CN1922173A - 茚满醇衍生物 - Google Patents

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CN1922173A CNA2005800059822A CN200580005982A CN1922173A CN 1922173 A CN1922173 A CN 1922173A CN A2005800059822 A CNA2005800059822 A CN A2005800059822A CN 200580005982 A CN200580005982 A CN 200580005982A CN 1922173 A CN1922173 A CN 1922173A
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西刚秀
竹元利泰
池田拓也
森本洁
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种具有以下通式(I)的化合物，它可用作神经激肽受体拮抗剂，(其中，R1，R2：视需要取代的(杂)芳基，R3：－CO－R4，－CO－O－R4，等，R4：烷基，环烷基，等，A：CH2，CO或SO2，B：单键，等，D：氧或CH2，E：亚烷基，亚链烯基，n：1至3整数)。

Description

茚满醇衍生物
技术领域
本发明涉及具有针对速激肽受体(NK1，NK2和NK3)的拮抗活性的新型茚满醇衍生物。
背景技术
US专利No.6511975公开具有针对NK1受体，NK2受体和NK3受体的拮抗活性的茚满醇衍生物。
本发明与已有技术化合物的不同之处在于，茚满醇的羟基基团被取代，和已知的已有技术没有促使将该取代基(对应于稍后描述的通式(I)中的R3的基团)引入公开于US专利No.6511975的化合物。
本发明的公开内容
根据多年对神经激肽受体拮抗剂进行深入研究的结果，本发明的发明人已经发现对所有的NK1，NK2和NK3受体具有拮抗活性和显示连续药理作用的化合物，这样完成了本发明。
另外，本发明的另一目标是提供一种具有前述化合物作为其活性成分的新型药物，和该药物可应用的疾病的例子包括中枢神经系统疾病，包括焦虑，抑郁，精神疾病和精神分裂症；神经退化性疾病，包括AIDS-相关的痴呆，Alzheimer-型老年痴呆，阿耳茨海默氏疾病，Down′s综合症，脱髓鞘疾病，肌萎缩性侧索硬化，神经病，周围神经病和神经痛；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺疾病，支气管炎，肺炎，支气管狭窄，哮喘和咳嗽；炎症疾病，包括炎症肠疾病(IBD)，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，退化性关节炎和内风湿关节炎；湿疹；变态反应性疾病，包括鼻炎；过敏疾病，包括对有藤植物超敏性的疾病；眼科疾病，包括结膜炎，春季结膜炎，春季结膜炎，伴随各种炎症眼疾病的血液-含水体液阻挡层的破坏，增加的眼内压力和缩瞳；皮肤疾病，包括接触皮炎，湿疹皮炎，荨麻疹和其它湿疹状皮炎；成瘾，包括酒精中毒；压迫诱导的躯体疾病；交感神经反射营养不良，包括肩-手综合症；胸腺机能障碍；涉及非所需免疫反应的疾病，包括移植排异和免疫增加或免疫抑制，包括体系红斑狼疮；消化器官疾病，包括神经调节性内器官的异常所引起的疾病，结肠炎，溃疡性结肠炎，过敏性肠综合征和克罗恩氏疾病；呕吐，包括X-射线照射和化学治疗剂，毒物，毒素，怀孕，前庭病症，术后疾病，胃肠障碍，胃肠机能不足，内脏痛，偏头风头痛，增加的颅内压力，降低的颅内压力或伴随各种药物给药的不良副作用所引起的呕吐；尿膀胱功能疾病，包括膀胱炎和尿失禁；胶原疾病，硬皮病或肝片吸虫感染所引起的嗜酸性细胞增多；由于血管扩张或狭窄而血流异常所引起的疾病，包括心绞痛，偏头风头痛和Raynaud′s疾病；与接受疼痛穿刺有关的疼痛，包括偏头风头痛，头痛和牙痛；和，睡眠窒息综合症。本发明的新型药物可用作用于呼吸疾病如哮喘，支气管炎和慢性阻塞性肺疾病；变态反应性疾病如鼻炎；和/或尤其是尿失禁的预防药或治疗药。
本发明涉及：
(1)表示为通式(I)的化合物：
Figure A20058000598200081
(其中，
R1和R2可相同或不同和分别表示芳基基团，杂芳基基团，被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团，或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的杂芳基基团；
R3表示任何一种以下基团：
-CO-R4，
-CO-O-R4，
-CO-NH-R4，
-CO-CH2-N(Ra)Rb，
-(CH2)m-CO-R5，
-(CH2)m-R5，
-CO-NH-CO-N(Ra)Rb，
-CO-NH-SO2-N(Ra)Rb，
-CO-NH-CO-(CH2)p-N(Ra)Rb，和
-CO-NH2；
R4表示低级烷基基团，环烷基基团，被1至3个选自取代基基团α的基团取代的环烷基基团，低级链烯基基团，低级炔基基团，卤根低级烷基基团，羟基低级烷基基团，低级烷氧基烷基基团，低级脂族酰基氧基烷基基团或低级烷氧基羰基烷基基团；
R5表示羟基基团，基团-OR4，或基团-N(Ra)Rb；
Ra和Rb可相同或不同和分别表示氢原子，羟基基团，低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基烷基基团，低级烷氧基低级烷氧基烷基基团，氰基低级烷基基团，氰基低级烷氧基烷基基团，羧基低级烷基基团，羧基低级烷氧基烷基基团，低级烷氧基羰基低级烷氧基烷基基团，氨基甲酰基低级烷基基团，氨基甲酰基低级烷氧基烷基基团，低级脂族酰基氨基低级烷基基团，低级脂族酰基氨基低级烷氧基烷基基团，低级烷基磺酰基氨基低级烷基基团，低级烷基磺酰基氨基低级烷氧基烷基基团，(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团，(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷氧基烷基基团，(N-低级烷氧基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团，(N-低级烷氧基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷氧基烷基基团或R4或共同，包括它们所连接的氮原子，表示含氮杂环基团或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的含氮杂环基团；
m表示整数1至6；
A表示亚甲基基团，羰基基团或磺酰基基团；
B表示单键，C1-C4亚烷基基团或C2-C4亚链烯基基团；
D表示氧原子或亚甲基基团；
E表示C1-C4亚烷基基团或C2-C4亚链烯基基团；
n表示整数1至3；和，
取代基基团α表示选自以下的一组取代基：卤素原子，低级烷基基团，羟基低级烷基基团，卤根低级烷基基团，羧基低级烷基基团，低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基烷基基团，低级烷氧基羰基基团，羧基基团，羟基基团，低级脂族酰基基团，低级脂族酰基氨基基团，(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团，(N-低级烷氧基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团，羟基低级脂族酰基氨基基团，氨基基团，氨基甲酰基基团和氰基基团)，
或其药理可接受盐。
在前述化合物中，优选的化合物包括：
(2)化合物，其中R1是芳基基团或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团，
(3)化合物，其中R1是苯基或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的苯基，
(4)化合物，其中R1是苯基或被1至3个选自卤根低级烷基基团，低级烷氧基基团和羟基基团的基团取代的苯基，
(5)化合物，其中R1是被1至3个选自卤根低级烷基基团和低级烷氧基基团的基团取代的苯基，
(6)化合物，其中R1是3，5-二(三氟甲基)苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，
(7)化合物，其中R2是被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团，
(8)化合物，其中R2是被1或2个卤素原子取代的苯基基团，
(9)化合物，其中R2是3，4-二氟苯基或3，4-二氯苯基，
(10)化合物，其中A是亚甲基基团或羰基基团，
(11)化合物，其中A是羰基基团，
(12)化合物，其中B是单键或C1-C4亚烷基基团，
(13)化合物，其中B是单键，
(14)化合物，其中D是氧原子或亚甲基基团，
(15)化合物，其中E是C1-C4亚烷基基团，
(16)化合物，其中E是亚乙基或三亚甲基，
(17)化合物，其中n是1或2，
(18)化合物，其中n是2，
(19)化合物，其中R3是-(CH2)m-CO-R5，
(20)化合物，其中R3是-CH2-CO-N(Ra)Rb，
(21)化合物，其中Ra和Rb之一表示氢原子，低级烷基基团，羟基基团或低级烷氧基基团和其它表示羟基低级烷基基团，羟基低级烷氧基烷基基团，羧基低级烷基基团，羧基低级烷氧基烷基基团，低级烷氧基羰基低级烷基基团或低级烷氧基羰基低级烷氧基烷基基团，或Ra和Rb共同，包括它们所连接的氮原子，形成含氮杂环基团或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的含氮杂环基团，和
(22)化合物，其中-N(Ra)Rb是N-(3-羟基丙基)-N-甲基氨基，N-(4-羟基丁基)-N-甲基氨基，N-(5-羟基戊基)-N-甲基氨基，N-(6-羟基己基)-N-甲基氨基，N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基氨基，N-(2-羟基乙基)-N-甲氧基氨基，N-(3-羧基丙基)-N-甲基氨基，2-(3-羟基丙基)吡啶基，4-羟基甲基哌啶基，4-(2-羟基乙基)哌啶基，4-(3-羟基丙基)哌啶基，4-(2-羟基乙氧基)哌啶基，4-(羟基乙酰氨基)哌啶基，4-(2-羟基乙氧基甲基)哌啶基或4-(2-羟基乙基)哌嗪基，
或其药理可接受盐。
本发明进一步涉及包含例如描述于任何前述(1)至(22)的化合物或其药理可接受盐作为其活性成分的的药物组合物(和尤其是用于治疗或预防以NK1，NK2和/或NK3受体为媒的疾病的药物组合物；用于预防或治疗呼吸疾病，变态反应性疾病和/或尿失禁的药物组合物；和用于预防或治疗哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，鼻炎和/或尿失禁的药物组合物)，和尤其涉及包含例如描述于任何前述(1)至(22)的化合物或其药理可接受盐作为其活性成分的用于肺给药以预防或治疗呼吸疾病(尤其，哮喘，支气管炎和/或慢性阻塞性肺疾病)的药物组合物。
另外，本发明进一步涉及使用例如描述于任何前述(1)至(22)的化合物或其药理可接受盐作为活性成分用于生产药物组合物(尤其，用于治疗或预防以NK1，NK2和/或NK3受体为媒的疾病的药物组合物；用于预防或治疗呼吸疾病，变态反应性疾病和/或尿失禁的药物组合物；和用于预防或治疗哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，鼻炎和/或尿失禁的药物组合物)的用途，和尤其涉及使用例如描述于任何前述(1)至(22)的化合物或其药理可接受盐用于生产药物组合物作为活性成分用于肺给药以预防或治疗呼吸疾病(尤其，哮喘，支气管炎和/或慢性阻塞性肺疾病)的用途。
另外，本发明进一步涉及通过将有效量的例如描述于任何前述(1)至(22)的化合物或其药理可接受盐向哺乳动物(尤其人)给药而用于预防或治疗以NK1，NK2和/或NK3受体为媒的疾病(尤其呼吸疾病，变态反应性疾病和/或尿失禁；和，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，鼻炎和/或尿失禁)的方法，和尤其涉及通过将有效量的描述于任何前述(1)至(22)的化合物或其药理可接受盐向哺乳动物(尤其人)给药而用于预防或治疗呼吸疾病(尤其哮喘，支气管炎和/或慢性阻塞性肺疾病)的方法。
在前述通式(I)中，
在R1和R2的定义中，″芳基基团″和″被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团″的芳基基团是指C6-C10芳基基团，和优选为苯基，1-萘基或2-萘基，和尤其优选苯基。
另外，前述″C6-C10芳基基团″可与C3-C10环烷基基团(优选C5-C6环烷基基团)稠合。
如果R1是″被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团″，它优选为用1至3个选自羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基的基团取代的苯基基团，二氟甲基和三氟甲基基团，更优选用1至3个选自羟基，甲氧基和三氟甲基基团的基团取代的苯基基团，和尤其优选3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。
如果R2是″被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团″，它优选为用1至3个选自氟，氯，溴和碘原子的基团取代的苯基基团，更优选用1或2个选自氟和氯原子的基团取代的苯基基团，进一步更优选3，4-二氟苯基或3，4-二氯苯基，和尤其优选3，4-二氯苯基。
在R1和R2的定义中，″杂芳基基团″和″被1至3个选自取代基基团α的基团取代的杂芳基基团″的杂芳基基团是指包含1至3个硫原子，氧原子和/或氮原子的5-至7-元杂芳基基团，其例子包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，�唑基，异�唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和氮杂环庚烷基基团，优选包含1或2个硫原子，氧原子和/或氮原子的5-至6-元杂芳基基团如呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，�唑基，异�唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基基团，和更优选吡啶基或嘧啶基基团。
另外，前述″杂芳基基团″可与另一环状基团[如C6-C10芳基(优选苯基)或C3-C10环烷基(优选C5-C6环烷基)基团]稠合，和这些基团的例子包括吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，四氢喹啉基和四氢异喹啉基基团。
在R4和取代基基团α的定义中，″低级烷基基团″是指直链或支链C1-C6烷基基团如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，sec-丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2-甲基丁基，新戊基，1，1-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，异己基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基或3，3-二甲基丁基，和更优选甲基，乙基，丙基或异丙基。
在R4的定义中，“环烷基基团”和″被1至3个选自取代基基团α的基团取代的环烷基基团″的环烷基基团是指C3-C8环烷基基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基，优选C5-C6环烷基基团，和更优选环戊基或环己基。
在R4的定义中，″低级链烯基基团″是指直链或支链C2-C6链烯基基团，和优选为乙烯基或烯丙基。
在R4的定义中，″低级炔基基团″是指直链或支链C2-C6炔基基团，和优选为乙炔基或丙炔基。
在R4和取代基基团α的定义中，″卤根低级烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用卤素原子取代的基团，其例子包括三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，3-氯丙基，4-氟丁基，6-碘己基和2-二溴乙基。它更优选是2-氟甲基，2-氯乙基或2-溴乙基用于R4。取代基基团α特别优选是三氟甲基。
在R4和取代基基团α的定义中，″羟基低级烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用羟基基团取代的基团，其例子包括羟基甲基，2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，3-羟基丙基，3，4-二羟基丁基和4-羟基丁基，优选羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基或4-羟基丁基，和更优选羟基甲基或2-羟基乙基。
在Ra，Rb和取代基基团α的定义中的″低级烷氧基基团″；在R4的定义中的″低级烷氧基烷基基团″和″低级烷氧基羰基烷基基团″的低级烷氧基部分；和在取代基基团α的定义中的″低级烷氧基羰基基团″的低级烷氧基部分是指其中前述″低级烷基基团″键接至氧原子上的基团，其例子包括C1-C6烷氧基基团如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，异丁氧基，s-丁氧基，叔丁氧基，n-戊氧基，异戊氧基，2-甲基丁氧基，新戊氧基，n-己基氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基基团，优选C1-C6烷氧基基团，和更优选甲氧基或乙氧基基团。
在R4的定义中的″低级烷氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用前述″低级烷氧基基团″取代的基团，和优选为C1-C4烷氧基烷基基团如甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，乙氧基甲基，2-乙氧基乙基或丙氧基甲基，更优选甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，乙氧基甲基或2-乙氧基乙基，和进一步更优选甲氧基甲基，2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
在取代基基团α的定义中的″低级脂族酰基基团″；在R4的定义中的″低级脂族酰基氧基烷基基团″的低级脂族酰基部分；在Ra和Rb的定义中的″低级脂族酰基氨基低级烷基基团″和″低级脂族酰基氨基低级烷氧基烷基基团″的低级脂族酰基部分，和在取代基基团α的定义中的″低级脂族酰基氨基基团″的低级脂族酰基部分是指C1-C6脂族酰基基团，其例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，戊叔酰，戊酰基和异戊酰基，优选甲酰基，乙酰基或丙酰基，和尤其优选乙酰基。
在R4的定义中的″低级脂族酰基氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用C1-C6脂族酰基氧基(如甲酰基氧基，乙酰基氧基，丙酰基氧基，丁酰基氧基，异丁酰基氧基，戊酰基氧基，戊叔酰氧基，戊酰基氧基或异戊酰基氧基)取代的基团，优选它是C2-C6脂族酰基氧基烷基基团，更优选甲酰基氧基甲基，2-甲酰基氧基乙基，乙酰基氧基甲基，2-乙酰基氧基乙基，3-乙酰基氧基丙基或丙酰基氧基甲基，甚至更优选乙酰基氧基甲基，2-乙酰基氧基乙基或3-乙酰基氧基丙基基团，和尤其优选乙酰基氧基甲基基团。
在取代基基团α的定义中的″低级烷氧基羰基基团″，在R4的定义中的″低级烷氧基羰基烷基基团″的低级烷氧基羰基部分，和在Ra和Rb的定义中的″低级烷氧基羰基低级烷氧基烷基基团″的低级烷氧基羰基部分是指其中前述″低级烷氧基基团″键接至羰基基团上的基团，和优选它是C2-C5烷氧基羰基基团如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，s-丁氧基羰基，叔丁氧基羰基或异丁氧基羰基。
在R4的定义中的″低级烷氧基羰基烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用前述″低级烷氧基羰基基团″取代的基团，优选它是C3-C9烷氧基羰基烷基基团，更优选C3-C7烷氧基羰基烷基基团如甲氧基羰基甲基，2-甲氧基羰基乙基，3-甲氧基羰基丙基，乙氧基I羰基甲基，2-乙氧基羰基乙基，3-乙氧基羰基丙基，丙氧基羰基甲基，2-丙氧基羰基乙基或3-丙氧基羰基丙基，进一步更优选用乙氧基取代的C1-C4烷基基团，和尤其优选乙氧基羰基甲基，2-乙氧基羰基乙基或3-乙氧基羰基丙基。
在Ra，Rb和取代基基团α的定义中，″羟基低级烷氧基基团″是指其中前述″低级烷氧基基团″用羟基基团取代的基团，其例子包括羟基甲氧基，2-羟基乙氧基，2，3-二羟基丙氧基，3-羟基丙氧基，3，4-二羟基丁氧基和4-羟基丁氧基，优选它是羟基甲氧基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基或4-羟基丁氧基，和更优选2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基。
在Ra，Rb和取代基基团α的定义中，″羟基低级烷氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷氧基烷基基团″用羟基基团取代的基团，优选它是C3-C9羟基烷氧基烷基基团，更优选C3-C7烷氧基烷基基团如羟基甲氧基甲基，2-(羟基甲氧基)乙基，3-(羟基甲氧基)丙基，2-羟基乙氧基甲基，2-(2-羟基乙氧基)乙基，3-(2-羟基乙氧基)丙基，3-羟基丙氧基甲基，2-(3-羟基丙氧基)乙基或3-(3-羟基丙氧基)丙基，进一步更优选C1-C4烷基基团用2-羟基乙氧基，尤其优选2-羟基乙氧基甲基，2-(2-羟基乙氧基)乙基或3-(2-羟基乙氧基)丙基，和最优选2-(2-羟基乙氧基)乙基。
在Ra和Rb的定义中的″低级烷氧基低级烷氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷氧基烷基基团″用低级烷氧基基团取代的基团，优选它是C1-C4烷氧基C3-C9烷氧基烷基基团，更优选C1-C2烷氧基C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-甲氧基乙氧基甲基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，和最优选2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
在Ra和Rb的定义中的″氰基低级烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用氰基基团取代的基团，其例子包括氰基甲基，2-氰基乙基，3-氰基丙基和4-氰基丁基，和优选它是2-氰基乙基或3-氰基丙基。
在Ra和Rb的定义中的″氰基低级烷氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷氧基烷基基团″用氰基基团取代的基团，优选它是氰基C3-C9烷氧基烷基基团，更优选氰基C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-氰基乙氧基甲基或2-(2-氰基乙氧基)乙基，和最优选2-(2-氰基乙氧基)乙基。
在Ra，Rb和取代基基团α的定义中的″羧基低级烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用羧基基团取代的基团，其例子包括羧基甲基，2-羧基乙基，3-羧基丙基和4-羧基丁基，和优选它是2-羧基乙基或3-羧基丙基。
在Ra，Rb和取代基基团α的定义中的″羧基低级烷氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷氧基烷基基团″用羧基基团取代的基团，优选它是羧基C3-C9烷氧基烷基基团，更优选羧基C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-羧基乙氧基甲基或2-(2-羧基乙氧基)乙基，和最优选2-(2-羧基乙氧基)乙基。
在Ra和Rb的定义中的″低级烷氧基羰基低级烷氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷氧基烷基基团″用低级烷氧基羰基基团取代的基团，优选它是甲氧基羰基C3-C9烷氧基烷基基团，更优选甲氧基羰基C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-甲氧基羰基乙氧基甲基或2-(2-甲氧基羰基乙氧基)乙基，和最优选2-(2-甲氧基羰基乙氧基)乙基。
在Ra和Rb的定义中的″氨基甲酰基低级烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用氨基甲酰基基团取代的基团，其例子包括氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-氨基甲酰基丙基和4-氨基甲酰基丁基，和优选它是2-氨基甲酰基乙基或3-氨基甲酰基丙基。
在Ra和Rb的定义中的″氨基甲酰基低级烷氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷氧基烷基基团″用氨基甲酰基基团取代的基团，优选它是氨基甲酰基C3-C9烷氧基烷基基团，更优选氨基甲酰基C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-氨基甲酰基乙氧基甲基或2-(2-氨基甲酰基乙氧基)乙基，和最优选2-(2-氨基甲酰基乙氧基)乙基。
在取代基基团α的定义中的″低级脂族酰基氨基基团″和在Ra和Rb的定义中的″低级脂族酰基氨基低级烷基基团″和″低级脂族酰基氨基低级烷氧基烷基基团″的低级脂族酰基氨基部分是指用前述″低级脂族酰基基团″取代的氨基基团，其例子包括甲酰基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基，异丁酰基氨基，戊酰基氨基，戊叔酰氨基，戊酰基氨基和异戊酰基氨基，优选它是甲酰基氨基，乙酰基氨基或丙酰基氨基，和尤其优选乙酰基氨基。
在Ra和Rb的定义中的″低级脂族酰基氨基低级烷基基团″是指其中前述″低级烷基基团″用前述″低级脂族酰基氨基基团″取代的基团，尤其优选它是C1-C4烷基基团用乙酰基氨基，和最优选2-乙酰基氨基乙基，3-乙酰基氨基丙基或4-乙酰基氨基丁基。
在Ra和Rb的定义中的″低级脂族酰基氨基低级烷氧基烷基基团″是指其中前述″低级烷氧基烷基基团″用低级脂族酰基氨基基团取代的基团，优选它是乙酰基氨基C3-C9烷氧基烷基基团，更优选乙酰基氨基C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-乙酰基氨基乙氧基甲基或2-(2-乙酰基氨基乙氧基)乙基，和最优选2-(2-乙酰基氨基乙氧基)乙基。
在Ra和Rb的定义中的″低级烷基磺酰基氨基低级烷基基团″优选为C1-C2烷基-SO2NH-C1-C4烷基基团，更优选用甲基磺酰基氨基取代的C1-C4烷基基团，和最优选2-甲基磺酰基氨基乙基，3-甲基磺酰基氨基丙基或4-甲基磺酰基氨基丁基。
在Ra和Rb的定义中的″低级烷基磺酰基氨基低级烷氧基烷基基团″优选为C1-C2烷基-SO2NH-C3-C9烷氧基烷基基团，更优选甲基磺酰基氨基-C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-甲基磺酰基氨基乙氧基甲基或2-(2-甲基磺酰基氨基乙氧基)乙基，和最优选2-(2-甲基磺酰基氨基乙氧基)乙基。
在Ra，Rb和取代基基团α的定义中的″(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团″优选为用N-羟基-N-甲基氨基甲酰基取代的C1-C4烷基基团，和最优选2-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)乙基，3-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)丙基或4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)丁基。
在Ra和Rb的定义中的″(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷氧基烷基基团″优选为用N-羟基-N-甲基氨基甲酰基取代的C3-C9烷氧基烷基基团，更优选用N-羟基-N-甲基氨基甲酰基取代的C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)乙氧基甲基或2-[2-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)乙氧基]乙基，和最优选2-[2-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)乙氧基]乙基。
在Ra，Rb和取代基基团α的定义中的″(N-低级烷氧基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团″优选为N-(C1-C2烷氧基)-N-甲基氨基甲酰基-C1-C4烷基基团，更优选用N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基取代的C1-C4烷基基团，和最优选2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙基，3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)丙基或4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)丁基。
在Ra和Rb的定义中的″(N-低级烷氧基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷氧基烷基基团″优选为N-(C1-C2烷氧基)-N-甲基氨基甲酰基C3-C9烷氧基烷基基团，更优选用N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基取代的C3-C4烷氧基烷基基团，尤其优选2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙氧基甲基或2-[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙氧基]乙基，和最优选2-[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙氧基]乙基。
由Ra和Rb，以及其它所连接的氮原子一起形成的″含氮杂环基团″和″被1至3个选自取代基基团α的基团取代的含氮杂环基团″的含氮杂环基团是包含至少一个氮原子和视需要包含氧原子或硫原子的4-至7-元杂环基团，优选包含至少一个氮原子和视需要包含氧原子或硫原子的4-至6-元杂环基团，更优选氮杂环丁烷基，吡啶基，咪唑烷基，1-吡唑烷基，哌啶基，4-氧代哌啶基，哌嗪基，3-氧代哌嗪基，吗啉代或硫代吗啉代，尤其优选氮杂环丁烷基，吡啶基，哌啶基，4-氧代哌啶基，哌嗪基，3-氧代哌嗪基，吗啉代或硫代吗啉代，和最优选吡啶基，哌啶基或哌嗪基。
在Ra和Rb，以及其它所连接的氮原子形成″被1至3个选自取代基基团α的基团取代的含氮杂环基团″的情况下，所述基团优选为基团用一个选自取代基基团α的基团取代的含氮杂环，更优选用羟基低级烷基基团，羟基低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基低级烷基基团，低级脂族酰基基团，羟基低级脂族酰基氨基基团，羟基基团或氨基甲酰基基团取代的含氮杂环基团，和最优选用羟基低级烷基基团，羟基低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基低级烷基基团，低级脂族酰基基团，羟基低级脂族酰基氨基基团或羟基基团取代的吡啶基，哌啶基或哌嗪基。
在B和E的定义中的″C1-C4亚烷基基团″是，例如，亚甲基，甲基亚甲基，亚乙基，亚丙基，三亚甲基，四亚甲基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基或3-甲基三亚甲基，和优选C1-C3亚烷基。B特别优选是亚甲基。E特别优选是亚乙基或三亚甲基，和最优选亚乙基。
在B和E的定义中的″C2-C4亚链烯基基团″是，例如，亚乙烯基，2-亚丙烯基，1-甲基-2-亚丙烯基，2-甲基-2-亚丙烯基，2-乙基-2-亚丙烯基或2-亚丁烯基，优选亚乙烯基，2-亚丙烯基或3-亚丁烯基，和更优选亚乙烯基或2-亚丙烯基。
在取代基基团α的定义中的″卤素原子″是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，和优选氟原子或氯原子。
在取代基基团α的定义中的″羟基低级脂族酰基氨基基团″是指其中前述″低级脂族酰基氨基基团″用羟基基团取代的基团，其例子包括羟基乙酰基氨基，3-羟基丙酰基氨基，4-羟基丁酰基氨基和3-羟基异丁酰基氨基，优选它是羟基乙酰基氨基或3-羟基丙酰基氨基，和尤其优选羟基乙酰基氨基基团。
″其药理可接受盐″表示本发明化合物(I)的盐，因为所述本发明化合物(I)可通过在化合物具有碱性官能团如氨基基团的情况下与酸反应，或通过在化合物具有酸性官能团如羧基基团的情况下与碱反应而转化成盐。
基于碱性官能团的盐的例子包括无机酸盐如氢卤化物，如盐酸盐，氢溴化物或氢碘化物，硝酸盐，过氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐；有机酸盐如低级烷烃磺酸盐，如甲烷磺酸盐，三氟甲烷磺酸盐或乙烷磺酸盐，芳基磺酸盐，如苯磺酸盐或p-甲苯磺酸盐，或羧酸盐，如乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；和，氨基酸盐如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或门冬氨酸盐。
基于酸性官能团的盐的例子包括金属盐如碱金属盐，如钠盐，钾盐或锂盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，铝盐，或铁盐；铵盐；有机胺盐如t-辛基胺盐，二苄基胺盐，吗啉盐，氨基葡萄糖盐，苯基甘氨酸烷基酯盐，亚乙基二胺盐，N-甲基葡糖胺盐，胍盐，二乙基胺盐，三乙基胺盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基亚乙基二胺盐，氯普鲁卡因盐，普鲁卡因盐，二乙醇胺盐，N-苄基苯乙基胺盐，哌嗪盐，四甲基铵盐或三(羟基甲基)氨基甲烷盐；和，氨基酸盐如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或门冬氨酸盐。
本发明具有通式(I)的化合物，或其药理可接受盐，可由于暴露于大气或重结晶而吸收水分，保持所附着的水分或形成水合物，而且这些水合物还包括在本发明中。
本发明具有通式(I)的化合物可在其分子中具有基于非对称中心的光学异构体。在本发明化合物，所有的这些异构体和其混合物表示为单个结构式，即通式(I)。因此，本发明包括所有的这些异构体和这些异构体的任意比率的混合物。
本发明具有通式(I)的化合物的具体例子包括描述于以下化合物列举1和化合物列举2的那些化合物。
在以下对化合物的列举中，″Ac″表示乙酰基，″Me″甲基，″Et″乙基，″Pr″丙基，″iPr″异丙基，″Bu″丁基，″iBu″异丁基，″Pn″戊基，″iPn″异戊基，″tBu″叔丁基，″cPr″环丙基，″cBu″环丁基，″cPn″环戊基，″cHx″环己基，″Mor″吗啉代，″Pip″哌啶基(例如，″4-(H2NCO)-Pip″表示4-氨基羰基哌嗪基)，″Pipr″哌嗪基，″Aze″氮杂环丁烷基，和″Pyrr″吡啶基。
Figure A20058000598200201
[化合物列举1]
  化合物No.   R2   R3
  1-1   3，4-二F-Ph   Me-CO-O-CH2-CO
  1-2   3，4-二F-Ph   Me-CO
  1-3   3，4-二F-Ph   Et-CO
  1-4   3，4-二F-Ph   Pr-CO
  1-5   3，4-二F-Ph   iPr-CO
  1-6   3，4-二F-Ph   Bu-CO
  1-7   3，4-二F-Ph   iBu-CO
  1-8   3，4-二F-Ph   Pn-CO
  1-9   3，4-二F-Ph   iPn-CO
  1-10   3，4-二F-Ph   tBu-CH2-CO
  1-11   3，4-二F-Ph   cPr-CO
  1-12   3，4-二F-Ph   cBu-CO
  1-13   3，4-二F-Ph   cPn-CO
  1-14   3，4-二F-Ph   cHx-CO
  1-15   3，4-二F-Ph   MeO-CH2-CO
  1-16   3，4-二F-Ph   Mor-CH2-CO
  1-17   3，4-二F-Ph   Mor-(CH2)2-CO
  1-18   3，4-二F-Ph   Mor-(CH2)3-CO
  1-19   3，4-二F-Ph   Pip-CH2-CO
  1-20   3，4-二F-Ph   Pip-(CH2)2-CO
  1-21   3，4-二F-Ph   Pip-(CH2)3-CO
  1-22   3，4-二F-Ph   Pipr-CH2-CO
  1-23   3，4-二F-Ph   Pipr-(CH2)2-CO
  1-24   3，4-二F-Ph   Pipr-(CH2)3-CO
  1-25   3，4-二F-Ph   EtO-CO
  1-26   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)2-O-CO
  1-27   3，4-二F-Ph   F-(CH2)2-O-CO
  1-28   3，4-二F-Ph   炔丙基-O-CO
  1-29   3，4-二F-Ph   EtO-CO-CH2-NH-CO
  1-30   3，4-二F-Ph   EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
  1-31   3，4-二F-Ph   EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
  1-32   3，4-二F-Ph   Et-NH-CO
  1-33   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
  1-34   3，4-二F-Ph   EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
  1-35   3，4-二F-Ph   Me-NH-CH2-CO
  1-36   3，4-二F-Ph   Et-NH-CH2-CO
  1-37   3，4-二F-Ph   Pr-NH-CH2-CO
  1-38   3，4-二F-Ph   iPr-NH-CH2-CO
  1-39   3，4-二F-Ph   (Me)2N-CH2-CO
  1-40   3，4-二F-Ph   (Et)2N-CH2-CO
  1-41   3，4-二F-Ph   (Pr)2N-CH2-CO
  1-42   3，4-二F-Ph   (iPr)2N-CH2-CO
  1-43   3，4-二F-Ph   (MeO-CH2)2N-CH2-CO
  1-44   3，4-二F-Ph   (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
  1-45   3，4-二F-Ph   Aze-CH2-CO
  1-46   3，4-二F-Ph   Pyrr-CH2-CO
  1-47   3，4-二F-Ph   Pip-CH2-CO
  1-48   3，4-二F-Ph   4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
  1-49   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
  1-50   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
  1-51   3，4-二F-Ph   HO-CO-CH2
  1-52   3，4-二F-Ph   MeO-CO-CH2
  1-53   3，4-二F-Ph   EtO-CO-CH2
  1-54   3，4-二F-Ph   H2N-CO-CH2
  1-55   3，4-二F-Ph   (Me)2N-CO-CH2
  1-56   3，4-二F-Ph   (Et)2N-CO-CH2
  1-57   3，4-二F-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
  1-58   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
  1-59   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-60   3，4-二F-Ph   Mor-CO-CH2
  1-61   3，4-二F-Ph   Pip-CO-CH2
  1-62   3，4-二F-Ph   Pipr-CO-CH2
  1-63   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2
  1-64   3，4-二F-Ph   H2N-(CH2)2
  1-65   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)2
  1-66   3，4-二F-Ph   (Et)2N-(CH2)2
  1-67   3，4-二F-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
  1-68   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
  1-69   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
  1-70   3，4-二F-Ph   Mor-(CH2)2
  1-71   3，4-二F-Ph   Pip-(CH2)2
  1-72   3，4-二F-Ph   Pipr-(CH2)2
  1-73   3，4-二F-Ph   H2N-CO-NH-CO
  1-74   3，4-二F-Ph   (Me)2N-CO-NH-CO
  1-75   3，4-二F-Ph   (Et)2N-CO-NH-CO
  1-76   3，4-二F-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
  1-77   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
  1-78   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
  1-79   3，4-二F-Ph   Mor-CO-NH-CO
  1-80   3，4-二F-Ph   Pip-CO-NH-CO
  1-81   3，4-二F-Ph   Pipr-CO-NH-CO
  1-82   3，4-二F-Ph   H2N-SO2-NH-CO
  1-83   3，4-二F-Ph   (Me)2N-SO2-NH-CO
  1-84   3，4-二F-Ph   (Et)2N-SO2-NH-CO
  1-85   3，4-二F-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
  1-86   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
  1-87   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
  1-88   3，4-二F-Ph   Mor-SO2-NH-CO
  1-89   3，4-二F-Ph   Pip-SO2-NH-CO
  1-90   3，4-二F-Ph   Pipr-SO2-NH-CO
  1-91   3，4-二F-Ph   Mor-CH2-CO-NH-CO
  1-92   3，4-二F-Ph   Pip-CH2-CO-NH-CO
  1-93   3，4-二F-Ph   Pipr-CH2-CO-NH-CO
  1-94   3，4-二F-Ph   H2N-CO
  1-95   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)2-O-CH2
  1-96   3，4-二F-Ph   MeO-CH2
  1-97   3，4-二Cl-Ph   Me-CO-O-CH2-CO
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  1-100   3，4-二Cl-Ph   Pr-CO
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  1-102   3，4-二Cl-Ph   Bu-CO
  1-103   3，4-二Cl-Ph   iBu-CO
  1-104   3，4-二Cl-Ph   Pn-CO
  1-105   3，4-二Cl-Ph   iPn-CO
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  1-107   3，4-二Cl-Ph   cPr-CO
  1-108   3，4-二Cl-Ph   cBu-CO
  1-109   3，4-二Cl-Ph   cPn-CO
  1-110   3，4-二Cl-Ph   cHx-CO
  1-111   3，4-二Cl-Ph   MeO-CH2-CO
  1-112   3，4-二Cl-Ph   Mor-CH2-CO
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  1-119   3，4-二Cl-Ph   Pipr-(CH2)2-CO
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  1-122   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)2-O-CO
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  1-126   3，4-二Cl-Ph   EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
  1-127   3，4-二Cl-Ph   EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
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  1-130   3，4-二Cl-Ph   EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
  1-131   3，4-二Cl-Ph   Me-NH-CH2-CO
  1-132   3，4-二Cl-Ph   Et-NH-CH2-CO
  1-133   3，4-二Cl-Ph   Pr-NH-CH2-CO
  1-134   3，4-二Cl-Ph   iPr-NH-CH2-CO
  1-135   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-CH2-CO
  1-136   3，4-二Cl-Ph   (Et)2N-CH2-CO
  1-137   3，4-二Cl-Ph   (Pr)2N-CH2-CO
  1-138   3，4-二Cl-Ph   (iPr)2N-CH2-CO
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  1-141   3，4-二Cl-Ph   Aze-CH2-CO
  1-142   3，4-二Cl-Ph   Pyrr-CH2-CO
  1-143   3，4-二Cl-Ph   Pip-CH2-CO
  1-144   3，4-二Cl-Ph   4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
  1-145   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
  1-146   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
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  1-184   3，4-二Cl-Ph   Mor-SO2-NH-CO
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  1-188   3，4-二Cl-Ph   Pip-CH2-CO-NH-CO
  1-189   3，4-二Cl-Ph   Pipr-CH2-CO-NH-CO
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  1-193   3，4-二F-Ph   MeO-NH-CO-CH2
  1-194   3，4-二F-Ph   EtO-NH-CO-CH2
  1-195   3，4-二F-Ph   PrO-NH-CO-CH2
  1-196   3，4-二F-Ph   BuO-NH-CO-CH2
  1-197   3，4-二F-Ph   PnO-NH-CO-CH2
  1-198   3，4-二F-Ph   HxO-NH-CO-CH2
  1-199   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-200   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-201   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-202   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-203   3，4-二F-Ph   Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-204   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-205   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-206   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-207   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-208   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-209   3，4-二F-Ph   Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-210   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-211   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-212   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-213   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
  1-214   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
  1-215   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
  1-216   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
  1-217   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
  1-218   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
  1-219   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
  1-220   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
  1-221   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
  1-222   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
