058
按照实施例45b和45c所描述的方法，使用实施例45a所获得的化合物和2,2-二甲基丙-1-胺(28 mg，0.325 mmol)，得到标题化合物(17.0 mg；产率，7%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1431(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3422, 2924, 1726, 1644, 1360, 1224, 1139, 848, 753 cm-1。
[实施例50]
1-{2-[{6-[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 982311DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式55]
Figure 923591DEST_PATH_IMAGE059
[实施例50a]
4-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}苯甲酸
将4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸(400 mg，1.51 mmol)溶于N,N'-二甲基甲酰胺(12 mL)，在冰冷却下，加入甲基碘(0.94 mL，15.1 mmol)和55%氢化钠(198 mg，4.53 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯，10:1，v/v)，得到4-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(384 mg；产率，87%)无色油状物质。
将得到的4-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(200 mg，0.682 mmol)溶于四氢呋喃(4 mL)中，在冰冷却下，加入1N氢氧化钠水溶液(1 mL)，并将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成之后，用乙酸乙酯洗涤水层，用1N盐酸水溶液将水层的pH值调节至3，而后进一步加入乙酸乙酯，并分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品标题化合物(140 mg；产率，74%)无色油状物质。
MS(FAB): m/z 280(M+H)+。
[实施例50b]
(2-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 660603DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例41a所描述的方法，使用实施例50a所获得的化合物(140 mg，0.501 mmol)和实施例1k所获得的化合物(260 mg，334 mol)，得到标题化合物(320 mg；产率，92%)白色固体。
[实施例50c]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 121672DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例50b所获得的化合物(320 mg，0.308 mmol)，得到标题化合物(277 mg；产率，96%)白色固体。
[实施例50d]
1-{2-[{6-[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 551516DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
与甲苯共沸3次，从实施例50c所获得的化合物(135 mg，0.144 mmol)和实施例4g所获得的化合物(67 mg，0.144 mol)的混合物中除去水分。按照实施例41b所描述的方法，使用得到的混合物，得到标题化合物的游离态(77 mg；产率，39%)白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(77 mg，55.4μmol)，得到标题化合物(56 mg；产率，84%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1389(M+H+)(游离态)。
IR(KBr)ν max 3424, 2959, 2930, 1729, 1645, 1463, 1281, 1136, 1072, 746 cm-1。
[实施例51]
1-{2-[(3-{[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 215978DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式56]
Figure 756680DEST_PATH_IMAGE060
按照实施例50d所描述的方法，使用实施例47a所获得的化合物(60 mg，0.124 mmol)和实施例50c所获得的化合物，得到标题化合物(47 mg；产率，28%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1409(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3423, 2934, 1638, 1282, 1225, 1181, 1138, 752 cm-1。
[实施例52]
1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 337835DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁氧基}羰基)氨基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式57]
Figure 673001DEST_PATH_IMAGE061
[实施例52a]
2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 588873DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺
将实施例1j所获得的化合物(400 mg，0.576 mmol)溶于二氯甲烷(30 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.12 mL，1.04 mmol)和新戊酰氯(0.11 mL，0.864 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌15分钟。随后，在冰冷却下，加入4-(甲基氨基)丁-1-醇(178 mg，1.73 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，10:1，v/v)，得到标题化合物(347 mg；产率，77%)无色油状物质。
[实施例52b]
4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 667688DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁基(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯
将实施例52a所获得的化合物(347 mg，0.445 mmol)溶于甲苯(10 mL)中，加入4-异氰酸酯苯甲醛(90 mg，0.667 mmol)，并将混合物在110℃、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入水，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，15:1，v/v)，得到标题化合物(301 mg；产率，73%)无色油状物质。
[实施例52c]
1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁氧基}羰基)氨基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
与甲苯共沸3次，从实施例52b所获得的化合物(301 mg，0.330 mmol)和实施例4g所获得的化合物(197 mg，0.422 mmol)的混合物中除去水分。按照实施例41b所描述的方法，使用得到的混合物，得到标题化合物的游离态(44 mg；产率，10%)白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(44 mg，31.9μmol)，得到标题化合物(35 mg；产率，73%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1377(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3421, 2936, 1725, 1647, 1528, 1360, 1281, 1225, 1139, 753 cm-1。
[实施例53]
1-(2-{[6-({4-[({3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 609416DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙氧基}羰基)氨基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式58]
Figure 825634DEST_PATH_IMAGE062
按照实施例52所描述的方法，使用3-(甲基氨基)丙-1-醇(154 mg，1.78 mmol)，得到标题化合物(58 mg；产率，15%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1363(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2944, 1726, 1648, 1525, 1359, 1281, 1226, 1139, 847, 754 cm-1。
[实施例54]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 387765DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式59]
Figure 740249DEST_PATH_IMAGE063
按照实施例41c所描述的方法，使用实施例1m所获得的化合物(43 mg，31.4μmol)，得到标题化合物(30 mg；产率，65%)浅黄色固体。
MS(FAB): m/z 1367(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2934, 1728, 1647, 1449, 1359, 1281, 1224, 1177, 1139, 753 cm-1。
[实施例55]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 620481DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)(2,2-二甲丙基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式60]
Figure 58415DEST_PATH_IMAGE064
[实施例55a]
(3-{[(5-甲酰基-2-噻吩基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例41a所描述的方法，使用5-甲酰基噻吩-2-甲酸(300 mg，1.92 mol)和甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(466 mg，2.31 mmol)，得到标题化合物(517 mg；产率，83%)无色油状物质。
MS(FAB): m/z 240(M+H)+。
IR(KBr)ν max 2975, 1681, 1626, 1486, 1400, 1211, 1162, 1040, 822, 739 cm-1。
[实施例55b]
(3-{[(5-{[(2,2-二甲丙基)氨基]甲基}-2-噻吩基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
与甲苯共沸3次，从实施例55a所获得的化合物(150 mg，0.460 mmol)和2,2-二甲基丙-1-胺(80 mg，0.919 mmol)的混合物中除去水分。按照实施例45b所描述的方法，使用得到的混合物，得到标题化合物(122 mg；产率，67%)无色油状物质。
[实施例55c]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)(2,2-二甲丙基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例45b所描述的方法，使用实施例55b所获得的化合物(122 mg，0.307mol)和实施例4g所获得的化合物(171 mg，0.368 mmol)，得到标题化合物(181 mg；产率，69%)无色油状物质。
[实施例55d]
1-{2-[(6-{(2,2-二甲丙基)[(5-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-噻吩基)甲基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例55c所获得的化合物(181 mg，0.210 mmol)，得到标题化合物(160 mg；产率，100%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 761(M+H)+。
[实施例55e]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 665983DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)(2,2-二甲丙基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例11e的说明，使用实施例55d所获得的化合物(160 mg，0.210 mmol)，得到标题化合物的游离态(134 mg；产率，61%)白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用所获得的游离化合物(134 mg，93.2μmol)，得到标题化合物(134 mg；产率，67%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1437(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2936, 1735, 1649, 1359, 1281, 1224, 1179, 1139, 847, 753 cm-1。
[实施例56]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 138553DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)(丙基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式61]
Figure 924106DEST_PATH_IMAGE065
按照实施例55所描述的方法，使用丙-1-胺(54 mg，0.919 mmol)，得到标题化合物(94 mg；产率，30%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1409(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2933, 1735, 1649, 1359, 1280, 1224, 1178, 1139, 847, 753 cm-1。
[实施例57]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式62]
Figure 762060DEST_PATH_IMAGE066
[实施例57a]
2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 89136DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基-N-(3-{甲基[(4-硝基苯基)乙酰基]氨基}丙基)乙酰胺
按照实施例41a所描述的方法，使用(4-硝基苯基)乙酸(52 mg，0.287 mmol)和实施例1k所获得的化合物(186 mg，0.239 mmol)，得到标题化合物(212 mg；产率，94%)无色油状物质。
[实施例57b]
2-(4-氨基苯基)-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基乙酰胺
将实施例57a所获得的化合物(212 mg，0.225 mmol)溶于乙醇(10 mL)中，加入10%钯-碳(42 mg，20%重量)，并将混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(194 mg；产率，98%)黄色油状物质。
[实施例57c]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 723697DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例41b所描述的方法，使用实施例57b所获得的化合物(194 mg，0.219)和实施例4g所获得的化合物(102 mg，0.219 mmol)，得到标题化合物(95 mg；产率，32%)白色固体。
[实施例57d]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例41c所描述的方法，使用实施例57c所获得的化合物(30 mg，22.0μmol)，得到标题化合物(23 mg；产率，70%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1361(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2937, 1724, 1644, 1513, 1438, 1360, 1281, 1224, 1174, 1138 cm-1。
[实施例58]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 854650DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式63]
Figure 309902DEST_PATH_IMAGE067
与甲苯共沸3次，从实施例57c所获得的化合物(95 mg，69.8μmol)和35%甲醛水溶液(6μL，76.8μmol)的混合物中除去水分。按照实施例41b所描述的方法，使用得到的混合物，得到标题化合物的游离态(40 mg；产率，42%)白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(40 mg，29.1μmol)，得到标题化合物(35 mg；产率，81%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1375(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3425, 2933, 1725, 1645, 1360, 1282, 1224, 1175, 1138, 752 cm-1。
[实施例59]
1-{2-[(6-{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式64]
Figure 713519DEST_PATH_IMAGE068
[实施例59a]
5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例41a所描述的方法，使用1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸(WO2004/69792 A2[19/08/2004])(51 mg，0.193 mmol)和实施例1k所获得的化合物(100 mg，0.128 mmol)，得到标题化合物(144 mg；产率，100%)无色油状物质。
[实施例59b]
N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 61247DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例59a所获得的化合物(144 mg，0.141mmol)，得到标题化合物(102 mg；产率，86%)无色油状物质。
[实施例59c]
1-{2-[(6-{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 386049DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例41b所描述的方法，使用实施例59b所获得的化合物(102 mg，0.110 mmol)和实施例4g所获得的化合物(61 mg，0.132 mmol)，得到游离态(45 mg；产率，30%)的标题化合物白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(45 mg，32.8μmol)，得到标题化合物(21 mg；产率，58%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1373(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3418, 2933, 1726, 1449, 1360, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。
[实施例60]
1-{2-[(6-{6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 490271DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式65]
Figure 833397DEST_PATH_IMAGE069
按照实施例59所描述的方法，使用1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(63 mg，0.229 mmol)，得到标题化合物(82 mg；产率，33%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1387(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3417, 1721, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1174, 1137, 752 cm-1。
[实施例61]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 630452DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式66]
Figure 176971DEST_PATH_IMAGE070
[实施例61a]
2-(3-羟基丙基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
将6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0g，5.64 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中，在冰冷却下，加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.62 mL，11.3 mol)和55%氢化钠(259 mg，5.93 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌2小时。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物溶于四氢呋喃(5 mL)中，在冰冷却下，加入1.0M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(22.5 mL，22.5 mol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌2小时。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(1.93 g；产率，100%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 235(M+H)+。
[实施例61b]
[3-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例61a所获得化合物(1.93g，5.64 mmol)溶于乙酸乙酯(20 mL)中，在冰冷却下，加入甲磺酰氯(0.655 mL，8.47 mmol)和三乙胺(1.42 mL，10.2 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌15分钟。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。
在冰冷却下，将40%甲胺-甲醇溶液加入到所得到的残余物中，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌7小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到6-甲氧基-2-[3-(甲基氨基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0 g；产率，72%)无色油状物质。
在冰冷却下，将47%溴化氢水溶液(16 mL)加入到所得到的6-甲氧基-2-[3-(甲基氨基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0 g，4.06 mmol)中，并将混合物在120℃下搅拌16小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂。
将得到的残余物溶于乙酸乙酯(30 mL)中，在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30 mL)和二碳酸二叔丁基酯(967 mg，4.43 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成之后，在冰冷却下，将水加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，10:1，v/v)，得到标题化合物(971 mg；产率，72%)白色固体。
MS(ESI): m/z 235(M+H)+(除去Boc的形式)。
[实施例61c]
2-{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯
将实施例61b所获得的化合物(0.471 g，1.41 mol)溶于吡啶(6 mL)中，在冰冷却下，加入无水三氟甲磺酸(0.355 mL，2.11 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌15分钟。反应完成之后，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯，1:1，v/v)，得到[3-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯白色固体。
将得到的[3-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯溶于N,N-二甲基甲酰胺和甲醇(10:1)的混合溶剂(11 mL)中，加入乙酸钯(65 mg，0.291 mmol)、1,3-二苯基膦基丙烷(120 mg，0.291 mmol)和三乙胺(0.405 mL，2.91 mmol)，并将混合物在65℃、在一氧化碳氛围中搅拌16小时。反应完成之后，在冰冷却下，将水加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1:1，v/v)，得到标题化合物(535 mg；产率，100%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.5(9H, s), 1.8-1.9(2H, m), 2.87(3H, s), 3.0-3.1(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.6(2H, m), 3.9(3H, s), 7.9(1H, s), 8.0(1H, d, J=8.5 Hz), 8.1(1H, d, J=8.5 Hz)。
[实施例61d]
[3-(6-氨基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例61c所获得的化合物(535 mg，1.41 mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(1:1)的混合溶剂(6 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(1 mL)，并将混合物在60℃下搅拌5小时。反应完成之后，在冰冷却下，将1N盐酸水溶液(10 mL)加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物溶于1,4-二
Figure 350463DEST_PATH_IMAGE005
烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入磷酸二苯酯叠氮化物(0.238 mL，1.10 mmol)、三乙胺(0.154 mL，1.10 mmol)和苯甲醇(0.228 mL，2.21 mmol)，并将混合物在100℃、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂。将得到的残余物溶于乙酸乙酯和甲醇(1:2)的混合溶剂(12 mL)中，加入10%钯-碳(53 mg)，并将混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌1小时。反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤滤液，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(149 mg；产率，81%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.5(9H, s), 1.8-1.9(2H, m), 2.8-2.9(5H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 3.9-4.0(2H, m), 6.4(1H, s), 6.6(1H, d, J=8.5 Hz), 7.9(1H, d, J=8.5 Hz)。
[实施例61e]
1-{2-[{6-[(2-{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例45b所描述的方法，使用实施例61d所获得的化合物(149 mg，0.447 mmol)和实施例4g所获得的化合物(250 mg，0.536 mmol)，得到标题化合物(85 mg；产率，24%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 783(M+H)+。
[实施例61f]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 49560DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例61e所获得的化合物(85 mg，0.109 mmol)，得到Boc-脱保护的化合物1-(2-{甲基[6-({2-[3-(甲基氨基)丙基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}氨基)己酰基]氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(52 mg；产率，70%)无色油状物质。
按照实施例11e所描述的方法，使用所得到的Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物的游离态(82 mg；产率，71%)白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(82 mg，60.3μmol)，得到标题化合物(59 mg；产率，67%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1359(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3422, 2932, 1735, 1642, 1602, 1478, 1359, 1281, 1139, 752 cm-1。
[实施例62]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 17516DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式67]
