SA519401894B1 - مثبّطات إنزيم بولي (adp-ريبوز) بوليمراز (parp) - Google Patents

مثبّطات إنزيم بولي (adp-ريبوز) بوليمراز (parp) Download PDF

Info

Publication number
SA519401894B1
SA519401894B1 SA519401894A SA519401894A SA519401894B1 SA 519401894 B1 SA519401894 B1 SA 519401894B1 SA 519401894 A SA519401894 A SA 519401894A SA 519401894 A SA519401894 A SA 519401894A SA 519401894 B1 SA519401894 B1 SA 519401894B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
disease
mmol
oxo
methyl
Prior art date
Application number
SA519401894A
Other languages
English (en)
Inventor
كلودج آرثر
لاجو بهارات
تاكاهاشي تايسوكو
جي نان
Original Assignee
ميتوبريدج، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ميتوبريدج، انك. filed Critical ميتوبريدج، انك.
Publication of SA519401894B1 publication Critical patent/SA519401894B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية مشتملة على مادة حاملة أو مادة مخفِّفة مقبولة صيدلانياً ومركب ممثل بواسطة الصيغة البنائية التالية: . ويتعلق الاختراع الحالي بطريقة لعلاج خاضع للعلاج treating a subject with a disease يعاني من مرض يمكن تخفيفه بتثبيط إنزيم بولي inhibition of poly (ADP-ريبوز) بوليمراز (PARP) polymerase. يوفر الطلب الحالي تعريفات للمتغيرات.

Description

متبّطات إنزيم بولي (©800-رببوز) بوليمراز ‎(PARP)‏ ‎Poly-Adp Ribose Polymerase (PARP) Inhibitors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الطلب ‎Jal‏ بمتبّطات إنزيم ‎Js‏ (00ا8/-ريبوز) بوليمراز ‎inhibitors of (PARP)‏ ‎(PARP)‏ 0-5056(6017/021356نا) لراوم خصوصاً ‎PARP-1 «illic‏ وطرق لاستخدامهاء على سبيل المثال معالجة أو منع واحد أو أكثر من الأمراض ذات الصلة ب ‎PARP‏ ‏5 الإتزيم النووي بولي (8100-ريبوز) بوليمراز -1 ‎nuclear enzyme poly(ADP—(PARP-1)‏ ‎ribose) polymerase-1 (PARP-1)‏ عبارة عن أحد أفراد عائلة إنزيمات ‎PARP‏ تتكون العائلة المتنامية من الإنزيمات 0 ‎PARPs‏ مثل؛ على سبيل المثال: ‎PARP-2.PARP-1‏ « ‎Vault-PARP PARP-3‏ ‎hs PARPCal‏ في إصلاح انقطاعات جدائل حمض النووي الريبي منقوص الأكسجين ‎DEOXYRIBONUCLEIC ACID (DNA) 0‏ ومن ثم فإن تثبيطه يمثل طريقة راسخة في علاج السرطان ‎.cancer treatment‏ يمكن أن يكون ‎Vii PARP Luin‏ بشكل خاص عند دمجه مع العلاج المسبب لتلف ‎Sie (DNA‏ بالأشعة المسببة للتأين ‎ionizing radiation‏ أو بعد العلاج بعوامل مسببة لتلف ‎Jie DNA‏ عوامل المعالجة بميثيل ‎agents‏ 181109/ا0161؛ ‎alata‏ إنزيمات توبوأيزوميراز ‎topoisomerases | inhibitors‏ | وغير ذلك من العوامل العلاجية الكيميائية ‎Jie‏ ‏15 سيس بلاتين ‎cisplatin‏ وبليومايسين ‎bleomycin‏ يمكن أن يؤدي تثبيط النشاط الإنزيمي ل ‎PARP‏ إلى تعزيز حساسية خلايا الأورام ‎cells tumor cells‏ +100710_باتجاه العلاجات المسببة لتلف ‎DNA‏ ومن المسجل أن متبّطات ‎PARP‏ فعالة فى التحسس الإشعاعى ‎radiosensitizing‏ ‏لخلايا الأورام ‎tumor cells‏ (ناقصة التأكسج) وفعالة في ‎ate‏ استعادة خلايا الأورام ‎tumor cells‏ من التلف المميت ودون المميت المحتمل في ‎DNA‏ بعد العلاج الإشعاعي ‎radiation therapy‏ 0 على نحو مفترض نتيجة قدرتها على ‎aie‏ إعادة التحام انقطاعات جدائل ‎DNA‏ وبالتأثير على العديد
من مسارات ‎dll‏ إشارات ‎GB‏ حمض النووي ‎ll‏ منقوص الأكسجين ‎.DEOXYRIBONUCLEIC ACID (DNA)‏ ‎(Sa‏ أن يؤدي تثبيط ‎PARP-2‏ إلى توفير الحماية ضد الإجهاد التأكسدي ‎oxidative stress‏ (انظر2012) 69:4079 ‎et al., Cell Mol.