  1-223   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
  1-224   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
  1-225   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
  1-226   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
  1-227   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
  1-228   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
  1-229   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
  1-230   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
  1-231   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
  1-232   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
  1-233   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
  1-234   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
  1-235   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
  1-236   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
  1-237   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
  1-238   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
  1-239   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
  1-240   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
  1-241   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
  1-242   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
  1-243   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
  1-244   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
  1-245   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
  1-246   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
  1-247   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
  1-248   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
  1-249   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
  1-250   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
  1-251   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
  1-252   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
  1-253   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
  1-254   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-255   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-256   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-257   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-258   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-259   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-260   3，4-二F-Ph   MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-261   3，4-二F-Ph   NC-CH2-NH-CO-CH2
  1-262   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-263   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-264   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-265   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-266   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-267   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-268   3，4-二F-Ph   NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-269   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-270   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-271   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-272   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-273   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-274   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-275   3，4-二F-Ph   HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
  1-276   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-277   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-278   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-279   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-280   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-281   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-282   3，4-二F-Ph   HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-283   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-284   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-285   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-286   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-287   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-288   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-289   3，4-二F-Ph   MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
  1-290   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-291   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-292   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-293   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-294   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-295   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-296   3，4-二F-Ph   MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-297   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-298   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-299   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-300   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-301   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-302   3，4-二F-Ph   MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-303   3，4-二F-Ph   H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
  1-304   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-305   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-306   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-307   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-308   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-309   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-310   3，4-二F-Ph   H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-311   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-312   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-313   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-314   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-315   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-316   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-317   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-318   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-319   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-320   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-321   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-322   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-323   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-324   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-325   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-326   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-327   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-328   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-329   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-330   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-331   3，4-二F-Ph   Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-332   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-333   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-334   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-335   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-336   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-337   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-338   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
  1-339   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
  1-340   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
  1-341   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
  1-342   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
  1-343   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
  1-344   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-345   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-346   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-347   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-348   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-349   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-350   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-351   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-352   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-353   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-354   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-355   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-356   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-357   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-358   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-359   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-360   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-361   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-362   3，4-二F-Ph   2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  1-363   3，4-二F-Ph   2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  1-364   3，4-二F-Ph   2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
  1-365   3，4-二F-Ph   2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
  1-366   3，4-二F-Ph   2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  1-367   3，4-二F-Ph   2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  1-368   3，4-二F-Ph   4-Oxo-Pip-CO-CH2
  1-369   3，4-二F-Ph   4-HO-Pip-CO-CH2
  1-370   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-371   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-372   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-373   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-374   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
  1-375   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
  1-376   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
  1-377   3，4-二F-Ph   4-H2N-Pip-CO-CH2
  1-378   3，4-二F-Ph   4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
  1-379   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
  1-380   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-381   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
  1-382   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-383   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-384   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-385   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-386   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
  1-387   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-388   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-389   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-390   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-391   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  1-392   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-393   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-394   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-395   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-396   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-(CO)-Pip-CO-CH2
  1-397   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-(CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-398   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-399   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-(CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-400   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-401   3，4-二F-Ph   3-Oxo-Pipr-CO-CH2
  1-402   3，4-二F-Ph   4-Ac-Pipr-CO-CH2
  1-403   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
  1-404   3，4-二Cl-Ph   MeO-NH-CO-CH2
  1-405   3，4-二Cl-Ph   EtO-NH-CO-CH2
  1-406   3，4-二Cl-Ph   PrO-NH-CO-CH2
  1-407   3，4-二Cl-Ph   BuO-NH-CO-CH2
  1-408   3，4-二Cl-Ph   PnO-NH-CO-CH2
  1-409   3，4-二Cl-Ph   HxO-NH-CO-CH2
  1-410   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
 1-411   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-412   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-413   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-414   3，4-二Cl-Ph   Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-415   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-416   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-417   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-418   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-419   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-420   3，4-二Cl-Ph   Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-42l   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-422   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-423   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-424   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
  1-425   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
  1-426   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
  1-427   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
  1-428   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
  1-429   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
  1-430   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
  1-431   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
  1-432   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
  1-433   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
  1-434   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
  1-435   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
  1-436   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
  1-437   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
  1-438   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
  1-439   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
  1-440   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
  1-441   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
  1-442   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
  1-443   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
  1-444   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
  1-445   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
  1-446   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
  1-447   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
  1-448   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
  1-449   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
  1-450   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
  1-451   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
  1-452   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
  1-453   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
  1-454   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
  1-455   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
  1-456   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
  1-457   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
  1-458   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
  1-459   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
  1-460   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
  1-461   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
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  1-468   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-469   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-470   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-471   3，4-二Cl-Ph   MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-472   3，4-二Cl-Ph   NC-CH2-NH-CO-CH2
  1-473   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-474   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-475   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-476   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-477   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-478   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-479   3，4-二Cl-Ph   NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-480   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-481   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-482   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-483   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-484   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-485   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-486   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
  1-487   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-488   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-489   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-490   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-491   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-492   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-493   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-494   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-495   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-496   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-497   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-498   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-499   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-500   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
  1-501   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-502   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-503   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-504   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-505   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-506   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-507   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-508   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-509   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-510   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-511   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-512   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-513   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-514   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
  1-515   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-516   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  1-517   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  1-518   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  1-519   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  1-520   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  1-521   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-522   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-523   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-524   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-525   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-526   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-527   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-528   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-529   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-530   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-531   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-532   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-533   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-534   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-535   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-536   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-537   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-538   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-539   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-540   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-541   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-542   3，4-二Cl-Ph   Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
  1-543   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-544   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-545   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-546   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-547   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-548   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-549   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
  1-550   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
  1-551   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
  1-552   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
  1-553   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
  1-554   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
  1-555   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-556   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-557   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-558   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-559   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-560   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-561   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-562   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-563   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-564   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-565   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-566   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-567   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-568   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  1-569   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  1-570   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  1-571   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  1-572   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  1-573   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  1-574   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  1-575   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
  1-576   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
  1-577   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  1-578   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  1-579   3，4-二Cl-Ph   4-Oxo-Pip-CO-CH2
  1-580   3，4-二Cl-Ph   4-HO-Pip-CO-CH2
  1-581   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-582   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-583   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-584   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-585   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
  1-586   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
  1-587   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
  1-588   3，4-二Cl-Ph   4-H2N-Pip-CO-CH2
  1-589   3，4-二Cl-Ph   4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
  1-590   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
  1-591   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-592   3，4-二Cl-Ph   4-HO-CO)-Pip-CO-CH2
  1-593   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-594   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-595   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-596   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-597   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
  1-598   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-599   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-600   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-601   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-602   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  1-603   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-604   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-605   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-606   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-607   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  1-608   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-609   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-610   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-611   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-612   3，4-二Cl-Ph   3-Oxo-Pipr-CO-CH2
  1-613   3，4-二Cl-Ph   4-Ac-Pipr-CO-CH2
  1-614   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