Figure 51331DEST_PATH_IMAGE071
[实施例62a]
(2-{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基氨基甲酸苄基酯
将实施例61c所获得的化合物(535 mg，1.41 mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(1:1)的混合溶剂(6 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(1 mL)，并将混合物在60℃下搅拌5小时。反应完成之后，在冰冷却下，将1N盐酸水溶液(10 mL)加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物溶于1,4-二
Figure 497356DEST_PATH_IMAGE005
烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入磷酸二苯酯叠氮化物(0.238 mL，1.10 mmol)、三乙胺(0.154 mL，1.10 mmol)和苯甲醇(0.228 mL，2.21 mmol)，并将混合物在100℃、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂，将得到的粗品(2-{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸苄基酯(354 mg，0.757 mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7 mL)中，在冰冷却下，加入甲基碘(0.236 mL，3.79 mmol)和55%氢化钠(40 mg，0.909 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌1小时。反应完成之后，在冰冷却下，将水加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1:5，v/v)，得到标题化合物(320 mg；产率，88%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 382(M+H)+ (除去Boc的形式)。
[实施例62b]
甲基{3-[6-(甲基氨基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
将实施例62a所获得的化合物(320 mg，0.664 mmol)溶于乙醇(6 mL)中，加入10%钯-碳(64 mg，20%重量)，并将混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌5小时。反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤滤液，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(213 mg；产率，92%)黄色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.4(9H, s), 1.8-1.9(2H, m), 2.8-2.9(8H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.6(4H, m), 4.0-4.1(2H, m), 6.3(1H, s), 6.5(1H, d, J=8.5 Hz), 7.9(1H, d, J=8.5 Hz)。
[实施例62c]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 815073DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例45b和61f所描述的方法，使用实施例62b所获得的化合物(213 mg，0.613 mmol)和实施例4g所获得的化合物，得到标题化合物(27 mg；产率，23%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1373(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3415, 2934, 1644, 1615, 1507, 1360, 1282, 1230, 1136, 752 cm-1。
[实施例63]
1-{2-[{6-[(2-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 953931DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式68]
Figure 475042DEST_PATH_IMAGE072
[实施例63a]
6-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例45b所描述的方法，使用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(227 mg，0.914 mmol)和实施例4g所获得的化合物(638 mg，1.37 mmol)，得到标题化合物(122 mg；产率，19%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 698(M+H)+。
[实施例63b]
1-(2-{甲基[6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)己酰基]氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例63a所获得的化合物(122 mg，0.175mmol)，得到标题化合物(94 mg；产率，90%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 598(M+H)+。
[实施例63c]
4-(甲基氨基)丁酸甲酯盐酸盐
将4-(甲基氨基)丁酸盐酸盐(22.1 g，144 mmol)溶于甲醇(560 mL)中，在冰冷却下，加入亚硫酰氯(42 mL)，而后在室温下搅拌该混合物24小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂，并将得到的白色固体用二氯甲烷(30 mL)和己烷(300 mL)的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(21.2 g；产率，88%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 2.13-2.29(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.04 Hz), 2.66-2.79(3H, m), 3.00-3.12(2H, m), 3.69(3H, s), 9.32-9.83(2H, m)。
MS(EI)m/z: 131(M)+(游离态)。
IR(KBr)νmax 2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884, 752 cm-1。
[实施例63d]
4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 724758DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酸甲酯
按照实施例12a所描述的方法，使用实施例63c所获得的化合物(240 mg，1.44 mmol)和实施例1j所获得的化合物(200 mg，0.288 mmol)，得到标题化合物(172 mg；产率，74%)无色油状物质。
MS(FAB)m/z: 808(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758, 682 cm-1。
[实施例63e]
4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 401376DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酸
将实施例63d所获得的化合物(172 mg，0.213 mmol)溶于甲醇(12 mL)和水(6 mL)的混合溶剂中，然后在室温下，加入1N氢氧化钠水溶液(0.84 mL，0.84 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌4小时。反应完成之后，加入1N盐酸，并将有机层用二氯甲烷提取3次。用无水硫酸钠干燥有机层，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=9:1:0 → 0:10:0 → 0:8:2，v/v/v)，得到标题化合物(83 mg；产率，49%)。
MS(FAB)m/z: 794(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682 cm-1。
[实施例63f]
1-{2-[{6-[(2-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 711135DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐。
按照实施例43c和41c的说明，使用实施例63e所获得的化合物(83 mg，0.105 mmol)和实施例63b所获得的化合物(93 mg，0.157 mmol)，得到标题化合物(77 mg；产率，50%)黄色固体。
MS(FAB): m/z 1373(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3414, 2938, 1643, 1438, 1359, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。
[实施例64]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 719542DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯四盐酸盐
[式69]
Figure 772949DEST_PATH_IMAGE073
[实施例64a]
1-{2-[{6-[(2-{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例41a所描述的方法，使用实施例63b所获得的化合物(47 mg，78.6 μmol)和甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯(Bioorg. Med.Chem.，12，19，2004，5147-5160)(18 mg，94.3 μmol)，得到标题化合物(48 mg；产率，79%)无色油状物质。
[实施例64b]
1-(2-{甲基[6-({2-[3-(甲基氨基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}氨基)己酰基]氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例64a所获得的化合物(48 mg，62.4μmol)，得到标题化合物(37 mg；产率，88%)无色油状物质。
[实施例64c]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 799680DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯四盐酸盐
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例64b所获得的化合物(37 mg，0.055 mmol)和实施例1j所获得的化合物(58 mg，0.083 mmol)，得到游离态(37 mg；产率，33%)的标题化合物白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(37 mg，27.5μmol)，得到标题化合物(25 mg；产率，61%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1345(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3420, 2934, 1643, 1512, 1438, 1360, 1282, 1177, 1137, 753 cm-1。
[实施例65]
1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 280340DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-4-基)丙酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式70]
Figure 510464DEST_PATH_IMAGE074
[实施例65a]
4-[4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)哌啶-1-基]苯甲酸叔丁基酯
将3-(哌啶-4-基)丙酸甲酯(WO2004/92124 A2)(206 mg，1.11 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中，加入4-氟苯甲酸叔丁基酯(141 mg，1.11 mol)和碳酸钾(100 mg，1.11 mol)，并将混合物在120℃、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，10:1，v/v)，得到标题化合物(126 mg；产率，31%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.2-1.4(2H, m), 1.5-1.6(10H, m), 1.6-1.7(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 3.7(3H, s), 3.8-3.9(2H, m), 6.8-6.9(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 7.8-7.9(2H, m)。
[实施例65b]
4-(4-{3-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-基)苯甲酸叔丁基酯
将实施例65a所获得的化合物(126 mg，0.349 mmol)溶于甲醇(6 mL)中，在冰冷却下，加入1N氢氧化钠水溶液(0.697 mL)，并将混合物在50℃下搅拌16小时。反应完成之后，在冰冷却下，加入1N盐酸水溶液(1.04 mL，1.04 mmol)，并将溶剂减压蒸发。按照实施例12a所描述的方法，使用得到的残余物，得到标题化合物(178 mg；产率，75%)无色油状物质。
[实施例65c]
1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-4-基)丙酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将4N盐酸-1,4-二
Figure 367561DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(4 mL)加入到实施例65b所获得的化合物(178 mg，0.261 mmol)中，并将混合物在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(5 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(1 mL)和新戊酰氯(34μL，0.274 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌15分钟。随后，在冰冷却下，逐滴加入甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(63 mg，0.313 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1:9，v/v)，得到标题化合物(161 mg；产率，57%)无色油状物质。
MS(ESI): m/z 797(M+H)+。
[实施例65d]
1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-4-基)丙酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例65c所获得的化合物(161 mg，0.175 mmol)，得到Boc-脱保护的化合物1-[2-(甲基{3-[1-(4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)哌啶-4-基]丙酰基}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(129 mg；产率，92%)无色油状物质。
按照实施例11e所描述的方法，使用所得到的Boc-脱保护的化合物，得到标题化合物的游离态(201 mg；产率，79%)白色固体。
按照实施例41c所描述的方法，使用得到的游离化合物(175 mg，0.146mmol)，得到标题化合物(150 mg；产率，69%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1372(M+H)+。
IR(KBr)ν max 3424, 2928, 1737, 1639, 1450, 1282, 1225, 1181, 1139, 755 cm-1。
[实施例66]
1-(2-{[4-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 401825DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-4-基)丁酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式71]
Figure 384824DEST_PATH_IMAGE075
按照实施例65所描述的方法，使用4-(哌啶-4-基)丁酸甲酯(200 mg，1.11 mmol)，得到标题化合物(175 mg；产率，13%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1387(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 3423, 2935, 1726, 1644, 1360, 1282, 1225, 1181, 1138, 753 cm-1。
[实施例67]
4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 780033DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酸4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
[式72]
Figure 515777DEST_PATH_IMAGE076
[实施例67a]
4-{[(4-羟基苄基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将4-(氨甲基)苯甲酸甲酯(6.88g，34.2 mmol)和4-羟基苯甲醛(4.60g，37.7 mmol)溶于乙醇(300 mL)中，将混合物加热至回流，保持6小时，在室温下加入硼氢化钠(2.07 g，54.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷提取。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用二氯甲烷-己烷将得到的残余物再次沉淀，得到标题化合物(4.90 g；产率，52%)白色固体。
MS(EI)m/z: 271(M)+。
IR(KBr)νmax 1718, 1518, 1444, 1282, 1251, 1109, 820, 783, 759, 706 cm-1。
[实施例67b]
1-{2-[(4-{[(叔丁氧羰基)(4-羟基苄基)氨基]甲基}苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例67a所获得的化合物(3.0 g，11 mmol)溶于1,4-二
Figure 603819DEST_PATH_IMAGE005
烷(60 mL)和水(11 mL)的混合溶剂中，然后在室温下加入三乙胺(1.69 mL，12.2 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.65 g，12.2 mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂，将二氯甲烷加入到所得到的残余物中，并将残余物用1N盐酸水溶液洗涤，进一步用水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于甲醇(55 mL)和水(55 mL)的混合溶剂中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(16.7 mL，16.7 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时，在50℃下搅拌19小时。反应完成之后，加入1N盐酸，并将混合物用乙酸乙酯提取。减压蒸发溶剂，并将得到的沉淀用二氯甲烷和己烷的混合溶剂洗涤，得到粗品4-{[(叔丁氧羰基)(4-羟基苄基)氨基]甲基}苯甲酸(2.75 g；产率，69%)。
按照实施例41a所描述的方法，使用所得到的粗品(498 mg，1.39 mmol)和1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(448 mg，1.26 mmol)，得到粗品标题化合物。将得到的粗品用反相液相色谱(XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液(w/w)，10:90 → 100:0，v/v)纯化，得到标题化合物(318 mg；产率，36%)。
MS(FAB)m/z: 693(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2933, 1734, 1691, 1612, 1517, 1238, 1163, 1045, 751, 704 cm-1。
[实施例67c]
4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 808535DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酸 4-{[{4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯基酯
将实施例67b所获得的化合物(137 mg，0.199 mmol)和实施例63e所获得的化合物(158 mg，0.199 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(56.9 mg，0.298 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌3小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化，得到粗品标题化合物。用反相液相色谱纯化粗品(XTerra Prep MS C18 OBD，5 μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液[w/w]，70:30 → 80:20，v/v)，得到标题化合物(269 mg；产率，92%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1468(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2931, 1693, 1646, 1510, 1359, 1281, 1140, 848, 756, 705 cm-1。
[实施例67d]
4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 741856DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例67c所获得的化合物(220 mg，0.149 mmol)，得到粗品标题化合物。用反相液相色谱纯化所得到的粗品(XTerra Prep MS C18 OBD，5 μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液[w/w]，10:90 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(33 mg；产率，16%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1368(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1731, 1645, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756, 704 cm-1。
[实施例68]
7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 96221DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]庚酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
[式73]
Figure 355164DEST_PATH_IMAGE077
[实施例68a]
7-(甲基氨基)庚酸乙酯
将7-溴庚酸乙酯(6.00 g，25.3 mmol)溶于乙腈(30 mL)中，在室温下加入N-甲基-苄胺(6.53 mL，50.6 mmol)和碳酸钾(13.99 g，101 mmol)，并将混合物加热至回流，保持6小时。将混合物静置冷却，并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发溶剂，得到粗品7-[苄基(甲基)氨基]庚酸乙酯(11.5 g)浅黄色油状物质。将得到的粗品溶于60 mL乙醇中，加入10%钯-碳(0.72 g)，并将混合物在60℃、在氢气氛围下搅拌16小时。将混合物静置冷却，过滤除去不溶物质，并将滤液的溶剂减压蒸发。用NH硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇=10:0 → 10/1，v/v)，得到标题化合物(4.67 g；产率，98%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.25(3H, t, J=7.0 Hz), 1.30-1.70(8H, m), 2.29(2H, t, J=7.4 Hz), 2.43(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.4 Hz), 4.12(2H, q, J=7.4 Hz)。
[实施例68b]
7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 781597DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]庚酸乙酯
将实施例1j所获得的化合物(625 mg，0.901 mmol)溶于二氯甲烷(9 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.376 mL，2.70 mmol)和氯甲酸异丁酯(183μL，1.35 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌。在冰冷却下，加入实施例68a所获得的化合物(467 mg，2.70 mmol)，而后将温度升至室温。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷(×2)提取。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，乙酸乙酯)，得到标题化合物(615 mg；产率，79%)。
MS(FAB)m/z: 864(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2932, 1731, 1645, 1358, 1279, 1176, 1136, 906, 847, 757 cm-1。
[实施例68c]
7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 784188DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]庚酸
将实施例68b所获得的化合物(595 mg，0.901 mmol)溶于四氢呋喃(12 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.03 mL，1.03 mmol)、水(0.3 mL)和甲醇(4滴)，并将混合物在室温下搅拌。反应完成之后，加入1N盐酸和水，用二氯甲烷提取混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将得到的残余物用反相液相色谱纯化(XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液10:90 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(233 mg；产率，40%)。
MS(FAB)m/z: 836(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2933, 1652, 1511, 1433, 1359, 1281, 1181, 1139, 758, 682 cm-1。
[实施例68d]
7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]庚酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
将实施例67b所获得的化合物(120 mg，0.173 mmol)和实施例68c所获得的化合物(159 mg，0.190 mmol)溶于二氯甲烷(3.4 mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(50 mg，0.26 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=10:0 → 10:1，v/v)，得到粗品7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]庚酸 4-{[{4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯基酯(78 mg；产率，30%)。
将得到的粗品(78 mg，0.052 mmol)溶于1,4-二烷(4 mL)中，加入4N盐酸-二烷溶液(2 mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，将甲苯和乙腈加入到反应溶液中，并将溶剂减压蒸发。将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=5:5:0 → 0:10:0 → 0:8:2，v/v/v)，并用反相液相色谱纯化(XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液，60:40 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(52 mg；产率，71%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1410(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 755, 704 cm-1。
[实施例69]
6-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 445108DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]己酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
[式74]
Figure 45853DEST_PATH_IMAGE078
[实施例69a]
6-(甲基氨基)己酸乙酯
按照实施例68a所描述的方法，使用7-溴己酸乙酯(6.00 g，26.9 mmol)和苄基甲胺(6.52 g，53.8 mmol)，得到标题化合物(4.65 g；产率，99%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.25(3H, t, J=7.0 Hz), 1.28-1.70(6H, m), 2.30(2H, t, J=7.4 Hz), 2.43(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.4 Hz), 4.12(2H, q, J=7.4 Hz)。
[实施例69b]