Life Sci.‏ ,528010 )). على هذا النحو؛ يمكن استخدام ‎dala PARP‏ الأمراض التي تتسم بالإجهاد التأكسدي ‎oxidative stress‏
(على سبيل المثال» جرح إعادة الإرواء الإقفاري ‎cdschemia—reperfusion injury‏ الأمراض الالتهابية ‎dnflammatory diseases‏ الحرق ‎burn‏ الباركتسونية ‎(Parkinsonism‏ أمراض هنتتجتون ‎diseases‏ 110010910075 مرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ومسببات الأذى السامة ‎(toxic insults‏
0 يُعد1-ط١>‏ اط ‎PARP-2,‏ معززان للالتهاب ‎Rosado et al., Immunology lf)‏ )2013( 139:428). ويمكن استخدام تثبيطهاء على هذا النحو؛ لعلاج؛ على سبيل المثال؛ الريو 38 التهاب المفاصل ‎carthritis‏ التهاب القولون ‎«colitis‏ مرض انسداد الرثة المزمن ‎(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ متلازمة الإجهاد التنفسي الحاد ‎(ARDS) acute respiratory distress syndrome‏ التصلب العصيدي
‎sale) catherosclerosis 5‏ التشكيل القلبي بعد احتشاء عضلة ‎cardia remodeling after all‏ ‎«myocardial infarction‏ الإنتان ‎sepsis‏ صدمة الذيفان الداخلي ‎«endotoxic shock‏ الصدمة النزفية ‎hemorrhagic shock‏ مرض العائل مقابل الطعم ‎graft-versus—host‏ ‎«disease‏ التهاب الدماغ ‎ encephalomyelitis‏ والنخاع والتهاب الكلية الناتج عن المناعة الذاتية ‎nephritis‏ 101171770076 ل81.
‏0 يمكن أن يؤدي تثبيط ‎PARP‏ أيضاً إلى الحماية من أنواع العدوى الفيروسية ‎viral infections‏ ‎Atasheva et al., J.
Virol. 88:2116 (2014) and Virag and Szabo ki)‏ ‎(Pharmacol.
Rev. 54:375 (2002)‏ على سبيل المثال» ضد قيروس نقص المناعة البشري ‎human immune deficiency virus 1 1‏ 8981051؛ فيروس التهاب الدماغ الخيلي الفنزوبلي ‎Venezuelan equine encephalitis virus‏ قيروس الهرس البسيط ‎herpes simplex‏
‎virus‏ قيروس الالتهاب الكبدي البشري ‎«B human hepatitis B virus‏ وأنواع عدوى القيروس المضخّم للخلايا البشري ‎Virag and Szabo human cytomegalovirus infections‏ ‎.(Pharmacol.
Rev. 54:375 (2002)‏ تشترك ‎PARPs‏ في التحكم في استتباب الجلوكوز ‎glucose‏ (انظر ‎Bai and Canto Cell‏ ‎Metab. 16:290 (2012), Riffel et al., Nat.
Rev.