  1-615   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  1-616   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  1-617   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
  1-618   3，4-二F-Ph   3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
  1-619   3，4-二F-Ph   3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  1-620   3，4-二F-Ph   3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  1-621   3，4-二F-Ph   3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-622   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-623   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-624   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-625   3，4-二F-Ph   3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
  1-626   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
  1-627   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
  1-628   3，4-二F-Ph   3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
  1-629   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-630   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  1-631   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-632   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-633   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-634   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-635   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  1-636   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-637   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-638   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-639   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-640   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
  1-641   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  1-642   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  1-643   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
  1-644   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
  1-645   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  1-646   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  1-647   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-648   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-649   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-650   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-651   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
  1-652   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
  1-653   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
  1-654   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
  1-655   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-656   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  1-657   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-658   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-659   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-660   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-661   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  1-662   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  1-663   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  1-664   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  1-665   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  1-666   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
Figure A20058000598200411
[化合物列举2]
 化合物No.  R2  R3
 2-1  3，4-二F-Ph  Me-CO-O-CH-CO
 2-2  3，4-二F-Ph  Me-CO
 2-3  3，4-二F-Ph  Et-CO
 2-4  3，4-二F-Ph  Pr-CO
 2-5  3，4-二F-Ph  iPr-CO
 2-6  3，4-二F-Ph  Bu-CO
 2-7  3，4-二F-Ph  iBu-CO
 2-8  3，4-二F-Ph  Pn-CO
 2-9  3，4-二F-Ph  iPn-CO
 2-10  3，4-二F-Ph  tBu-CH2-CO
 2-11  3，4-二F-Ph  cPr-CO
 2-12  3，4-二F-Ph  cBu-CO
 2-13  3，4-二F-Ph  cPn-CO
 2-14  3，4-二F-Ph  cHx-CO
 2-15  3，4-二F-Ph  MeO-CH2-CO
 2-16  3，4-二F-Ph  Mor-CH2-CO
 2-17  3，4-二F-Ph  Mor-(CH2)2-CO
 2-18  3，4-二F-Ph  Mor-(CH2)3-CO
 2-19  3，4-二F-Ph  Pip-CH2-CO
 2-20  3，4-二F-Ph  Pip-(CH2)2-CO
 2-21  3，4-二F-Ph  Pip-(CH2)3-CO
 2-22  3，4-二F-Ph  Pipr-CH2-CO
 2-23  3，4-二F-Ph  Pipr-(CH2)2-CO
 2-24  3，4-二F-Ph  Pipr-(CH2)3-CO
 2-25  3，4-二F-Ph  EtO-CO
 2-26  3，4-二F-Ph  MeO-(CH2)2-O-CO
 2-27  3，4-二F-Ph  F-(CH2)2-O-CO
 2-28  3，4-二F-Ph  炔丙基-O-CO
 2-29  3，4-二F-Ph  EtO-CO-CH2-NH-CO
  2-30   3，4-二F-Ph   EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
  2-31   3，4-二F-Ph   EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
  2-32   3，4-二F-Ph   Et-NH-CO
  2-33   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
  2-34   3，4-二F-Ph   EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
  2-35   3，4-二F-Ph   Me-NH-CH2-CO
  2-36   3，4-二F-Ph   Et-NH-CH2-CO
  2-37   3，4-二F-Ph   Pr-NH-CH2-CO
  2-38   3，4-二F-Ph   iPr-NH-CH2-CO
  2-39   3，4-二F-Ph   (Me)2N-CH2-CO
  2-40   3，4-二F-Ph   (Et)2N-CH2-CO
  2-41   3，4-二F-Ph   (Pr)2N-CH2-CO
  2-42   3，4-二F-Ph   (iPr)2N-CH2-CO
  2-43   3，4-二F-Ph   (MeO-CH2)2N-CH2-CO
  2-44   3，4-二F-Ph   (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
  2-45   3，4-二F-Ph   Aze-CH2-CO
  2-46   3，4-二F-Ph   Pyrr-CH2-CO
  2-47   3，4-二F-Ph   Pip-CH2-CO
  2-48   3，4-二F-Ph   4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
  2-49   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
  2-50   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
  2-51   3，4-二F-Ph   HO-CO-CH2
  2-52   3，4-二F-Ph   MeO-CO-CH2
  2-53   3，4-二F-Ph   EtO-CO-CH2
  2-54   3，4-二F-Ph   H2N-CO-CH2
  2-55   3，4-二F-Ph   (Me)2N-CO-CH2
  2-56   3，4-二F-Ph   (Et)2N-CO-CH2
  2-57   3，4-二F-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
  2-58   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
  2-59   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-60   3，4-二F-Ph   Mor-CO-CH2
  2-61   3，4-二F-Ph   Pip-CO-CH2
  2-62   3，4-二F-Ph   Pipr-CO-CH2
  2-63   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2
  2-64   3，4-二F-Ph   H2N-(CH2)2
  2-65   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)2
  2-66   3，4-二F-Ph   (Et)2N-(CH2)2
  2-67   3，4-二F-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
  2-68   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
  2-69   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
  2-70   3，4-二F-Ph   Mor-(CH2)2
  2-71   3，4-二F-Ph   Pip-(CH2)2
  2-72   3，4-二F-Ph   Pipr-(CH2)2
  2-73   3，4-二F-Ph   H2N-CO-NH-CO
  2-74   3，4-二F-Ph   (Me)2N-CO-NH-CO
  2-75   3，4-二F-Ph   (Et)2N-CO-NH-CO
  2-76   3，4-二F-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
  2-77   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
  2-78   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
  2-79   3，4-二F-Ph   Mor-CO-NH-CO
  2-80   3，4-二F-Ph   Pip-CO-NH-CO
  2-81   3，4-二F-Ph   Pipr-CO-NH-CO
  2-82   3，4-二F-Ph   H2N-SO2-NH-CO
  2-83   3，4-二F-Ph   (Me)2N-SO2-NH-CO
  2-84   3，4-二F-Ph   (Et)2N-SO2-NH-CO
  2-85   3，4-二F-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
  2-86   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
  2-87   3，4-二F-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
  2-88   3，4-二F-Ph   Mor-SO2-NH-CO
  2-89   3，4-二F-Ph   Pip-SO2-NH-CO
  2-90   3，4-二F-Ph   Pipr-SO2-NH-CO
  2-91   3，4-二F-Ph   Mor-CH2-CO-NH-CO
  2-92   3，4-二F-Ph   Pip-CH2-CO-NH-CO
  2-93   3，4-二F-Ph   Pipr-CH2-CO-NH-CO
  2-94   3，4-二F-Ph   H2N-CO
  2-95   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)2-O-CH2
  2-96   3，4-二F-Ph   MeO-CH2
  2-97   3，4-二Cl-Ph   Me-CO-O-CH2-CO
  2-98   3，4-二Cl-Ph   Me-CO
  2-99   3，4-二Cl-Ph   Et-CO
  2-100   3，4-二Cl-Ph   Pr-CO
  2-101   3，4-二Cl-Ph   iPr-CO
  2-102   3，4-二Cl-Ph   Bu-CO
  2-103   3，4-二Cl-Ph   iBu-CO
  2-104   3，4-二Cl-Ph   Pn-CO
  2-105   3，4-二Cl-Ph   iPn-CO
  2-106   3，4-二Cl-Ph   tBu-CH2-CO
  2-107   3，4-二Cl-Ph   cPr-CO
  2-108   3，4-二Cl-Ph   cBu-CO
  2-109   3，4-二Cl-Ph   cPn-CO
  2-110   3，4-二Cl-Ph   cHx-CO
  2-111   3，4-二Cl-Ph   MeO-CH2-CO
  2-112   3，4-二Cl-Ph   Mor-CH2-CO
  2-113   3，4-二Cl-Ph   Mor-(CH2)2-CO
  2-114   3，4-二Cl-Ph   Mor-(CH2)3-CO
  2-115   3，4-二Cl-Ph   Pip-CH2-CO
  2-116   3，4-二Cl-Ph   Pip-(CH2)2-CO
  2-117   3，4-二Cl-Ph   Pip-(CH2)3-CO
  2-118   3，4-二Cl-Ph   Pipr-CH2-CO
  2-119   3，4-二Cl-Ph   Pipr-(CH2)2-CO
  2-120   3，4-二Cl-Ph   Pipr-(CH2)3-CO
  2-121   3，4-二Cl-Ph   EtO-CO
  2-122   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)2-O-CO
  2-123   3，4-二Cl-Ph   F-(CH2)2-O-CO
  2-124   3，4-二Cl-Ph   炔丙基-O-CO
  2-125   3，4-二Cl-Ph   EtO-CO-CH2-NH-CO
  2-126   3，4-二Cl-Ph   EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
  2-127   3，4-二Cl-Ph   EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
  2-128   3，4-二Cl-Ph   Et-NH-CO
  2-129   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
  2-130   3，4-二Cl-Ph   EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
  2-131   3，4-二Cl-Ph   Me-NH-CH2-CO
  2-132   3，4-二Cl-Ph   Et-NH-CH2-CO
  2-133   3，4-二Cl-Ph   Pr-NH-CH2-CO
  2-134   3，4-二Cl-Ph   iPr-NH-CH2-CO
  2-135   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-CH2-CO
  2-136   3，4-二Cl-Ph   (Et)2N-CH2-CO
  2-137   3，4-二Cl-Ph   (Pr)2N-CH2-CO
  2-138   3，4-二Cl-Ph   (iPr)2N-CH2-CO
  2-139   3，4-二Cl-Ph   (MeO-CH2)2N-CH2-CO
  2-140   3，4-二Cl-Ph   (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
  2-141   3，4-二Cl-Ph   Aze-CH2-CO
  2-142   3，4-二Cl-Ph   Pyrr-CH2-CO
  2-143   3，4-二Cl-Ph   Pip-CH2-CO
  2-144   3，4-二Cl-Ph   4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
  2-145   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
  2-146   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
  2-147   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-CH2
  2-148   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-CH2
  2-149   3，4-二Cl-Ph   EtO-CO-CH2
  2-150   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-CH2
  2-151   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-CO-CH2
  2-152   3，4-二Cl-Ph   (Et)2N-CO-CH2
  2-153   3，4-二Cl-Ph   (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
  2-154   3，4-二Cl-Ph   HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
  2-155   3，4-二Cl-Ph   HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-156   3，4-二Cl-Ph   Mor-CO-CH2
  2-157   3，4-二Cl-Ph   Pip-CO-CH2
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  2-159   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2
  2-160   3，4-二Cl-Ph   H2N-(CH2)2
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  2-167   3，4-二Cl-Ph   Pip-(CH2)2
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  2-190   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO
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  2-193   3，4-二F-Ph   MeO-NH-CO-CH2
  2-194   3，4-二F-Ph   EtO-NH-CO-CH2
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  2-196   3，4-二F-Ph   BuO-NH-CO-CH2
  2-197   3，4-二F-Ph   PnO-NH-CO-CH2
  2-198   3，4-二F-Ph   HxO-NH-CO-CH2
  2-199   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-200   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  2-201   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  2-202   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-203   3，4-二F-Ph   Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-204   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  2-205   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-206   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-207   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-208   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-209   3，4-二F-Ph   Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-210   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-211   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-212   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-213   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
  2-214   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
  2-215   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
  2-216   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
  2-217   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
  2-218   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
  2-219   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
  2-220   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
  2-221   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
  2-222   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
  2-223   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
  2-224   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
  2-225   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
  2-226   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
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  2-228   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
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  2-240   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
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  2-242   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
  2-243   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
  2-244   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
  2-245   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
  2-246   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
  2-247   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
  2-248   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
  2-249   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
  2-250   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
  2-251   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
  2-252   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
  2-253   3，4-二F-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
  2-254   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-255   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-256   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-257   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-258   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-259   3，4-二F-Ph   MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-260   3，4-二F-Ph   MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-261   3，4-二F-Ph   NC-CH2-NH-CO-CH2
  2-262   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-263   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-264   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
  2-265   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
  2-266   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
  2-267   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-268   3，4-二F-Ph   NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-269   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-270   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-271   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-272   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-273   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-274   3，4-二F-Ph   NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-275   3，4-二F-Ph   HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
  2-276   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-277   3，4-二F-Ph   HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
 2-278  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
 2-279  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
 2-280  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
 2-281  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
 2-282  3，4-二F-Ph  HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
 2-283  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
 2-284  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
 2-285  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
 2-286  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
 2-287  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
 2-288  3，4-二F-Ph  HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
 2-289  3，4-二F-Ph  MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
 2-290  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
 2-291  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
 2-292  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
 2-293  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
 2-294  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
 2-295  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
 2-296  3，4-二F-Ph  MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
 2-297  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
 2-298  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
 2-299  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
 2-300  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
 2-301  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
 2-302  3，4-二F-Ph  MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
 2-303  3，4-二F-Ph  H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
 2-304  3，4-二F-Ph  H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
 2-305  3，4-二F-Ph  H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
 2-306  3，4-二F-Ph  H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
 2-307  3，4-二F-Ph  H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
 2-308  3，4-二F-Ph  H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  2-309   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-310   3，4-二F-Ph   H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-311   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-312   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-313   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-314   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-315   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-316   3，4-二F-Ph   H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-317   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-318   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-319   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-320   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-321   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-322   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-323   3，4-二F-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-324   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-325   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-326   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-327   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-328   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-329   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-330   3，4-二F-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-331   3，4-二F-Ph   Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-332   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-333   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-334   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-335   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-336   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-337   3，4-二F-Ph   Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-338   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
  2-339   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
  2-340   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
  2-341   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
  2-342   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
  2-343   3，4-二F-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
  2-344   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-345   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-346   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-347   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-348   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-349   3，4-二F-Ph   (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-350   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-351   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-352   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-353   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-354   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-355   3，4-二F-Ph   AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-356   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-357   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-358   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-359   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-360   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-361   3，4-二F-Ph   Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-362   3，4-二F-Ph   2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  2-363   3，4-二F-Ph   2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  2-364   3，4-二F-Ph   2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
  2-365   3，4-二F-Ph   2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
  2-366   3，4-二F-Ph   2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  2-367   3，4-二F-Ph   2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  2-368   3，4-二F-Ph   4-Oxo-Pip-CO-CH2
  2-369   3，4-二F-Ph   4-HO-Pip-CO-CH2
  2-370   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-371   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-372   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-373   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-374   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
  2-375   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
  2-376   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
  2-377   3，4-二F-Ph   4-H2N-Pip-CO-CH2
  2-378   3，4-二F-Ph   4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
  2-379   3，4-二F-Ph   4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
  2-380   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-381   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
  2-382   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-383   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-384   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-385   3，4-二F-Ph   4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-386   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
  2-387   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-388   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-389   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-390   3，4-二F-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-391   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  2-392   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-393   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-394   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-395   3，4-二F-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-396   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  2-397   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-398   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-399   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-400   3，4-二F-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-401   3，4-二F-Ph   3-Oxo-Pipr-CO-CH2
  2-402   3，4-二F-Ph   4-Ac-Pipr-CO-CH2
  2-403   3，4-二F-Ph   4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
  2-404   3，4-二Cl-Ph   MeO-NH-CO-CH2
  2-405   3，4-二Cl-Ph   EtO-NH-CO-CH2
  2-406   3，4-二Cl-Ph   PrO-NH-CO-CH2
  2-407   3，4-二Cl-Ph   BuO-NH-CO-CH2
  2-408   3，4-二Cl-Ph   PnO-NH-CO-CH2
  2-409   3，4-二Cl-Ph   HxO-NH-CO-CH2
  2-410   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-411   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  2-412   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  2-413   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-414   3，4-二Cl-Ph   Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-415   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  2-416   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-417   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-418   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-419   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-420   3，4-二Cl-Ph   Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-421   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-422   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-423   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-424   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