6-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 446879DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]己酸乙酯
按照实施例68b所描述的方法，使用实施例69a所获得的化合物(272 mg，1.56 mmol，3.0 eq)，得到标题化合物(358 mg；产率，80%)。
MS(FAB)m/z: 850(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2934, 1729, 1642, 1357, 1278, 1174, 1134, 906, 838, 750cm-1。
[实施例69c]
7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 791272DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]庚酸
按照实施例68c所描述的方法，使用实施例69b所获得的化合物(280 mg，0.33 mmol)，得到粗品标题化合物。用反相液相色谱纯化所得到的粗品(XTerra Prep MS C18 OBD，5 μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液，10:90 → 30:70 → 50:50 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(100 mg；产率，37%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 822(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2934, 1651, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm-1。
[实施例69d]
6-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]己酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
按照实施例68d所描述的方法，使用实施例67b所获得的化合物(76 mg，0.11 mmol)和实施例69c所获得的化合物(90 mg，0.11 mmol)，得到标题化合物(27 mg；产率，17%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1396(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756, 705 cm-1。
[实施例70]
N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 982268DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基甘氨酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
[式75]
[实施例70a]
N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 721738DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯
按照实施例68b所描述的方法，使用N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(178 mg，1.28 mmol)，得到标题化合物(454 mg；产率，68%)。
MS(FAB)m/z: 780(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2928, 1752, 1653, 1359, 1282, 1139, 907, 848, 758, 682 cm-1。
[实施例70b]
N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 74222DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N－甲基甘氨酸
按照实施例63e所描述的方法，使用实施例70a所获得的化合物(400 mg，0.513 mmol)，得到标题化合物(353 mg；产率，90%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 766(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2934, 1738, 1657, 1360, 1282, 1182, 1139, 848, 759, 682 cm-1。
[实施例70c]
N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 688874DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基甘氨酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
按照实施例68d所描述的方法，使用实施例67b所获得的化合物(100 mg，0.145 mmol)和实施例70b所获得的化合物(121 mg，0.159 mmol)，得到标题化合物(75 mg；产率，32%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1340(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1730, 1650, 1510, 1359, 1281, 1140, 847, 756, 705 cm-1。
[实施例71]
N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 126809DEST_PATH_IMAGE006
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基-β-丙氨酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
[式76]
Figure 999956DEST_PATH_IMAGE080
[实施例71a]
甲基N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 206946DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基-β-丙氨酸(alaninic acid)
按照实施例68b所描述的方法，使用N-甲基-β-丙氨酸甲酯盐酸盐(199 mg，1.30 mmol)，得到标题化合物(428 mg；产率，63%)。
MS(ESI)m/z: 794(M+H)+。
[实施例71b]
N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 258079DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基-β-丙氨酸
按照实施例63e所描述的方法，使用实施例71a所获得的化合物(415 mg，0.523 mmol)，得到标题化合物(369 mg；产率，91%)白色固体。
MS(ESI)m/z: 780(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2938, 1728, 1654, 1511, 1360, 1282, 1179, 1139, 907,848,682 cm-1。
[实施例71c]
N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基-β-丙氨酸 4-[({4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯基酯
按照实施例68d所描述的方法，使用实施例67b所获得的化合物(105 mg，0.152 mmol)和实施例71b所获得的化合物(153 mg，0.197 mmol)，得到标题化合物(92 mg；产率，76%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1354(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1730, 1646, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756, 704 cm-1。
[实施例72]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 96033DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式77]
Figure 423109DEST_PATH_IMAGE081
将实施例15c所获得的化合物(350 mg，0.545 mmol)溶于1,4-二
Figure 645143DEST_PATH_IMAGE005
烷(10 mL)中，加入4N盐酸-二烷溶液(1.36 mL，5.44 mmol)，然后加入甲醇(1 mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时，在50℃下搅拌4小时，在70℃下搅拌2小时。反应完成之后，加入甲苯，并将溶剂减压蒸发，得到粗品4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸的二盐酸盐。将得到的粗品羧酸化合物和实施例1k所获得的化合物(385 mg，0.495 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，加入三乙胺(151μL，1.09 mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.0 mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发反应混合物，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:1:0 → 0:1:0 → 0:9:1，v/v/v)，得到粗品标题化合物(670 mg)。将得到的粗品标题化合物用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5 μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%乙酸铵水溶液=10:90 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(59 mg；产率，18%)浅黄色固体。
MS(FAB)m/z: 1347(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2931, 1729, 1645, 1609, 1359, 1281, 1139, 837, 758, 705 cm-1。
[实施例73]
1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 7040DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}氨基甲酰基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式78]
Figure 188623DEST_PATH_IMAGE082
[实施例73a]
N-(3-溴丙基)-4-硝基苯甲酰胺
将30 mL甲苯加入到3-溴丙胺氢溴酸盐(1.20 g，5.50 mmol)中，并在搅拌下、在冰冷却下逐滴加入三乙胺(1.53 mL，11.0 mmol)。逐滴加入完成之后，一点一点地加入4-硝基苯甲酰氯(928 mg，5.50 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、0.1N盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.11 g；产率，77%)浅黄色晶体。
MS(APCI)m/z: 287(M+H)+。
[实施例73b]
甲基{3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
将10 mL 9.8 M的N-甲胺-甲醇溶液加入到实施例73a所获得的化合物(1.10 g，3.83 mmol)中，并将混合物在室温下搅拌4.5小时。减压蒸发反应混合物的溶剂，将得到的残余物再溶解在甲醇和甲苯的混合溶剂中，并将溶剂减压蒸干。将得到的残余物(1.29 g)溶于30 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.07 mL，7.66 mmol)、二碳酸二叔丁基酯(1.25 g，5.75 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(30 mg)，并将混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯，以稀释该混合物，并将有机层依次用水、0.1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，并将得到的黄色油状物质用硅胶色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯，10:1 → 50:50，v/v)，得到标题化合物(1.31 g；产率，100%)无色油状物质。
MS(FAB+)m/z: 338(M+H)+。
IR(液膜)νmax 3323, 2976, 2932, 1667, 1602, 1727, 1348, 1158, 871,720 cm-1。
[实施例73c]
{3-[(4-氨基苯甲酰基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例73b所获得的化合物(1.27 g，3.78 mmol)溶于40 mL甲醇中，加入100 mg的10%钯-碳，并将混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，而后减压蒸发滤液的溶剂，得到标题化合物(1.14 g；产率，98%)无色油状物质。
MS(FAB+)m/z: 308(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3439, 3338, 3226, 1672, 1629, 1604, 1553, 1511, 1298, 1186, 1152, 876, 843, 771 cm-1。
[实施例73d]
1-{2-[(6-{[4-({3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}氨基甲酰基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例43a所描述的方法，使用实施例73c所获得的化合物(92 mg，0.299 mmol)和实施例4g所获得的化合物(128 mg，0.275 mmol)，得到标题化合物(150 mg；产率，66%)浅黄色油状物质。
MS(FAB+)m/z: 757(M+H)+。
IR(液膜)νmax 3344, 2933, 1692, 1632, 1607, 1518, 1398, 1302, 1157, 1045, 836, 750, 703, 664 cm-1。
[实施例73e]
1-[2-(甲基{6-[(4-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例73d所获得的化合物(135 mg，0.178 mmol)溶于2.0 mL二氯甲烷中，加入2.0 mL 2N盐酸-甲醇溶液，并将混合物在室温下搅拌16小时。将10 mL甲苯加入到溶剂中，而后减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物。
MS(APCI)m/z: 657(M+H)+。
[实施例73f]
1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 581558DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}氨基甲酰基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例73e所获得的粗品(140 mg，0.178 mmol)，得到标题化合物(49 mg；产率，25%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+。
[实施例73g]
1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 481381DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}氨基甲酰基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例73f所获得的化合物(49 mg，0.037 mmol)溶于5 mL二氯甲烷中，在室温下加入56μL的4N盐酸-二
Figure 732977DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液，并将混合物搅拌。将5 mL正己烷加入到反应溶液中，在室温下搅拌该混合物，而后减压蒸发溶剂。将正己烷和二异丙醚加入到所得到的白色固体中，并过滤收集固体，得到标题化合物(44 mg；产率，83%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+(游离态)。
IR(KBr)νmax 2932, 1729, 1642, 1610, 1511, 1358, 1281, 1139, 838, 756, 704, 680 cm-1。
[实施例74]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 769067DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式79]
Figure 332903DEST_PATH_IMAGE083
[实施例74a]
4-{[{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例2a所获得的化合物(128 mg，0.267 mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(65.6 mg，0.400 mmol)，得到标题化合物(110 mg；产率，65%)无色油状物质。
MS(FAB)m/z: 629(M+H)+。
IR(液膜)νmax 2945, 1722, 1644, 1521, 1449, 1437, 1280, 1111, 1045, 757 cm-1。
[实施例74b]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例74a所获得的化合物(90 mg，0.14 mmol)溶于甲醇(1.4 mL)和水(1.4 mL)的混合溶剂中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.214 mL，0.214 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时，而后在50℃下搅拌2小时。加入1N盐酸水溶液(0.300 mL)和甲苯，而后减压蒸发溶剂。按照实施例11e所描述的方法，使用得到的残余物和实施例1k所获得的化合物(74 mg，0.095 mmol)，得到标题化合物(63 mg；产率，48%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1375(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1730, 1644, 1449, 1359, 1180, 1139, 847, 755, 703 cm-1。
[实施例75]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 11195DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式80]
Figure 167370DEST_PATH_IMAGE084
按照实施例1m所描述的方法，使用实施例1a所获得的化合物(109 mg，0.234 mmol)和实施例45a所获得的化合物(142 mg，0.156 mmol)，得到标题化合物(51 mg；产率，24%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1361(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2928, 1728, 1644, 1449, 1281, 1180, 1139, 847, 755, 703 cm-1。
[实施例76]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式81]
Figure 510943DEST_PATH_IMAGE085
将实施例22a所获得的化合物(147 mg，0.224 mmol)溶于1,4-二烷(6.6 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 117953DEST_PATH_IMAGE005
烷溶液(2.2 mL，8.8 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌6小时。反应完成之后，加入甲苯，并将溶剂减压蒸发，得到粗品羧酸化合物。按照实施例11e所描述的方法，使用所得到的粗品羧酸化合物和实施例1k所获得的化合物(116 mg，0.149 mmol)，得到标题化合物(57 mg；产率，34%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1361(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2927, 1730, 1646, 1608, 1449, 1359, 1182, 1139, 847, 759 cm-1。
[实施例77]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 23593DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式82]
Figure 119725DEST_PATH_IMAGE086
[实施例77a]
[4-(4-氨基苯基)-4-氧代丁基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
将4-溴-N,N-二(三甲基甲硅烷基)苯胺(1.64 mL，5.82 mmol)溶于四氢呋喃(9 mL)中，在-78℃加入1.6N正丁基锂-己烷溶液(3.23 mL，5.33 mmol)。在-78℃，进一步加入{4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代丁基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.26g，4.85 mmol)的四氢呋喃(9 mL)溶液。将温度升至室温，加入水(2 mL)，然后加入1N四丁基氟化铵(10 mL，10 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯提取该混合物，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯=4:1 → 2:1，v/v)，得到标题化合物(1.32 g；产率71%)。
MS(FAB)m/z: 293(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3442, 3361, 1677, 1660, 1634, 1594, 1173, 984, 828, 773 cm-1。
[实施例77b]
6-[(4-{4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丁酰基}苯基)氨基]己酸乙酯
按照实施例15b所描述的方法，使用实施例77a所获得的化合物(1.80g，6.16mmol)，得到标题化合物(2.00g；产率，75%)褐色油状物质。
MS(FAB)m/z: 435(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2932, 1690, 1594, 1392, 1364, 1247, 1160, 1032, 824, 770 cm-1。
[实施例77c]
1-{2-[{6-[(4-{4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丁酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例77b所获得的化合物(470 mg，1.08 mmol)溶于乙醇(5 mL)和水(5 mL)的混合溶剂中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.62 mL，1.62 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。反应完成之后，加入1N盐酸水溶液，而后将混合物用二氯甲烷(×3)提取。减压蒸发溶剂，将得到的残余物和1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(346 mg，0.981 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(375 mg，1.96 mmol)，并将混合物在室温下搅拌14小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷(×3)提取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，然后用NH硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯=9:1 → 1:1 → 0:1，v/v)，而后用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，乙酸乙酯∶甲醇=10:0 → 9:1，v/v)，得到标题化合物(298 mg；产率，41%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 742(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3347, 2934, 1693, 1599, 1523, 1175, 1045, 770, 749, 703 cm-1。
[实施例77d]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 18279DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例77c所获得的化合物(280 mg，0.377 mmol)溶于1,4-二
Figure 149046DEST_PATH_IMAGE006
烷(4 mL)中，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.943 mL，3.77 mmol)和甲醇(2 mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂，得到粗品1-(2-{甲基[6-({4-[4-(甲基氨基)丁酰基]苄基}氨基)己酰基]氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐。按照实施例11e所描述的方法，使用所获得的粗品，得到标题化合物(50 mg；产率，13%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1318(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1729, 1647, 1599, 1359, 1281, 1177, 1139, 838, 754 cm-1。
[实施例78]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 225587DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}苄基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式83]
Figure 543436DEST_PATH_IMAGE087
[实施例78a]
{4-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代丁基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
将[(4-溴苄基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(2.30 g，7.64 mmol)(在文献(Eur. J. Org.Chem.；EN，8，2001，1549)中所描述的化合物)溶于四氢呋喃(7.6 mL)中，在-78℃，加入1.6M正丁基锂-己烷溶液(4.37 mL，7.00 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。 在-78℃，进一步加入{4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代丁基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.65 g，6.36 mmol)(在文献(Bio. Org. Med. Chem. 2004，12，5147-5160)中所描述的化合物)的四氢呋喃(7.6 mL)溶液，并将温度升至室温。 反应完成之后，加入1N四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(12.7 mL，12.7 mmol)。随后，进一步加入1N盐酸。进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 1:2，v/v)，得到标题化合物(1.29 g；产率48%)黄色油状物质。
MS(FAB)m/z: 308(M+H)+。
IR(ATR)νmax 3412, 2975, 2929, 1669, 1394, 1365, 1161, 1136, 1051, 771 cm-1。
[实施例78b]
1-{2-[{6-[(4-{4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丁酰基}苄基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例78a所获得化合物(651 mg，2.12 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.590 mL，4.24 mmol)和甲磺酰氯(0.245 mL，3.18 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品4-{4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丁酰基}苄基甲磺酸酯(851 mg)黄色油状物质。
将得到的粗品(543 mg)和实施例2a所获得的化合物(591 mg，1.23 mmol)溶于乙腈(12 mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(428 mL，2.46 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷提取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 0:1，v/v)，得到标题化合物(464 mg；产率，49%)浅黄色油状物质。
MS(FAB)m/z: 770(M+H)+。
IR (液膜)νmax 2937, 1688, 1521, 1450, 1208, 1045, 874, 770, 749, 703 cm-1。
[实施例78c]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 750076DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}苄基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例78b所获得的化合物(460 mg，0.598 mmol)溶于1,4-二
Figure 735349DEST_PATH_IMAGE006
烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入4 N盐酸-二