Drug Discovery 11:923 5‏ ‎and Yeh et al., Diabetes 58:2476 (2009)‏ )2012(. على سبيل المثال؛ يؤدي تثبيط ‎PARP-1‏ إلى تحسين التخلص من الجلوكوز ‎glucose‏ والحساسية للإنسولين ‎homeostasis‏ (انظر ‎Bai and Canto Cell Metab. 16:290 (2012) and‏ ‎.(Pirinen et al., Cell Metab. 19:1034 (2014)‏ على هذا النحوء يعتبر تقبيط ‎PARP‏ ‏10 مفيداً لعلاج المرض والحالات المرضية مثل المتلازمة الأيضية والسكري من النوع ااومضاعفاته التالية ‎Jie‏ مضاعفات السكري العصبية ‎diabetic neurological‏ ؛ الكلوية ‎renal‏ والعينية ‎.ocular‏ ‏على هذا النحوء هناك حاجة لمثبّطات جديدة ومحسنة ‎PARP‏ لهذه الدواعى العلاجية وغيرها. الوصف العام للاختراع 5 .لقد اكتشف مقدم الطلب مركبات جديدة تمثل مثبّطات فعالة ‎PARP J‏ (انظر الأمثلة 53-1). بشكل ‎(pala‏ يمكن أن تكون لها أنشطة تثبيطية انتقائية ضد ‎PARP-1‏ عن ‎PARP-2‏ (انظر مثال 4. بالإضافة إلى ذلك؛ فقد اتضح أن متبّطات معينة من متبّطات ‎PARP‏ هذه تعتبر مفيدة في زيادة كمية ‎NAD+‏ في الخلايا (انظر مثال 55). في نموذج أول» يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية مشتملة على مادة حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent 0‏ مقبولة صيدلانياً ومركب يتم تمثيله بالصيغة البنائية التالية:
0 0 1:ج ‎NH‏ ‏ل ‎NY N‏ ‎N‏ ‏0 ‎RS‏ ‏أو ملح ‎die‏ مقبول ‎LY asa‏ حيث: الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎Jud‏ بها استبدال اختياري ‎substituted phenyl‏ أو أريل غير متجانسة مكونة من 6-5 ذرات به استبدال اختياري ‎¢substituted 5-6 membered heteroaryl‏ الحلقة 8 عبارة عن أريل ‎aryl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ مكونة من 6-5 ذرات أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ مكونة من 6-5 ذرات»؛ وبكل منها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر "---" معناها غير موجود أو رابطة؛ ‎E‏ عبارة عن لا أو١ا©‏ حين يكون معنى " ----" غير موجود أو ا عبارة عن © حين تكون '- 0 ----" عبارة عن رابطة ؛ 1و ‎E‏ م ل ‎N‏ به : بها استبدال اختياري باستخدام ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ (61-05) ألكيل؛ كل 43 يتم اختيارها على حدة من المجموعة المكونة من- هالوجين ‎halogen‏ - ‎(CN‏ دملات امعوت ‎«~NReRf‏ ععارم)كت ‎«-NReS(O)iRf «~C(=NRe)NReRf‏ - ‎«-C(=S)ORe OC(=O)ORe «~C(=O)ORe (S(O)iNReRf 15‏ 0)0-356- - ‎«~C(=S)NReRf «~NReC(=O)Rf «C(=O)NReRf‏ - ‎ «-NRe(C=S)ORf (-O(C=O)NReRf (-NRe(C=O)ORf (NReC(=S)Rf‏ - ‎C(=S)Re -NRe(C=S)NReRf -NRe(C=O)NReRf O(C=S)NReRf‏ -
‎«C(=O)Re‏ هالو ‎(Cl-cus (JS (C1-C5) 5 alkyl Jthalo(C1-C5)‏ (65 ألكيل ‎df alkyl‏ بواسطة ‎R3‏ بها استبدال اختيارياً باستخدام ‎—ORe -NO2-CN‏ - ‎(-S(O)iNReRf -NReS(O)iRf (-S(O)iRe NReRf‏ 0-008- - ‎«-NReC(=O)Rf «-C(-O)NReRf (—~O(C=S)Re «~C(=S)ORe «OC(-O)ORe‏ - ‎ —O(C-O)NReRf -NRe(C-O)ORf (-NReC(-S)Rf (C(-S)NReRf 5‏ - ‎«—NRe(C-S)NReRf ~-NRe(C-O)NReRf (~O(C-S)NReRf (NRe(C-S)ORf‏ - ‎(C(-S)Re‏ أى ‎t~C(-O)Re‏ ‎Rd‏ عبارة عن ‎H‏ هالو ‎(C1-C5) halo‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو ‎cus (Jt (C1-C5)‏ -61) (05ألكيل بها استبدال اختياري بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎(C1-C3)‏ الكوكسي ‎talkoxy‏ ‏0 كل ‎Re‏ يتم اختيارها على حدة من المجموعة المكونة من ‎-١١‏ و(61-65) ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎talkoxy Seif (C1-C3)‏ كل ‎RF‏ يتم اختيارها على حدة من المجموعة المكونة من ‎(C1-C5)—H‏ ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎(C3-C6)ealkoxy Sell (C1-C3)‏ سيكلو ألكيل ‎le cycloalkyl‏ استبدال اختياري باستخدام ‎(JS (C1-C2)‏ وسيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl 5‏ يحتوي على الأكسجين مكونة من 6-4 ذرات به استبدال اختياري باستخدام.