  2-425   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
  2-426   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
  2-427   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
  2-428   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
  2-429   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
  2-430   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
  2-431   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
  2-432   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
  2-433   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
  2-434   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
  2-435   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
  2-436   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
  2-437   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
  2-438   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
  2-439   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
  2-440   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
  2-441   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
  2-442   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
  2-443   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
  2-444   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
  2-445   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
  2-446   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
  2-447   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
  2-448   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
  2-449   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
  2-450   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
  2-451   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
  2-452   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
  2-453   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
  2-454   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
  2-455   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
  2-456   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
  2-457   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
  2-458   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
  2-459   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
  2-460   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
  2-461   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
  2-462   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
  2-463   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
  2-464   3，4-二Cl-Ph   HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
  2-465   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-466   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-467   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-468   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-469   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-470   3，4-二Cl-Ph   MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-471   3，4-二Cl-Ph   MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-472   3，4-二Cl-Ph   NC-CH2-NH-CO-CH2
  2-473   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-474   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-475   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
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  2-477   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
  2-478   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-479   3，4-二Cl-Ph   NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-480   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
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  2-482   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
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  2-484   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-485   3，4-二Cl-Ph   NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-486   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
  2-487   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-488   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-489   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  2-490   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  2-491   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  2-492   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-493   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-494   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-495   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-496   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-497   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-498   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-499   3，4-二Cl-Ph   HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-500   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
  2-501   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-502   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-503   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  2-504   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  2-505   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  2-506   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-507   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-508   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-509   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-510   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-511   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-512   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-513   3，4-二Cl-Ph   MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-514   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
  2-515   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-516   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
  2-517   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
  2-518   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
  2-519   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
  2-520   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
  2-521   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-522   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-523   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-524   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-525   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-526   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-527   3，4-二Cl-Ph   H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-528   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-529   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-530   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-531   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-532   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-533   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-534   3，4-二Cl-Ph   HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-535   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-536   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-537   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-538   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-539   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-540   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-541   3，4-二Cl-Ph   MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-542   3，4-二Cl-Ph   Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
  2-543   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-544   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-545   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-546   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-547   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-548   3，4-二Cl-Ph   Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-549   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
  2-550   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
  2-551   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
  2-552   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
  2-553   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
  2-554   3，4-二Cl-Ph   HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
  2-555   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-556   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-557   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-558   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-559   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-560   3，4-二Cl-Ph   (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-561   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-562   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-563   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-564   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-565   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-566   3，4-二Cl-Ph   AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-567   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-568   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
  2-569   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
  2-570   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
  2-571   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
  2-572   3，4-二Cl-Ph   Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
  2-573   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  2-574   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  2-575   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
  2-576   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
  2-577   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  2-578   3，4-二Cl-Ph   2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  2-579   3，4-二Cl-Ph   4-Oxo-Pip-CO-CH2
  2-580   3，4-二Cl-Ph   4-HO-Pip-CO-CH2
  2-581   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-582   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-583   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-584   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-585   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
  2-586   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
  2-587   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
  2-588   3，4-二Cl-Ph   4-H2N-Pip-CO-CH2
  2-589   3，4-二Cl-Ph   4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
  2-590   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
  2-591   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-592   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
  2-593   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-594   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-595   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-596   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-597   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
  2-598   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-599   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-600   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-601   3，4-二Cl-Ph   4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-602   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  2-603   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-604   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-605   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-606   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-607   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  2-608   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-609   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-610   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-611   3，4-二Cl-Ph   4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-612   3，4-二Cl-Ph   3-Oxo-Pipr-CO-CH2
  2-613   3，4-二Cl-Ph   4-Ac-Pipr-CO-CH2
  2-614   3，4-二Cl-Ph   4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
  2-615   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  2-616   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  2-617   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
  2-618   3，4-二F-Ph   3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
  2-619   3，4-二F-Ph   3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  2-620   3，4-二F-Ph   3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  2-621   3，4-二F-Ph   3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-622   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-623   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-624   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-625   3，4-二F-Ph   3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
  2-626   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
  2-627   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
  2-628   3，4-二F-Ph   3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
  2-629   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-630   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  2-631   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-632   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-633   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-634   3，4-二F-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-635   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  2-636   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-637   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-638   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-639   3，4-二F-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-640   3，4-二F-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
  2-641   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  2-642   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  2-643   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
  2-644   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
  2-645   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
  2-646   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
  2-647   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-648   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-649   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-650   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-651   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
  2-652   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
  2-653   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
  2-654   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
  2-655   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-656   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  2-657   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-658   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-659   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-660   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-661   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
  2-662   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
  2-663   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
  2-664   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
  2-665   3，4-二Cl-Ph   3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
  2-666   3，4-二Cl-Ph   3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
实施本发明的方式
本发明化合物(I)可按照下述的方法制成。
在化合物(I)中，其中R3是-CO-R4的化合物可根据以下方法A制成。
<方法A>
在以上结构式中，A，B，D，E，R1，R2，R4和n与以上定义相同，和X表示羟基基团或离去基团。
对X的定义中的″离去基团″没有特殊限制，只要它是用于有机合成化学领域的离去基团，和优选为卤素原子如氯原子，溴原子或碘原子；低级烷烃磺酰基基团如甲烷磺酰基或乙烷磺酰基；卤根低级烷烃磺酰基基团如三氟甲烷磺酰基或五氟乙烷磺酰基；或芳基磺酰基基团如苯磺酰基，p-甲苯磺酰基或p-硝基苯磺酰基，更优选卤素原子，和尤其优选氯原子或溴原子。
(步骤A1)
在步骤A1中，具有通式(Ia)的化合物通过将化合物(2)和化合物(3)在惰性溶剂中在存在或不存在缩合剂和在存在或不存在碱的情况下缩合而制成。
对所用的惰性溶剂没有特殊限制，只要它在本反应中是惰性的，其例子包括脂族烃如己烷，庚烷，石油英或石油醚；芳族烃如苯，甲苯或二甲苯；卤化烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙基酯；醚如二乙基醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二�烷，二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲基醚；酮如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮或环己酮；腈如乙腈或异丁基腈；酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；亚砜如二甲亚砜；和砜如环丁砜，优选卤化烃，和最优选二氯甲烷。
所用的″缩合剂″的例子包括：
(1)磷酸酯如二乙基磷酰基氰化物或二苯基磷酰基叠氮化物和以下给出的碱的组合；
(2)碳二亚胺如1，3-二环己基碳二亚胺，1，3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；前述碳二亚胺和以下给出的碱的组合；或前述碳二亚胺和N-羟基化合物如N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺的组合；
(3)二硫化物如2，2′-二吡啶基二硫化物或2，2′-二苯并噻唑基二硫化物和膦如三苯基膦或三丁基膦的组合；
(4)碳酸盐如N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸盐，二-2-吡啶基碳酸盐或S，S′-二(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸盐；
(5)次膦酸酰氯如N，N′-二(2-氧代-3-�唑烷基)-次膦酰氯；
(6)草酸盐如N，N′-二琥珀酰亚胺基草酸盐，N，N′-二邻苯二甲亚氨基草酸盐，N，N′-二(5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚氨基)草酸盐，1，1′-二(苯并三唑基)草酸盐，1，1′-二(6-氯苯并三唑基)草酸盐或1，1′-二(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸盐；
(7)前述膦和偶氮二羧酸酯或偶氮二羧基酰胺如二乙基重氮羧酸盐或1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶的组合；或，前述膦和以下给出的碱的组合；
(8)N-低级烷基-5-芳基异�唑�-3-磺酸盐如N-乙基-5-苯基异�唑�-3′-磺酸盐；
(9)二杂芳基二硒化物如二2-吡啶基硒化物；
(10)芳基磺酰基N-酰三唑如p-硝基苯磺酰基N-酰三唑；
(11)2-卤代-1-低级烷基吡啶�卤化物如2-氯-1-甲基吡啶�碘化物；
(12)咪唑如1，1′-草酰基二咪唑或N，N′-羰基二咪唑；
(13)3-低级烷基-2-卤素-苯并噻唑�氟硼酸盐如3-乙基-2-氯-苯并噻唑�氟硼酸盐；
(14)3-低级烷基-苯并噻唑-2-硒酮如3-甲基-苯并噻唑-2-硒酮；
(15)磷酸盐如苯基二氯磷酸盐或聚磷酸盐酯；
(16)卤根磺酰基异氰酸酯如氯磺酰基异氰酸酯；
(17)卤根硅烷如三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯；
(18)低级烷烃磺酰卤如甲烷磺酰氯和以下给出的碱的组合；和，
(19)N，N，N′，N′-四低级烷基卤根甲脒�氯化物如N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒�氯化物，
和上述的(5)是优选的。
对碱没有特殊限制，只要它是用于普通烷基化反应的碱，其例子包括碱金属碳酸盐如碳酸锂，碳酸钠或碳酸钾；碱性金属碳酸氢盐如碳酸氢锂，碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱性金属氢化物如氢化锂，氢化钠或氢化钠；碱性金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾；碱性金属醇化物如甲醇锂，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；和，有机胺如三乙基胺，三丁基胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-基，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，优选有机胺，和最优选三乙基胺。
尽管反应温度根据起始原料，缩合剂，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(优选0℃至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，缩合剂，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(优选15分钟至24小时)。
另外，如果使用其中X是羟基基团的化合物(3)，反应优选在缩合剂的存在下进行。另外，在本步骤中，酸酐(如具有通式：R4-CO-O-CO-R4的化合物或化合物(3)和有机酸如乙酸的酸酐)也可用于替代化合物(3)。
在完成反应之后，所需化合物按照普通方法从反应混合物中收集。例如，在合适地中和反应混合物或在存在不溶物质的情况下通过过滤去除不溶物质之后，加入不混溶性有机溶剂如水或乙酸乙酯，和在用水洗涤和等等之后，分离出包含所需化合物的有机层，和在用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥之后，所需化合物通过二进一步掉溶剂而得到。所得所需化合物如果需要按照普通方法纯化。例如，方法如重结晶，再沉淀或用于分离和纯化普通有机化合物的方法可合适地相结合用于分离和通过用合适的洗脱剂洗脱而纯化，其例子包括使用载体如硅胶，矾土或镁-硅胶-基Florisil的吸附柱色谱；使用合成吸附剂如分配柱色谱使用载体如Sephadex LH-20(Pharmacia)，Amberlite XAD-11(Rohm & Haas)或Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical)的方法；和使用离子交换色谱或正/反-相柱色谱使用硅胶或烷基化硅胶的方法(和优选高效液体色谱)。
在化合物(I)中，其中R3是-CO-O-R4的化合物可根据以下方法B而制成。
<方法B>
Figure A20058000598200661
在以上结构式中，A，B，D，E，R1，R2，R4，X和n与以上定义相同。
(步骤B1)
在步骤B1中，具有通式(Ib)的化合物通过将化合物(2)和化合物(4)在惰性溶剂中在存在或不存在缩合剂的情况下和在碱的存在下缩合而制成。
在本步骤中，可以使用描述于“步骤A1”的相同的惰性溶剂，缩合剂和碱。(但用于本步骤的碱最优选是二异丙基乙基胺。)
尽管反应温度根据起始原料，缩合剂，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(优选0℃至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，缩合剂，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(和优选15分钟至24小时)。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
在化合物(I)中，化合物(I)中的其中R3是-CO-NH-R4或-CO-NH2的化合物可根据以下方法C而制成。
<方法C>
在以上结构式中，A，B，D，E，R1，R2，R4和n与以上定义相同。
(步骤C1)
在步骤C1中，具有通式(Ic)的化合物通过将化合物(2)和化合物(5)在惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应而制成。
在本步骤中，可以使用描述于“步骤A1”的相同惰性溶剂和碱.(但在本步骤中，优选芳族烃，卤化烃或腈(更优选芳族烃)用作溶剂，和优选有机胺(更优选二异丙基乙基胺)用作碱)。
尽管反应温度根据起始原料，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(优选0℃至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(和优选15分钟至24小时)。
在本步骤中，如果异氰酸酯用于替代化合物(5)，可制成其中R3是-CO-NH2的化合物。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
在化合物(I)中，其中R3是-CO-CH2-N(Ra)Rb的化合物可根据以下方法D而制成。
<方法D>
在以上结构式中，A，B，D，E，R1，R2，Ra，Rb，X和n与以上定义相同，和X′表示离去基团。
与X定义中的离去基团相同的基团可用于X′定义中的″离去基团″，和优选为卤素原子，尤其优选氯原子或溴原子，和最优选溴原子。
(步骤D1)
在步骤D1中，化合物(7)通过将化合物(2)和化合物(6)在惰性溶剂中在碱的存在下反应而制成。
在本步骤中，可以使用描述于“步骤A1”的相同惰性溶剂和碱(但用于本步骤的碱是最优选二异丙基乙基胺)。
尽管反应温度根据起始原料，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(和优选0至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(和优选15分钟至24小时)。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤D2)
在步骤D2中，具有通式(Id)的化合物通过将化合物(7)和化合物(8)在惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应而制成。
在本步骤中，可以使用描述于“步骤A1”的相同惰性溶剂和碱。(但在本步骤中，优选腈(和尤其优选乙腈)用作溶剂。)
尽管反应温度根据起始原料，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(和优选0至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(和优选15分钟至24小时)。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
在化合物(I)中，其中R3是-(CH2)m-CO-R5的化合物可根据以下方法E而制成。
<方法E>
在以上结构式中，A，B，D，E，R1，R2，R4，Ra，Rb，X，m和n与以上定义相同。
(步骤E1)
在步骤E1中，具有通式(Ie)的化合物通过将化合物(2)和化合物(9)在惰性溶剂中在碱的存在下反应而制成。
对所用的惰性溶剂没有特殊限制，只要它在本反应中是惰性的，其例子包括脂族烃如己烷，庚烷，石油英或石油醚；芳族烃如苯，甲苯或二甲苯；卤化烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙基酯；醚如二乙基醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二�烷，二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲基醚；酮如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮或环己酮；腈如乙腈或异丁基腈；酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；亚砜如二甲亚砜；和砜如环丁砜；或其混合溶剂，优选脂族烃，芳族烃，醚或其混合溶剂，和更优选芳族烃，醚或其混合溶剂。
对碱没有特殊限制，只要它是用于普通烷基化反应的碱，其例子包括碱金属碳酸盐如碳酸锂，碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂，碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属氢化物如氢化锂，氢化钠或氢化钠；碱性金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属醇化物如甲醇锂，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；有机胺如三乙基胺，三丁基胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-基，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)；和，酰胺如钾二(三甲基甲硅烷基)酰胺，优选酰胺，和最优选钾二(三甲基甲硅烷基)酰胺。
尽管反应温度根据起始原料，缩合剂，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(优选0℃至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，缩合剂，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(和优选15分钟至24小时)。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤E2)
在步骤E2中，具有通式(If)的化合物通过将具有通式(Ie)的化合物在惰性溶剂中在酸或碱的存在下水解而制成。
对所用的惰性溶剂没有特殊限制，只要它在本反应中是惰性的，其例子包括脂族烃如己烷，庚烷，石油英或石油醚；芳族烃如苯，甲苯或二甲苯；卤化烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙基酯；醚如二乙基醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二�烷，二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲基醚；酮如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮或环己酮；腈如乙腈或异丁基腈；酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；亚砜如二甲亚砜；或砜如环丁砜；醇如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇，乙二醇或二乙二醇；水；和，水和前述有机溶剂的混合溶剂，优选卤化烃，和最优选二氯甲烷。
所用的酸的例子包括无机酸如氢氯酸，硫酸，磷酸或氢溴酸；磺酸如甲烷磺酸或乙烷磺酸；和羧酸如乙酸，丙酸或三氟乙酸，优选它是氢氯酸，硫酸或三氟乙酸，和尤其优选三氟乙酸。
所用的碱的例子包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾，钡氢氧化物或氢氧化锂，和它优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
尽管反应温度根据起始原料，酸，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(和优选0℃至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，酸，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(和优选15分钟至24小时)。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤E3)
在步骤E3中，具有通式(Ig)的化合物通过将具有通式(If)的化合物与化合物(8)在惰性溶剂中，在存在或不存在缩合剂的情况下，和在存在或不存在碱的情况下反应而制成。
对所用的惰性溶剂没有特殊限制，只要它在本反应中是惰性的，其例子包括脂族烃如己烷，庚烷，石油英或石油醚；芳族烃如苯，甲苯或二甲苯；卤化烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙基酯；醚如二乙基醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二�烷，二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲基醚；酮如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮或环己酮；腈如乙腈或异丁基腈；酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；亚砜如二甲亚砜；砜如环丁砜；和其混合溶剂，优选卤化烃，酰胺或其混合溶剂，和它是最优选二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
在本步骤中，可以使用描述于“步骤A1”的相同的缩合剂和碱。
尽管反应温度根据起始原料，缩合剂，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(优选0℃至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，缩合剂，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(优选15分钟至24小时)。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