Figure 45108DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(1.49 mL，5.98 mmol)和甲醇(1 mL)，并将混合物在室温下搅拌5.5小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂，得到粗品1-(2-{甲基[6-(甲基{4-[4-(甲基氨基)丁酰基]苄基}氨基)己酰基]氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐。按照实施例11e所描述的方法，使用所获得的粗品，得到标题化合物(101 mg；产率，26%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1346(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2933, 1730, 1646, 1359, 1281, 1179, 1139, 847, 754, 703 cm-1。
[实施例79]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]-1-羟基丁基}苄基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式84]
Figure 841343DEST_PATH_IMAGE088
将实施例78c所获得的化合物(58 mg，0.043 mmol)溶于甲醇(4 mL)中，加入硼氢化钠(1.6 mg，0.043 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 95:5，v/v)，得到粗品标题化合物。用反相液相色谱纯化粗品(XTerra Prep MS C18 OBD，5 μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%甲酸铵水溶液，10:90 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(51 mg；产率，88%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1348(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2941, 1729, 1645, 1358, 1280, 1180, 1139, 847, 751, 703 cm-1。
[实施例80]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 868073DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式85]
Figure 348733DEST_PATH_IMAGE089
[实施例80a]
1-(2-{[6-({4-[(4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例15c所获得的化合物(118g，1.84 mmol)溶于1,4-二
Figure 906754DEST_PATH_IMAGE006
烷(27 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 435955DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(27 mL，110 mmol)，并将混合物在室温下搅拌13小时。反应完成之后，加入甲苯(30 mL × 2)，并将溶剂减压蒸发，得到粗品4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸(1.483 g)黄色固体。
将二氯甲烷(4 mL)、三乙胺(0.113 mL，0.813 mmol)和新戊酰氯(0.0372 mL，0.305 mmol)加入到所得到的粗品(163 mg)中，并将混合物在室温下搅拌40分钟。随后，在冰冷却下，加入4-(甲基氨基)丁-1-醇(63 mg，0.61 mmol)(在文献中(J. Org. Chem., EN，64，20，1999，7515)所描述的化合物)的二氯甲烷(4 mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌90分钟。 反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取混合物两次，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:1:0 → 0:1:0 → 0:9:1，v/v/v)，得到标题化合物(112 mg；产率，82%)无色油状物质。
MS(FAB)m/z: 672(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2933, 1717, 1607, 1521, 1206, 1060, 1044, 832, 747, 703 cm-1。
[实施例80b]
1-[2-(甲基{6-[(4-{甲基[4-(甲基氨基)丁基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例80a所获得的化合物(107 mg，0.159 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.044 mL，0.32 mmol)和甲磺酰氯(0.018 mL，0.24 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌10分钟。在冰冷却下，进一步加入三乙胺(0.044 mL，0.32 mmol)和甲磺酰氯(0.018 mL，0.24 mmol)，然后加入40%甲胺-甲醇溶液(6 mL)，并将混合物在室温下搅拌14小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:1:0 → 0:1:0 → 0:9:1，v/v/v)，得到标题化合物(84 mg；产率，77%)无色油状物质。
MS(FAB)m/z: 685(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2930, 1714, 1605, 1448, 1221, 1206, 1043, 831, 747, 702 cm-1。
[实施例80c]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 395821DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例80b所获得的化合物(84 mg)，得到标题化合物的游离态。
按照实施例13e所描述的方法，使用得到的标题化合物的游离态，得到标题化合物(53 mg；产率，31%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1361(M+H)+(游离态)。
IR(KCl)νmax 3414, 2936, 1724, 1637, 1360, 1282, 1138, 848, 760, 702 cm-1。
[实施例81]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 735798DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]-1-羟基丁基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式86]
Figure 515535DEST_PATH_IMAGE090
按照实施例79a所描述的方法，使用实施例77d所获得的化合物(99 mg，0.075 mmol)，得到标题化合物(41 mg；产率，41%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1320(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1732, 1644, 1522, 1359, 1281, 1139, 847, 754, 703 cm-1。
[实施例82]
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 848427DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}氨基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式87]
Figure 662799DEST_PATH_IMAGE091
[实施例82a]
N-(4-氨基苯基)-4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 672212DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰胺
将实施例63e所获得的化合物(163 mg，0.206 mmol)和苯-1,4-二胺(111 mg，1.03 mmol)悬浮在二氯甲烷(8 mL)和乙腈(8 mL)的混合溶剂中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(59.0 mg，0.309 mmol)和三乙胺(0.057 mL，0.41 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。进一步加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(59.0 mg，0.309 mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.5 mg，0.004 mmol)，并将混合物在室温下搅拌13小时。反应完成之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，加入二氯甲烷(×2)，以分离各层。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1:1 → 0:1，v/v)，得到标题化合物(141 mg；产率，78%)淡粉红色固体。
MS(FAB)m/z: 884(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2932, 1649, 1515, 1359, 1281, 1181, 1138, 838, 758, 682 cm-1。
[实施例82b]
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}氨基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例1m所描述的方法，使用实施例82a所获得的化合物(142 mg，0.161 mmol)和实施例4g所获得的化合物(79 mg，0.17 mmol)，得到游离态的标题化合物。按照实施例13e所描述的方法，使用得到的标题化合物的游离态，得到标题化合物(28 mg；产率，12%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1333(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3417, 2934, 1725, 1644, 1513, 1360, 1282, 1138, 837, 760 cm-1。
[实施例83]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 75829DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式88]
Figure 744708DEST_PATH_IMAGE092
[实施例83a]
(4-氨基苯基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将N-甲基-4-硝基苯胺(2.08 g，13.7 mmol)溶于四氢呋喃(137 mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(3.58 g，16.4 mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(33 mg，0.27 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时。反应完成之后，加入乙酸乙酯，而后用饱和碳酸钾水溶液(×2)和饱和氯化钠溶液洗涤有机层。减压蒸发溶剂，得到粗品甲基(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(3.49 g)。将得到的粗品(3.30 g)溶于乙酸乙酯(65 mL)和甲醇(65 mL)的混合溶剂中，加入10%钯-碳(330 mg)，并将混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌13小时。反应完成之后，通过硅藻土过滤反应溶液。减压蒸发滤液的溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.90 g；产率，66%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 222(M)+。
IR(KBr)νmax 3443, 3354, 1678, 1519, 1366, 1148, 974, 860, 831, 571 cm-1。
[实施例83b]
1-(2-{[6-({4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例83a所获得的化合物(189 mg，0.852 mmol)和实施例4g所获得的化合物(198 mg，0.426 mmol)，得到标题化合物(266 mg；产率，93%)黄色固体。
MS(FAB)m/z: 672(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2929, 1688, 1633, 1363, 1204, 1147, 1042, 824, 747, 702 cm-1。
[实施例83c]
{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}{4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]苯基}氨基甲酸苄基酯
将实施例83b所获得的化合物(257 mg，0.383 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，加入三乙胺(107 mL，0.766 mmol)和氯碳酸苄基酯(0.082 mL，0.58 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(×3)提取该混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于四氢呋喃(4 mL)中，加入55%氢化钠-石蜡(25.0 mg，0.573 mmol)和氯碳酸苄基酯(0.082 mL，0.58 mmol)，并将混合物搅拌。反应完成之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入二氯甲烷，以分离各层。将得到的有机层分离，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(235 mg；产率，76%)褐色油状物质。
MS(FAB)m/z: 806(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2934, 1697, 1515, 1365, 1301, 1206, 1149, 1044, 750, 701 cm-1。
[实施例83d]
{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}[4-(甲基氨基)苯基]氨基甲酸苄基酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例83c所获得的化合物(204 mg，0.253mmol)，得到标题化合物(134 mg；产率，75%)无色油状物质。
MS(FAB)m/z: 706(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2934, 1693, 1521, 1448, 1404, 1284, 1205, 1043, 748, 699 cm-1。
[实施例83e]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 423557DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例83d所获得的化合物(113 mg，0.160 mmol)和实施例63e所获得的化合物(116 mg，0.146 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(56 mg，0.292 mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.4 mg，3 μmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯(×3)，以分离各层。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}{4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 177887DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基甲酸苄基酯(180 mg；产率，76%)白色固体。
将得到的粗品(165 mg，0.111 mmol)溶于乙酸乙酯(4 mL)和甲醇(4 mL)的混合溶剂中，加入10%钯-碳(165 mg)，并将混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌2小时。反应完成之后，通过硅藻土过滤反应溶液，减压蒸发滤液的溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:1:0 → 0:10:0 → 0:9:1，v/v/v)，并用反相液相色谱纯化(XTerra Prep MS C18 OBD，5 μm，30 × 100 mm)(洗脱溶剂，乙腈:0.1%甲酸铵水溶液=10:90 → 100:0，v/v)，得到标题化合物(101 mg；产率，68%)。
MS(FAB)m/z: 1347(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2933,1732,1647,1522,1359,12181,1139,904,837,755,702 cm-1。
[实施例84]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 118161DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式89]
Figure 641546DEST_PATH_IMAGE093
按照实施例13e所描述的方法，使用实施例83e所获得的化合物(101 mg，0.075 mmol)，得到标题化合物(73 mg；产率，69%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1347(M+H)+(游离态)。
IR(KBr)νmax 3422, 2934, 1728, 1649, 1512, 1282, 1138, 848, 753, 703 cm-1。
[实施例85]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 992762DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-氯苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式90]
Figure 234387DEST_PATH_IMAGE094
[实施例85a]
{3-[(4-氨基-2-氯苯甲酰基)(甲基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例12a所描述的方法，使用4-氨基-3-氯苯甲酸(401 mg，2.35 mmol)和甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(473 mg，2.35 mmol)，得到标题化合物(621 mg；产率，75%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 356(M+H)+。
IR(ATR)νmax 3349, 2975, 2931, 1677, 1602, 1396, 1161, 1136, 1087, 823 cm-1。
[实施例85b]
1-(2-{[6-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-氯苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例85a所获得的化合物(149 mg，0.420 mmol)和实施例4g所获得的化合物(163 mg，0.351 mmol)，得到标题化合物(166 mg；产率，59%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 805(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3339, 2934, 1731, 1693, 1631, 1607, 1521, 1207, 1045, 749 cm-1。
[实施例85c]
1-{2-[{6-[(3-氯-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例83d所描述的方法，使用实施例85b所获得的化合物(160 mg，0.199 mmol)，得到标题化合物(125 mg；产率，89%)。
MS(FAB)m/z: 705(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2942, 1721, 1627, 1607, 1520, 1449, 1222, 1207, 1045, 749 cm-1。
[实施例85d]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 712773DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-3-氯苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例80c所描述的方法，使用实施例85c所获得的化合物(92.0 mg，0.130 mmol)和实施例1j所获得的化合物(108 mg，0.156 mmol)，得到标题化合物(65 mg；产率，34%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1381(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3421, 2936, 1726, 1641, 1360, 1282, 1139, 848, 760, 702 cm-1。
[实施例86]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 90665DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(异丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式91]
Figure 379826DEST_PATH_IMAGE095
[实施例86a]
[3-(异丙胺基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
将(3-羟基丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(430 mg，2.27 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.633 mL，4.55 mmol)和甲磺酰氯(0.262 mL，3.41 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌10分钟。进一步加入异丙胺(1.3 g，23 mmol)，而后在室温下搅拌该混合物过夜。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(×3)提取混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯=9:1 → 1:1，v/v)，得到标题化合物(362 mg；产率，73%)。
MS(FAB)m/z: 231(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2974, 1686, 1393, 1364, 1151, 1040, 934, 771, 553, 527 cm-1。
[实施例86b]
1-(2-{[6-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(异丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例15c所获得的化合物(118g，1.84 mmol)溶于1,4-二
Figure 843169DEST_PATH_IMAGE006
烷(27 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 125245DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(27 mL，110 mmol)，并将混合物在室温下搅拌13小时。反应完成之后，加入甲苯(30 mL × 2)，而后减压蒸发溶剂，得到粗品4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸(1.483 g)黄色固体。将二氯甲烷(4 mL)、三乙胺(0.548 mL，3.94 mmol)和新戊酰氯(0.106 mL，0.867 mmol)加入到所得到的粗品(345 mg)中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。进一步加入实施例86a所获得的化合物(272 mg，1.18 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌3天。反应完成之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，进一步加入二氯甲烷(×3)，以分离各层。将得到的有机层分离，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(152mg；产率，31%)。
MS(FAB)m/z: 799(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2933, 1686, 1607, 1438, 1206, 1152, 1043, 831, 748, 703 cm-1。
[实施例86c]
1-{2-[{6-[(4-{异丙基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例83d所描述的方法，使用实施例86b所获得的化合物(140 mg，0.175 mmol)，得到标题化合物(73 mg；产率，60%)。
MS(FAB)m/z: 699(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2941, 1715, 1610, 1524, 1449, 1207, 1045, 829, 748, 702 cm-1。
[实施例86d]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 357644DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(异丙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例80c所描述的方法，使用实施例86c所获得的化合物(51 mg，0.073 mmol)和实施例1j所获得的化合物(101 mg，0.146 mmol)，得到标题化合物(92 mg；产率，85%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1375(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3422, 2936, 1726, 1645, 1359, 1282, 1138, 848, 753, 703 cm-1。
[实施例87]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲氧基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式92]
Figure 266880DEST_PATH_IMAGE096
[实施例87a]
[3-(甲氧基氨基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
将(3-羟基丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(551 mg，2.92 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.811 mL，5.83 mmol)和甲磺酰氯(0.337 mL，4.38 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将得到的残余物用短程硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯=1:1 → 0:1，v/v)，得到粗品甲磺酸3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基酯无色油状物质。将得到的粗品溶于乙醇(15 mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(5.07 mL，29.2 mmol)和甲氧胺盐酸盐(2.43 g，29.2 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌14小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=9:1:0 → 0:1:0 → 0:9:1，v/v/v)，得到标题化合物(362 mg；产率，19%)。
MS(FAB)m/z: 219(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2975, 2934, 1685, 1392, 1365, 1150, 1048, 877, 771 cm-1。
[实施例87b]
1-(2-{[6-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲氧基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例15c所获得的化合物(118g，1.84 mmol)溶于1,4-二烷(27 mL)中，加入4N盐酸-二
Figure 439552DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(27 mL，110 mmol)，并将混合物在室温下搅拌13小时。反应完成之后，加入甲苯(30 mL × 2)，而后减压蒸发溶剂，得到粗品4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸(1.483 g)黄色固体。将三乙胺(0.220 mL，1.58 mmol)和2-氯-1-甲基溴化吡啶(202 mg，0.791 mmol)加入到所得到的粗品(370 mg)和实施例87a所获得化合物(115 mg，0.527 mmol)的二氯甲烷溶液中，并将混合物在50℃下搅拌8小时。反应完成之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，进一步加入二氯甲烷(×3)，以分离各层。将得到的有机层分离，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:1:0 → 0:1:0 → 0:9:1，v/v/v)，得到标题化合物(138 mg；产率，33%)无色油状物质。
MS(FAB)m/z: 787(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2932, 1690, 1603, 1521, 1393, 1205, 1155, 1044, 831, 751 cm-1。
[实施例87c]
1-{2-[{6-[(4-{甲氧基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例87b所获得的化合物(130 mg，0.165 mmol)溶于1,4-二烷(1.6 m)和甲醇(1.6 mL)的混合溶剂中，加入4N盐酸-二
Figure 499661DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(0.412 mL，1.65 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(×3)提取混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(48 mg；产率，42%)无色油状物质。