另外，本步骤也可通过，例如，将化合物(If)与卤素化剂(如亚硫酰氯或草酰氯)在前述溶剂中反应，并随后将所得反应性衍生物(酰卤衍生物)和化合物(8)在前述溶剂中反应而进行。
在化合物(I)中，其中R3是-(CH2)m-R5和其中m是2至6的化合物可根据以下方法F而制成。
<方法F>
在以上结构式中，A，B，D，E，R1，R2，R4，Ra，Rb，X，m和n与以上定义相同(但m是整数2至6，在前述反应方案中)，和Y表示离去基团。
对Y的定义中的″离去基团″没有特殊限制，只要它是用于有机合成化学领域的离去基团，和优选为卤素原子如氯原子，溴原子或碘原子；低级烷烃磺酰基氧基基团如甲烷磺酰基氧基或乙烷磺酰基氧基；卤根低级烷烃磺酰基氧基基团如三氟甲烷磺酰基氧基或五氟乙烷磺酰基氧基；或芳基磺酰基氧基基团如苯磺酰基氧基，p-甲苯磺酰基氧基或p-硝基苯磺酰基氧基，更优选卤素原子，低级烷烃磺酰基氧基基团或卤根低级烷烃磺酰基氧基基团，甚至更优选氯原子，溴原子，甲烷磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基，和尤其优选甲烷磺酰基氧基。
(步骤F1)
在步骤F1中，具有通式(Ih)的化合物通过将具有通式(If)的化合物在惰性溶剂中使用还原剂还原而制成。
对所用的惰性溶剂没有特殊限制，它在本反应中是惰性的，其例子包括脂族烃如己烷，庚烷，石油英或石油醚；芳族烃如苯，甲苯或二甲苯；卤化烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙基酯；醚如二乙基醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二�烷，二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲基醚；酮如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮或环己酮；腈如乙腈或异丁基腈；酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；亚砜如二甲亚砜；和砜如环丁砜，优选芳族烃或醚，进一步更优选醚，和尤其优选二乙基醚或四氢呋喃。
所用的还原剂的例子包括硼烷，乙硼烷，硼烷-二甲基硫化物配合物和硼烷-四氢呋喃配合物；碱金属硼氢化物如氰基硼氢化钠，硼氢化钠，硼氢化锌或硼氢化锂；和，氢化铝化合物如氢化锂铝或三-叔丁基氢化铝；优选硼烷，硼烷-二甲基硫化物配合物或硼烷-四氢呋喃配合物，和尤其优选硼烷-四氢呋喃配合物。
尽管反应温度根据起始原料，还原剂，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(优选0℃至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，还原剂，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(和优选15分钟至24小时)。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤F2)
在步骤F2中，具有通式(Ii)的化合物通过将具有通式(Ih)的化合物与化合物(10)在惰性溶剂中，在存在或不存在缩合剂的情况下，和在存在或不存在碱的情况下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤A1”的相同方式而进行。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤F3)
在步骤F3中，化合物(10)通过将具有通式(Ih)的化合物与卤素化剂(如亚硫酰氯或草酰氯)或磺酰基化剂(如甲烷磺酰氯，三氟甲烷磺酰氯，苯磺酰氯或p-甲苯磺酰氯)在惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应而制成。
在本步骤中，可以使用描述于“步骤A1”的相同的惰性溶剂和碱。
尽管反应温度根据起始原料，卤素化剂或磺酰基化剂，碱，溶剂和等等的种类而变化，但它通常是-20℃至200℃(和优选0℃至120℃)。
尽管反应时间根据起始原料，卤素化剂或磺酰基化剂，碱，溶剂，反应温度和等等而变化，但它通常是5分钟至48小时(和优选15分钟至24小时)。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤F4)
在步骤F4中，具有通式(Ij)的化合物通过将化合物(10)与化合物(8)在惰性溶剂中在碱存在下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤D2”的相同方式而进行。(但在本步骤中，优选酰胺(尤其优选N，N-二甲基乙酰胺)用作溶剂，和优选碱金属碳酸氢盐(尤其优选碳酸氢钠)用作碱。)
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
在化合物(I)中，其中R3是-CO-NH-CO-N(Ra)Rb的化合物可根据以下方法G而制成。
<方法G>
在以上结构式，A，B，D，E，R1，R2，Ra，Rb，X′和n与以上定义相同。
(步骤G1)
在步骤G1中，化合物(12)通过将化合物(2)与化合物(11)在惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤C1”的相同方式而进行。(但在本步骤中，优选卤化烃(尤其优选二氯甲烷)用作溶剂。)
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤G2)
在步骤G2中，具有通式(Ik)的化合物通过将化合物(12)与化合物(8)在惰性溶剂中在碱的存在下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤D2”的相同方式而进行。(但在本步骤中，优选卤化烃(尤其优选二氯甲烷)用作溶剂。)
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
在化合物(I)中，其中R3是-CO-NH-SO2-N(Ra)Rb的化合物可根据以下方法H而制成。
<方法H>
Figure A20058000598200761
在以上结构式，A，B，D，E，R1，R2，Ra，Rb，X′和n与以上定义相同。
(步骤H1)
在步骤H1中，化合物(14)通过将化合物(2)与化合物(13)在惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤C1”的相同方式而进行。(但在本步骤中，优选卤化烃(尤其优选二氯甲烷)用作溶剂。)
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤H2)
在步骤H2中，具有通式(Im)的化合物通过将化合物(14)与化合物(8)在惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤D2”的相同方式而进行。(但在本步骤中，优选卤化烃(尤其优选二氯甲烷)用作溶剂。)
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
在化合物(I)中，其中R3是-CO-NH-CO-(CH2)m-N(Ra)Rb的化合物可根据以下方法I而制成。
<方法I>
Figure A20058000598200771
在以上结构式，A，B，D，E，R1，R2，Ra，Rb，X′，m和n与以上定义相同。
(步骤I1)
在步骤I1中，化合物(16)通过将化合物(2)与化合物(15)在惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤C1”的相同方式而进行。(但在本步骤中，优选卤化烃(尤其优选二氯甲烷)用作溶剂。)
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
(步骤I2)
在步骤I2中，具有通式(In)的化合物通过将化合物(16)与化合物(8)在惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤D2”的相同方式而进行。(但在本步骤中，优选卤化烃(尤其优选二氯甲烷)用作溶剂。)
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
在化合物(I)中，其中R3是-(CH2)m-R5和其中m是1至6的化合物可根据以下方法J而制成。
<方法J>
在以上结构式，A，B，D，E，R1，R2，R5，m和n与以上定义相同，和Y′表示离去基团。
与Y定义中的离去基团所述相同的基团可用于Y′定义中的离去基团，和优选为卤素原子，更优选氯原子或溴原子，和最优选溴原子。
(步骤J1)
在步骤J1中，具有通式(Ip)的化合物通过将化合物(2)与化合物(17)在惰性溶剂中，在存在或不存在缩合剂的情况下，和在存在或不存在碱的情况下反应而制成，和该步骤按照前述“步骤E1”的相同方式而进行。
在完成反应之后，所需化合物可根据需要通过描述于“步骤A1”的相同方法而纯化。
前述方法A至J中的每种起始原料是已知的化合物或可容易由已知的化合物按照有机化学领域中已知的方法而制成。
例如，化合物(2)可根据公开的US专利No.6,511,975第11至13栏的方法而制成。另外，具有离去基团的化合物如化合物(3)，(4)，(9)和(10)可容易通过，例如，按照描述于前述步骤F3的方法，卤素化和磺酰基化相应的羧酸酸化合物或醇化合物而制成。另外，化合物(4)，(5)和(9)可容易通过将R4-X(其中，R4和X与以上定义相同)与合适的化合物按照描述于前述步骤A1或步骤D2的方法反应而制成。
因为本发明具有通式(I)的化合物和其药理可接受盐具有对神经激肽受体(NK1，NK2和NK3受体)的拮抗活性，它们可用作药物。这种药物可给药用于NK1，NK2和/或NK3受体-为媒的疾病，和这些疾病的例子包括中枢神经系统疾病，包括焦虑，抑郁，精神疾病和精神分裂症；神经退化性疾病，包括AIDS-相关的痴呆，Alzheimer-型老年痴呆，阿耳茨海默氏疾病，Down′s综合症，脱髓鞘疾病，肌萎缩性侧索硬化，神经病，周围神经病和神经痛；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺疾病，支气管炎，肺炎，支气管狭窄，哮喘和咳嗽；炎症疾病，包括炎症肠疾病(IBD)，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，退化性关节炎和内风湿关节炎；湿疹；变态反应性疾病，包括鼻炎；过敏疾病，包括对有藤植物超敏性的疾病；眼科疾病，包括结膜炎，春季结膜炎，春季结膜炎，伴随各种炎症眼疾病的血液-含水体液阻挡层的破坏，增加的眼内压力和缩瞳；皮肤疾病，包括接触皮炎，湿疹皮炎，荨麻疹和其它湿疹状皮炎；成瘾，包括酒精中毒；压迫诱导的躯体疾病；交感神经反射营养不良，包括肩-手综合症；胸腺机能障碍；涉及非所需免疫反应的疾病，包括移植排异和免疫增加或免疫抑制，包括体系红斑狼疮；消化器官疾病，包括神经调节性内器官的异常所引起的疾病，结肠炎，溃疡性结肠炎，过敏性肠综合征和克罗恩氏疾病；呕吐，包括X-射线照射和化学治疗剂，毒物，毒素，怀孕，前庭病症，术后疾病，胃肠障碍，胃肠机能不足，内脏痛，偏头风头痛，增加的颅内压力，降低的颅内压力或伴随各种药物给药的不良副作用所引起的呕吐；尿膀胱功能疾病，包括膀胱炎和尿失禁；胶原疾病，硬皮病或肝片吸虫感染所引起的嗜酸性细胞增多；由于血管扩张或狭窄而血流异常所引起的疾病，包括心绞痛，偏头风头痛和Raynaud′s疾病；与接受疼痛穿刺有关的疼痛，包括偏头风头痛，头痛和牙痛；和，睡眠窒息综合症。前述药物可用作呼吸疾病如哮喘，支气管炎和慢性阻塞性肺疾病；变态反应性疾病如鼻炎；和/或尤其是尿失禁的预防药或治疗药。
本发明具有通式(I)的化合物，或其药理可接受盐的给药形式的例子包括口服给药的片剂，胶囊，粒剂，粉末或糖浆，和不经肠道给药的注射剂或栓剂。另外，本发明具有通式(I)的化合物或其药理可接受盐也可通过以粉末，溶液或悬浮液的形式肺给药而给药。用于这些给药的制剂通过已知的方法使用添加剂如赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂，稳定剂，矫味剂，稀释剂和等等而制成。
赋形剂的例子包括有机赋形剂如糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇或山梨醇，淀粉衍生物，如谷类淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉，糊精或羧基甲基淀粉，纤维素衍生物，如结晶纤维素，低取代的羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素，钙羧基甲基纤维素或内交联钠羧基甲基纤维素，和阿拉伯胶，右旋糖酐或支链淀粉；和，无机赋形剂如硅酸盐衍生物，如轻质无水硅酸，合成硅酸铝或偏硅酸镁铝，磷酸盐，如磷酸钙，碳酸盐，如碳酸钙，或硫酸盐，如硫酸钙。
润滑剂的例子包括硬脂酸和金属硬脂酸盐如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶体硅石；蜡如蜂蜡或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐如硫酸钠；二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；钠脂肪酸盐；月桂基硫酸盐如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸如硅酸酐或硅酸盐水合物；和，淀粉衍生物。
粘结剂的例子包括聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和类似于前述赋形剂的化合物。
崩解剂的例子包括类似于前述赋形剂的化合物，和化学交联淀粉和纤维素如交联钠羧甲纤维素，钠羧基甲基淀粉或交联聚乙烯基吡咯烷酮。
稳定剂的例子包括对氧基苯甲酸酯如甲基对羟苯甲酸或丙基对羟苯甲酸；醇如三氯叔丁醇，苯甲醇或苯基乙基醇；苯扎氯铵；苯酚如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和，山梨酸。
矫味剂的例子包括常用的增甜剂，酸性调味料和香料。
如果生产本发明具有通式(I)的化合物或其药理可接受盐用于肺给药的溶液或悬浮液，例如，所述溶液或悬浮液可通过将本发明晶体溶解或悬浮在水或水和辅助溶剂(如，乙醇，丙二醇或聚乙二醇)的混合物中而制成。这种溶液或悬浮液也可包含抗脓毒性(如，苯扎氯铵)，增溶剂(如，聚山梨酯如Tween 80或Span 80或表面活化剂如苯扎氯铵)，缓冲剂，等渗剂(如，氯化钠)，吸收促进剂和/或增稠剂。另外，悬浮液可另外包含悬浮剂(如微晶纤维素或钠羧基甲基纤维素)。
按照上述方式制成的用于肺给药的组合物通过吸入剂领域的典型方式(使用，例如，滴管，移液管，套管或雾化器)。直接向鼻腔或口服腔给药。在使用雾化器的情况下，本发明晶体可作为气溶胶以与合适的喷雾剂(例如，氯氟碳如二氯氟甲烷，三氯氟甲烷或克立氟烷，或气体如二氧化碳)一起的加压组件形式雾化，或它们可使用喷雾器给药。
尽管本发明具有通式(I)的化合物或其药理可接受盐的用量根据症状，年龄，给药方法和等等而变化，最好例如在口服给药的情况下根据症状以每天0.1mg作为下限(优选1mg和更优选5mg)和1000mg作为上限(优选100mg和更优选50mg)的量向成人以单剂量或通过分成多次剂量而给药。在静脉内给药的情况下，最好根据症状以每天0.01mg作为下限(优选0.1mg)和100mg作为上限(优选10mg)的量向成人以单剂量或通过分成多次剂量而给药。
另外，尽管具有通式(I)的化合物或药理可接受盐的用量根据症状，年龄，性别和等等而变化，最好在肺给药的情况下根据症状以每天0.01μg/kg作为下限(优选0.05μg/kg)和1000μg/kg作为上限(优选100μg/kg和更优选20μg/kg)的量向成人以单剂量或通过分成多次剂量而给药。
实现本发明的最佳方式
尽管以下通过实施例，参考实施例，制备实施例和试验实施例提供对本发明更详细的说明，但本发明不限于此。
[实施例]
[实施例1]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(乙酰氧基)乙酰氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-97盐酸盐)
0.07mL乙酰氧基乙酰氯加入150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和320mg(1.07mmol，3.3mmol/g)PS-二异丙基乙基胺在甲苯(3.0mL)中的溶液。在混合物在室温下搅拌20小时之后，树脂通过过滤而去除。在通过在减压下蒸发溶剂而得到的残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化之后，将它溶解在乙醇(5.0mL)中和向其中加入4N氢氯酸-二�烷溶液(0.5mL)。溶剂再次在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将如此得到的残余物从己烷中重结晶以得到171mg(产率：95％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.45-8.01(3H，m)，7.85-7.12(7H，m)，5.43(1H，bs)，4.56(2H，bs)，4.21-1.62(24H，m )。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2961，1748，1646，1474，1439，1376，1282，1186，1137，905，681。
质谱(FAB)m/z：801((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C38H37Cl3F6N2O6)
计算(％)：C：54.46，H：4.45，N：3.34，F：13.60，Cl：12.69
结果(％)：C：52.13，H：4.54，N：3.43，F：12.23，Cl：11.83
光学旋转：[α]D 20＝+39.5(c＝1.00，甲醇)
[实施例2]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(3，3-二甲基丁酰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-106盐酸盐)
反应按照实施例1的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和3，3-二甲基丁酰氯以得到143mg(产率：80％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2960，2658，2553，1725，1647，1475，1439，1375，1281，1240，1186，1139，905，757，681。
质谱(FAB)m/z：799((M+H)+，游离形式)
[实施例3]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(环己基羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-110盐酸盐)
反应按照实施例1的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和环己烷羧酰氯以得到185mg(产率：99％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2933，2857，2657，2477，1726，1647，1473，1452，1440，1376，1281，1246，1185，1170，1138，1029，905，757，681。
质谱(FAB)m/z：811((M+H)+，游离形式)
[实施例4]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(甲氧基乙酰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-111盐酸盐)
反应按照实施例1的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和甲氧基乙酰氯以得到98.0mg(产率：57％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2930，2655，2508，1749，1645，1473，1457，1439，1376，1363，1282，1186，1136，1028，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：773((M+H)+，游离形式)
[实施例5]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(环丙基羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-107盐酸盐)
反应按照实施例1的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和环丙烷羧酰氯以得到72.0mg(产率：42％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2926，2482，2406，1724，1646，1473，1439，1392，1376，1281，1172，1139，1071，1029，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：801((M+H)+，游离形式)
[实施例6]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(吗啉-1-基)乙酰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-112二盐酸盐)
435mg(1.71mmol)N，N-二(2-氧代-3-�唑烷基)-次膦酰氯和7mg(0.057mmol)4-(二甲基氨基)吡啶在冰冷却下在搅拌下加入400mg(0.57mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶，248mg(1.71mmol)2-吗啉乙酸和0.48mL(3.42mmol)三乙基胺在12mL二氯甲烷中的溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸镁上干燥。通过在减压下蒸发溶剂而得到的残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1-100/3)而纯化以得到337mg(产率：71％)游离形式的标题化合物。
将5mL乙醇加入336mg(0.405mmol)如此得到的游离形式的标题化合物中进行溶解并向其中加入0.51mL 4N氢氯酸-二�烷溶液。在反应混合物在冰冷却下搅拌10分钟之后，将溶剂在减压下蒸发掉，随后与二乙基醚共沸。将醚加入如此得到的残余物中，通过过滤而收集以得到341mg(产率：93％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.20-7.92(3H，m)，7.87-7.20(7H，m)，5.70-5.40(1H，m)，4.55-1.80(30H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3422，2928，2873，2646，2551，2424，1750，1695，1645，1473，1457，1440，1376，1281，1240，1224，1206，1186，1138，1109，1098，1073，1049，1027，905，757，681。
质谱(FAB)m/z：828((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H41Cl2F6N3O5 2HCl)
计算(％)：C：53.29，H：4.81，N：4.66，F：12.64，Cl：15.73
结果(％)：C：51.97，H：5.05，N：4.60，F：11.48，Cl：15.39
光学旋转：[α]D 20＝+44.2(c＝1.00，甲醇)
[实施例7]1-{2-[(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺((2S)-2-{[(吗啉-1-基)乙酰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.1-112二盐酸盐)
反应按照实施例6的类似步骤进行，其中使用350mg(0.534mmol)1-{2-[(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶，232mg(1.60mmol)2-吗啉乙酸，0.45mL(3.20mmol)三乙基胺，408mg(1.60mmol)N，N-二(2-氧代-3-�唑烷基)-次膦酰氯和7mg(0.057mmol)4-(二甲基氨基)吡啶以得到404mg(产率：83％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.87-7.20(7H，m)，6.70-6.60(2H，m)，5.70-5.38(1H，m)，4.50-1.80(30H，m)
IR光谱v max cm-1(KBr)：3426，2936，2872，2644，2537，2423，1750，1634，1583，1505，1462，1427，1415，1380，1330，1269，1228，1207，1125，1075，1026，1004，927，901，871，831，762，723，678。
质谱(FAB)m/z：782((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H49Cl2N3O82HCl 1.5H2O)
计算(％)：C：55.79，H：6.17，N：4.76，Cl：6.07
结果(％)：C：55.87，H：6.07，N：4.69，Cl：16.37
光学旋转：[α]D 20＝+39.5(c＝1.00，甲醇)
[实施例8]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(4-吗啉-4-基)丁酰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-114二盐酸盐)
反应按照实施例6的类似步骤进行，其中使用212mg(0.302mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶，262mg(1.51mmol)4-吗啉丁酸，0.42mL(3.02mmol)三乙基胺，384mg(1.51mmol)N，N-二(2-氧代-3-�唑烷基)-次膦酰氯和4mg(0.03mmol)4-(二甲基氨基)吡啶以得到182mg(产率：67％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3436，2927，2874，2653，2558，2461，1733，1644，1472，1457，1440，1376，1282，1243，1183，1138，1108，1096，1028，981，928，905，759，681。
质谱(FAB)m/z：856((M+H)+，游离形式)
[实施例9]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(3-吗啉-4-基)丙酰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-113二盐酸盐)
反应按照实施例6的类似步骤进行，其中使用218mg(0.311mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶，247mg(1.55mmol)3-吗啉丙酸，0.43mL(3.10mmol)三乙基胺，395mg(1.55mmol)N，N-二(2-氧代-3-�唑烷基)-次膦酰氯和5mg(0.03mmol)4-(二甲基氨基)吡啶以得到158mg(产率：63％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3438，2928，2873，2653，2560，2458，1737，1644，1473，1458，1440，1376，1319，1282，1185，1137，1110，1095，1047，1028，987，905，759，707，681。
质谱(FAB)m/z：842((M+H)+，游离形式)
[实施例10]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(2-甲氧基)乙氧基羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-122盐酸盐)
反应按照实施例1的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和2-甲氧基氯甲酸乙酯以得到172mg(产率：96％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，2481，2393，1746，1646，1473，1440，1363，1282，1266，1186，1137，1027，905，681。
质谱(FAB)m/z：803((M+H)+，游离形式)
[实施例11]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(乙氧基羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-121盐酸盐)
反应按照实施例1的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和氯甲酸乙酯以得到165mg(产率：93％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2927，2481，2404，1743，1647，1473，1439，1375，1281，1266，1186，1139，905，681。
质谱(FAB)m/z：773((M+H)+，游离形式)
[实施例12]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(2-氟)乙氧基羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-123盐酸盐)
反应按照实施例1的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和氯甲酸乙酯以得到50.0mg(产率：28％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2960，2481，2400，1748，1646，1473，1440，1377，1282，1267，1186，1138，905，873，681。
质谱(FAB)m/z：791((M+H)+，游离形式)
[实施例13]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(2-炔丙基)氧基羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-124盐酸盐)
反应按照实施例1的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和甲酸炔丙酯以得到170mg(产率：97％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2925，2484，2410，1750，1645，1473，1439，1377，1281，1264，1186，1139，905，681。
质谱(FAB)m/z：783((M+H)+，游离形式)
[实施例14]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[2-(乙氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-126盐酸盐)
0.08mL乙氧基羰基乙基异氰酸酯加入150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基氧基]茚满-1，4’-哌啶和320mg(1.07mmol，3.3mmol/g)PS-二异丙基乙基胺在甲苯(3.0mL)中的溶液。在混合物在80℃下搅拌20小时，树脂通过过滤而去除。在通过在减压下蒸发溶剂而得到的残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化之后，将它溶解在乙醇(5.0mL)中和向其中加入4N氢氯酸-二�烷溶液(0.5mL)。溶剂再次在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将如此得到的残余物从己烷中重结晶以得到45.0mg(产率：24％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.31-7.98(3H，m)，7.88-7.08(7H，m)，5.24(1H，bs)，4.18-1.57(31H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2958，2657，2564，1723，1644，1525，1376，1282，1186，1139，758，681
质谱(FAB)m/z：844((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H42Cl3F6N3O6)
计算(％)：C：54.52，H：4.80，N：4.77，F：12.94，Cl：12.07
结果(％)：C：51.32，H：4.77，N：5.35，F：10.92，Cl：12.04
光学旋转：[α]D 20＝+42.1(c＝1.00，甲醇)
[实施例15]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[3-(乙氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-127盐酸盐)
反应按照实施例14的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和乙氧基羰基丙基异氰酸酯以得到38.0mg(产率：20％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2953，2655，2560，1720，1644，1527，1440，1376，1282，1185，1139，1029，758，681。
质谱(FAB)m/z：858((M+H)+，游离形式)
[实施例16]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-(乙基氨基甲酰基氧基)]茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-128盐酸盐)
反应按照实施例14的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和乙基异氰酸酯以得到68.0mg(产率：39％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2971，2495，2417，1714，1645，1518，1473，1440，1376，1281，1186，1139，1029，905，681
质谱(FAB)m/z：772((M+H)+，游离形式)
[实施例17]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(乙氧基羰基甲基氨基甲酰基氧基))茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-125盐酸盐)
反应按照实施例14的类似步骤进行，其中使用150mg(0.214mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和乙氧基羰基甲基异氰酸酯以得到53.0mg(产率：29％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2961，2657，2562，1722，1645，1521，1474，1440，1376，1282，1186，1139，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：830((M+H)+，游离形式)
[实施例18]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[N-(羟基乙基)-N-甲基氨基]乙酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-129二盐酸盐)
[实施例18a]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶
溴乙酰基溴在冰冷却下在搅拌下滴加至10.0g(14.3mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和2.78mL三乙基胺在200mL二氯甲烷中的溶液并将混合物原样搅拌35分钟。反应溶液用饱和含水氯化铵溶液洗涤和在无水硫酸镁上干燥。通过在减压下蒸发溶剂而得到的残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝25/1-20/1)而纯化以得到11.48g(产率：98％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.20-7.10(10H，m)，5.80-5.30(1H，m)，4.65-1.40(22H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2974，1741，1645，1473，1458，1437，1375，1280，1185，1163，1139，1109，1047，1029，992，927，905，849，758，722，705，681。
质谱(FAB)m/z：821((M+H)+)
[实施例18b]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]乙酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐
60μL(0.75mmol)N-甲基乙醇胺加入200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶在乙腈中的溶液并将混合物在50℃下搅拌5小时。将二氯甲烷加入反应溶液并将有机层用饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸镁上干燥。通过在减压下蒸发溶剂而得到的残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/2-丙醇＝10/1-5/1)而纯化和溶解在5.0mL甲醇中并向其中加入1.0mL 4N氢氯酸-二�烷溶液。溶剂再次在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将醚加入如此得到的残余物中，通过过滤而收集以得到39mg(产率：18％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.20-7.91(3H，m)，7.86-7.08(7H，m)，5.72-5.32(1H，m)，4.55-1.65(29H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3344，2926，1645，1474，1458，1439，1376，1281，1186，1165，1139，1109，1047，1029，988，972，927，905，849，830，758，722，707，681，623。
质谱(FAB)m/z：816((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C39H41Cl2F6N3O5 2HCl)
计算：C：52.66，H：4.87，N：4.72
发现：C：52.72，H：4.59，N：3.73
光学旋转：[α]D 20＝+36.3(c＝1.00，甲醇)
[实施例19]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]乙酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-144二盐酸盐)
反应按照实施例18b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶，和86mg(0.75mmol)六氢异烟酰胺以得到43mg(产率：19％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.20-7.90(3H，m)，7.86-7.11(7H，m)，5.73-5.33(1H，m)，4.55-1.70(30H，m)。
IR光谱nmax cm-1(KBr)：3384，3180，2929，2651，2553，1750，1646，1472，1456，1438，1402，1376，1282，1241，1186，1140，1109，1098，1028，952，905，757，723，707，682，637，622，543。
质谱(FAB)m/z：869((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C42H46Cl2F6N4O52HCl 5H2O)
计算(％)：C：48.85，H：5.47，N：5.43
结果(％)：C：48.61，H：5.23，N：5.27
光学旋转：[α]D 20＝+49.9(c＝0.80，甲醇)
[实施例20]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(吡咯烷-1-基)乙酰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-142二盐酸盐)
反应按照实施例18b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶，和52mg(0.73mmol)吡咯烷以得到91mg(产率：45％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2955，2927，2647，2555，2468，1751，1645，1472，1457，1438，1376，1282，1237，1186，1138，1109，1029，986，905，849，757，722，707，681。
质谱(FAB)m/z：812((M+H)+，游离形式)
[实施例21]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-141二盐酸盐)
反应按照实施例18b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶，和52mg(0.75mmol)氮杂环丁烷以得到37mg(产率：17％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3402，2930，2658，2574，2414，1752，1645，1560，1473，1438，1376，1281，1238，1186，1139，1109，1098，1078，1029，985，949，905，758，722，707，681。
质谱(FAB)m/z：798((M+H)+，游离形式)
[实施例22]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-145二盐酸盐)
反应按照实施例18b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶，和96mg(0.75mmol)4-(羟基甲基)哌啶以得到58mg(产率：26％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3374，2927，2876，2650，2552，1751，1645，1473，1457，1439，1405，1376，1330，1281，1241，1186，1164，1138，1109，1075，1040，1028，1001，985，949，905，757，722，707，681。
质谱(FAB)m/z：856((M+H)+，游离形式)
[实施例23]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[N-(2-乙氧基乙基)-N-甲基氨基]乙酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-130二盐酸盐)
反应按照实施例18b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶，和105μL(0.75mmol)2-乙氧基乙基胺以得到68mg(产率：31％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3372，3068，2928，2653，2552，1751，1645，1473，1457，1439，1406，1376，1280，1241，1186，1138，1109，1076，1028，987，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：830((M+H)+，游离形式)
[实施例24]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-146二盐酸盐)
反应按照实施例18b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶，和92mg(0.75mmol)4-哌啶乙醇以得到48mg(产率：21％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3372，3068，2928，2653，2552，1751，1645，1473，1457，1439，1406，1376，1280，1241，1186，1138，1109，1076，1028，987，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：870((M+H)+，游离形式)
[实施例25]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[(异丙基氨基)乙酰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-134二盐酸盐)
反应按照实施例18b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶，和64μL(0.75mmol)2-丙基胺以得到50mg(产率：24％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3400，2931，2664，2569，2423，1752，1645，1473，1458，1439，1376，1320，1281，1240，1207，1186，1139，1109，1098，1075，1129，905，707，681。
质谱(FAB)m/z：800((M+H)+，游离形式)
[实施例26]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[二(2-甲氧基乙基)氨基]乙酰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-140二盐酸盐)
反应按照实施例18b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.243mmol)在实施例18a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(溴乙酰基)氧基]茚满-1，4’-哌啶，和97μL(0.75mmol)二(2-甲氧基乙基)胺以得到74mg(产率：32％)标题化合物作为白色固体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3407，2931，2652，2527，2424，1751，1645，1473，1458，1440，1376，1282，1240，1223，1187，1164，1137，1028，989，905，757，707，681。
质谱(FAB)m/z：874((M+H)+，游离形式)
[实施例27]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(羧基甲基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶钠盐(示例性化合物No.2-147钠盐)
[实施例27a]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(t-丁氧基羰基甲氧基)]茚满-1，4’-哌啶
5g(7.13mmol)1-2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶溶解在6mL四氢呋喃中并在冰冷却下在10分钟内向其中滴加21mL(10.5mmol)钾二(三甲基甲硅烷基)酰胺(0.5mol/L甲苯溶液)。在混合物在冰冷却下搅拌10分钟之后，向其中加入1.58mL(10.7mmol)t-丁基溴乙酸盐。在混合物在冰冷却下搅拌10分钟之后，混合物的温度返回至室温和混合物搅拌1小时。加入水并将混合物淬灭和用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/n-己烷＝4/1)而纯化以得到3.45g(产率：59％)标题化合物。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.34-7.98(3H，m)，7.78-7.03(7H，m)，4.52-4.33(1H，m)，4.15-1.65(22H，m)，1.39(9H，)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2926，1749，1646，1473，1375，1280，1137。
质谱(FAB)m/z：815((M+H)+，游离形式)
[实施例27b]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(羧基甲基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶
7.5g(9.19mmol)在实施例27a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(t-丁氧基羰基甲氧基)]茚满-1，4’-哌啶溶解在75mL二氯甲烷中并在5分钟内向其中滴加75mL 90％含水三氟乙酸溶液。在混合物在室温下搅拌2小时之后，将溶剂在减压下蒸馏掉。将如此得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉以得到6.5g(产率：96％)标题化合物。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.20-7.90(3H，m)，7.86-7.10(7H，m)，4.55-1.55(23H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2930，1726，1645，1474，1376，1281，1138。
质谱(FAB)m/z：759((M+H)+，游离形式)
[实施例27c]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(羧基甲基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶钠盐
300mg(0.39mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(羧基甲基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶溶解在15mL 1N含水氢氧化钠溶液中并将混合物用乙酸乙酯提取两次，用饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物从n-己烷中重结晶以得到135mg(产率：44％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.34-7.98(3H，m)，7.79-7.01(7H，m)，4.59-4.42(1H，m)，4.21-4.05(2H，m)，3.96-2.83(10H，m)，2.70-1.60(10H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2922，1645，1615，1280，1138。
质谱(FAB)m/z：759((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C36H33Cl2F6N2NaO5 4H2O)
计算(％)：C：50.65，H：4.84，Cl：8.31，F：13.35，N：3.28，Na：2.69
结果(％)：C：50.59，H：4.32，Cl：7.94，F：13.07，N：3.36，Na：3.63
光学旋转：[α]D 20＝+43.4(c＝0.50，甲醇)
[实施例28]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-156盐酸盐)
300mg(0.39mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶溶解在5mL二氯甲烷中并向其中加入57μL(0.79mmol)亚硫酰氯。向混合物中加入1滴二甲基甲酰胺，随后在室温下搅拌2小时。溶剂在减压下蒸馏掉，将5mL二氯甲烷加入所得残余物中并在冰冷却下向其中加入103μL(1.18mmol)吗啉。在混合物在室温下搅拌2小时之后，将它依次用与水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物通过薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)而纯化以得到105mg(产率：32％)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶。
如此得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶溶解在4mL乙醇中并向其中加入0.5mL 4N氢氯酸-二�烷。溶剂在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将如此得到的残余物从己烷中重结晶以得到70mg(产率：64％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.35-8.00(3H，m)，7.85-7.08(7H，m)，4.37-1.58(31H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2923，1650，1437，1375，1280，1138。
质谱(FAB)m/z：828((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H42Cl3F6N3O4 3H2O)
计算(％)：C：52.27，H：5.26，Cl：11.57，F：12.40，N：4.57
结果(％)：C：52.56，H：5.05，Cl：12.14，F：12.67，N：4.70
光学旋转：[α]D 20＝+52.2(c＝0.50，甲醇)
[实施例29]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-150盐酸盐)
反应按照实施例28的类似步骤进行，其中使用300mg(0.39mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶和2.5mL氨水以得到162mg(产率：52％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.32-7.98(3H，m)，7.87-6.88(7H，m)，4.30-1.53(23H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1645，1438，1376，1280，1137。
质谱(FAB)m/z：758((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C36H36Cl3F6N3O4 4H2O)
计算(％)：C：49.87，H：5.11，Cl：12.27，F：13.15，N：4.85
结果(％)：C：49.84，H：4.81，Cl：14.91，F：13.70，N：4.83
光学旋转：[α]D 20＝+55.5(c＝0.50，甲醇)
[实施例30]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-(N，N-二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-151盐酸盐)
反应按照实施例28的类似步骤进行，其中使用300mg(0.39mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{[(2S)-2-羧基甲氧基]}茚满-1，4’-哌啶和2.5mL含水二甲基胺溶液以得到166mg(产率：51％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.34-8.30(3H，m)，7.85-7.05(7H，m)，4.31-1.58(29H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2929，1650，1439，1376，1280，1137
质谱(FAB)m/z：786((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C38H40Cl3F6N3O4 2H2O)
计算(％)：C：53.13，H：5.16，Cl：12.38，F：13.27，N：4.89
结果(％)：C：53.37，H：5.75，Cl：13.39，F：12.96，N：4.60
光学旋转：[α]D 20＝+49.1(c＝0.50，甲醇)
[实施例31]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-153二盐酸盐)
反应按照实施例28的类似步骤进行，其中使用300mg(0.39mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶和113μL(1.18mmol)二乙醇胺以得到87mg(产率：25％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.33-8.01(3H，m)，7.85-7.06(7H，m)，4.41-1.58(31H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2683，1753，1645，1439，1376，1281，1136。
质谱(FAB)m/z：846((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H45Cl4F6N3O6 4H2O)
计算(％)：C：48.45，H：5.39，Cl：14.30，F：11.49，N：4.24
结果(％)：C：48.51，H：4.99，Cl：15.23，F：11.77，N：4.28
光学旋转：[α]D 20＝+45.8(c＝0.50，甲醇)
[实施例32]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-氧代乙氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-155盐酸盐)
反应按照实施例28的类似步骤进行，其中使用300mg(0.39mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶和95μL(1.18mmol)2-(甲基氨基)乙醇以得到162mg(产率：48％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.31-7.99(3H，m)，7.88-7.06(7H，m)，4.40-1.55(30H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1753，1647，1473，1438，1376，1280，1137。
质谱(FAB)m/z：816((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C39H41Cl2F6N3O5 4/3HCl 3H2O)
计算(％)：C：50.95，H：5.30，Cl：12.85，F：12.40，N：4.57
结果(％)：C：50.63，H：5.13，Cl：13.77，F：13.05，N：4.49
光学旋转：[α]D 20＝+50.3(c＝0.33，甲醇)
[实施例33]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{2-[N-(2-羟基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-154盐酸盐)
反应按照实施例28的类似步骤进行，其中使用300mg(0.39mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶和71μL(11.18mmol)乙醇胺以得到142mg(产率：43％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.33-7.98(3H，m)，7.86-7.08(7H，m)，4.32-1.53(27H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1647，1439，1376，1280，1137。
质谱(FAB)m/z：802((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C38H40Cl3F6N3O5 3H2O)
计算(％)：C：51.10，H：5.19，Cl：11.91，F：12.76，N：4.70
结果(％)：C：51.00，H：4.95，Cl：2.76，F：13.00，N：4.72
光学旋转：[α]D 20＝+58.4(c＝0.50，甲醇)
[实施例34]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-(哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-157盐酸盐)
反应按照实施例28的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和119μL(1.18mmol)哌啶以得到168mg(产率：50％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3358，2931，1720，1645，1476，1376，1280，1139。
质谱(FAB)m/z：831((M+H)+，游离形式)
[实施例35]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-159盐酸盐)
[实施例35a]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶
3g(3.95mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶溶解在30mL四氢呋喃中并在冰冷却下在10分钟内向其中滴加5.9mL(5.9mmol)硼烷-四氢呋喃配合物(1mol/L四氢呋喃溶液)。在混合物在冰冷却下搅拌30分钟之后，混合物的温度返回至室温，随后搅拌1小时。向其中加入水并将混合物淬灭和用乙酸乙酯提取。提取物依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉，并将如此得到的残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/2)而纯化以得到2.1g(产率：71％)标题化合物。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.20-7.90(3H，m)，7.82-7.06(7H，m)，4.40-1.42(25H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2924，1645，1473，1375，1281，1139。
质谱(FAB)m/z：745((M+H)+，游离形式)
[实施例35b]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶盐酸盐
300mg(0.4mmol)在实施例35a中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶溶解在6mL乙醇中并向其中加入0.5mL 4N氢氯酸-二�烷。溶剂在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将如此得到的残余物从己烷中重结晶以得到215mg(产率：68％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.31-8.00(3H，m)，7.85-7.05(7H，m)，4.20-1.50(25H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1645，1438，1376，1280，1137。
质谱(FAB)m/z：745((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C36H37Cl3F6N2O4 2H2O)
计算(％)：C：52.92，H：4.93，Cl：13.02，F：13.95，N：3.43
结果(％)：C：52.61，H：4.70，Cl：12.68，F：14.22，N：3.48
光学旋转：[α]D 20＝+43.3(c＝0.50，甲醇)
[实施例36]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-166二盐酸盐)
200mg(0.27mmol)在实施例35b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶溶解在4mL二氯甲烷中并向其中加入56μL(0.4mmol)三乙基胺，和将27μL(0.35mmol)甲烷磺酰氯在冰冷却下加入混合物，随后在室温下搅拌30分钟。将水加入反应混合物并将二氯甲烷层用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物溶解在6mL二甲基乙酰胺中。将34mg(0.35mmol)碳酸氢钠，66mg(0.35mmol)碘化钾和35μL(0.35mmol)吗啉加入溶液，并将混合物在80℃下搅拌8小时。反应混合物的温度返回至室温，并将混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯提取两次。将乙酸乙酯层合并，依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将所得残余物通过薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)而纯化以得到125mg(产率：57％)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-[(吗啉-4-基)乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶。
125mg(0.15mmol)所得1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶溶解在3mL乙醇中并向其中加入0.5mL 4N氢氯酸-二�烷。溶剂在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将如此得到的残余物从己烷中重结晶以得到97mg(产率：74％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.35-8.01(3H，m)，7.88-7.08(7H，m)，4.29-1.60(33H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2927，2571，1644，1439，1376，1281，1136。
质谱(FAB)m/z：814((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H45Cl4F6N3O4 4H2O)
计算(％)：C：50.06，H：5.57，Cl：14.78，F：11.88，N：4.38
结果(％)：C：48.62，H：5.03，Cl：15.27，F：11.61，N：3.48
光学旋转：[α]D 20＝+48.7(c＝0.50，甲醇)
[实施例37]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-167二盐酸盐)
反应按照实施例36的类似步骤进行，其中使用200mg(0.27mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶和40μL(0.4mmol)哌啶以得到32mg(产率：14％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.31-8.00(3H，m)，7.88-7.07(7H，m)，4.31-1.51(35H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2943，2650，1644，1439，1376，1281，1137。
质谱(FAB)m/z：812((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H47Cl4F6N3O3 8H2O)
计算(％)：C：47.82，H：6.17，Cl：13.77，F：11.07，N：4.08
结果(％)：C：48.29，H：5.26，Cl：15.53，F：11.03，N：4.27
光学旋转：[α]D 20＝+44.0(c＝0.50，甲醇)
[实施例38]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]}茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-161二盐酸盐)
反应按照实施例36的类似步骤进行，其中使用200mg(0.27mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶和33mg(0.4mmol)二甲基胺盐酸盐以得到54mg(产率：25％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.31-8.00(3H，m)，7.87-7.08(7H，m)，4.35-1.53(31H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2927，2654，1644，1474，1376，1281，1137。
质谱(FAB)m/z：772((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C38H43Cl4F6N3O3 3H2O)
计算(％)：C：50.73，H：5.49，Cl：15.76，F：12.67，N：4.67
结果(％)：C：47.55，H：5.23，Cl：16.68，F：12.43，N：4.48
光学旋转：[α]D 20＝+50.5(c＝0.50，甲醇)
[实施例39]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{2-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]乙氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-165二盐酸盐)
反应按照实施例36的类似步骤进行，其中使用200mg(0.27mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶和32μL(0.4mmol)2-(甲基氨基)乙醇以得到158mg(产率：70％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.30-8.01(3H，m)，7.87-7.08(7H，m)，4.28-1.54(32H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，2654，1644，1473，1376，1281，1138。
质谱(FAB)m/z：802((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C39H45Cl4F6N3O4 3H2O)
计算(％)：C：50.39，H：5.53，Cl：15.25，F：12.26，N：4.52
结果(％)：C：50.00，H：5.50，Cl：15.22，F：11.16，N：4.30
光学旋转：[α]D 20＝+52.3(c＝0.50，甲醇)
[实施例40]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{2-[N-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-164二盐酸盐)
反应按照实施例36的类似步骤进行，其中使用200mg(0.27mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-羟基乙氧基)]茚满-1，4’-哌啶和24μL(0.4mmol)乙醇胺以得到96mg(产率：43％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.30-8.02(3H，m)，7.87-7.06(7H，m)，4.28-1.50(29H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2930，2681，1644，1439，1376，1280，1138。
质谱(FAB)m/z：788((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C38H43Cl4F6N3O4 4H2O)
计算(％)：C：48.89，H：5.51，Cl：15.19，F：12.21，N：4.50
结果(％)：C：48.75，H：4.79，Cl：15.85，F：12.20，N：4.57
光学旋转：[α]D 20＝+52.5(c＝0.50，甲醇)
[实施例41]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基})茚满-1，4’-哌啶二盐酸盐(示例性化合物No.2-163二盐酸盐)
反应按照实施例36的类似步骤进行，其中使用200mg(0.27mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和33μL(0.35mmol)二乙醇胺以得到90mg(产率：39％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3358，2931，1720，1645，1476，1376，1280，1139
质谱(FAB)m/z：832((M+H)+，游离形式)
[实施例42]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[({[二(2-羟基乙基)氨基]羰基}氨基)羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-172盐酸盐)
300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶溶解在5mL二氯甲烷中并在冰冷却下向其中加入55μL(0.64mmol)N-(氯羰基)异氰酸酯。在混合物在冰冷却下搅拌30分钟之后，向其中加入61μL(0.64mmol)二乙醇胺并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。在混合物的温度返回至室温和混合物搅拌1小时之后，将它依次用1N含水氢氯酸，水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物通过薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)而纯化以得到223mg(产率：60％)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-{[({[二(2-羟基乙基)氨基]羰基}氨基)羰基]氧基}茚满-1，4’-哌啶。
223mg(0.25mmol)所得1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-{[({[二(2-羟基乙基)氨基]羰基}氨基)羰基]氧基}茚满-1，4’-哌啶溶解在4mL乙醇中并向其中加入0.5mL4N氢氯酸-二�烷。溶剂在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将如此得到的残余物从己烷中重结晶以得到179mg(产率：77％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.33-7.99(3H，m)，7.85-7.06(7H，m)，5.34-5.20(1H，m)，4.15-1.65(29H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3394，2931，1764，1646，1474，1376，1281，1138。
质谱(FAB)m/z：875((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H43Cl3F6N4O7 4H2O)
计算(％)：C：48.81，H：5.22，Cl：10.81，F：11.58，N：5.69
结果(％)：C：49.02，H：4.92，Cl：11.62，F：11.50，N：5.86
光学旋转：[α]D 20＝+54.3(c＝0.50，甲醇)
[实施例43]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[({[(吗啉-4-基)羰基]氨基}羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-175盐酸盐)
反应按照实施例42的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和56μL(0.64mmol)吗啉以得到240mg(产率：63％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3358，2931，1720，1645，1476，1376，1280，1139。
质谱(FAB)m/z：857((M+H)+，游离形式)
[实施例44]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[({[(哌啶-1-基)羰基]氨基}羰基)氧基][茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-176盐酸盐)
反应按照实施例42的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和64μL(0.64mmol)哌啶以得到143mg(产率：38％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3358，2931，1720，1645，1476，1376，1280，1139。
质谱(FAB)m/z：855((M+H)+，游离形式)
[实施例45]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[({[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]羰基}氨基)羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-174盐酸盐)
反应按照实施例42的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和52μL(0.64mmol)2-(甲基氨基)乙醇以得到181mg(产率：48％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.34-7.98(3H，m)，7.84-7.10(7H，m)，5.34-5.20(1H，m)，4.17-1.64(28H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3272，2930，1765，1646，1475，1376，1280，1138。
质谱(FAB)m/z：845((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C39H41Cl3F6N4O6 3H2O)
计算(％)：C：50.04，H：5.06，Cl：11.36，F：12.18，N：5.06
结果(％)：C：50.69，H：4.82，Cl：11.00，F：11.66，N：6.20
光学旋转：[α]D 20＝+55.8(c＝0.50，甲醇)
[实施例46]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[({[N-(2-羟基乙基)氨基]羰基}氨基)羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-173盐酸盐)
反应按照实施例42的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和39μL(0.64mmol)乙醇胺以得到192mg(产率：52％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.31-7.98(3H，m)，7.90-7.10(7H，m)，5.24-5.11(1H，m)，4.15-1.65(25H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3358，2931，1720，1645，1476，1376，1280，1139。
质谱(FAB)m/z：831((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C38H39Cl3F6N4O6 2H2O)
计算(％)：C：50.48，H：4.79，Cl：11.76，F：12.61，N：6.20
结果(％)：C：50.69，H：4.82，Cl：11.93，F：12.09，N：6.20光学旋转：[α]D 20＝+69.3(c＝0.50，甲醇)
[实施例47]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[({[(吗啉-4-基)磺酰基]氨基}羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-184盐酸盐)
300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶溶解在5mL二氯甲烷中并在冰冷却下向其中加入63μL(0.64mmol)磺酰基异氰酸酯氯化物。在混合物在冰冷却下搅拌30分钟之后，向其中加入56μL(0.64mmol)吗啉并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。在混合物的温度返回至室温和混合物搅拌1小时之后，将混合物依次用1N氢氯酸溶液，水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物从甲醇-水中重结晶以得到215mg(产率：56％)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[(吗啉-4-基-磺酰基)氨基]羰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶。
215mg(0.24mmol)所得1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[(吗啉-4-基-磺酰基)氨基]羰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶溶解在4mL乙醇中并向其中加入0.5mL 4N氢氯酸-二�烷。溶剂在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将如此得到的残余物从己烷中重结晶以得到181mg(产率：81％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.31-7.99(3H，m)，7.87-7.10(7H，m)，5.35-5.25(1H，m )，4.21-1.68(28H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2926，1741，1645，1455，1375，1281，1162。
质谱(FAB)m/z：893((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C39H41Cl3F6N4O7S 2H2O)
计算(％)：C：48.48，H：4.69，Cl：11.01，F：11.80，N：5.80，S：3.32
结果(％)：C：48.11，H：4.66，Cl：11.25，F：11.83，N：5.87，S：3.38
光学旋转：[α]D 20＝+61.7(c＝0.50，DMSO)
[实施例48]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[(氨基磺酰基)氨基]羰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-178盐酸盐)
反应按照实施例47的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和2.5mL氨水以得到70mg(产率：12％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.35-7.97(3H，m)，7.81-7.08(7H，m)，5.48-5.19(1H，m)，4.01-1.70(20H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2927，1644，1439，1376，1280，1139
质谱(FAB)m/z：823((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C35H34Cl2F6N4O6S 1/3HCl2H2O)
计算(％)：C：48.22，H：4.43，Cl：9.49，F：13.07，N：6.43，S：3.68
结果(％)：C：48.21，H：4.29，Cl：10.09，F：13.39，N：6.34，S：3.58
光学旋转：[α]D 20＝+55.0(c＝0.50，DMSO)
[实施例49]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-({[(N，N-二甲基氨基磺酰基)氨基]羰基}氧基)]茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-179盐酸盐)
反应按照实施例47的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和2.5mL含水二甲基胺溶液以得到90mg(产率：25％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.36-7.98(3H，m)，7.82-7.10(7H，m)，5.35-5.29(1H，m)，3.99-1.65(26H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2954，1643，1473，1375，1281，1138。
质谱(FAB)m/z：851((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C37H38Cl2F6N4O6S 1/4HCl H2O)
计算(％)：C：50.57，H：4.62，Cl：9.08，F：12.97，N：6.38，S：3.65
结果(％)：C：50.45，H：4.43，Cl：9.12，F：13.31，N：6.24，S：3.71
光学旋转：[α]D 20＝+57.8(c＝0.50，DMSO)
[实施例50]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[({[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]磺酰基}氨基)羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶(示例性化合物No.2-183)
反应按照实施例47的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和52μL(0.64mmol)2-(甲基氨基)乙醇以得到30mg(产率：8％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.35-7.98(3H，m)，7.84-7.06(7H，m)，5.38-5.23(1H，m)，3.98-1.70(27H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1642，1473，1376，1281，1139。
质谱(FAB)m/z：881((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C38H40Cl2F6N4O7S 3H2O)
计算(％)：C：48.78，H：4.95，Cl：7.58，F：12.18，N：5.99，S：3.43
结果(％)：C：48.52，H：4.40，Cl：7.81，F：11.81，N：6.22，S：3.21
光学旋转：[α]D 20＝+39.7(c＝0.50，DMSO)
[实施例51]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[({[N-(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶(示例性化合物No.2-182)
反应按照实施例47的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和39μL(0.64mmol)乙醇胺以得到67mg(产率：17％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.31-7.97(3H，m)，7.78-7.03(7H，m)，5.37-5.20(1H，m)，3.98-1.68(24H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2927，1642，1475，1376，1281，1138。
质谱(FAB)m/z：867((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C37H38Cl2F6N4O7S 2H2O)
计算(％)：C：49.18，H：4.68，Cl：7.85，F：12.61，N：6.20，S：3.55
结果(％)：C：49.10，H：4.45，Cl：8.53，F：12.67，N：6.23，S：3.29
光学旋转：[α]D 20＝+47.6(c＝0.50，DMSO)
[实施例52]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺((2S)-2-{[({[二(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]氧基})茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-181盐酸盐)
反应按照实施例47的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和61μL(0.64mmol)二乙醇胺以得到60mg(产率：16％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3406，2930，1733，1643，1473，1376，1281，1139。
质谱(FAB)m/z：911((M+H)+，游离形式)
[实施例53]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[({[(吗啉-4-基)乙酰基]氨基}羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-187盐酸盐)
300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶溶解在5mL二氯甲烷中并在冰冷却下向其中加入55μL(0.64mmol)N-(氯乙酰基)异氰酸酯。在混合物在冰冷却下搅拌30分钟之后，向其中加入56μL(0.64mmol)吗啉，随后在冰冷却下搅拌30分钟。在混合物的温度返回至室温和混合物搅拌1小时之后，将它依次用1N氢氯酸溶液，水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物通过薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)而纯化以得到248mg(产率：67％)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基[吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[({[(吗啉-4-基)乙酰基]氨基}羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶。
248mg(0.29mmol)所得1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[({[(吗啉-4-基)乙酰基]氨基}羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶溶解在4mL乙醇中并向其中加入0.5mL 4N氢氯酸-二�烷。溶剂在减压下蒸馏掉，随后与二乙基醚共沸两次。将如此得到的残余物从己烷中重结晶以得到224mg(产率：84％)标题化合物作为白色晶体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.34-7.79(3H，m)，7.86-7.11(7H，m)，5.35-5.27(1H，m)，4.55-1.66(30H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2932，1785，1719，1644，1475，1376，1281，1137。
质谱(FAB)m/z：871((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H44Cl4F6N4O6 3H2O)
计算(％)：C：49.31，H：5.05，Cl：14.20，F：11.41，N：5.61
结果(％)：C：49.21，H：4.91，Cl：14.76，F：11.62，N：5.64
光学旋转：[α]D 20＝+59.4(c＝0.50，甲醇)
[实施例54]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(氨基羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-190盐酸盐)
反应按照实施例53的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和1mL氨水以得到134mg(产率：40％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1726，1645，1438，1376，1281，1138.质谱(FAB)m/z：744((M+H)+，游离形式)
[实施例55]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[({[(哌啶-1-基)乙酰基]氨基}羰基)氧基]}茚满-1，4’-哌啶盐酸盐(示例性化合物No.2-188盐酸盐)
反应按照实施例53的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和64μL(0.64mmol)哌啶以得到217mg(产率：56％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3358，2931，1720，1645，1476，1376，1280，1139。
质谱(FAB)m/z：869((M+H)+，游离形式)
[实施例56]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺{(2S)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]}茚满-1，4’-哌啶(示例性化合物No.2-191)
反应按照实施例27a的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和73μL(0.64mmol)2-甲氧基乙氧基甲基氯以得到110mg(产率：34％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2926，1645，1472，1375，1280，1137。
质谱(FAB)m/z：789((M+H)+，游离形式)
[实施例57]1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-(2-甲氧基甲氧基)]茚满-1，4’-哌啶(示例性化合物No.2-192)
反应按照实施例27a的类似步骤进行，其中使用300mg(0.43mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶和49μL(0.64mmol)氯甲基甲基醚以得到121mg(产率：37％)标题化合物作为白色晶体。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1646，1472，1375，1280，1139。
质谱(FAB)m/z：745((M+H)+，游离形式)
[实施例58]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-418盐酸盐)
[实施例58a]4-(甲基氨基)丁烷-1-醇盐酸盐
4.00g(0.045mol)4-氨基丁烷-1-醇溶解在10mL甲酸乙酯中并将混合物回流6小时。在混合物的温度返回至室温之后，将溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝5∶5∶1)而纯化以得到4.16g(产率：79％)4-羟基丁基甲酰胺。将4.16g(0.036mol)所得4-羟基丁基甲酰胺溶解在10mL无水四氢呋喃中并随后将混合物在0℃下在氮气氛下搅拌。将1.35g(0.036mol)氢化锂铝在5分钟内加入反应溶液并随后将混合物回流。在6小时之后，将反应混合物冷却至0℃并在10分钟内向其中慢慢加入将5.00g硫酸钠10水合物和40mL四氢呋喃。然后，搅拌该混合物直至反应混合物变成白色浑浊。沉淀物质通过过滤而去除和在将残余物冷却至0℃的同时向其中逐渐地加入10mL 4N氢氯酸-二�烷之后，将溶剂蒸馏掉以得到4.51g(产率：91％)标题化合物。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：3.61(2H，t，J＝6.1Hz)，3.02(2H，t，7.7Hz)，2.70(3H，)，1.81-1.73(2H，m)，1.65-1.58(2H，m)。
[实施例58b]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
3g(3.95mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶溶解在10mL二氯甲烷中并向其中加入406μL(4.74mmol)草酰氯。向混合物中加入1滴二甲基甲酰胺，随后在室温下搅拌20分钟。向其中新加入169μL(1.98mmol)草酰氯并将混合物进一步搅拌20分钟。将通过在减压下蒸馏掉溶剂而得到的残余物溶解在10mL二氯甲烷中，然后将该溶液滴加至在实施例58a中得到的4-(甲基氨基)丁烷-1-醇盐酸盐，和1.93mL(13.9mmol)三乙基胺在二氯甲烷(5mL)中的溶液并将混合物搅拌30分钟。反应混合物依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝5/5/0-1)而纯化以得到1.89g(产率：57％)2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶[-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺。
如此得到的2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺溶解在20mL乙酸乙酯中并将混合物用20mL 1N含水氢氯酸溶液提取。在乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥之后，将溶剂在减压下蒸馏掉。如此得到的无定形物质通过加入n-己烷而过滤收集以得到1.89g(产率：96％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.20-7.14(10H，m)，4.37-1.53(34H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3407，2930，1649，1474，1439，1376，1281，1185，1139，1108
质谱(FAB)m/z：844((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H45Cl2F6N3O5HCl H2O)
计算(％)：C：54.77，H：5.38，Cl：11.83，N：4.67。
结果(％)：C：54.92，H：5.47，Cl：11.59，N：4.59。
[实施例59]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺(示例性化合物No.2-418)
600mg(0.68mmol)在实施例58中得到的2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐溶解在50mL乙酸乙酯中并将混合物依次用100mL饱和含水碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉以得到575mg(产率：100％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.10-7.10(10H，m)，4.70-1.20(34H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3431，2928，1645，1473，1440，1375，1281，1184，1138，1097，1030，905，756，707，681。
质谱(FAB)m/z：844(M+H)+
元素分析(用于C41H45Cl2F6N3O5 0.5H2O)
计算(％)：C：57.68，H：5.43，Cl：8.31，F：13.35，N：4.92
结果(％)：C：57.49，H：5.34，Cl：8.39，F：13.73，N：4.85
[实施例60]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺1/2硫酸盐(示例性化合物No.2-418 1/2硫酸盐)
100mg(0.12mmol)在实施例59中得到的2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺溶解在2mL乙醇中并在冰冷却下向其中加入30μL(0.12mmol)4N硫酸。溶剂在减压下蒸馏掉以得到104mg(产率：98％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.00-7.00(10H，m)，4.40-1.40(34H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3412，2932，2561，1649，1474，1439，1376，1281，1139，1029，905，758，681，620。
质谱(FAB)m/z：844((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H45Cl2F6N3O5 0.5H2SO4 H2O)
计算(％)：C：54.01，H：5.31，Cl：7.78，F：12.50，N：4.61，S：1.76
结果(％)：C：53.54，H：5.13，Cl：7.94，F：12.53，N：4.51，S：1.88
[实施例61]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺富马酸盐(示例性化合物No.2-418富马酸盐)