MS(FAB)m/z: 687(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2935, 1716, 1605, 1523, 1225, 1061, 1045, 832, 751, 703 cm-1。
[实施例87d]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 123541DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲氧基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例80c所描述的方法，使用实施例87c所获得的化合物(47 mg，0.068 mmol)和实施例1j所获得的化合物(71 mg，0.10 mmol)，得到标题化合物(70 mg；产率，70%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1363(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3421, 2935, 1727, 1647, 1360, 1282, 1138, 848, 753, 703 cm-1。
[实施例88]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 330531DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式93]
Figure 630931DEST_PATH_IMAGE097
[实施例88a]
1-{2-[{6-[(氨基硫代甲酰基(Aminocarbonothioyl))氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将6-[(氨基硫代甲酰基(aminocarbonothioyl))氨基]己酸甲酯(335 mg，1.64 mmol)溶于甲醇(10 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(2.46 mL，2.46 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，加入1N盐酸(2.46 mL，2.46 mmol)，而后减压蒸发溶剂。将得到的残余物溶于二氯甲烷中，加入1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(578 mg，1.64 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(469 mg，2.46 mmol)和三乙胺(0.342 mL，2.46 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取混合物3次，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:1:0 → 0:10:0 → 0:9:1，v/v/v)，得到标题化合物(291 mg；产率，34%)。
MS(FAB)m/z: 526(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3308, 2933, 1728, 1626, 1521, 1449, 1207, 1044, 749, 703 cm-1。
[实施例88b]
[2-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酸乙酯
将实施例88a所获得的化合物(503 mg，0.958 mmol)溶于乙醇(10 mL)中，进一步加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.143 mL，1.054 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(×3)提取混合物，并将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:1:0 → 0:1:0 → 0:9:1，v/v/v)，得到标题化合物(594 mg；产率，98%)黄色油状物质。
MS(FAB)m/z: 636(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2934, 1728, 1629, 1519, 1448, 1204, 1145, 1042, 747, 702 cm-1。
[实施例88c]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例88a所描述的方法，使用实施例88b所获得的化合物(261 mg，0.411 mmol)和甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(124 mg，0.616 mmol)(在文献(J. Med. Chem., EN，1999，33，97)中所描述的化合物)，得到标题化合物(91 mg；产率，28%)。
MS(FAB)m/z: 792(M+H)+。
IR(ATR)νmax 2935, 1692, 1637, 1523, 1449, 1207, 1161, 1045, 749, 702 cm-1。
[实施例88d]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 493845DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例1j所获得的化合物(91 mg，0.130 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，加入三乙胺(0.0303 mL，0.218 mmol)和新戊酰氯(0.0146 mL，0.120 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将实施例88c所获得化合物(87 mg，0.11 mmol)的1,4-二
Figure 718153DEST_PATH_IMAGE006
烷(2 mL)和甲醇(1 mL)溶液和4N盐酸-二
Figure 733645DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(27μL，1.1 mmol)加入到该反应混合物中，在室温下搅拌该混合物4小时，然后减压蒸发溶剂，加入所得到的残余物，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，用二氯甲烷进一步提取(×3)该混合物。将得到的有机层分离，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:1:0 → 0:1:0 → 0:9:1，v/v/v)，得到标题化合物的游离粗品。用反相液相色谱纯化该产物(XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(洗脱溶剂，乙腈∶0.1%甲酸铵水溶液=10:90 → 100:0，v/v)，得到标题化合物的游离态。将4N盐酸-二
Figure 752416DEST_PATH_IMAGE005
烷溶液加入到所得到的标题化合物的游离态中，而后减压浓缩该混合物，得到标题化合物(25 mg；产率，16%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1368(M+H)+(游离态)。
IR(KBr)νmax 3422, 2935, 1725, 1644, 1360, 1282, 1139, 753, 704, 682 cm-1。
[实施例89]
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式94]
Figure 130625DEST_PATH_IMAGE098
[实施例89a]
5-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基噻吩-2-甲酸
将实施例30b所获得的化合物(1.81g，6.68 mmol)溶于甲醇(27 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(26.7 mL，26.7 mmol)，并将混合物在50℃下搅拌19.5小时。将1N氢氧化钠水溶液(26.7 mL，26.7 mmol)加入到反应混合物中，并将混合物在50℃下搅拌24小时。减压蒸发甲醇，将乙酸乙酯和水加入到所得到的残余物中，并将混合物用水(×2)提取。用1N盐酸将得到的水层的pH值调节至1，用乙酸乙酯(×2)提取该混合物，而后用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂，并通过与甲苯(×2)共沸，从得到的残余物中除去水分，得到标题化合物(1.23 g；产率，62%)白色固体。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): d 1.48(9H, s), 2.35(3H, s), 6.38(1H, s), 10.79(1H, brs), 12.29(1H, brs)。
MS(APCI)m/z: 258(M+H)+。
[实施例89b]
{2-[({5-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基噻吩-2-基}羰基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例89a所获得的化合物(600 mg，2.33 mmol)和甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(439 mg，2.33 mmol)(在文献(J. Med. Chem. 1990，33，97)中所描述的化合物)溶于二氯甲烷(23 mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(670 mg，3.50 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(14 mg，0.117 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，将1N盐酸加入到所得到的残余物中，用乙酸乙酯提取该混合物，而后用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1，v/v)，得到标题化合物(757 mg；产率，79%)浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.45(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.85(3H, s), 3.10(3H, s), 3.40-3.46(2H, m), 3.59-3.64(2H, m), 6.28(1H, s), 6.96(1H, brs)。
MS(APCI)m/z: 428(M+H)+。
[实施例89c]
(2-{[(5-氨基-3-甲基噻吩-2-基)羰基](甲基)氨基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例89b所获得的化合物(350 mg，0.819 mmol)溶于二氯甲烷(8 mL)中，在冰冷却下，加入三氟乙酸(4 mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，与甲苯共沸(×2)，从得到的残余物中除去水分。将得到的残余物溶于二氯甲烷(8 mL)中，加入三乙胺(0.569 mL，4.10 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(215 mg，0.983 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:2，v/v)，得到标题化合物(267 mg；产率，100%)浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.45(9H, s), 2.14(3H, s), 2.85(3H, s), 3.09(3H, s), 3.39-3.46(2H, m), 3.58-3.63(2H, m), 3.87(2H, brs), 5.91(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 328(M+H)+。
[实施例89d]
1-(2-{[6-({5-[{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例4g所获得的化合物(210 mg，0.450 mmol)和实施例89c所获得的化合物(134 mg，0.409 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，加入乙酸(79μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(130 mg，0.614 mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将硼氢化钠(16 mg，0.409 mmol)加入到该反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1→乙酸乙酯∶甲醇=50:1，v/v)，得到标题化合物(153 mg；产率，49%)浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.40-1.45(2H, m), 1.45(9H, s), 1.62-1.69(6H, m), 1.91-1.94(2H, m), 2.15(3H, s), 2.24-2.36(4H, m), 2.47(2H, t, J=7.1 Hz), 2.68-2.74(2H, m), 2.85(3H, s), 2.94(1.3H, s), 3.00(1.7H, s), 3.08-3.12(5H, m), 3.36-3.49(4H, m), 3.56-3.63(2H, m), 4.06-4.11(1H, m), 4.72(1H, brs), 5.71(1H, s), 6.59(1H, brs), 7.11-7.15(1H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.34-7.38(3H, m), 7.42-7.43(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.08-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 777(M+H)+。
[实施例89e]
1-[2-(甲基{6-[(4-甲基-5-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}噻吩-2-基)氨基]己酰基}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例89d所获得的化合物(153 mg，0.201 mmol)溶于2N盐酸-甲醇(2.01 mL，4.01 mmol)中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将甲苯加入到反应混合物中，减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，并将混合物的pH值用1N氢氧化钠水溶液调节至10。用乙酸乙酯(×2)提取混合物，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0→二氯甲烷∶甲醇=10:1，v/v)，得到标题化合物(122 mg；产率，92%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.40-1.44(2H, m), 1.52-1.57(2H, m), 1.63-1.68(6H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.15(3H, s), 2.27-2.35(4H, m), 2.43-2.49(4H, m), 2.68-2.75(2H, m), 2.81(2H, t, J=6.6 Hz), 2.94(1.1H, s), 3.00(1.9H, s), 3.07-3.13(4H, m), 3.38(1H, t, J=6.6 Hz), 3.46-3.49(1H, m), 3.58(2H, t, J=6.6 Hz), 4.05-4.08(1H, m), 4.72(1H, brs), 5.71(1H, s), 6.60(1H, brs), 7.11-7.16(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.35-7.38(3H, m), 7.42-7.43(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.08-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 677(M+H)+。
[实施例89f]
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 499158DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例89e所获得的化合物(122 mg，0.184 mmol)，得到标题化合物(121 mg；产率，49%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1353(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 754 cm-1。
[实施例90]
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 954410DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式95]
Figure 526337DEST_PATH_IMAGE099
[实施例90a]
{5-[{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，将氢化钠(50 mg，55%，1.14 mmol)加入到实施例89b所获得化合物(407 mg，0.952 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将甲基碘(0.119 mL，1.90 mmol)加入到该反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并依次用水(×3)和饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:1，v/v)，得到标题化合物(418 mg；产率，99%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.45(9H, s), 1.54(9H, s), 2.20(3H, s), 2.85(3H, s), 3.10(3H, s), 3.32(3H, s), 3.40-3.46(2H, m), 3.61-3.64(2H, m), 6.24(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 442(M+H)+。
[实施例90b]
甲基[2-(甲基{[3-甲基-5-(甲基氨基)噻吩-2-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例89c所描述的方法，使用实施例90a所获得的化合物(418 mg，0.947 mmol)、三乙胺(0.658 mL，4.74 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(248 mg，1.14 mmol)，得到标题化合物(319 mg；产率，99%)黄色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.45(9H, s), 2.17(3H, s), 2.85(3H, s), 2.86(3H, s), 3.10(3H, s), 3.41-3.46(2H, m), 3.59-3.63(2H, m), 3.98(1H, brs), 5.73(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 342(M+H)+。
[实施例90c]
1-[2-(甲基{6-[甲基(4-甲基-5-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}噻吩-2-基)氨基]己酰基}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例89d所描述的方法，使用实施例4g所获得的化合物(240 mg，0.515 mmol)、实施例90b所获得的化合物(160 mg，0.469 mmol)、乙酸(91μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(149 mg，0.704 mmol)和硼氢化钠(18 mg，0.469 mmol)，得到粗品胺化的化合物(189 mg)。
按照实施例89e所描述的方法，使用所得到的粗品胺化的化合物和2N盐酸-甲醇(2.39 mL，4.78 mmol)，得到标题化合物(149 mg；产率，42%)白色固体。
H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.32-1.37(3H, m), 1.59-1.69(6H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.18(3H, m), 2.24-2.34(4H, m), 2.43-2.48(5H, m), 2.67-2.75(2H, m), 2.81(2H, t, J=6.8 Hz), 2.88(3H, s), 2.93(1H, s), 3.00(2H, s), 3.08(3H, s), 3.18-3.22(2H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.57-3.60(2H, m), 4.72(1H, brs), 6.58-6.62(1H, m), 7.11-7.15(2H, m), 7.20-7.26(1H, m), 7.34-7.38(3H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.09-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 691(M+H)+。
[实施例90d]
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 92448DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-噻吩基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例90c所获得的化合物(149 mg，0.216 mmol)，得到标题化合物(217 mg；产率，73%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1353(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 754 cm-1。
[实施例91]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-
Figure 79602DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式96]
Figure 705755DEST_PATH_IMAGE100
[实施例91a]
2-溴-1-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯
将1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(5.0 g，23.0 mmol)溶于甲苯(100 mL)中，在搅拌下，在冰冷却下，逐滴加入3.0 M氯化甲基镁-四氢呋喃溶液(11.5 mL，34.6 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌1小时。随后，在冰冷却下，在搅拌下，加入乙酸(1 mL)，并将混合物在回流加热下搅拌4小时。反应完成之后，在冰冷却下，在搅拌下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50:1，v/v)，得到标题化合物(2.06 g；产率，42%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 500 MHz): d 2.1(3H, s), 5.1(1H, s), 5.3(1H, s), 7.0-7.1(1H, m), 7.3-7.4(1H, m), 7.6-7.7(1H, m)。
[实施例91b]
3-(3-溴-4-氟苯基)丁-3-烯-1-醇
将分子筛4A(3.14 g)和三氟化硼-二乙醚复合物(2.16 mL，17.5 mmol)加入到二氯甲烷(31 mL)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。随后，在-5℃，加入多聚甲醛(0.46 g，14.6 mmol)和实施例91a所获得的化合物(3.14 g，14.6 mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌18小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5:1 → 3:1，v/v)，得到标题化合物(1.24 g；产率，35%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.3-1.4(1H, m), 2.7-2.8(2H, m), 3.7-3.8(1H, m), 5.2(1H, s), 5.4(1H, s), 7.0-7.1(1H, m), 7.3-7.4(1H, m), 7.6-7.7(1H, m)。
[实施例91c]
{[3-(3-溴-4-氟苯基)丁-3-烯-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷
将实施例91b所获得的化合物(2.17 g，8.85 mmol)溶于二氯甲烷(33 mL)中，在搅拌下，在冰冷却下，加入咪唑(0.90 g，13.3 mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.60 g，10.6 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌20小时。反应完成之后，加入水，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50:1，v/v)，得到标题化合物(3.02 g；产率，95%)无色油状物质。
1H HMR(CDCl3, 400 MHz): d 0.0(6H, s), 0.9(9H, s), 2.6-2.7(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 5.1(1H, s), 5.3(1H, s), 7.0-7.1(1H, m), 7.3-7.4(1H, m), 7.5-7.6(1H, m)。
[实施例91d]
(2R)-2-(3-溴-4-氟苯基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁烷-1,2-二醇
将实施例91c所获得的化合物(2.62g，7.29 mmol)溶于叔丁醇和水(1/1)的混合溶剂(130 mL)中，在冰冷却下搅拌该混合物，加入AD-mix-β(14.6g)，并将混合物在水浴中搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3:1，v/v)，得到标题化合物(2.85 g；产率，89%)黄色油状物质。
MS(FAB): m/z 393(M+H)+。
IR(ATR)ν max 1493, 1471, 1389, 1255, 1066, 1045, 891, 825, 777, 710 cm-1。
HPLC分析的柱：CHIRALCEL OF(0.46 cm φ × 25 cm L)，Daicel Chemical Industries，Ltd.生产；洗脱溶剂：97:3正己烷∶2-丙醇；流速：0.5 mL/min；tR(R)=16.4 min，tR(S)=18.6 min；光学纯度：96.6%ee。
[实施例91e]
甲磺酸(2R)-2-(3-溴-4-氟苯基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丁基酯
将实施例91d所获得化合物(1.50g，3.80 mmol)溶于二氯甲烷(60 mL)中，在冰冷却下搅拌该混合物，加入甲磺酰氯(0.35 mL，4.56 mmol)和三乙胺(0.79 mL，5.70 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌4小时。反应完成之后，在冰冷却下，将水加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品标题化合物(1.98 g)无色油状物质。
MS(FAB): m/z 471(M+H)+。
IR(ATR)ν max 1494, 1354, 1255, 1174, 1079, 962, 896, 824, 778, 527 cm-1。
[实施例91f]
(2R)-1-氨基-2-(3-溴-4-氟苯基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁－2－醇
将实施例91e所获得的化合物(1.79 g，3.80 mmol)溶于N,N'-二甲基甲酰胺(60 mL)中，在室温下搅拌该混合物，加入邻苯二酰亚胺的钾盐(1.41 g，7.60 mmol)，并将混合物在110℃下搅拌18小时。反应完成之后，在冰冷却下，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发溶剂。将得到的残余物(3.0 g)溶于乙醇(60 mL)中，在室温下搅拌该混合物，加入肼一水合物(0.74 mL，15.2 mmol)，并将混合物在60℃下搅拌3.5小时。反应完成之后，过滤反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(1.71 g)浅黄色油状物质。
MS(FAB): m/z 392(M+H)+。
IR(ATR)ν max 1493, 1471, 1388, 1253, 1070, 891, 828, 775, 695, 666 cm-1。
[实施例91g]
(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1,3-唑烷
按照实施例1b所描述的方法，使用实施例91f所获得的化合物(0.90g，2.15 mmol)，得到标题化合物(669 mg；产率48%)无色油状物质。
MS(FAB): m/z 644(M+H)+。
IR(ATR)ν max 1650, 1356, 1278, 1176, 1135, 1090, 905, 827, 776, 681 cm-1。
[实施例91h]
2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-
Figure 134780DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙醇
按照实施例1c所描述的方法，使用实施例91g所获得的化合物(0.67g，1.04mmol)，得到标题化合物(438 mg；产率，79%)无色油状物质。
MS(FAB): m/z 530(M+H)+。
IR(ATR)ν max 1640, 1358, 1277, 1174, 1131, 1046, 906, 756, 700, 681 cm-1。
[实施例91i]
甲磺酸2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-
Figure 477905DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基酯
按照实施例1d所描述的方法，使用实施例91h所获得的化合物(438 mg，0.83 mmol)，得到标题化合物(470 mg；产率，94%)白色固体。
MS(FAB): m/z 608(M+H)+。
IR(ATR)ν max 1646, 1355, 1277, 1170, 1129, 1046, 957, 906, 681, 527 cm-1。
[实施例91j]
{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-
Figure 274960DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酸乙酯
按照实施例1i所描述的方法，使用实施例91i所获得的化合物(470 mg，0.77 mmol)和实施例1h所获得的化合物(335.4 mg，1.16 mmol)，得到标题化合物(415 mg；产率，67%)白色固体。