100mg(0.12mmol)在实施例59中得到的2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺溶解在1mL乙醇中并向其中加入14mg(0.12mmol)富马酸。溶剂在减压下蒸馏掉以得到114mg(产率：100％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.20-7.30(6H，m)，7.25-7.10(4H，m)，6.71(2H，)，4.45-2.80(24H，m)，2.70-1.40(10H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3407，2932，2561，1710，1649，1474，1439，1376，1281，1185，1139，1029，983，905，757，681，648。
质谱(FAB)m/z：844((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H45Cl2F6N3O5 C4H4O4 H2O)
计算(％)：C：55.22，H：5.25，Cl：7.24，F：11.65，N：4.29
结果(％)：C：55.17，H：5.14，Cl：7.42，F：11.56，N：4.17
[实施例62]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(示例性化合物No.2-418 L-(+)-酒石酸盐)
100mg(0.12mmol)在实施例59中得到的2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺溶解在1mL乙醇中并向其中加入18mg(0.12mmol)L-(+)-酒石酸。溶剂在减压下蒸馏掉以得到118mg(产率：100％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.20-7.10(10H，m)，4.50-1.40(36H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3321，2932，2560，1734，1648，1438，1376，1281，1137，905，681。
质谱(FAB)m/z：844((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H45Cl2F6N3O5 C4H6O6 H2O)
计算(％)：C：53.36，H：5.27，Cl：7.00，F：11.25，N：4.15
结果(％)：C：53.29，H：5.14，Cl：7.36，F：11.04，N：4.03
[实施例63]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺马来酸盐(示例性化合物No.2-418马来酸盐)
200mg(0.24mmol)在实施例59中得到的2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺溶解在2mL乙醇中并向其中加入27mg(0.24mmol)马来酸。溶剂在减压下蒸馏掉以得到227mg(产率：100％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.20-7.40(6H，m)，7.25-7.10(4H，m)，6.26(2H，)，4.45-2.80(24H，m)，2.65-1.40(10H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3424，2932，2574，1648，1582，1476，1376，1281，1186，1138，1029，905，865，757，707，681。
质谱(FAB)m/z：844((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H45Cl2F6N3O5 C4H4O4 H2O)
计算(％)：C：55.22，H：5.25，Cl：7.24，F：11.65，N：4.29
结果(％)：C：54.94，H：5.06，Cl：7.38，F：11.53，N：4.19
[实施例64]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(3-羟基丙基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-417盐酸盐)
[实施例64a]3-(甲基氨基)丙烷-1-醇盐酸盐
反应按照实施例58a的类似步骤进行，其中使用2g(0.027mol)4-氨基丙烷-1-醇以得到2.77g(产率：83％)标题化合物。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：3.70(2H，t，5.9Hz)，3.12(2H，t，7.1Hz)，2.70(3H，)，1.91-1.85(2H，m)。
[实施例64b]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(3-羟基丙基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
反应按照实施例58b的类似步骤进行，其中使用2.86g(3.76mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，和在实施例64a中得到的3-(甲基氨基)丙烷-1-醇盐酸盐，以得到1.62g(产率：52％)2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(3-羟基丙基)-N-甲基乙酰胺。
1g(1.2mmol)如此得到的2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(3-羟基丙基)-N-甲基乙酰胺类似于实施例58b进行处理以得到956mg(产率：92％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.10-7.12(10H，m)，4.45-1.64(32H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3384，2927，1649，1474，1439，1376，1282，1185，1139，1109
质谱(FAB)m/z：830((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H43Cl2F6N3O5 HCl 2H2O)
计算(％)：C：53.19，H：5.36，Cl：11.78，N：4.65。
结果(％)：C：52.54，H：5.04，Cl：11.27，N：4.43。
[实施例65]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-422盐酸盐)
[实施例65a]2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙醇盐酸盐
反应按照实施例58a的类似步骤进行，其中使用2g(0.019mol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇以得到1.99g(产率：67％)标题化合物。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：3.75-3.70(4H，m)，3.60(2H，t，J＝4.4)，3.22(2H，t，J＝4.9Hz)，2.73(3H，)。
[实施例65b]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐
反应按照实施例58b的类似步骤进行，其中使用100mg(0.136mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，和106mg(0.678mmol)在实施例65a中得到的2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙醇盐酸盐以得到68.2mg(产率：58％)2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基[-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基乙酰胺。
68.2mg(0.079mmol)所得2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基乙酰胺溶解在5mL二氯甲烷中并向其中滴加0.2mL 4N氢氯酸-二�烷溶液。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的无定形物质通过加入n-己烷而过滤收集以得到63.6mg(产率：89％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.07-7.14(10H，m)，4.46-2.16(34H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3384，2927，1650，1474，1439，1376，1282，1185，1137
质谱(FAB)m/z：860((M+H)+，游离形式)
[实施例66]3-(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基乙酰基]哌啶-4-基}丙烷-1-醇盐酸盐(示例性化合物No.2-583盐酸盐)
[实施例66a]3-哌啶-4-基丙烷-1-醇盐酸盐
1.00g(7.29mmol)4-吡啶丙醇溶解在3N含水氢氯酸溶液中并向其中加入206mg铂氧化物，随后在室温下在氢气氛下在正常压力下搅拌该混合物12小时。反应混合物用Celite过滤并将滤液在减压下过滤掉。将如此得到的残余物从甲醇-醚中再沉淀以得到1.31g(产率：定量)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：6.45(2H，t，J＝6.5Hz)，3.42-3.33(2H，m)，2.96(3H，brt，J＝12.5Hz)，1.96(2H，brd，J＝13.7Hz)，1.68-1.50(3H，m)，1.44-1.30(4H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3440，2945，2851，2802，2687，2625，2493，1585，1453，1391，1102，1042，978，956，592，514。
质谱(FAB)m/z：143(M+×，游离形式)
[实施例66b]3-(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基乙酰基]哌啶-4-基}丙烷-1-醇盐酸盐
2.02g(2.67mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，和881μL(8.02mmol)N-甲基吗啉溶解在40mL二氯甲烷中并在冰冷却下在搅拌下向其中加入263μL(2.94mmol)氯甲酸乙酯，随后搅拌该混合物15分钟。将720mg(4.01mmol)3-哌啶-4-基丙烷-1-醇，所得在实施例66b在冰冷却下加入反应混合物。在混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中加入乙酸乙酯进行稀释并将混合物依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸镁上干燥。在过滤之后，滤液在减压下蒸发并将如此得到的残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝88/12)而纯化以得到1.82g 3-(1-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基乙酰基]哌啶-4-基}丙烷-1-醇。
如此得到的3-(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基乙酰基]哌啶-4-基}丙烷-1-醇溶解在40mL乙酸乙酯中并向其中加入1.00mL 4N氢氯酸-二�烷。溶剂在减压下蒸馏掉并向其中加入30mL n-己烷-乙酸乙酯(1∶1)，随后共沸。将如此得到的残余物从二氯甲烷-己烷再沉淀以得到1.98g(产率：77％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.14(1H，brs)，7，98(2H，brs)，7.62(1H，brs)，7.70-7.45(2H，m)，7.27-7.10(4H，m)，4.45-0.85(38H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3422，2931，2861，2555，1647，1473，1457，1440，1376，1280，1242，1185，1166，1139，1110，1029，904，758，681。
质谱(FAB)m/z：884((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C44H50Cl3F6N3O5 0.5H2O)
计算(％)：C：56.81，H：5.53，Cl：11.43，F：12.25，N：4.52
结果(％)：C：56.78，H：5.80，Cl：11.37，F：12.22，N：4.36
[实施例67]2-(4-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)乙醇盐酸盐(示例性化合物No.2-614盐酸盐)
120mg(0.158mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶溶解在5mL二氯甲烷中并向其中加入27μL(0.316mmol)草酰氯。向混合物中加入1滴二甲基甲酰胺，随后在室温下搅拌1小时。将通过在减压下蒸馏掉溶剂而得到的残余物溶解在5mL二氯甲烷中。向该混合物中滴加1-(2-羟基乙基)哌嗪，随后搅拌30分钟。混合物依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝5/5/0-2)而纯化以得到60mg(产率：44％)2-(4-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)乙醇。
所得2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺溶解在5mL二氯甲烷中并向其中滴加0.2mL 4N氢氯酸-二�烷溶液。溶剂在减压下蒸馏掉并将所得无定形物质通过加入n-己烷而过滤收集以得到50mg(产率：80％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.28-7.95(3H，m)，7.70-7.15(7H，m)，4.65-1.66(35H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3342，2927，2578，1649，1473，1439，1376，1282，1139
质谱(FAB)m/z：871((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C42H46Cl2F6N4O5 2HCl H2O)
计算(％)：C：52.40，H：5.24，N：5.82。
结果(％)：C：52.54，H：5.04，N：5.43。
[实施例68]3-((2R)-1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}吡咯烷-2-基)丙烷-1-醇盐酸盐(示例性化合物No.2-574盐酸盐)
[实施例68a]苄基(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸盐
2g(0.0198mol)(2R)-吡咯烷-2-基甲醇溶解在20mL乙酸乙酯中，向其中加入20mL水，并搅拌该混合物。将3.3g(0.30mol)碳酸氢钠加入混合物，随后搅拌该混合物5分钟。向混合物中滴加4.24mL(0.03mol)甲酸苄基酯，随后搅拌5小时。在乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥之后，将溶剂在减压下蒸馏掉以定量得到标题化合物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.28(5H，m)，5.16(2H，)，4.12-3.90(1H，br)，3.83-3.33(4H，m)，2.19-1.51(4H，m)。
[实施例68b]苄基(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸盐
1g(4.25mmol)在实施例68a中得到的苄基(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸盐溶解在15mL二氯甲烷中并将混合物在冰冷却下搅拌。向混合物中加入1.98g(4.68mmol)Dess-Martin全碘烷(periodinane)，随后搅拌2小时。在将饱和含水碳酸氢钠溶液和含水硫代硫酸钠溶液(2eq.)加入混合物中并将混合物搅拌30分钟之后，将混合物用二氯甲烷提取三次。在二氯甲烷层在无水硫酸钠上干燥之后，将溶剂在减压下蒸馏掉以得到标题化合物的粗品。
[实施例68c]苄基(2R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)吡咯烷-1-羧酸盐
929μL(4.68mmol)三乙基膦酰基乙酸盐溶解在15mL四氢呋喃中并在-50℃下在氮气氛下搅拌的同时在5分钟内向其中滴加3.19mL n-丁基锂在己烷中的1.6M溶液，随后搅拌该混合物20分钟。将10mL在实施例68b中得到的苄基(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸在四氢呋喃中的溶液在5分钟内滴加至反应混合物并将混合物的温度升至室温，随后搅拌8小时。将水加入反应混合物并将混合物用乙酸乙酯提取三次。在乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥之后，将溶剂在减压下蒸馏掉。如此得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/5)而纯化以得到1.13g(产率：88％)标题化合物，为(E)和(Z)形式的混合物。
[实施例68d]苄基(2R)-2-[(1E)-3-羟基丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸盐
283mg(0.933mmol)在实施例68c中得到的苄基(2R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)吡咯烷-1-羧酸盐溶解在5mL四氢呋喃中并在-78℃下在氮气氛下搅拌的同时在5分钟内向其中滴加1.85mL(1.87mmol)二异丁基氢化铝在甲苯中的1.01M溶液。在混合物搅拌1小时之后，去除冷却浴并将混合物通过慢慢地逐滴加入水而淬灭。向其中加入水和乙酸乙酯并进行提取操作。在乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥之后，将溶剂在减压下蒸馏掉。如此得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)而纯化以得到135mg(产率：55％)标题化合物。
(E)形式
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.49-7.25(5H，m)，5.80-5.55(2H，m)，5.26-5.00(2H，m)，4.50-4.30(1H，m)，4.19-3.88(2H，m)，3.52-3.34(2H，m)，2.11-1.67(4H，m)。
(Z)形式
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.64-7.25(5H，m)，5.89-5.82(1H，m)，5.39(2H，t，J＝10.5Hz)，5.16-5.08(2H，dd，J＝32.0，12.5Hz)，4.86(1H，m)，4.53-4.48(1H，dd，J＝12.3，8.8Hz)，3.94-3.90(1H，m)，3.59-3.30(2H，m)，2.14-1.52(4H，m)。
[实施例68e]3-[(2R)-吡咯烷-2-基]丙烷-1-醇盐酸盐
在实施例68d中得到的苄基(2R)-2-[(1E)-3-羟基丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸盐溶解在5mL乙醇中并向其中加入50mg 10％钯-碳，随后将混合物在氢气氛下剧烈搅拌。在1小时30分钟之后，钯-碳通过过滤而去除并向残余物中滴加0.5mL 4N氢氯酸/二�烷溶液。溶剂在减压下蒸馏掉以得到标题化合物作为无色油。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：3.61(2H，t)，3.44-3.51(1H，m)，2.27-2.21(35H，m)，2.12-1.99(2H，m)，1.84-1.76(2H，m)，1.69-1.60(3H，m)。
[实施例68f]3-((2R)-1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}吡咯烷-2-基)丙烷-1-醇盐酸盐
反应按照实施例58b的类似步骤进行，其中使用200mg(0.263mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，和在实施例68e中得到的3-[(2R)-吡咯烷-2-基]丙烷-1-醇盐酸盐，以得到102mg(产率：44％)3-((2R)-1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}吡咯烷-2-基)丙烷-1-醇。
1g(1.2mmol)所得2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(3-羟基丙基)-N-甲基乙酰胺类似于实施例58b进行处理以得到98mg(产率：93％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.15-7.14(10H，m)，4.36-1.35(36H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3401，2931，2559，1646，1281，1185，1139。
质谱(FAB)m/z：870((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C43H47Cl2F6N3O5 HCl)
计算(％)：C：55.44，H：5.27，N：4.51。
结果(％)：C：55.17，H：5.43，N：4.47。
[实施例69]2-(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(示例性化合物No.2-582盐酸盐)
200mg(0.26mmol)在实施例27b中得到的1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶溶解在4mL二氯甲烷中并在冰冷却下向其中加入46μL(0.53mmol)草酰氯。向混合物中加入1滴二甲基甲酰胺，随后在室温下搅拌30分钟。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物溶解在4mL二氯甲烷中。将68mg(0.53mmol)4-哌啶乙醇和110μL(0.79mmol)三乙基胺在冰冷却下加入该溶液。在混合物在室温下搅拌2小时之后，将它依次用与水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将如此得到的残余物通过薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)而纯化。
如此得到的2-(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)乙醇溶解在20mL乙酸乙酯中并将混合物一次用50mL 1N氢氯酸和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将所得残余物用己烷洗涤以得到129mg(产率：54％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：12.05(1H，brs)，8.20-7.90(3H，m)，7.70-7.10(7H，m)，4.50-2.90(23H，m)，2.80-2.10(7H，m)，1.90-1.00(6H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3414，2926，2560，1648，1473，1440，1375，1281，1139，1029，985，905，757，681。
质谱(FAB)m/z：870((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C43H48Cl3F6N3O5 1.5H2O)
计算(％)：C：55.28，H：5.50，Cl：11.38，F：12.20，N：4.50
结果(％)：C：55.20，H：5.53，Cl：11.24，F：12.53，N：4.33
[实施例70]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲氧基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-460盐酸盐)
[实施例70a]4-(甲氧基氨基)丁烷-1-醇
1.10g(7.19mmol)4-溴-1-丁醇溶解在20mL乙醇中并向其中加入4.59g(28.8mmol)O-甲基羟基胺盐酸盐和6.02mL(43.1mmol)三乙基胺，随后在70℃下搅拌混合物2小时。将乙酸乙酯加入反应混合物，沉淀物通过过滤而去除并将溶剂在减压下蒸馏掉。残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-50/50)而纯化以得到52mg(产率：6％)标题化合物作为浅黄色油。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：3.72(3H，)，3.58(2H，t，J＝6.1Hz)，3.11(2H，t，J＝7.2Hz)，1.76-1.56(4H，m)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3390，2946，2726，1637，1465，1445，1035。
质谱(EI)m/z：119(M+)
[实施例70b]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲氧基乙酰胺盐酸盐
反应按照实施例69的类似步骤进行，其中使用200mg(0.26mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，46μL(0.53mmol)草酰氯，47mg(0.40mmol)在实施例70a中得到的4-(甲氧基氨基)丁烷-1-醇，和110μL(0.79mmol)三乙基胺以得到86mg(产率：36％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：12.11(1H，brs)，8.10-7.90(3H，m)，7.70-7.10(7H，m)，4.50-2.90(23H，m)，2.85-2.10(5H，m)，1.80-1.50(6H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3394，2936，2555，1649，1473，1440，1376，1281，1138，1029，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：860((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H46Cl3F6N3O6 H2O)
计算(％)：C：53.81，H：5.29，Cl：11.62，F：12.46，N：4.59
结果(％)：C：53.82，H：5.22，Cl：11.31，F：12.40，N：4.59
[实施例71]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(5-羟基戊基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-419盐酸盐)
[实施例71a]5-羟基戊基甲酰胺
2.06g(20.0mmol)5-氨基-1-戊醇溶解在5mL甲酸乙酯中并将混合物在90℃下搅拌4小时。溶剂在减压下蒸馏掉并将所得残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-70/30)而纯化以得到1.90g(产率：73％)标题化合物作为浅黄色油。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.14(1H，)，5.69(1H，brs)，3.68-3.60(2H，m)，3.35-3.26(2H，m)，1.64-1.36(6H，m)。
质谱(EI)m/z：131(M+)
[实施例71b]5-(甲基氨基)戊烷-1-醇
1.90g(14.5mmol)在实施例71a中得到的5-羟基戊基甲酰胺溶解在20mL四氢呋喃中，并将17.4mL(17.4mmol)氢化锂铝在四氢呋喃中的1M溶液在冰冷却下滴加至该溶液，随后在90℃下搅拌混合物2小时。然后，将28g(87mmol)硫酸钠10水合物和20mL二乙基醚在冰冷却下加入反应混合物并将混合物在室温下下搅拌18小时。在反应混合物用Celite过滤，溶剂在减压下蒸馏掉并将所得残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝95/5/0-80/19/1)而纯化以得到1.36g(产率：80％)标题化合物作为浅黄色油。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：3.54(2H，t，J＝6.7Hz)，2.56-2.50(2H，m)，2.35(3H，)，1.58-1.32(6H，m)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3377，3306，2936，2862，1646，1537，1477，1387，1313，1073，1055。
质谱(EI)m/z：117(M+)
[实施例71c]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(5-羟基戊基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
反应按照实施例69的类似步骤进行，其中使用110mg(0.15mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，25μL(0.29mmol)草酰氯，51mg(0.43mmol)在实施例71b中得到的5-(甲氧基氨基)戊烷-1-醇，和91μL(0.65mmol)三乙基胺以得到29mg(产率：22％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：12.06(1H，brs)，8.10-7.90(3H，m)，7.70-7.10(7H，m)，4.40-2.60(29H，m)，2.50-2.10(3H，m)，1.80-1.20(4H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3409，2931，2561，1649，1474，1439，1376，1281，1185，1139，1029，905，757，681。
质谱(FAB)m/z：858((M+H)+，游离形式)
[实施例72]4-[{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁酸盐酸盐(示例性化合物No.2-495盐酸盐)
[实施例72a]乙基4-(甲基氨基)丁酸盐酸盐
2.00g(13.0mmol)4-(甲基氨基)丁酸盐酸盐溶解在40mL乙醇中并向其中加入69μL(1.30mmol)浓硫酸，随后在90℃下搅拌混合物1小时。溶剂在减压下蒸馏掉，随后与甲苯共沸。3.02g所得残余物原样用于随后反应。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，3.03(2H，t，J＝7.6Hz)，2.69(3H，)，2.47(2H，t，J＝7.0Hz)，1.99-1.90(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)。
[实施例72b]乙基4-[{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁酸盐酸盐
反应按照实施例69的类似步骤进行，其中使用200mg(0.26mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，46μL(0.53mmol)草酰氯，96mg(0.53mmol)在实施例72a中得到的乙基4-(甲基氨基)丁酸盐酸盐，和184μL(1.32mmol)三乙基胺以得到165mg(产率：68％)标题化合物作为白色固体。
[实施例72c]4-[{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁酸盐酸盐
120mg(0.13mmol)在实施例72b中得到的乙基4-[{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁酸盐酸盐溶解在1.5mL四氢呋喃中并在冰冷却下向其中加入1.5mL甲醇，和0.39mL(0.39mmol)1N含水氢氧化钠溶液，随后在室温下搅拌该混合物18小时。将20mL 1N氢氯酸在冰冷却下加入反应混合物并将混合物用乙酸乙酯提取。提取物依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将所得残余物通过薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)而纯化。所得纯化产物溶解在20mL乙酸乙酯中，混合物依次用50mL 1N氢氯酸和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥，并将溶剂在减压下蒸馏掉。所得残余物用己烷洗涤以得到59mg(产率：51％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：11.82(1H，brs)，8.10-7.85(3H，m)，7.75-7.10(7H，m)，4.40-1.50(32H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2930，2576，1731，1650，1474，1439，1376，1282，1029，905，756，681。
质谱(FAB)m/z：858((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H44Cl3F6N3O6 2H2O)
计算(％)：C：52.88，H：5.20，Cl：11.42，F：12.24，N：4.51
结果(％)：C：52.94，H：4.97，Cl：10.93，F：12.66，N：4.33
[实施例73](1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(示例性化合物No.2-581盐酸盐)
反应按照实施例69的类似步骤进行，其中使用200mg(0.26mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，46μL(0.53mmol)草酰氯，61mg(0.53mmol)4-哌啶甲醇和110μL(0.79mmol)三乙基胺以得到76mg(产率：32％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：12.00(1H，brs)，8.15-7.90(3H，m)，7.70-7.10(7H，m)，4.50-2.90(23H，m)，2.80-2.10(7H，m)，1.90-1.10(4H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3400，2926，2562，1648，1473，1441，1376，1281，1139，1029，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：856((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C42H46Cl3F6N3O5 1.5H2O)
计算(％)：C：54.82，H：5.37，Cl：11.56，F：12.39，N：4.57
结果(％)：C：54.64，H：5.17，Cl：11.48，F：12.82，N：4.30
[实施例74]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(6-羟基己基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-421盐酸盐)
[实施例74a]6-羟基己基甲酰胺
反应按照实施例71a的类似步骤进行，其中使用1.50g(12.8mmol)6-氨基-1-己醇和3mL甲酸乙酯以得到1.34g(产率：72％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.01(1H，)，3.54(2H，t，J＝6.6Hz)，3.21(2H，t，J＝6.8Hz)，1.60-1.30(8H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3376，3311，3040，2936，2857，1655，1526，1464，1385，1242，1063，1049。
质谱(EI)m/z：144(M-H)+
[实施例74b]6-(甲基氨基)己烷-1-醇
反应按照实施例71b的类似步骤进行，其中使用1.34g(9.23mmol)在实施例74a中得到的6-羟基己基甲酰胺，和11.1mL(11.1mmol)氢化锂铝在四氢呋喃中的1mol/l溶液以得到0.89g(产率：74％)标题化合物作为浅黄色油。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：3.53(2H，t，J＝6.7Hz)，2.56-2.50(2H，m)，2.35(3H，)，1.58-1.30(8H，m)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3299，2932，2858，1650，1539，1475，1379，1059。
质谱(EI)m/z：131(M+)
[实施例74c]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(6-羟基己基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
反应按照实施例69的类似步骤进行，其中使用110mg(0.15mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，25μL(0.29mmol)草酰氯，57mg(0.43mmol)在实施例74b中得到的6-(甲基氨基)己烷-1-醇，和91μL(0.65mmol)三乙基胺以得到54mg(产率：33％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：12.05(1H，brs)，8.15-7.90(3H，m)，7.70-7.10(7H，m)，4.40-2.60(29H，m)，2.50-2.10(3H，m)，1.80-1.20(6H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3418，2931，2559，1649，1474，1439，1376，1281，1185，1139，1029，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：872((M+H)+，游离形式)
[实施例75]2-[(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基[-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)氧基]乙醇盐酸盐(示例性化合物No.2-586盐酸盐)
[实施例75a]叔丁基4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)哌啶-1-羧酸盐
5.00g(24.8mmol)叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸盐溶解在100mL二甲基甲酰胺中并在冰冷却下向其中加入1.08g(24.8mmol)氢化钠(55％或更多，油状)，随后在室温下搅拌混合物4小时。然后，将20mL 6.54g(27.3mmol)(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷在二甲基甲酰胺中的溶液在冰冷却下滴加至反应混合物并将混合物在室温下搅拌2天。将水在冰冷却下加入反应混合物并将混合物用乙酸乙酯提取，随后依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将所得残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10)而纯化以得到1.65g(产率：18％)标题化合物作为无色油。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：3.80-3.68(4H，m)，3.56-3.46(3H，m)，3.14-3.04(2H，m)，1.86-1.76(2H，m)，1.58-1.46(2H，m)，1.45(9H，)，0.90(9H，)，0.07(6H，)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3475，2953，2931，2859，1699，1422，1366，1253，1237，1175，1111，836，777。
质谱(FAB)m/z：360(M+H)+
[实施例75b]叔丁基4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-羧酸盐
1.65g(4.59mmol)在实施例75a中得到的叔丁基4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)哌啶-1-羧酸盐溶解在20mL四氢呋喃中并在冰冷却下向其中加入6.88mL(6.88mmol)四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液，随后在室温下搅拌混合物2小时。将水加入反应混合物并将混合物用乙酸乙酯提取，随后依次用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将所得残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10-30/70)而纯化以得到0.94g(产率：84％)标题化合物作为无色油。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：3.84-3.68(4H，m)，3.58(2H，t，J＝4.6Hz)，3.54-3.46(1H，m)，3.14-3.02(2H，m)，2.01(1H，t，J＝6.1Hz)，1.90-1.80(2H，m)，1.58-1.40(11H，m)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3458，2933，2867，1695，1426，1367，1276，1240，1173，1141，1114，1067。
质谱(FAB)m/z：246(M+H)+
[实施例75c]2-(哌啶-4-基氧基)乙醇
0.94g(3.83mmol)在实施例75b中得到的叔丁基4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-羧酸盐溶解在12mL二氯甲烷中并在冰冷却下向其中加入6mL三氟乙酸，随后在室温下搅拌混合物2小时。溶剂在减压下蒸馏掉，随后与甲苯共沸。所得残余物通过硅胶色谱(硅胶：Chromatrex NH，100-200目，洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10)而纯化以得到564mg(产率：100％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：3.65(2H，t，J＝4.9Hz)，3.55(2H，t，J＝4.9Hz)，3.54-3.46(1H，m)，3.12-3.04(2H，m)，2.72-2.64(2H，m)，1.98-1.90(2H，m)，1.58-1.50(2H，m)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3290，2936，2860，1690，1452，1423，1201，1119，1070。
质谱(FAB)m/z：146(M+H)+
[实施例75d]2-[(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)氧基]乙醇盐酸盐
反应按照实施例66b的类似方式进行，其中使用150mg(0.20mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，21μL(0.22mmol)氯甲酸乙酯，65μL(0.59mmol)N-甲基吗啉和43mg(0.30mmol)在实施例75c中得到的2-(哌啶-4-基氧基)乙醇，以得到116mg(产率：64％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：12.11(1H，brs)，8.15-7.90(3H，m)，7.70-7.10(7H，m)，4.40-2.90(25H，m)，2.80-2.60(2H，m)，2.50-2.10(3H，m)，1.95-1.55(6H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3394，2929，2555，1649，1473，1440，1375，1282，1185，1138，1108，1029，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：886((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C43H48Cl3F6N3O6 0.5H2O)
计算(％)：C：55.40，H：5.30，Cl：11.41，F：12.23，N：4.51
结果(％)：C：55.06，H：5.30，Cl：11.22，F：12.27，N：4.35
[实施例76]N-[(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-590盐酸盐)
[实施例76a]2-(苄基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)乙酰胺
2.00g(12.0mmol)苄基氧基乙酸溶解在40mL二氯甲烷中并在冰冷却下向其中加入2.77g(14.4mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，2.21g(14.4mmol)1-羟基苯并三唑1水合物，2.52mL(18.1mmol)三乙基胺和2.52g(13.2mmol)4-氨基-1-苄基哌啶，随后在室温下搅拌混合物18小时。将二氯甲烷加入反应混合物并将混合物依次用饱和含水碳酸氢钠溶液，水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏掉并将所得残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)而纯化以得到2.82g(产率：69％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：7.40-7.22(10H，m)，6.46(1H，J＝7.3Hz)，4.56(2H，)，3.96(2H，)，3.90-3.80(1H，m)，3.49(2H，)，2.84-2.76(2H，m)，2.18-2.08(2H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.53-1.43(2H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3309，3025，2931，2795，1643，1549，1495，1451，1337，1283，1105，988，736，700，652。
质谱(FAB)m/z：339(M+H)+
[实施例76b]2-羟基-N-哌啶-4-基乙酰胺
2.82g(8.33mmol)在实施例76a中得到的2-(苄基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)乙酰胺溶解在60mL乙醇中并在氮气氛下向其中加入0.60g 10％钯-碳(水分含量：51.7％)，随后在氢气氛下在50℃下搅拌混合物4小时。在反应混合物用Celite过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏掉以得到1.26g(产率：96％)标题化合物作为浅黄色固体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：3.94(2H，)，3.86-3.78(1H，m)，3.08-3.00(2H，m)，2.68-2.60(2H，m)，1.88-1.80(2H，m)，1.50-1.40(2H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3323，3248，2942，2894，1659，1538，1452，1431，1364，1330，1084，1010，437。
质谱(FAB)m/z：159(M+H)+
[实施例76c]N-(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐
反应按照实施例66b的类似方式进行，其中使用150mg(0.20mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，21μL(0.22mmol)氯甲酸乙酯，65μL(0.59mmol)N-甲基吗啉和37mg(0.24mmol)在实施例76b中得到的2-羟基-N-哌啶-4-基乙酰胺，以得到89mg(产率：48％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：11.94(1H，brs)，8.15-7.90(3H，m)，7.75-7.10(7H，m)，6.63-6.53(1H，m)4.50-1.20(34H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3340，2928，1650，1529，1473，1440，1375，1282，1185，1139，1029，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：899((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C43H47Cl3F6N4O6H2O)
计算(％)：C：54.12，H：5.18，Cl：11.15，F：11.95，N：5.87
结果(％)：C：53.81，H：5.22，Cl：10.72，F：11.60，N：5.50
[实施例77]2-[(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)甲氧基]乙醇盐酸盐(示例性化合物No.2-591盐酸盐)
[实施例77a]苄基4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸盐
反应按照实施例75a的类似方式进行，其中使用5.00g(20.1mmol)苄基4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸盐，0.88g(20.1mmol)氢化钠(55％或更多，油状)和5.28g(22.1mmol)(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷以得到237mg(产率：3％)标题化合物作为棕色油。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：7.40-7.28(5H，m)，5.12(2H，)，4.28-4.10(2H，m)，3.74(2H，t，J＝5.4Hz)，3.49(2H，t，J＝5.4Hz)，3.31(2H，J＝5.9Hz)，2.86-2.70(2H，m)，1.82-1.68(3H，m)，1.24-1.10(2H，m)，0.89(9H，)，0.06(6H，)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3477，2952，2929，2858，1704，1472，1432，1362，1276，1251，1220，1142，1106，941，836，778，697。