MS(FAB): m/z 801(M+H)+。
IR(KBr)ν max 1755, 1652, 1432, 1358, 1281, 1182, 1137, 906, 757, 682 cm-1。
[实施例91k]
{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-
Figure 821479DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酸
按照实施例1j所描述的方法，使用实施例91j所获得的化合物(415 mg，0.523 mmol)，得到标题化合物(379 mg；产率，95%)白色固体。
MS(FAB): m/z 773(M+H)+。
IR(KBr)ν max 1651, 1431, 1359, 1281, 1179, 1138, 1109, 907, 758, 682 cm-1。
[实施例91l]
1-[2-(甲基{6-[(4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)氨基]己酰基}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例15c所获得的化合物(1.01mg，1.57 mmol)溶于1,4-二
Figure 729392DEST_PATH_IMAGE006
烷(36 mL)中，加入4N盐酸-二烷溶液(11.8 mL，47.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。反应完成之后，加入甲苯，而后减压蒸发溶剂，得到粗品4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸。按照实施例12a所描述的方法，使用所得到的粗品羧酸化合物和N,N'-二甲基丙烷-1,3-二胺(1.60 g，15.7 mmol)，得到标题化合物(960 mg；产率，91%)白色固体。
MS(FAB): m/z 671(M+H)+。
IR(KBr)ν max 3308, 2937, 2797, 1715, 1610, 1528, 1480, 1231, 1046, 833, 749, 702 cm-1。
[实施例91m]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-
Figure 396445DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例91k所获得的化合物(179 mg，0.23 mmol)和实施例91l所获得的化合物(147.5 mg，0.22 mmol)，得到标题化合物(127 mg；产率，39%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1425(M+H)+。
IR(KBr)ν max 2933, 1732, 1645, 1495, 1358, 1281, 1179, 1139, 1045, 757 cm-1。
[实施例92]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 430260DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式97]
Figure 141864DEST_PATH_IMAGE101
[实施例92a]
4-{[4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将实施例15c所获得的化合物(200mg，0.311 mmol)溶于1,4-二
Figure 194003DEST_PATH_IMAGE006
烷中，加入4N盐酸-二
Figure 332860DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(4.67 mL，18.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。反应完成之后，加入甲苯，而后减压蒸发溶剂，得到粗品4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸。将得到的粗品羧酸化合物和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(58 mg，0.311 mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(0.259 mL，1.87 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(90 mg，0.467 mmol)，并将混合物在室温下搅拌17小时。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1:2 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(98 mg；产率，42%)白色固体。
H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.47(9H, s), 1.64-1.70(6H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.05-2.11(1H, m), 2.24-2.36(4H, m), 2.47(2H, t, J=7.1 Hz), 2.68-2.75(2H, m), 2.94(1.2H, s), 3.00(1.8H, s), 3.12-3.17(2H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.43-3.50(6H, m), 3.58-3.61(4H, m), 3.98(1H, brs), 4.70-4.75(1H, m), 6.55(1H, d, J=8.5 Hz), 6.56-6.59(1H, m), 7.11-7.15(1H, m), 7.20-7.29(4H, m), 7.33-7.38(3H, m), 7.42-7.44(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 755(M+H)+。
[实施例92b]
1-{2-[甲基(6-{[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}己酰基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例89e所描述的方法，使用实施例92a所获得的化合物(98 mg，0.130 mmol)和2N盐酸-甲醇(1.30 mL，2.60 mmol)，得到标题化合物(66 mg；产率，78%)白色固体。
H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.42-1.48(2H, m), 1.62-1.72(5H, m), 1.88-1.96(2H, m), 2.24-2.36(4H, m), 2.47(2H, t, J=7.1 Hz), 2.68-2.75(2H, m), 2.86-2.88(2H, m), 2.94(1.2H, s), 3.00(1.8H, s), 3.12-3.17(2H, m), 3.37(1H, t, J=7.1 Hz), 3.48(1H, t, J=7.1 Hz), 3.58-3.62(4H, m), 3.93-3.96(1H, m), 4.70-4.75(1H, m), 6.55(2H, d, J=8.7 Hz), 6.60-6.61(1H, m), 7.11-7.16(1H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.26-7.30(3H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.42-7.44(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.09-8.11(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 655(M+H)+。
[实施例92c]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 853971DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例1j所获得化合物(74 mg，0.106 mmol)溶于二氯甲烷(1.5 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(17μL，0.121 mmol)和新戊酰氯(13μL，0.105 mmol)，并将混合物在室温下搅拌25分钟。在冰冷却下，将实施例92b所获得化合物(66 mg，0.101 mmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液逐滴加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌2.5天。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 40:1，v/v)，进一步用反相制备柱色谱纯化(Waters；XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，30 × 100 mm)(乙腈∶0.1%甲酸铵水溶液=60:40，v/v)，得到标题化合物(89 mg；产率，66%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1331(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2929, 1734, 1645, 1436, 1359, 1281, 1180, 1138, 839, 757 cm-1。
[实施例93]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 369266DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式98]
Figure 780306DEST_PATH_IMAGE102
[实施例93a]
2-溴-1,3-苯并噻唑-6-甲酸
将2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(1.58 g，8.14 mmol)和溴化铜(2.18 g，9.76 mmol)溶于乙腈(16 mL)中，慢慢地加入硝酸叔丁基酯(1.45 mL，12.2 mmol)的乙腈(41 mL)溶液，而后在室温下搅拌该混合物19.5小时。将1N盐酸加入到反应混合物中，而后用乙酸乙酯(×2)提取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.02 g；产率，96%)黄色固体。
H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 8.07(2H, s), 8.78(1H, s)。
MS(APCI)m/z: 258(M+H)+。
[实施例93b]
(3-{[(2-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例89b所描述的方法，使用实施例93a所获得的化合物(100 mg，0.387 mmol)、甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(78 mg，0.387 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(89 mg，0.464 mmol)，得到标题化合物(132 mg；产率，77%)黄色油状物质。
H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.34-1.45(9H, m), 1.75-1.96(2H, m), 2.67-2.75(1.5H, m), 2.85-2.92(2H, m), 2.98-3.00(1.5H, m), 3.06-3.13(2H, m), 3.23-3.38(2H, m), 3.54-3.59(1H, m), 7.47-7.53(1H, m), 7.87-7.90(1H, m), 8.00(1H, d, J=8.0 Hz)。
MS(APCI)m/z: 342(M+H)+ (除去Boc的形式)。
[实施例93c]
1-(2-{[6-({6-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例1a所获得的化合物(133 mg，0.298 mmol)和实施例93b所获得的化合物(132 mg，0.298 mmol)溶于正丁醇(3 mL)中，加入三乙胺(62μL，0.447 mmol)，并将混合物在回流加热下搅拌15小时。将实施例1a所获得化合物(133 mg，0.298 mmol)的正丁醇(2 mL)溶液加入到该反应混合物中，并将混合物在回流加热下进一步搅拌24小时。随后，将三乙胺(62μL，0.447 mmol)加入到该反应混合物中，并将混合物在回流加热下进一步搅拌24小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0 → 50:1，v/v)，得到标题化合物(157 mg；产率，64%)浅黄色固体。
H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 1.35-1.54(9H, m), 1.61-1.76(7H, m), 1.82-1.94(4H, m), 2.24-2.39(5H, m), 2.45-2.50(2H, m), 2.67-2.75(3H, m), 2.80-2.87(2H, m), 2.93-3.00(3H, m), 3.03-3.05(2H, m), 3.23-3.28(2H, m), 3.37(2H, t, J=6.9 Hz), 3.46-3.51(4H, m), 4.69-4.75(2H, m), 5.66-5.70(1H, m), 6.58-6.61(2H, m), 6.74(1H, brs), 7.11-7.16(1H, m), 7.20-7.22(1H, m), 7.30-7.32(1H, m), 7.34-7.38(2H, m), 7.41-7.42(1H, m), 7.44-7.52(2H, m), 7.66(1H, brs), 8.08-8.10(1H, m)。
MS(APCI)m/z: 828(M+H)+。
[实施例93d]
1-[2-(甲基{6-[(6-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]己酰基}氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例89e所描述的方法，使用实施例93c所获得的化合物(157 mg，0.190 mmol)和2N盐酸-甲醇(1.90 mL，3.79 mmol)，得到标题化合物(101 mg；产率，73%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 728(M+H)+。
[实施例93e]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 90064DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例92c所描述的方法，使用实施例1j所获得的化合物(101 mg，0.146 mmol)、三乙胺(23μL，0.167 mmol)、新戊酰氯(18μL，0.144 mmol)和实施例93d所获得的化合物(101 mg，0.139 mmol)，得到标题化合物(47 mg；产率，24%)白色固体。
MS(FAB)m/z: 1404(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930 1732, 1642, 1537, 1438, 1359, 1281, 1138, 838, 756 cm-1。
[实施例94]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式99]
Figure 151878DEST_PATH_IMAGE103
[实施例94a]
N-{4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酸乙酯
将4-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]苯甲酸(200 mg，0.84 mmol)(US5977101 A1)溶于二氯甲烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.14 mL，1.01 mmol)和新戊酰氯(0.10 mL，0.84 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌15分钟。随后，在冰冷却下，加入甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(179 mg，0.89 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸发溶剂。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1:9，v/v)，得到标题化合物(315 mg；产率，89%)浅黄色油状物质。
MS(ESI): m/z 422(M+H)+ (游离态)。
[实施例94b]
1-(2-{[3-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例94a所获得的化合物(355 mg，0.84 mmol)溶于乙醇(4 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.26 mL，1.26 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。反应完成之后，在冰冷却下，将1N盐酸水溶液(1.26 mL，1.26 mmol)加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品N-{4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酸。
将得到的粗品溶于二氯甲烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(0.14 mL，1.01 mmol)和新戊酰氯(0.10 mL，0.84 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌15分钟。随后，在冰冷却下，加入1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(447 mg，1.26 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(379 mg；产率，62%)白色固体。
MS(ESI): m/z 729(M+H)+ (游离态)。
[实施例94c]
1-(2-{甲基[N-(4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}苯基)-β-丙氨酰]氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例94b所获得的化合物(150 mg，0.21 mmol)溶于乙醇(0.5 mL)中，加入4N盐酸-1,4-二
Figure 178609DEST_PATH_IMAGE005
烷溶液(5.1 mL，20.6 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌6小时。反应完成之后，减压蒸发溶剂。在冰冷却下，加入乙酸乙酯，并进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，中和该混合物，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10:1，v/v)，得到标题化合物(98 mg；产率，76%)无色油状物质。
[实施例94d]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 596952DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例1j所获得的化合物(119 mg，0.17 mmol)和实施例94c所获得的化合物(98 mg，0.16 mmol)，得到标题化合物(130 mg；产率，64%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1305(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2928, 1734, 1644, 1610, 1359, 1281, 1179, 1138, 1045, 758 cm-1。
[实施例95]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 154972DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-N-甲基-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式100]
Figure 434906DEST_PATH_IMAGE104
[实施例95a]
N-{4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-N-甲基-β-丙氨酸乙酯
将实施例94a所获得的化合物(239 mg，0.57 mmol)溶于甲醇(15 mL)中，加入多聚甲醛(179 mg，5.67 mmol)和10%钯-碳(48 mg，20%重量)，并将混合物在60℃、在氢气氛围下搅拌18小时。反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤液，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，10:1，v/v)，得到标题化合物(172 mg；产率，70%)浅桃红色油状物质。
MS(FAB): m/z 436(M+H)+ (游离态)。
IR(ATR)ν max 1730, 1688, 1606, 1482, 1392, 1364, 1161, 1046, 824, 763 cm-1。
[实施例95b]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-N-甲基-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例94b、94c和94d所描述的方法，使用实施例95a所获得的化合物(172 mg，0.39 mmol)，得到标题化合物(150 mg；产率，29%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1319(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2935, 1732, 1644, 1609, 1358, 1281, 1182, 1138, 1045, 758 cm-1。
[实施例96]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 984016DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氯-5-甲氧基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式101]
Figure 763753DEST_PATH_IMAGE105
[实施例96a]
(3-{[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)羰基](甲基)氨基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例12a所描述的方法，使用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸(500 mg，2.48 mmol)和甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(652 mg，3.22 mmol)，得到标题化合物(655 mg；产率，68%)无色油状物质。
MS(FAB): m/z 386(M+H)+ (游离态)。
[实施例96b]
1-(2-{[6-({4-[{3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氯-5-甲氧基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例18b所描述的方法，使用实施例96a所获得的化合物(219 mg，0.57 mmol)和实施例4g所获得的化合物(294 mg，0.63 mmol)，得到标题化合物(209 mg；产率，17%)白色固体。
MS(FAB): m/z 835(M+H)+ (游离态)。
[实施例96c]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 345913DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氯-5-甲氧基苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例94b、94c和94d所描述的方法，使用实施例96b所获得的化合物(293 mg，0.35 mmol)，得到标题化合物(150 mg；产率，60%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1411(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2936, 1644, 1608, 1359, 1281, 1219, 1178, 1138, 1045, 753 cm-1。
[实施例97]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基-β-丙氨酰](甲基)氨基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式102]
Figure 920431DEST_PATH_IMAGE106
[实施例97a]
1-(2-{[6-({4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例18b所描述的方法，使用(4-氨基苯基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(573 mg，2.58 mmol)和实施例4g所获得的化合物(600 mg，1.29 mmol)，得到标题化合物(593 mg；产率，69%)无色油状物质。
[实施例97b]
{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}{4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]苯基}氨基甲酸苄基酯
将实施例97a所获得的化合物(593 mg，0.883 mmol)溶于四氢呋喃(9 mL)中，在冰冷却下，加入55%氢化钠(42 mg，0.971 mmol)，并将混合物在冰冷却下、在氮气氛围下搅拌15分钟。随后，加入氯甲酸苄基酯(0.19 mL，1.32 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。反应完成之后，加入水，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1:5 → 1:15，v/v)，得到标题化合物(660 mg；产率，93%)无色油状物质。
[实施例97c]
{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}[4-(甲基氨基)苯基]氨基甲酸苄基酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例97b所获得的化合物(660 mg，0.819 mmol)，得到标题化合物(574 mg；产率，99%)白色固体。
[实施例97d]
{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}(4-{[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-β-丙氨酰](甲基)氨基}苯基)氨基甲酸苄基酯
按照实施例41a所描述的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-β-丙氨酸(41 mg，0.19 mmol)和实施例97c所获得的化合物(150 mg，0.21 mmol)，得到标题化合物(190 mg；产率，100%)白色固体。
MS(ESI): m/z 791(M+H)+ (除去Boc的形式)。
[实施例97e]
{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}{4-[甲基(N-甲基-β-丙氨酰)氨基]苯基}氨基甲酸苄基酯
按照实施例6d所描述的方法，使用实施例97d所获得的化合物(190 mg，0.21 mmol)，得到标题化合物(133 mg；产率，79%)白色固体。
MS(FAB): m/z 791(M+H)+ (游离态)。
[实施例97f]
{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}(4-{[N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基-β-丙氨酰](甲基)氨基}苯基)氨基甲酸苄基酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例1j所获得的化合物(111 mg，0.16 mmol)和实施例97e所获得的化合物(133 mg，0.17 mmol)，得到标题化合物(180 mg；产率，73%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1467(M+H)+ (游离态)。
IR(ATR)ν max 2934, 1709, 1650, 1512, 1359, 1281, 1177, 1138, 1045, 754 cm-1。
[实施例97g]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基-β-丙氨酰](甲基)氨基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例97f所获得的化合物(180 mg，0.12 mmol)溶于乙醇(3 mL)和乙酸乙酯(3 mL)的混合溶剂中，加入10%钯-碳(36 mg，20%重量)，并将混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌18小时。反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤液，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，30:1，v/v)，得到标题化合物(141 mg；产率，86%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1333(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2932, 1733, 1647, 1523, 1438, 1359, 1281, 1178, 1139, 754 cm-1。
[实施例98]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 740729DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-N-甲基-β-丙氨酰](甲基)氨基}苯基)(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式103]
Figure 734093DEST_PATH_IMAGE107
按照实施例41b所描述的方法，使用实施例97g所获得的化合物(75 mg，0.06 mmol)和35%甲醛水溶液(46μL，0.56 mmol)，得到标题化合物(62 mg；产率，82%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1347(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2936, 1732, 1649, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 1045, 756 cm-1。
[实施例99]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 426105DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氯-5-甲氧基苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式104]
Figure 163117DEST_PATH_IMAGE108
[实施例99a]
4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸叔丁基酯
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸(1.0 g，4.96 mmol)溶于叔丁醇(20 mL)中，在搅拌下，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.05 g，5.46 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌17小时。反应完成之后，过滤反应混合物，并将滤液用己烷洗涤。将得到的滤液用乙醇重结晶，得到标题化合物(0.97 g；产率，76%)白色固体。
MS(EI+): m/z 770(M+)(游离态)。
[实施例99b]
5-氯-4-[(6-乙氧基-6-氧代己基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸叔丁基酯
将实施例99a所获得的化合物(480 mg，1.86 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)中，在冰冷却下，加入55%氢化钠(89 mg，2.79 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌20分钟。随后，加入6-溴己酸乙酯(623 mg，2.79 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，加入水，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1:3，v/v)，得到标题化合物(338 mg；产率，45%)淡橙色油状物质。
MS(FAB): m/z 399(M+)(游离态)。
IR(KBr)ν max 1600, 1568, 1454, 1366, 1336, 1240, 1221, 1159, 1087, 1036 cm-1。
[实施例99c]
5-氯-4-[(6-乙氧基-6-氧代己基)(甲基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸叔丁基酯
通过与甲苯共沸3次，从实施例99b所获得化合物(216 mg，0.84 mmol)和35%甲醛水溶液(0.34 mL，4.19 mmol)的混合物中除去水分，将得到的混合物溶于二氯乙烷(6 mL)中，在冰冷却下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(533 mg，2.51 mmol)，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，2:1，v/v)，得到标题化合物(200 mg；产率，60%)淡橙色油状物质。
MS(FAB): m/z 414(M+H)+ (游离态)。
[实施例99d]
叔丁基-4-[{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}(甲基)氨基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯
将实施例99c所获得的化合物(200 mg，0.48 mmol)溶于乙醇(1.00 mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.00 mL，1.00 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，在冰冷却下，将1N盐酸水溶液(1.00 mL，1.00 mmol)加入到反应混合物中，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品6-{[4-(叔丁氧羰基)-2-氯-5-甲氧基苯基](甲基)氨基}己酸(189 mg)。
将得到的粗品(189 mg)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在冰冷却下，加入三乙胺(76μL，0.55 mmol)和新戊酰氯(56μL，0.48 mmol)，并将混合物在相同温度下、在氮气氛围下搅拌15分钟。随后，在冰冷却下，加入1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(242 mg，0.68 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，并将混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌16小时。反应完成之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步加入乙酸乙酯，以分离各层。将得到的有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1:9，v/v)，得到标题化合物(305 mg；产率，93%)白色固体。
MS(FAB): m/z 665(M+H)+ (游离态)。
[实施例99e]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 873453DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-氯-5-甲氧基苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例94b、94c和94d所描述的方法，使用实施例99d所获得的化合物(305 mg，0.42 mmol)，得到标题化合物(102 mg；产率，61%)白色固体。
MS(FAB): m/z 1425(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)ν max 2933, 1733, 1643, 1359, 1281, 1224, 1180, 1138, 1045, 753 cm-1。
[实施例100]
1-{2-[{4-[({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 303297DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯甲酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式105]
Figure 482606DEST_PATH_IMAGE109
[实施例100a]
4,4'-[亚氨基二(亚甲基)]二苯甲酸苄基甲基酯
将4-甲酰基苯甲酸苄基酯(618 mg，2.57 mmol)和4-(氨甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(622 mg，3.09 mmol)溶于20 mL甲苯和2.0 mL甲醇中，并将溶剂减压蒸发。将得到的白色固体溶于15 mL的2-丙醇中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.64 g，7.72 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的黄色油状物质用硅胶色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯，90:10 → 80:20，v/v)，得到标题化合物(0.54 g；产率，54%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):d 3.856(2H, s), 3.864(2H, s), 3.91(3H, s), 5.36(2H, s), 7.10-7.50(9H, m), 8.01(2H, d, J=8.6 Hz), 8.05(2H, d, J=8.6 Hz)。
MS(ESI)m/z: 390(M+H)+。
[实施例100b]
4,4'-{[(叔丁氧羰基)亚氨基]二(亚甲基)}二苯甲酸苄基甲基酯
将实施例100a所获得的化合物(0.53 g，1.36 mmol)溶于25 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(379μL，2.72 mmol)、二碳酸二叔丁基酯(445 mg，2.04 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.7 mg，0.014 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯，稀释该混合物，并将有机层依次用水、0.1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的黄色油状物质用硅胶色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯，100:0 → 60:40，v/v)，得到标题化合物(443 mg；产率，67%)无色油状物质。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):d 1.47(9H, s), 3.92(3H, s), 4.38(2H, brs), 4.49(2H, brs), 5.37(2H, s), 7.19-7.47(9H, m), 7.99(2H, d, J=8.3 Hz), 8.04(2H, d, J=7.8 Hz)。
MS(FAB+)m/z: 490(M+H)+。
IR(液膜)νmax 2976, 1721, 1695, 1612,1456, 1496, 1275, 1174, 1164, 1110, 1019, 753 cm-1。
[实施例100c]
4-({(叔丁氧羰基)[4-(甲氧羰基)苄基]氨基}甲基)苯甲酸
将实施例100b所获得的化合物(426 mg，0.87 mmol)溶于15 mL甲醇中，加入10%钯-碳(42 mg)，而后在室温下、在常压下、在氢气氛围下搅拌该混合物2小时。加入10%钯-碳(120 mg)，然后在常压下、在氢气氛围下进一步搅拌该混合物2.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(344 mg；产率，99%)白色固体。
[实施例100d]
4-{[{4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将实施例100c所获得的化合物(233 mg，0.58 mmol)溶于6.0 mL二氯甲烷中，加入1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(227 mg，0.64 mmol)和三乙胺(163μL，1.17 mmol)。将该混合物用冰冷却，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(168 mg，0.88 mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(10 mg，0.082 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，稀释该混合物，并将有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的黄色油状物质用NH硅胶色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯，50:50 → 20:80，v/v)，得到标题化合物(420 mg；产率，98%)白色固体。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):d 1.10-3.85(15H, m), 4.12 and 4.13(total 3H, each s), 4.36(2H, brs), 4.47(2H, brs), 4.63-4.80(2H, m), 6.59(1H, s), 7.04-7.51(13H, m), 7.98-8.01(2H, m), 8.10(1H, brs)。
MS(FAB+)m/z: 735(M+H)+。
[实施例100e]
4-{[{4-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苄基}(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯甲酸
将实施例100d所获得的化合物(320 mg，0.435 mmol)溶于4 mL四氢呋喃和4 mL甲醇中，加入5N氢氧化钠水溶液(100μL)，并将混合物在室温下搅拌5小时。加入5N氢氧化钠水溶液(200μL)，在室温下搅拌该混合物15小时，然后进一步加入5N氢氧化钠水溶液(200μL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将5N盐酸水溶液(500μL)加入到该反应混合物中，中和该混合物，然后加入10 mL甲醇和10 mL甲苯，并将溶剂减压蒸发。再将10 mL甲醇和10 mL甲苯加入到所得到的残余物中，并将溶剂减压蒸发，得到粗品标题化合物(461 mg)白色固体。
[实施例100f]
1-{2-[(4-{[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 757730DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
将实施例100e所获得的粗品(461 mg)、1-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯(339 mg，0.435 mmol)和三乙胺(121μL，0.871 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，50:50 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(588 mg；产率，91%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1401(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2930, 1693, 1633, 1513, 1404, 1359, 1281, 1171, 1139, 1072, 848, 756,682 cm-1。
[实施例100g]
1-{2-[{4-[({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 89616DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)甲基]苯甲酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例100f所获得的化合物(170 mg，0.115 mmol)溶于6.0 mL二氯甲烷和1.0 mL甲醇的混合溶剂中，加入6.0 mL 4N盐酸-二
Figure 424782DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，100:0 → 90:10，v/v)，并用反相制备色谱纯化(Waters Corporation；XBridge Prep C18 OBD柱，30 mm ID×150 mm，5 μm；0.1%[w/v]]甲酸铵水溶液∶乙腈，50:50 → 30:70)，得到游离态(126 mg；产率，80%)的标题化合物白色固体。
按照实施例73g所描述的方法，使用得到的游离化合物(126 mg)，得到标题化合物(118 mg；产率，87%)白色固体。
MS(ESI+)m/z: 1381(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3422, 2932,1726,1640, 1513,1449, 1438, 1360, 1282, 1139, 848,759, 682 cm-1。
[实施例101]
1-{2-[(4-{[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 153704DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式106]
Figure 170202DEST_PATH_IMAGE110
将实施例100f所获得的化合物(168 mg，0.113 mmol)溶于10 mL二氯甲烷和2 mL甲醇的混合溶剂中，加入10 mL的4N盐酸-二
Figure 668179DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将得到的残余物(170 mg)溶于1.0 mL甲醇和4.0 mL甲苯的混合溶剂中，加入0.10 mL三乙胺和0.50 mL甲醛水溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。
将反应溶液减压蒸干，将得到的白色固体溶于6.0 mL二氯甲烷和甲醇(10:1)的混合溶剂中，在冰冷却下加入三乙酰氧基硼氢化钠(136 mg，0.641 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，100:0 → 90:10，v/v)，并用反相制备色谱纯化(Waters Corporation；XBridge Prep C18 OBD柱，30 mm ID×150 mm，5 μm；0.1%[w/v]]甲酸铵水溶液∶乙腈，50:50 → 30:70)，得到游离态(119 mg；产率75%)的标题化合物白色固体。按照实施例73g所描述的方法，使用得到的游离化合物(119 mg)，得到标题化合物(108 mg；产率，84%)白色固体。
MS(ESI+)m/z: 1395(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2931, 1725, 1639, 1513, 1480, 1360, 1282, 1223, 1180, 1138, 849, 757, 705, 682 cm-1。
[实施例102]
1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁氧基}羰基)氨基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式107]
[实施例102a]
4-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁基 (4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯
将(2-{[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺)(1.00 g，1.18 mmol)和4-异氰酸酯苯甲醛(244 mg，1.66 mmol)溶于5.0 mL甲苯中，并将混合物加热至回流，保持3.5小时。将该混合物静置冷却，而后用硅胶柱色谱纯化该混合物(正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，70:30 → 0:100:0 → 0:90:10，v/v)，得到标题化合物(1.14 g；产率，97%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 991(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2927, 1735, 1694, 1645, 1536, 1375, 1281, 1219, 1138, 905, 837, 756, 681 cm-1。
[实施例102b]
1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁氧基}羰基)氨基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将实施例11c所获得的化合物(111 mg，0.206 mmol)和实施例102a所获得的化合物(212 mg，0.214 mmol)溶于2 mL甲醇和10 mL甲苯的混合溶剂中，加入三乙胺(75μL，0.534 mmol)。减压蒸发溶剂，将得到的残余物溶于2 mL甲醇和10 mL甲苯中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(136 mg，0.641 mmol)，并将混合物在室温下搅拌63小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发溶剂。将得到的残余物用NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，100:0 → 90:10，v/v)，并用反相制备色谱纯化(Waters Corporation；XBridge Prep C18 OBD柱，30 mm ID×150 mm，5 μm；0.1%[w/v]甲酸铵水溶液∶乙腈，50:50 → 30:70)，得到游离态(199 mg；产率，67%)的标题化合物白色固体。
按照实施例73g所描述的方法，使用得到的游离化合物(153 mg)，得到标题化合物(156 mg；产率，95%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1441(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3420, 2938, 1725, 1645, 1527, 1281, 1225, 1067, 905, 753, 681 cm-1。
[实施例103]
1-{2-[{6-[{4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁氧基}羰基)氨基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式108]
Figure 577415DEST_PATH_IMAGE112
用和实施例101所描述方法一样的反应方法，使用实施例102b所获得的化合物(107 mg，0.069 mmol)，得到标题化合物(81 mg，77%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1455(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3421, 2938, 1725, 1645, 1529, 1474, 1450, 1281, 1225, 1138, 904, 753, 681 cm－１。
[实施例104]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 397604DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式109]
Figure 750087DEST_PATH_IMAGE113
[实施例104a]
乙基2-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-1,3-噻唑-5-甲酸
将1-丁醇(3.0 mL)加入到实施例11c所获得的化合物(205 mg，0.380 mmol)中，加入2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(179 mg，0.760 mmol)和三乙胺(212μL，1.52 mmol)，并将混合物在160℃下搅拌23小时。将该混合物静置冷却，然后加入乙酸乙酯，稀释该混合物，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，而后减压蒸发溶剂。将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯，50:50 → 0:100，v/v)，得到标题化合物(186 mg；79%)无色油状物质。
MS(APCI)m/z: 622(M+H)+。
[实施例104b]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 395700DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将10N氢氧化钠水溶液(272μL)加入到实施例104a所获得化合物的乙醇(3.0 mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物用冰冷却，然后加入6N盐酸水溶液(453μL)，而后减压蒸发溶剂。将甲醇(2 mL)和甲苯(10 mL)加入到残余物中，并将溶剂再次减压蒸发，得到粗品2-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-1,3-噻唑-5-甲酸(357 mg)。
按照实施例11e所描述的方法，使用所得到的粗品羧酸化合物(357 mg)和实施例1k所获得的化合物(135 mg，0.173 mmol)，得到游离态(24 mg；产率，10%)的标题化合物白色固体。
按照与实施例73g相同的方法，使用得到的游离化合物(24 mg，0.018mmol)，得到标题化合物(22 mg；85%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1354(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3421, 2934, 1726, 1645, 1511, 1438, 1360, 1281, 1138, 1044, 753, 701, 681 cm-1。
[实施例105]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 833634DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式110]
Figure 191934DEST_PATH_IMAGE114
[实施例105a]
2-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸叔丁基酯
按照与实施例104b相同的方法，使用2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸叔丁基酯(247 mg，0.739 mmol)、实施例11c所获得的化合物(199 mg，0.369 mmol)、三乙胺(180μL)和4.0 mL正丁醇，得到标题化合物(70 mg；产率，29%)无色油状物质。
MS(FAB+)m/z: 664(M+H)+。
IR(Thin film)νmax 2933, 1729, 1693, 1632, 1523, 1450, 1368, 1324, 1285, 1208, 1093, 1045, 753, 703 cm-1。
[实施例105b]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 851455DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
将4N盐酸-二
Figure 964904DEST_PATH_IMAGE006
烷溶液(10 mL)加入到实施例105a所获得的化合物(66 mg，0.099 mmol)中，并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸干反应混合物，得到粗品2-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(70 mg)。将得到的粗品羧酸(70 mg)和实施例1k所获得的化合物(98 mg，0.126 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，加入三乙胺(30升，0.218 mmol)。在冰冷却下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(38 mg，0.198 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，100:0 → 90:10，v/v)，并用反相制备色谱纯化(Waters Corporation；XBridge Prep C18 OBD柱，30 mm ID×150 mm，5 μm；0.1%[w/v]甲酸铵水溶液∶乙腈，50:50 → 30:70)，得到游离态(56 mg；产率，41%)的标题化合物白色固体。
按照实施例73g所描述的方法，使用得到的游离化合物(56 mg)，得到标题化合物(56 mg；产率，93%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1368(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3421, 2930, 1726, 1641, 1511, 1438, 1360, 1281, 1224, 1138, 848, 753, 702, 681 cm-1。
[实施例106]
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 890135DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式111]
[实施例106a]
2-[{6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}(甲基)氨基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸叔丁基酯
按照与实施例104b相同的方法，使用2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸叔丁基酯(134 mg，0.482 mmol)、实施例2a所获得的化合物(193 mg，0.402 mmol)、三乙胺(84μL)和4.0 mL正丁醇，得到标题化合物(242 mg；产率，89%)无色油状物质。
MS(FAB+)m/z: 678(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3423, 2932, 1731, 1693, 1643, 1540, 1449, 1325, 1283, 1207, 1092, 1045, 752,704 cm-1。
[实施例106b]
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 802038DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例105b所描述的方法，使用实施例106a所获得的化合物(136 mg，0.200 mmol)，得到标题化合物(80 mg；产率，29%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1382(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3436, 2936, 1651, 1511, 1460, 1361, 1282, 1175, 1138, 908, 848, 761, 682 cm-1。
[实施例107]
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 86389DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式112]
按照实施例105b所描述的方法，使用实施例105a所获得的化合物(154 mg，0.232 mmol)和实施例15a所获得化合物的二盐酸盐(214 mg，0.255 mmol)，得到标题化合物(123 mg；产率，36%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1354(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3421, 2933, 1726, 1638, 1512, 1281, 1224, 1175, 1137, 1044, 907, 848, 753, 702, 681 cm-1。
[实施例108]
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 464598DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式113]
Figure 833131DEST_PATH_IMAGE117
按照实施例105b所描述的方法，使用实施例106a所获得的化合物(100 mg，0.148 mmol)和实施例15a所获得化合物的二盐酸盐(136 mg，0.162 mmol)，得到标题化合物(69 mg；产率，36%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1368(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3422, 2933, 1725, 1644, 1512, 1360, 1281, 1224, 1176, 1138, 904, 848,753, 702, 681 cm-1。
[实施例109]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 22804DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式114]
Figure 860310DEST_PATH_IMAGE118
[实施例109a]