质谱(FAB)m/z：408(M+H)+
[实施例77b]苄基4-[(2-羟基乙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸盐
反应按照实施例75b的类似方式进行，其中使用237mg(0.58mmol)在实施例77a中得到的苄基4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸盐和0.87mL(0.87mmol)四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液以得到133mg(产率：78％)标题化合物作为棕色油。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：7.40-7.28(5H，m)，5.13(2H，)，4.28-4.10(2H，m)，3.76-3.70(2H，m)，3.56-3.50(2H，m)，3.33(2H，J＝6.3Hz)，2.86-2.70(2H，m)，1.89(1H，t，J＝6.1Hz)，1.84-1.70(3H，m)，1.26-1.10(2H，m)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3453，2923，2861，1699，1473，1434，1364，1276，1249，1221，1151，1126，1073，765，699。
质谱(FAB)m/z：294(M+H)+
[实施例77c]2-(哌啶-4-基甲氧基)乙醇
133mg(0.45mmol)在实施例77b中得到的苄基4-[(2-羟基乙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸盐溶解在2mL乙醇中并在氮气氛下向其中加入20mg 10％钯-碳(水分含量：51.7％)，随后在室温下在氢气氛下搅拌混合物2小时。在反应混合物用Celite过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏掉以得到70mg(产率：97％)标题化合物作为无色油。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：3.65(2H，t，J＝4.9Hz)，3.49(2H，t，J＝4.9Hz)，3.31(2H，J＝6.3Hz)，3.18-3.00(2H，m)，2.64-2.56(2H，m)，1.80-1.70(3H，m)，1.26-1.14(2H，m)。
IR光谱v max cm-1(液体膜)：3296，2920，2856，1598，1449，1359，1319，1126，1074，846。
质谱(EI)m/z：159(M+)
[实施例77d]2-[(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)甲氧基]乙醇盐酸盐
反应按照实施例66b的类似方式进行，其中使用239mg(0.32mmol)1-(2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基)螺[(2S)-2-羧基甲氧基]茚满-1，4’-哌啶，33μL(0.35mmol)氯甲酸乙酯，52μL(0.47mmol)N-甲基吗啉和60mg(0.39mmol)在实施例77c中得到的2-(哌啶-4-基甲氧基)乙醇，以得到206mg(产率：70％)标题化合物作为白色固体。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：12.06(1H，brs)，8.15-7.90(3H，m)，7.70-7.10(7H，m)，4.50-1.50(36H，m)，1.30-1.10(2H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3410，2926，2864，1648，1473，1440，1375，1281，1185，1137，1029，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：900((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C44H50Cl3F6N3O6H2O)
计算(％)：C：55.32，H：5.49，Cl：11.13，F：11.93，N：4.40
结果(％)：C：55.70，H：5.51，Cl：10.72，F：11.84，N：4.31
反应按照类似于实施例58b，66b或69的步骤进行以合成以下化合物。
[实施例78]1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-酮盐酸盐(示例性化合物No.2-579盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.16-7.95(3H，m)，7.70-7.15(7H，m)，4.46-1.67(31H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3414，2926，2553，1719，1651，1282，1138。
质谱(FAB)m/z：840((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H41Cl2F6N3O5 HCl H2O)
计算(％)：C：55.01，H：4.95，N：4.69。
结果(％)：C：55.08，H：5.28，N：4.28。
[实施例79]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-424盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.15-7.95(3H，m)，7.67-7.15(7H，m)，4.48-1.21(32H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3362，2931，2561，1648，1474，1438，1376，1281，1139。
质谱(FAB)m/z：830((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H43Cl2F6N3O5 HCl)
计算(％)：C：55.40，H：5.11，N：4.85。
结果(％)：C：56.01，H：5.67，N：4.39。
[实施例80]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.1-422盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.70-7.14(7H，m)，6.74(2H，br)，4.45-2.15(43H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3410，2935，2567，1646，1583，1464，1427，1330，1239，1125。
质谱(FAB)m/z：814((M+H)+，游离形式)
[实施例81]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-乙基-N-(4-羟基丁基)乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-426盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.15-7.95(3H，m)，7.68-7.14(7H，m)，4.40-1.42(36H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3395，2932，2558，1647，1473，1438，1376，1281，1139。
质谱(FAB)m/z：858((M+H)+，游离形式)
[实施例82]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基丁基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.1-418盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.75-7.14(7H，m)，6.71(2H，br)，4.53-1.48(43H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3399，2934，2562，1647，1583，1463，1426，1330，1238，1125。
质谱(FAB)m/z：798((M+H)+，游离形式)
[实施例83]1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-醇盐酸盐(示例性化合物No.2-580盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.16-7.92(3H，m)，7.71-7.13(7H，m)，4.44-1.45(31H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3397，2927，2563，1648，1473，1440，1375，1282，1139。
质谱(FAB)m/z：842((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H43Cl2F6N3O5 HCl)
计算(％)：C：54.89，H：5.17，N：4.68。
结果(％)：C：54.91，H：5.37，N：4.43。
[实施例84]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-466盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.14-7.90(3H，m)，7.71-7.12(7H，m)，4.45-1.55(35H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2927，1650，1474，1439，1376，1281，1138
质谱(FAB)m/z：844((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C41H45Cl2F6N3O5 HCl)
计算(％)：C：55.88，H：5.26，N：4.77。
结果(％)：C：55.56，H：5.57，N：4.54。
[实施例85]N-(1-{2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-589盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.12-7.91(3H，m)，7.70-7.14(7H，m)，6.48-6.27(1H，bs)，4.20-1.23(34H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1649，1473，1439，1375，1281，1139。
质谱(FAB)m/z：883(M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C43H46Cl2F6N4O5 HCl 3H2O)
计算(％)：C：53.01，H：5.48，N：5.75。
结果(％)：C：52.94，H：5.53，N：5.53。
[实施例86]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-465盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.15-7.92(3H，m)，7.72-7.11(7H，m)，4.42-1.60(33H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1650，1439，1376，1281，1138。
质谱(FAB)m/z：830(M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C40H43Cl2F6N3O5 HCl)
计算(％)：C：55.40，H：5.11，N：4.85。
结果(％)：C：56.11，H：5.79，N：4.38。
[实施例87](2S)-2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]盐酸盐(示例性化合物No.2-613盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.17-7.91(3H，m)，7.72-7.12(7H，m)，4.48-1.94(33H，m)，1.76-1.59(1H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2926，1650，1472，1438，1282，1138。
质谱(FAB)m/z：869(M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C42H44Cl2F6N4O5HCl 3H2O)
计算(％)：C：52.54，H：5.35，N：5.85。
结果(％)：C：53.00，H：5.35，N：5.50。
[实施例88]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-57盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.16-7.91(3H，m)，7.66(1H，br)，7.58-7.14(6H，m)，4.42-1.60(37H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：2928，1650，1473，1438，1375，1282，1186，1138。
质谱(FAB)m/z：874(M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C42H47Cl2F6N3O6 HCl)
计算(％)：C：55.36，H：5.31，N：4.61。
结果(％)：C：55.08，H：5.76，N：4.28。
[实施例89]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(3-羟基丙氧基)-N-甲基乙酰胺(示例性化合物No.2-550)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.06-7.13(10H，m)，4.79-1.74(32H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3438，2926，1646，1473，1440，1375，1281，1184，1139。
质谱(FAB)m/z：846(M+H)+，游离形式)
[实施例90]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(3-羟基丙基)乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-410盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.21-7.93(3H，m)，7.70-7.16(7H，m)，4.58-1.56(29H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3404，2928，1649，1535，1474，1439，1376，1281，1139。
质谱(FAB)m/z：816(M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C39H41Cl2F6N3O5 HCl)
计算(％)：C：54.91，H：4.96，N：4.93。
结果(％)：C：56.56，H：6.03，N：4.30。
[实施例91]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-(4-羟基-4-甲基戊基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-416盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.13(1H，brs)，7，98(2H，brs)，7.81(1H，brs)，7.70-7.45(2H，m)，7.28-7.10(4H，m)，4.45-0.85(38H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3407，2965，2930，1649，1473，1458，1440，1376，1281，1185，1165，1139，681，624。
质谱(FAB)m/z：872((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C43H49Cl2F6N3O5 HCl)
计算(％)：C：56.80，H：5.54，N：4.62。
结果(％)：C：57.38，H：6.16，N：4.29。
[实施例92]3-(1-{[((2S)-1’-{2-[(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]乙酰基}哌啶-4-基)丙烷-1-醇盐酸盐(示例性化合物No.1-587盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.95-7.10(7H，m)，6.62-6.60(2H，m)，4.50-0.85(47H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3400，2931，2856，1644，1583，1463，1427，1377，1330，1269，1236，1125，1028，1005，761。
质谱(FAB)m/z：838((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C45H57Cl2N3O8 HCl H2O)
计算(％)：C：60.50，H：5.77，Cl：11.91，N：4.70。
结果(％)：C：60.48，H：6.72，Cl：11.85，N：4.55。
[实施例93]N-[4-(乙酰基氨基)丁基]-2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-567盐酸盐)
1H-NMR光谱(400M Hz，CDCl3)δppm：12.07(1H，brs)，8.15-7.90(3H，m)，7.75-7.10(7H，m)，5.90-5.50(1H，m)，4.45-1.40(37H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3284，2930，2558，1651，1546，1475，1439，1375，1282，1185，1138，1109，1029，905，758，707，681。
质谱(FAB)m/z：885((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C43H48Cl3F6N3O6 H2O)
计算(％)：C：54.93，H：5.47，Cl：11.31，F：12.12，N：5.96
结果(％)：C：54.84，H：5.56，Cl：11.03，F：12.12，N：5.81
[实施例94]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-羟基-N-(4-羟基丁基)乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-453盐酸盐)
IR光谱v max cm-1(KBr)：3414，2931，2683，2578，1650，1474，1439，1376，1281，1186，1140，1029，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：846((M+H)+，游离形式)
[实施例95]2-[((2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基)氧基]-N-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基}乙酰胺盐酸盐(示例性化合物No.2-569盐酸盐)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：11.96(1H，brs)，8.15-7.90(3H，m)，7.75-7.10(7H，m)，5.20-4.80(1H，m)，4.40-1.45(37H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3429，2930，2561，1649，1474，1439，1376，1321，1282，1185，1142，1108，1029，976，905，758，681。
质谱(FAB)m/z：921((M+H)+，游离形式)
元素分析(用于C43H48Cl3F6N3O6 H2O)
计算(％)：C：51.67，H：5.27，Cl：10.89，F：11.68，N：5.74，S：3.28
结果(％)：C：51.44，H：5.40，Cl：10.51，F：11.21，N：5.61，S：3.18
  实施例No.   示例性化合物No.   R3中的构型   盐   形式  MS(FAB)m/z：((M+H)+，游离形式)
  96   2-467   单盐酸盐   白色固体  858
  97   2-574   (S)   单盐酸盐   白色固体  870
  98   2-411   单盐酸盐   白色固体  830
  99   2-438   单盐酸盐   白色固体  858
  100   2-612   单盐酸盐   白色固体  841
  101   2-588   单盐酸盐   白色固体  841
  102   2-500   单盐酸盐   白色固体  830
  103   2-597   单盐酸盐   白色固体  869
  104   2-494   单盐酸盐   白色固体  844
  105   2-592   单盐酸盐   白色固体  870
  106   2-404   单盐酸盐   白色固体  788
  107   2-594   单盐酸盐   白色固体  898
  108   2-523   单盐酸盐   白色固体  857
  109   2-557   二盐酸盐   白色固体   871
  110   2-530   单盐酸盐   白色固体   887
  111   2-544   单盐酸盐   白色固体   856
  112   2-508   单盐酸盐   白色固体   858
  113   2-420   单盐酸盐   白色固体   858
  114   2-577  (S)   单盐酸盐   白色固体   884
  115   2-481   单盐酸盐   白色固体   839
  116   2-447   单盐酸盐   白色固体   870
  117   2-577  (R)   单盐酸盐   白色固体   884
[参考实施例]
[参考实施例1]1-{2-[(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基]乙基}螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶]
[参考实施例1a]2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙醇甲烷磺酸盐
5.60g(20.3mmol)2-[(2R)-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(说明书USP 6,159,967，实施例51(d))溶解在二氯甲烷(60mL)中并将2.83mL(24.3mmol)三乙基胺加入其中。5.60g(20.3mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯和248mg(2.03mmol)4-二甲基氨基吡啶在冰冷却下加入混合物并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌2小时。将水加入反应混合物并将二氯甲烷层用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸镁上干燥。在过滤之后，溶剂在减压蒸馏掉并将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)而纯化以得到5.68g(产率：54％)2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙醇。
5.68g(11mmol)所得醇形式溶解在二氯甲烷(60mL)中并在氮气氛下向其中加入2.3mL(16.5mmol)三乙基胺。将1.02ml(13.2mmol)甲烷磺酰氯在冰冷却下加入混合物并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌30分钟。将水加入反应混合物并将二氯甲烷层用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸镁上干燥。在过滤之后，溶剂在减压蒸馏掉并将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/2)而纯化以得到6.09g(产率：93％)标题化合物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.05-7.71(3H，m)，7.70-7.29(3H，m)，4.56-4.19(2H，m)，4.08-3.23(6H，m)，2.95(3H，)，2.52-2.16(2H，m)。
质谱(FAB+)m/z：594((M+H)+)
[参考实施例1b]1-{2-[(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基]乙基}螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶]
126mg(212mmol)在参考实施例1a中得到的2-{(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙醇甲烷磺化溶解在1300mL二甲基乙酰胺中并向其中加入26.7g(318mmol)碳酸氢钠，52.8g(318mmol)碘化钾和43.1g(212mmol)螺[(2S)-2-羟基]茚满-1，4’-哌啶]，随后在80℃下搅拌混合物8小时。将水加入反应混合物并将混合物用乙酸乙酯提取两次。将乙酸乙酯层合并并将混合物用水和饱和NaCl溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥。在过滤之后，溶剂在减压蒸馏掉并将残余物通过硅胶色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/1)而纯化以得到129g(产率：87％)标题化合物作为白色无定形固体。
1H-NMR光谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.35-8.20(1H，m)，8.06-7.99(2H，m)，7.81-7.28(3H，m)，7.24-7.04(4H，m)，4.54-4.40(1H，m)，4.29-3.04(8H，m)，2.72-2.37(3H，m)，2.30-1.58(9H，m)。
IR光谱v max cm-1(KBr)：3448，2923，1645，1473，1375，1280，1139。
质谱(FAB)m/z：701((M+H)+)
元素分析(用于C34H32Cl2F6N2O3 1/2H2O)
计算：C：57.47，H：4.68，Cl：9.98，F：16.04，N：3.94
发现：C：57.76，H：4.63，Cl：9.54，F：15.78，N：3.86
光学旋转：[α]D 20＝+37.20(c＝1.00，甲醇)
[制备实施例]
[制备实施例1]粉末
粉末可通过将5g实施例1的化合物，895g乳糖和100g谷类淀粉在共混机中混合而制成。
[制备实施例2]粒剂
将5g实施例3的化合物，865g乳糖和100g低取代的羟基丙基纤维+-素混合，随后加入300g 10％含水羟基丙基纤维素溶液和捏合。将如此捏合的产物随后挤出和使用造粒机器造粒，随后干燥得到粒剂。
[制备实施例3]片剂
5g实施例5的化合物，90g乳糖，34g谷类淀粉，20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁在共混机中混合，随后用压片机成型为片剂，这样得到片剂。
[制备实施例4]吸入液体1
液体制备使得包含10％(w/w)实施例6的化合物，0.04％(w/w)苯扎氯铵，0.40％(w/w)苯乙基醇和89.56％(w/w)纯化水。
[制备实施例5]吸入液体2
液体制备使得包含10％(w/w)实施例31的化合物，0.04％(w/w)苯扎氯铵，10％(w/w)聚乙二醇，30％(w/w)丙二醇和39.96％(w/w)纯化水。
[制备实施例6]吸入粉末
粉末制备使得包含40％(w/w)实施例32的化合物和60％(w/w)乳糖。
[制备实施例7]气溶胶
气溶胶制备使得包含10％(w/w)实施例33的化合物，0.5％(w/w)卵磷脂，34.5％(w/w)氯氟碳11和55％(w/w)氯氟碳12。
[试验实施例]
[试验实施例1]NK1受体结合试验(体外)
<粗肺膜试样的制备>
肺膜试样由Hartley雄性豚鼠的肺制成。即，将动物在氯仿麻醉下从腹主动脉抽血，随后迅速切除肺和呼吸道组织。
将切出的肺用缓冲剂α(50mM Tris-HCl缓冲剂，pH 7.4)灌注并随后切成薄切片，随后使用Polytron在缓冲剂β(包含120mM氯化钠和5mM氯化钾的缓冲剂α)中匀化。
组织物质通过过滤通过尼龙网(50μm)，随后离心(30,000xg，30分钟，4℃)而从均浆中去除。
所得粒料随后再悬浮在冰冷的缓冲剂γ(包含10mM EDTA和300mM氯化钾的缓冲剂α)中，随后在4℃下不受扰动地放置60分钟并随后洗涤两次并离心(30,000xg，15分钟，4℃)。
粗肺膜试样储存在-80℃下直至使用。
<受体结合试验>
将250μL粗肺膜试样液体加入250μL试验物质和[3H]-物质P(最终浓度：1nM)(包含50mM Tris-HCl，pH 7.4，6mM氯化锰，800μg/mLBSA，8μg/mL糜抑胃酶氨酸，8μg/mL亮肽素，80μg/mL杆菌肽和20μg/mL磷酰美沙酮)的混合物，随后在室温下培养30分钟。
在反应之后，将膜组分在GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman)上使用自动过滤体系(Brandel)回收。
另外，玻璃过滤器在预处理之后使用约4小时，并使用0.1％聚乙烯亚胺溶液将非特定结合抑制至低水平。
将用于回收膜组分的过滤器转移至包含4mL Picoflow的微型塑料小瓶，随后用液体闪烁计数器(Beckman，LSC3500)测量放射性。
[试验实施例2]NK2受体结合试验(体外)
<粗回肠膜试样的制备>
粗膜试样由Hartley雄性豚鼠的回肠制备。即，将动物在氯仿麻醉下从腹主动脉抽血，随后迅速切除回肠。
将切出的回肠通过用玻片玻璃摩擦而去除内腔物质，分泌物和上皮，和在缓冲剂α(50mM Tris-HCl缓冲剂，pH 7.4)中切成薄切片之后，将薄切片使用Polytron在缓冲剂β(包含120mM氯化钠和5mM氯化钾的缓冲剂α)中匀化。
组织物质通过过滤通过尼龙网(50μm)，随后离心分离(30,000xg，30分钟，4℃)而从均浆中去除。
所得粒料随后再悬浮在冰冷的缓冲剂γ(包含10mM EDTA和300mM氯化钾的缓冲剂α)中，随后在4℃下不受扰动地放置60分钟并随后洗涤两次并离心(30,000xg，15分钟，4℃)。
粗膜试样储存在-80℃下直至使用。
<受体结合试验>
将250μL粗回肠膜试样液体加入250μL试验物质和[3H]-SR-48968(Amersham，最终浓度：1nM)(包含50mM Tris-HCl，pH 7.4，6mM氯化锰，800μg/mL BSA，8μg/mL糜抑胃酶氨酸，8μg/mL亮肽素，80μg/mL杆菌肽和20μg/mL磷酰美沙酮)的混合物中，随后在室温下培养30分钟。
在反应之后，将膜组分在GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman)上使用自动过滤体系(Brandel)回收。
另外，玻璃过滤器在预处理之后使用约4小时，并使用0.1％聚乙烯亚胺溶液将非特定结合抑制至低水平。
将用于回收膜组分的过滤器转移至包含4mL Picoflow的微型塑料小瓶，随后用液体闪烁计数器(Beckman，LSC3500)测量放射性。
[试验实施例3]对增加的血管渗透性的抑制作用(体内，口服给药)
对增加的血管渗透性的抑制作用可通过使用逸散染料的量来表示NK1受体剂，物质P(SP)所引起的对增加的血管渗透性的抑制作用，使用正常豚鼠(体重：约400g，Hartley雄性豚鼠)而研究。染料(伊文思蓝：40mg/kg i.v.)在戊巴比妥麻醉下向豚鼠的股静脉给药(30mg/kg，i.p.)，随后立即静脉注射SP(1μg/kg)以诱导血管渗透性的增加。15分钟之后，将豚鼠在氯仿麻醉下宰杀并根据Harada的方法(J.Pharm.Pharmacol.23,218(1971))测定在初级支气管场所逃脱的染料的量。将试验物质悬浮在0.5％黄芪胶悬浮液中并在SP激发之前1小时口服给药。
抑制作用可通过在被试验物质给药的豚鼠中的逸散染料的量作为指标而评估。
[试验实施例4]对气道收缩的抑制作用(体内，口服给药)
对气道收缩的抑制作用可通过使用气道内压力表示试验物质对NK2受体剂，神经激肽A(NKA)所引起的气道收缩的抑制作用，使用正常豚鼠(体重：约500g，Hartley雄性豚鼠)按照Konzett-Roessler的方法的一种变型(Naunyn-Schmiedegergs  Arch.Exp.Pathol.Pharmakol.195，71(1940))而研究。
即，在戊巴比妥麻醉(30mg/kg，i.p.)下在豚鼠中植入气管插管和用3，4，5-三羟基苯甲胺处理(20mg/kg，i.v.)之后，在8mL/kg和60次/分钟下迅速进行正压通气(Ugo-Basile Biological ResearchApparatus，Cat.No.7025)。在人工呼吸过程中的气道内压力使用记录器(Nihon Koden，WT-645G或WT-685G)通过使用被植入气管插管的旁支管的压力转换器(Nihon Koden，TP-200T或TP-400T)进行放大和敏化(Nihon Koden，AP-601G)而记录。在用阿托品(1mg/kg，i.v.)和普萘洛尔(1mg/kg，i.v.)预处理之后5分钟时，将NKA在4μg/kg下静脉内给药以诱导气道收缩，随后测量下一10分钟的气道内压力。试验物质按照试验实施例3的相同方式制备和在NKA激发之前1小时口服给药。
抑制作用可通过比较试验物质剂量组和非剂量组之间的气道内压力表面积值而评估。
[试验实施例5]NK3受体结合试验(体外)
<大脑粗膜试样的制备>
粗膜试样由Hartley雄性豚鼠的大脑制备。
即，将Hartley雄性豚鼠在氯仿麻醉下从腹主动脉抽血，和在从右心室用缓冲剂α(50mM Tris-HCl缓冲剂，pH 7.4)灌注之后，将大脑迅速切开。切开的大脑使用Polytron(Kinematica)在缓冲剂β(包含120mM氯化钠和5mM氯化钾的缓冲剂α)中匀化，随后通过用纱布和尼龙网(50μm)过滤和离心(30,000xg,30分钟，4℃)而去除组织物质。所得粒料(膜组分)随后再悬浮在冰冷的缓冲剂γ(包含10mM EDTA和300mM氯化钾的缓冲剂α)中，随后在4℃下不受扰动地放置60分钟并随后洗涤两次并离心(30,000xg，15分钟，4℃)。它随后通过悬浮在缓冲剂α中而用作粗膜试样，和在受体结合试验中储存在-80℃下直至使用。
<受体结合试验>
将用于反应的试验管用包含5mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的缓冲剂α预处理。将试验物质和150μL包含400μg/mL BSA的缓冲剂α加入100μL包含[3H]-senctide，6mM氯化锰，800μg/mL BSA，8μg/mL糜抑胃酶氨酸，8μg/mL亮肽素，80μg/mL杆菌肽和20μg/mL磷酰美沙酮的缓冲剂α，随后加入250μL大脑粗膜试样(调节至蛋白质浓度1mg/mL)以启动反应(此时，[3H]-senctide在反应相中的最终浓度是2.5nM)。
在室温下培养60分钟之后，将膜组分在用0.1％聚乙烯亚胺预处理4小时或更多的GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman)上使用自动过滤体系(Brandel)回收，并随后用5mL冰冷却缓冲剂(5mM Tris-HCl缓冲剂，包含400μg/mL BSA和0.01％十二烷基硫酸钠，pH 7.4)洗涤三次。
将附着膜组分的GF/B玻璃纤维过滤器转移至包含4mL Picoflow的微型塑料小瓶，随后使用液体闪烁计数器(Aloka，LSC3500)测量放射性。
试验通过加入过量senctide(最终浓度：10μM)而进行，随后测量放射性以确定可归因于[3H]-senctide的非特定结合(结合至除受体之外的场所(如过滤器))的放射性。
试验物质的senctide-受体结合抑制率根据以下等式确定。
抑制率(％)＝[1-(C-A)/(B-A)]×100
A：可归因于非特定结合的放射性
B：在没有加入试验物质进行的试验中的放射性
C：在其中加入试验物质的试验中的放射性
[试验实施例6]对增加的血管渗透性的抑制作用(体内，经气管给药)
将试验物质溶解在5％含水葡萄糖溶液中，并将0.5mL/kg溶液向豚鼠(体重：约400g，Hartley雄性豚鼠)使用气管内加药仪器(1A-1B，Penn-Century)在戊巴比妥麻醉(0.2至0.25mL/个体，i.p.)经气管给药。在药物给药之后，立即将伊文思蓝(40mg/2mL/kg，i.v.)并随后将NK1受体激动剂，物质P(1μg/2mL/kg，i.v.)通过股骨(内)静脉给药。
在物质P给药15分钟之后用二氧化碳气体杀死动物，并从颈部切出约2cm的初级支气管。将切出的初级支气管在4mL丙酮和0.5％Na2SO4的7∶3混合物中浸渍约24小时以提取染料，随后测量提取物的光学密度(OD 620nm)。
染料的量使用校正曲线转化，并将每0.1g气管逸散的染料的量用于表示血管渗透性增加的强度，随后计算相对对比物(5％葡萄糖经气管剂量组)的抑制率。
[试验实施例7]对气道收缩的抑制作用(体内，经气管给药)
NK2受体激动剂，神经激肽A(NKA)对气道收缩的抑制作用使用正常豚鼠(体重：约500g，Hartley雄性豚鼠)的气道内压力作为指标，使用Konzett-Roessler的方法的一种变型(Naunyn-SchmiedebergsArch.Exp.Pathol.Pharmakol.195，71(1940))而研究。
气管插管和静脉套管在戊巴比妥麻醉(50mg/mL液体，0.40至0.50mL/个体，s.c.)下被植入豚鼠。另外，植入充满含肝素的生理盐水(100U/mL)的动脉插管以通过放大器和即时心电图检测血压和心率。然后，在给药3，4，5-三羟基苯甲胺(20mg/kg，i.v.)和中断自发呼吸之后，在10mL/kg和60次/分钟下迅速进行正压通气(Ugo-Basile BiologicalResearch Apparatus，Cat.No.7025)。在人工呼吸过程中的气道内压力使用被植入气管插管的旁支管的压力转换器(Nihon Koden，TP-200T或TP-400T)进行放大和敏化(Nihon Koden，AP-601G)检出，放大(NihonKoden，AP-601G)和使用记录器(Nihon Koden，WT-645G或WT-685G)记录。在气道内压力，血压和心率已稳定化之后，将标准气管收缩物质，甲基胆碱在10μg/kg(100μg/mL，0.10mL/kg)下给药以确定气道响应。此时，没有得到规定的收缩响应，将甲基胆碱另外在12μg/kg(120μg/mL，0.10mL/kg)下给药，随后确认气道响应。在确认气道响应之后5分钟时，将NKA通过静脉内套管在4μg/kg下静脉内给药以诱导气道收缩，随后测量下一10分钟的气道内压力。
试验物质溶解在5％葡萄糖中，并将0.5mL/kg溶液使用气管内给药仪器(1A-1B，Penn-Century)向气道给药。
在给药NKA之后10分钟时增加气道内压力所涉及的表面值用于表示NKA诱导的气道收缩的强度，和抑制率相对对照组(5％葡萄糖经气管剂量组)而计算。
如果本发明优选的化合物在给药NKA之后16小时给药，气道收缩抑制率如下所示。
  试验物质   剂量   抑制率(％)
  实施例6   10μg/kg   97
  实施例31   10μg/kg   82
  实施例32   10μg/kg   89
  实施例33   10μg/kg   93
  实施例58   10μg/kg   90
  实施例64   10μg/kg   87
  实施例69   10μg/kg   88
工业实用性
因为本发明具有通式(I)的化合物或其药理可接受盐具有对神经激肽受体(NK1，NK2和NK3)的拮抗剂作用，具有很小的毒性和具有优异的药动学，它可用作药物，和尤其可用作呼吸疾病如哮喘，支气管炎和慢性阻塞性肺疾病；变态反应性疾病如鼻炎；和/或尤其是尿失禁的预防剂或治疗剂。

Claims (43)

1.表示为通式(I)的化合物：
Figure A2005800059820002C1
(其中，
R1和R2可相同或不同和分别表示芳基基团，杂芳基基团，被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团，或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的杂芳基基团；
R3表示任何一种以下基团：
-CO-R4，
-CO-O-R4，
-CO-NH-R4，
-CO-CH2-N(Ra)Rb，
-(CH2)m-CO-R5，
-(CH2)m-R5，
-CO-NH-CO-N(Ra)Rb，
-CO-NH-SO2-N(Ra)Rb，
-CO-NH-CO-(CH2)p-N(Ra)Rb，和
-CO-NH2；
R4表示低级烷基基团，环烷基基团，被1至3个选自取代基基团α的基团取代的环烷基基团，低级链烯基基团，低级炔基基团，卤根低级烷基基团，羟基低级烷基基团，低级烷氧基烷基基团，低级脂族酰基氧基烷基基团或低级烷氧基羰基烷基基团；
R5表示羟基基团，基团-OR4，或基团-N(Ra)Rb；
Ra和Rb可相同或不同和分别表示氢原子，羟基基团，低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基烷基基团，低级烷氧基低级烷氧基烷基基团，氰基低级烷基基团，氰基低级烷氧基烷基基团，羧基低级烷基基团，羧基低级烷氧基烷基基团，低级烷氧基羰基低级烷氧基烷基基团，氨基甲酰基低级烷基基团，氨基甲酰基低级烷氧基烷基基团，低级脂族酰基氨基低级烷基基团，低级脂族酰基氨基低级烷氧基烷基基团，低级烷基磺酰基氨基低级烷基基团，低级烷基磺酰基氨基低级烷氧基烷基基团，(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团，(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷氧基烷基基团，(N-低级烷氧基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团，(N-低级烷氧基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷氧基烷基基团或R4，或共同，包括它们所连接的氮原子，表示含氮杂环基团或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的含氮杂环基团；
m表示整数1至6；
A表示亚甲基基团，羰基基团或磺酰基基团；
B表示单键，C1-C4亚烷基基团或C2-C4亚链烯基基团；
D表示氧原子或亚甲基基团；
E表示C1-C4亚烷基基团或C2-C4亚链烯基基团；
n表示整数1至3；和，
取代基基团α表示选自以下的一组取代基：卤素原子，低级烷基基团，羟基低级烷基基团，卤根低级烷基基团，羧基低级烷基基团，低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基基团，羟基低级烷氧基烷基基团，低级烷氧基羰基基团，羧基基团，羟基基团，低级脂族酰基基团，低级脂族酰基氨基基团，(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团，(N-低级烷氧基-N-甲基氨基甲酰基)低级烷基基团，羟基低级脂族酰基氨基基团，氨基基团，氨基甲酰基基团和氰基基团)，
或药理可接受盐或其它其衍生物。
2.根据权利要求1的化合物或其药理可接受盐，其中R1是芳基基团或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团。
3.根据权利要求1的化合物或其药理可接受盐，其中R1是苯基或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的苯基。
4.描述于权利要求1的化合物或其药理可接受盐，其中R1是苯基；或被1至3个选自卤根低级烷基基团，低级烷氧基基团和羟基基团的基团取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物或其药理可接受盐，其中R1是被1至3个选自卤根低级烷基基团和低级烷氧基基团的基团取代的苯基。
6.根据权利要求1的化合物或其药理可接受盐，其中R1是3，5-二(三氟甲基)苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。
7.根据任何一项权利要求1至6的化合物或其药理可接受盐，其中R2是被1至3个选自取代基基团α的基团取代的芳基基团。
8.根据任何一项权利要求1至6的化合物或其药理可接受盐，其中R2是被1或2个卤素原子取代的苯基基团。
9.根据任何一项权利要求1至6的化合物或其药理可接受盐，其中R2是3，4-二氟苯基或3，4-二氯苯基。
10.根据任何一项权利要求1至9的化合物或其药理可接受盐，其中A是亚甲基基团或羰基基团。
11.根据任何一项权利要求1至9的化合物或其药理可接受盐，其中A是羰基基团。
12.根据任何一项权利要求1至11的化合物或其药理可接受盐，其中B是单键或C1-C4亚烷基基团。
13.根据任何一项权利要求1至11的化合物或其药理可接受盐，其中B是单键。
14.根据任何一项权利要求1至13的化合物或其药理可接受盐，其中D是氧原子或亚甲基基团。
15.根据任何一项权利要求1至14的化合物或其药理可接受盐，其中E是C1-C4亚烷基基团。
16.根据任何一项权利要求1至14的化合物或其药理可接受盐，其中E是亚乙基或三亚甲基。
17.根据任何一项权利要求1至16的化合物或其药理可接受盐，其中n是1或2。
18.根据任何一项权利要求1至16的化合物或其药理可接受盐，其中n是2。
19.根据任何一项权利要求1至18的化合物或其药理可接受盐，其中R3是-(CH2)m-CO-R5。
20.根据任何一项权利要求1至18的化合物或其药理可接受盐，其中R3是-CH2-CO-N(Ra)Rb。
21.根据任何一项权利要求1至18的化合物或其药理可接受盐，其中Ra和Rb之一表示氢原子，低级烷基基团，羟基基团或低级烷氧基基团和其它表示羟基低级烷基基团，羟基低级烷氧基烷基基团，羧基低级烷基基团，羧基低级烷氧基烷基基团，低级烷氧基羰基低级烷基基团或低级烷氧基羰基低级烷氧基烷基基团，或Ra和Rb共同，包括它们所连接的氮原子，形成含氮杂环基团或被1至3个选自取代基基团α的基团取代的含氮杂环基团。
22.根据任何一项权利要求1至18的化合物或其药理可接受盐，其中-N(Ra)Rb是N-(3-羟基丙基)-N-甲基氨基，N-(4-羟基丁基)-N-甲基氨基，N-(5-羟基戊基)-N-甲基氨基，N-(6-羟基己基)-N-甲基氨基，N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基氨基，N-(2-羟基乙基)-N-甲氧基氨基，N-(3-羧基丙基)-N-甲基氨基，2-(3-羟基丙基)吡啶基，4-羟基甲基哌啶基，4-(2-羟基乙基)哌啶基，4-(3-羟基丙基)哌啶基，4-(2-羟基乙氧基)哌啶基，4-(羟基乙酰氨基)哌啶基，4-(2-羟基乙氧基甲基)哌啶基或4-(2-羟基乙基)哌嗪基。
23.一种药物组合物，包含作为活性成分的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐。
24.一种用于治疗或预防以NK1，NK2和/或NK3受体为媒介的疾病的药物组合物，包含作为活性成分的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐。
25.一种用于预防或治疗呼吸疾病，变态反应性疾病和/或尿失禁的药物组合物，包含作为活性成分的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐。
26.一种用于预防或治疗哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，鼻炎和/或尿失禁的药物组合物，包含作为活性成分的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐。
27.一种用于预防或治疗呼吸疾病的药物组合物，包含作为活性成分的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐。
28.一种用于预防或治疗哮喘，支气管炎和/或慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，包含作为活性成分的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐。
29.根据权利要求27或权利要求28的用于肺给药的组合物。
30.根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐作为活性成分用于生产药物组合物的用途。
31.根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐作为活性成分用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于治疗或预防以NK1，NK2和/或NK3受体为媒介的疾病。
32.根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐作为活性成分用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于预防或治疗呼吸疾病，变态反应性疾病和/或尿失禁。
33.根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐作为活性成分用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于预防或治疗哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，鼻炎和/或尿失禁。
34.根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐作为活性成分用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于预防或治疗呼吸疾病。
35.根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐作为活性成分用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于预防或治疗哮喘，支气管炎和/或慢性阻塞性肺疾病。
36.根据权利要求34或权利要求35的用途，其中药物组合物用于肺给药。
37.一种通过向哺乳动物供给有效量的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐而用于预防或治疗以NK1，NK2和/或NK3受体为媒介的疾病的方法。
38.一种通过向哺乳动物供给有效量的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐而用于预防或治疗呼吸疾病，变态反应性疾病和/或尿失禁的方法。
39.一种通过向哺乳动物供给有效量的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐而用于预防或治疗哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，鼻炎和/或尿失禁的方法。
40.一种通过向哺乳动物供给有效量的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐而用于预防或治疗呼吸疾病的方法。
41.一种通过向哺乳动物供给有效量的根据任何一项权利要求1至22的化合物或其药理可接受盐而用于预防或治疗哮喘，支气管炎和/或慢性阻塞性肺疾病的方法。
42.根据任何一项权利要求39至40的方法，其中具有通式(I)的化合物或其药理可接受盐通过肺给药而给药。
43.根据任何一项权利要求37至42的方法，其中哺乳动物是人。
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