4-[4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
将25 mL的4N盐酸-二
Figure 426421DEST_PATH_IMAGE006
烷加入到实施例15c所获得的化合物(1.01 g，1.56 mmol)中，并将混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发反应混合物的溶剂，得到粗品4-({6-[(2-{4-[(联苯-2-基氨基甲酰基)氧基]哌啶-1-基}乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基)苯甲酸酯二盐酸盐白色固体。按照实施例41a所描述的方法，使用所得到的粗品羧酸化合物和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(500 mg，2.50 mmol)，得到标题化合物(240 mg；产率，20%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 769(M+H)+。
IR(Thin film)νmax 2934, 1691, 1610, 1524, 1416, 1365, 1303, 1249, 1170, 1122, 1060, 1045, 831, 751, 703 cm-1。
[实施例109b]
1-{2-[(6-{[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)苯基]氨基}己酰基)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
按照实施例73e所描述的方法，使用实施例109a所获得的化合物(220 mg，0.286 mmol)，得到粗品标题化合物(0.24 g；定量)白色固体。
MS(APCI)m/z: 669(M+H)+。
[实施例109c]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例109b所获得的化合物(0.24 g，0.286 mmol)，得到标题化合物的游离态(0.104 g；产率，25%)白色固体。
MS(APCI)m/z: 1345(M+H)+。
IR(Kbr)νmax 2933, 1720, 1640, 1437, 1360, 1278, 1180, 1038, 848, 754, 703 cm-1。
[实施例110]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure 774149DEST_PATH_IMAGE005
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式115]
Figure 98951DEST_PATH_IMAGE119
按照实施例73g所描述的方法，使用实施例109c所获得的化合物(0.104g，0.077 mmol)，得到标题化合物(101 mg；产率，90%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1345(M+H)+。
IR(KCl)νmax 2934, 1725, 1643, 1436, 1360, 1280, 1223, 1181, 1138, 1044, 848, 753, 681 cm-1。
EA C74H86Cl3F7N8O8.2H2O的分析计算值：C, 59,62; H, 6.08; N, 7.52; Cl, 7.13. 实测值：C, 59.92; H, 6.42; N, 7.23; Cl, 6.76。
[实施例111]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
[式116]
Figure 468753DEST_PATH_IMAGE120
[实施例111a]
2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氟苯基)吗啉-2-基]乙基4-氯苯磺酸酯
将2-[(2R)-2-(4-氟苯基)吗啉-2-基]乙醇(1.76 g，7.82 mmol)和三乙胺(1.32 mL，9.38 mmol)溶于乙腈(18 mL)和水(0.9 mL)的混合溶剂中。在冰冷却下，在搅拌下，逐滴加入3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(1.48 mL，8.21 mmol)的甲苯(8.2 mL)溶液，而后在相同条件下进一步搅拌该混合物5分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并将溶剂减压蒸发，得到粗品2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氟苯基)吗啉-2-基]乙醇(3.74g)无色油状物质。
将得到的粗品(3.74 g)溶于乙腈(20 mL)中，加入三乙胺(1.63 mL，11.7 mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(95 mg，0.781 mmol)。在搅拌下，在冰冷却下，一点一点地加入氯苯磺酰氯(1.81 g，8.60 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯，10:0 → 2:1)，得到标题化合物(4.08 g；产率，82%)无色油状物质。
MS(ESI+)m/z: 640(M+H)+。
[实施例111b]
{[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酸乙酯
按照实施例1i所描述的方法，使用实施例111a所获得的化合物(1.50g，2.34 mmol)，得到标题化合物(1.71g；产率，99%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 737(M+H)+。
IR(KBr)νmax 2926, 1751, 1645, 1511, 1477, 1441, 1376, 1280, 1136, 1030, 1006, 905, 839, 755, 682, 848 cm-1。
[实施例111c]
{[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酸
按照实施例1j所描述的方法，使用实施例111b所获得的化合物(1.69g，2.29 mmol)，得到标题化合物(1.71g；产率，99%)白色固体。
[实施例111d]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯
按照实施例11e所描述的方法，使用实施例91l所获得化合物(269 mg)的三盐酸盐和实施例111c所获得化合物(200 mg，0.282 mmol)，得到游离态(200 mg；产率，52%)的标题化合物白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1361(M+H)+。
IR(KBr)νmax 3423, 2932, 1726, 1641, 1512, 1481, 1408,1281, 1139, 1099,1044, 905, 848, 754, 681 cm-1。
[实施例112]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯三盐酸盐
[式117]
Figure 546299DEST_PATH_IMAGE121
按照实施例73g所描述的方法，使用实施例111d所获得的化合物(139 mg，0.102 mmol)，得到标题化合物(138 mg；产率，92%)白色固体。
MS(FAB+)m/z: 1361(M+H)+ (游离态)。
IR(KBr)νmax 3423, 2932, 1641, 1281, 1099, 1044, 905, 848, 754, 680 cm-1。
EA C75H87F7N8O8・3HCl・1.5H2O的分析计算值：C, 60.14; H, 6.26; N, 7.48. 实测值：C, 60.42; H, 6.14; N, 7.04。
(试验实施例1)
[与豚鼠物质P受体结合的试验]
制备粗品肺膜样品的制品，按照EP0336230A2所描述方法，进行试验物质与样品的结合试验。
由50%结合浓度(IC50)和[3H]物质P对物质P受体的亲合性(Kd)、以试验物质对物质P受体的亲合性(Ki)形式，计算试验物质与物质P受体的结合效果。
结果示于表1中。
[表1]
上述结果表明，本发明的化合物具有出色的与物质P受体结合的效果。
(试验实施例2)
[与豚鼠NK2受体结合的试验]
可以使用粗品豚鼠膜样品，进行与受体结合的试验。具体地说，可以如下计算试验物质对豚鼠NK2受体的亲合性：分离小肠组织(其是高度表达NK2受体的位点)，然后制备粗品膜样品，使[3H]SR 48968或神经激肽A和试验物质以及粗品膜样品溶液一起反应，收集膜组分，而后测定放射性。
(试验实施例3)
[与豚鼠M3受体结合的试验]
可以使用粗品豚鼠膜样品（crude membrane sample），进行与受体结合的试验。具体地说，可以如下计算试验物质对豚鼠M3受体的亲合性：分离下颌腺组织(其是高度表达M3受体的位点)，然后制备粗品膜样品，使[N-甲基-3H]-（－）－莨菪胺氯代甲烷和试验物质以及粗品膜样品一起反应，收集膜组分，而后测定放射性。
(试验实施例4)
[与人NK1受体结合的试验]
可以使用衍生自人NK1受体-表达细胞的粗品膜样品，进行与受体结合的试验。具体地说，可以如下计算试验物质对人NK1受体的亲合性：用表达人NK1受体的COS细胞制备粗品膜样品，使[3H]物质P和试验物质以及粗品膜样品一起反应，收集膜组分，而后测定放射性。
(试验实施例5)
[与人NK2受体结合的试验]
(a)粗品膜样品的制备
将表达人NK2受体的、低温保存的COS细胞溶液用缓冲剂(50 mM tris-盐酸盐，包含0.04%牛血清白蛋白[BSA]，pH7.4)稀释，获得5.0×105个细胞/mL的浓度，并且用作粗品膜样品。
(b)与受体结合的试验
将[3H]SR 48968(GE Healthcare Japan Corporation)用50 mM tris-盐酸盐(pH7.4)、6 mM氯化锰四水合物、800 μg/mL BSA、8 μg/mL抑凝乳蛋白酶素、8 μg/mL亮肽素、80 μg/mL的杆菌肽和20 μg/mL磷酰胺素的混合物稀释。将试验物质和250μL粗品膜样品溶液加入到250μL该混合物中，并将该混合物在室温下培养35分钟([3H]SR 48968具有1 nM的最后浓度)。反应之后，将膜组分收集在带有自动化过滤系统(Brandel；Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)的GF/B玻璃纤维过滤纸(Whatman；Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上。 用0.1%聚乙烯亚胺溶液预先处理玻璃纤维过滤纸4小时或更长时间，以便使非特异性结合减到最小。将收集膜组分的滤纸转入包含3 mL Pico-Fluor的小号塑料瓶中，并用液体闪烁计数器(Tri-Carb 2900TR或2300TR；Perkin Elmer)测定放射性。
由50%粘合剂量(IC50))和[3H]SR 48968对NK2受体的亲合性(Kd)、以试验物质对NK2受体的亲合性(Ki)形式，计算与NK2受体的结合效果。
结果示于表2中。
[表2]
Figure 889873DEST_PATH_IMAGE123
上述结果表明，本发明的化合物具有出色的与神经激肽NK2受体结合的效果。
(试验实施例6)
[与M3受体结合的试验]
(a)粗品膜样品的制备
将表达人M3受体的、低温保存的CHO细胞溶液用缓冲剂(50 mM tris-盐酸盐，包含0.5 mM的EDTA，pH7.4)稀释，获得5.0×105个细胞/mL，并且用作粗品膜样品。
(b)与受体结合的试验
将[N-甲基-3H]-(-)-莨菪胺氯代甲烷(GE Healthcare Japan Corporation)用50 mM的tris-盐酸盐(包含0.5 mM的EDTA(pH7.4))稀释，将试验物质和250μL粗品膜样品溶液加入到250μL该混合物中，并将混合物在室温下培养60分钟。反应之后，将膜组分收集在带有自动化过滤系统(Brandel；Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)的GF/B玻璃纤维过滤纸(Whatman；Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上([N-甲基-3H]-(-)-莨菪胺氯代甲烷具有0.5 nM的最后浓度)。用0.1%聚乙烯亚胺溶液预先处理玻璃纤维过滤纸4小时或更长时间，以便使非特异性结合减到最小。将收集膜组分的滤纸转入包含3 mL Pico-Fluor的小号塑料瓶中，并用液体闪烁计数器(Tri-Carb 2900TR或2300TR；Perkin Elmer)测定放射性。
从50%粘合剂量(IC50)和[N-甲基-3H]-(-)-莨菪胺氯代甲烷对M3受体的亲合性(Kd)、以试验物质对M3受体的亲合性(Ki)形式，计算与M3受体的结合效果。
结果示于表3中。
[表3]
Figure 751781DEST_PATH_IMAGE124
上述结果表明，本发明的化合物具有出色的与蕈毒碱M3受体结合的效果。
(试验实施例7)
[抑制乙酰甲胆碱引起的呼吸道收缩的效果(体内，气管内给药)]
使用健康的豚鼠(体重350至550 g；Hartley雄性豚鼠)，利用Konzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195，71[1940])的改进方法，使用呼吸道压力作为标志，对由乙酰甲胆碱(其是蕈毒碱受体激动剂)引起的呼吸道收缩的抑制效果进行检验。
将气管套管和静脉套管与用戊巴比妥(50 mg/mL的溶液，0.40至0.50 mL/身体，皮下给药)麻醉的豚鼠相连接。进一步连接充满生理盐水(包含肝素)(100 U/mL)的动脉插管，借助于放大器和瞬时心率计来监测血压和心率。随后，给予加拉明(20 mg/身体，静脉内给药)，以便终止自发呼吸，而后快速进行10 mL/kg的加压呼吸(Ugo-Basile Biological Research Apparatus，Cat. No.7025)，60次/分钟。用压力传感器(TP-200T或TP-400T；Nihon Kohden Corporation)(与气管套管的侧枝连接)检测人工呼吸期间的呼吸道压力，扩增(AP-601G；Nihon Kohden Corporation)，并用记录仪记录。呼吸道压力、血压和心率稳定之后，用静脉套管静脉内给予30 μg/kg的乙酰甲胆碱，以便引起呼吸道收缩，并在随后的10分钟内测定呼吸道压力。
将试验物质溶于5%葡萄糖溶液中，在用乙酰甲胆碱刺激之前60分钟，用气管内给药装置(1A-1B型；Penn-Century, Inc.)气管内给予0.5 mL/kg溶液。
在给予乙酰甲胆碱之后10分钟内，以乙酰甲胆碱引起的呼吸道收缩的强度来测定呼吸道压力增加的AUC，并基于对照组(气管内给予5%葡萄糖溶液的组)的值，由抑制比例以ID50值来计算AUC。
结果示于表4中。
[表4]
Figure 762462DEST_PATH_IMAGE125
上述结果表明，本发明的化合物对蕈毒碱M3受体具有出色的拮抗效应。
(试验实施例8)
[对物质P引起的呼吸道收缩的抑制效果(体内，气管内给药)]
使用健康的豚鼠(体重350至550 g；Hartley雄性豚鼠)，利用Konzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195，71[1940])的改进方法，使用呼吸道压力作为标志，对由物质P(SP)(其是NK1受体激动剂)引起的呼吸道收缩的抑制效果进行检验。
将气管套管和静脉套管与用戊巴比妥(50 mg/mL的溶液，0.40至0.50 mL/身体，皮下给药)麻醉的豚鼠相连接。进一步连接充满生理盐水(包含肝素)(100 U/mL)的动脉插管，借助于放大器和瞬时心率计来监测血压和心率。随后，给予加拉明(20 mg/身体，静脉内给药)，以便终止自发呼吸，而后快速进行10 mL/kg的加压呼吸(Ugo-Basile Biological Research Apparatus，Cat. No.7025)，60次/分钟。 用压力传感器(TP-200T或TP-400T；Nihon Kohden Corporation)(与气管套管的侧枝连接)检测人工呼吸期间的呼吸道压力，扩增(AP-601G；Nihon Kohden Corporation)，并用记录仪记录。呼吸道压力、血压和心率稳定之后，用静脉套管静脉内给予20 μg/kg的SP，以便引起呼吸道收缩，并在随后的10分钟测定呼吸道压力。
将试验物质溶于5%葡萄糖溶液中，在用SP刺激之前60分钟，用气管内给药装置(1A-1B型；Penn-Century, Inc.)气管内给予0.5 mL/kg溶液。
给予SP之后10分钟内，以SP引起的呼吸道收缩的强度来测定呼吸道压力增加的AUC，并基于对照组(气管内给予5%葡萄糖溶液的组)的值，由抑制比例以ID50值来计算AUC。
结果示于表5中。
[表5]
Figure 668101DEST_PATH_IMAGE126
上述结果表明，本发明的化合物对神经激肽NK1受体具有出色的拮抗效应。
(试验实施例9)
[对神经激肽A-引起的呼吸道收缩的抑制效果(体内，气管内给药)]
使用健康的豚鼠(体重350至550 g；Hartley雄性豚鼠)，利用Konzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195，71[1940])的改进方法，使用呼吸道压力作为标志，对由神经激肽A(NKA)(其是NK2受体激动剂)引起的呼吸道收缩的抑制效果进行检验。
将气管套管和静脉套管与用戊巴比妥(50 mg/mL的溶液，0.40至0.50 mL/身体，皮下给药)麻醉的豚鼠相连接。进一步连接充满生理盐水(包含肝素)(100 U/mL)的动脉插管，借助于放大器和瞬时心率计来监测血压和心率。随后，给予加拉明(20 mg/身体，静脉内给药)，以便终止自发呼吸，而后快速进行10 mL/kg的加压呼吸(Ugo-Basile Biological Research Apparatus，Cat. No.7025)，60次/分钟。 用压力传感器(TP-200T或TP-400T；Nihon Kohden Corporation)(与气管套管的侧枝连接)检测人工呼吸期间的呼吸道压力，扩增(AP-601G；Nihon Kohden Corporation)，并用记录仪记录。呼吸道压力、血压和心率稳定之后，用静脉套管静脉内给予4 μg/kg的NKA，以便引起呼吸道收缩，并在随后的10分钟测定呼吸道压力。
将试验物质溶于5%葡萄糖溶液中，在用NKA刺激之前60分钟，用气管内给药装置(1A-1B型；Penn-Century, Inc.)气管内给予0.5 mL/kg溶液。
给予NKA之后10分钟内，以NKA引起的呼吸道收缩的强度来测定呼吸道压力增加的AUC，并基于对照组(气管内给予5%葡萄糖溶液的组)的值，由抑制比例以ID50值来计算AUC。
结果示于表6中。
[表6]
Figure 764233DEST_PATH_IMAGE127
Figure 662788DEST_PATH_IMAGE127
上述结果表明，本发明的化合物对神经激肽NK2受体具有出色的拮抗效应。
表1至6所示结果表明，本发明的化合物对所有神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有出色的拮抗效应，并且用作治疗或预防选自下列疾病的药剂：支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液分泌过多，呼吸道分泌物和溃疡。
制剂实施例
制剂实施例1：粉剂
粉剂可以如下制备：用搅拌器将5 g实施例1的化合物、895 g乳糖和100 g玉米淀粉混合。
制剂实施例2：颗粒剂
将5 g实施例1的化合物、865 g乳糖和100 g低取代的羟丙基纤维素混合之后，加入300 g 10%羟丙基纤维素水溶液，并将混合物搅拌。挤压混合物，用制粒机造粒，并干燥，获得颗粒剂。
制剂实施例3：片剂
用搅拌器将5 g实施例74的化合物、90 g乳糖、34 g玉米淀粉、20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁混合之后，用压片机将混合物制片，获得片剂。
制剂实施例4：吸入溶液1
制备溶液，获得10%(w/w)的实施例9化合物的浓度、0.04%(w/w)的苯扎氯铵浓度、0.40%(w/w)的苯乙醇浓度和89.56%(w/w)的净化水浓度。
制剂实施例5：吸入溶液2
制备溶液，获得10%(w/w)的实施例75化合物的浓度、0.04%(w/w)的苯扎氯铵浓度、10%(w/w)的聚乙二醇浓度、30%(w/w)的丙二醇浓度和39.96%(w/w)的净化水浓度。
制剂实施例6：吸入粉剂
制备粉剂，获得40%(w/w)的实施例9化合物的浓度和60%(w/w)的乳糖浓度。
制剂实施例7：气雾剂
制备气雾剂，获得10%(w/w)的实施例75化合物的浓度、0.5%(w/w)的卵磷脂浓度、34.5%(w/w)的CFC-11浓度和55%(w/w)的CFC-12浓度。
工业实用性
通式(I)所代表的本发明的化合物或其药理学可接受的盐对所有神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应，并且由于低毒性和出色的药物动力学而用作药物，尤其作为预防或治疗呼吸疾病、过敏性疾病和/或神经学疾病的药剂。

Claims (39)

1. 通式(I)代表的化合物∶
[式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
[其中
R1代表氢原子，C1-C6烷基，(C3-C6环烷基)甲基，C2-C7烷氧羰基或苄基，
R2代表氢原子，C1-C6烷基或C2-C7烷氧羰基，
R3代表可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，或可以被1至3个独立地选自取代基团A的基团取代的杂环基团，
R4代表可以被1至5个独立地选自取代基团A的基团取代的苯基，或可以被1至3个独立地选自取代基团A的基团取代的杂环基团，
L1代表C1-C10亚烷基或其中一个亚甲基被氧原子替代的C1-C10亚烷基(当R1是C1-C6烷基时，R1的任何碳原子可以与L1的任何碳原子结合)，
L2代表羰基，羟基亚甲基，酯基，由式-N(R5)-代表的基团，由式-N(R5)-C(=O)-代表的基团，由式-C(=O)-N(R5)-代表的基团，由式-N(R5)-C(=O)-O-代表的基团或由式-O-C(=O)-N(R5)-代表的基团(R5代表氢原子，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基[当R2和R5两个都是C1-C6烷基时，它们可以通过其任何碳原子相互结合])，
E代表可以被1至4个独立地选自取代基团A的基团取代的亚苯基，或可以被1或2个独立地选自取代基团A的基团取代的亚杂芳基(条件是，E在两边都通过其碳原子与亚甲基结合)(当R1或R5是C1-C6烷基时，R1或R5的任何碳原子可以与E的任何碳原子结合)，
m表示1至4的整数，
n表示0至4的整数，
p表示0至2的整数，
q表示1至10的整数，
r代表1或2，
s表示0或1，和
取代基团A代表下列组的基团：卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，氰基，羧基，C2-C7烷基羰基氧基，C2-C7烷氧羰基氧基，氨基甲酰基，硝基和氨基]
或其药理学可接受的盐。
2. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)：
[式2]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或通式(III)∶
[式3]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
3. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)是通式(II)：
[式4]
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
4. 按照权利要求1至3的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是氢原子或C1-C6烷基。
5. 按照权利要求1至3的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是氢原子或甲基。
6. 按照权利要求1至5的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是C1-C6烷基。
7. 按照权利要求1至5的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是甲基。
8. 按照权利要求1至7的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R5是氢原子，甲基或环丙基。
9. 按照权利要求1至7的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R5是甲基。
10. 按照权利要求1至9的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中L1是C1-C8亚烷基或其中一个亚甲基被氧原子替代的C3-C8亚烷基。
11. 按照权利要求1至9的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中L1是亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，亚甲基氧基三亚甲基，亚乙基氧基亚乙基或三亚甲基氧基亚甲基。
12. 按照权利要求1至11的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中E是可以被1或2个独立地选自卤素原子和C1-C6烷基的基团取代的亚苯基，可以被选自卤素原子和C1-C6烷基的一个基团取代的噻吩亚基、噻唑亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基或苯并噻唑亚基。
13. 按照权利要求1至11的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中E是1,3-亚苯基，1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IV)代表的基团，式(V)代表的基团，式(VI)代表的基团，式(VII)代表的基团，式(VIII)代表的基团，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团(其中Cn和Cp代表单键，Cn与式-(CH2)n-代表的基团结合，Cp与式-(CH2)p-代表的基团结合)，
[式5]
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
14. 按照权利要求1至11的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中E是1,4-亚苯基，2,5-噻吩亚基，式(IX)代表的基团，式(X)代表的基团，式(XI)代表的基团或式(XII)代表的基团(其中Cn和Cp表示单键，Cn与式-(CH2)n-所代表的基团结合，Cp与式-(CH2)p-所代表的基团结合)，
[式6]
。
15. 按照权利要求1至14的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中n是0或1。
16. 按照权利要求1至15的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中p是0或1。
17. 按照权利要求1至15的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中p是0。
18. 按照权利要求1至17的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中q是2或3。
19. 化合物，其是1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE015
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，或
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯；
或其药理学可接受的盐。
20. 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙氧基]丙酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)戊酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE015A
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}(甲基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]苯基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]苯基}-β-丙氨酰)(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯，
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}氨基)己酰基](甲基)氨基}乙基)哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯或
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-5-(4-氟苯基)-1,3-
Figure DEST_PATH_IMAGE014AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
唑烷-5-基]乙基}-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基]氧基}乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基 联苯-2-基氨基甲酸酯。
21. 化合物或其药理学可接受的盐，其对神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和蕈毒碱M3受体具有拮抗效应。
22. 化合物或其药理学可接受的盐，具有对神经激肽NK1受体和神经激肽NK2受体具有拮抗效应的部分结构和对蕈毒碱M3受体具有拮抗效应的部分结构两者。
23. 药物组合物，其包含按照权利要求1至22的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分。
24. 按照权利要求23的药物组合物，其具有支气管扩张效果和抗炎症效果。
25. 按照权利要求23的药物组合物，用于治疗和/或预防由神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和/或蕈毒碱M3受体介导的疾病。
26. 按照权利要求23的药物组合物，用于治疗和/或预防呼吸疾病、过敏性疾病和/或神经学疾病。
27. 按照权利要求23的药物组合物，用于治疗和/或预防支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液分泌过多，呼吸道分泌物和/或溃疡。
28. 按照权利要求23的药物组合物，用于治疗和/或预防支气管性哮喘和/或慢性阻塞性肺病。
29. 按照权利要求26至28的任一项的药物组合物，通过肺部给药和/或通过鼻部给药。
30. 按照权利要求1至22的任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备药物组合物的用途。
31. 按照权利要求30的用途，其中药物组合物具有支气管扩张效果和抗炎症效果。
32. 按照权利要求30的用途，其中药物组合物是用于治疗和/或预防由神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和/或蕈毒碱M3受体所介导疾病的组合物。
33. 按照权利要求30的用途，其中药物组合物是用于治疗和/或预防支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液分泌过多，呼吸道分泌物和/或溃疡的组合物。
34. 按照权利要求33的用途，其中药物组合物通过肺部给药和/或通过鼻部给药。
35. 治疗和/或预防疾病的方法，在该方法中，给予恒温动物药理学有效量的按照权利要求1至22的任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
36. 按照权利要求35的方法，其中疾病是由神经激肽NK1受体、神经激肽NK2受体和/或蕈毒碱M3受体介导的疾病。
37. 按照权利要求35的方法，其中疾病是支气管性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，咳嗽，痰液分泌过多，鼻炎，疼痛，焦虑症，忧郁症，惊厥，帕金森氏症，小便失禁，过敏性肠综合症，前列腺肥大，呕吐，消化性溃疡，视网膜检查，急性虹膜炎，角膜炎，瞳孔缩小，麻醉药所引起的唾液分泌过多，呼吸道分泌物和/或溃疡。
38. 按照权利要求37的方法，其中通过肺部和/或通过鼻部给予按照权利要求1至22的任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
39. 按照权利要求35至38的任一项的方法，其中恒温动物是人。
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