-61) (02ألكيل؛ أو 7 - معاً عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به 6-4 ذرات به استبدال اختياري باستخدام ‎(C1-C2)‏ ألكيل؛ أو 1467( )0 -معاً عبارة عن سيكليل غير متجاتس ‎heterocyclyl‏ 4 6-4 ذرات به 0 استبدال اختياري باستخدام ‎Re‏ و ‎RS‏ عبارة عن ‎-H‏ أو ‎(C1-C5)‏ ألكيل؛ و أ عبارة عن 0؛ 1( أو 2. في نموذج ‎(ol‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج السابق؛ حيث يتم تمثيل المركب ب الصيغة البنائية التالية:
0 ‎NH AAD‏ لل ‎Ar N‏ ‎N‏ ‏0 ¢ أو ملح منها مقبول صيدلانياً» حيث: الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎Jud‏ بها استبدال اختياري ‎substituted phenyl‏ أو أريل غير متجانسة ‎Wn heteroaryl‏ استبدال اختياري مكونة من 5 - 6 ذرات؛ الحلقة 8 عبارة عن أريل ‎aryl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ مكونة من 6-5 ذرات أو مكونة من 6-5 ذرات سكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ حيث يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري بواحدة أو أكثتر من مجموعات الاستبدال الممثلة بواسطة ‎(R3‏ ‏"---" معناها غير موجود أو رابطة؛ ‎E‏ عبارة عن لا أو ‎CH‏ حين تكون " ----" عبارة عن غير موجود أو ا عبارة عن © حين تكون 0 *«-----" عبارة عن رابطة؛ رح 8 ‎A‏ ا به استبدال اختياري باستخدام (01-05) ألكيل ‎alkyl‏ ‏هيدروكسي ‎hydroxy (C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ كل ‎R3‏ يتم اختيارها على حدة من -هالوجين ‎(halogen‏ لانى دولات 040 - ‎«—NReRf‏ ‏46+ا(0)ك- أجامع>الا رم لاح)ن- ‎(~NReS(O)iRf‏ أخاء>الاا(5)0- ‎«—C(=0)ORe‏ - ‎(OC(=O)ORe 5‏ 046 ر5-)0- ‎(-O(C=S)Re‏ أخاء> الاروح)نا- ‎«—NReC(=O)Rf‏ - ‎(C(=S)NReRf‏ أ رحن معلا ‎«O(C=O)NReRf ~NRe(C=0)ORf‏ - ‎«—NRe(C=S)NReRf (-NRe(C=O)NReRf ~O(C=S)NReRf NRe(C=S)ORf‏ - ‎«—C(=O)Re «C(=S)Re‏ هالو ‎(C1-C5) 5 alkyl Jsthalo(C1-C5)‏ ألكيل» حيث -61)
‎C5)‏ ألكيل ممثلةة بواسطة ‎R3‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎«~ORe ~NO2 —CN‏ - ‎ C(-O)ORe ~S(O)iNReRf NReS(O)Rf ~S(O)iRe NReRf‏ - ‎~NReC(=0)Rf ~C(=O)NReRf « ~O(C=S)Re.~C(=S)ORe «OC(=0)ORe‏ - ‎ ~O(C=O)NReRf ~NRe(C=0)ORf ~NReC(=S)Rf C(-S)NReRf‏ ~ ‎~O(C=S)NReRf NRe(C=S)ORf 5‏ ‎(~C(=O)Re 5 ~C(=S)Re «~NRe(C=S)NReRf .~NRe(C=0)NReRf‏ ‎Rd‏ عبارة عن لا هالو ‎(C1-C5) halo‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو ‎(C1-C5)‏ ألكيل» حيث ‎(C1-C5)‏ ‏ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎(C1-C3)‏ ألكوكسي ‎talkoxy‏ ‏كل ‎Re‏ يتم اختيارها على حدة من ‎—H‏ أو ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بهيدروكسيل ‎hydroxyl 0‏ أو ‎(C1-C3)‏ الكوكسي ‎talkoxy‏ ‏كل أ يتم اختيارها على حدة من ‎—H‏ (05©-61) ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎(C1-C3)‏ ألكوكسي ‎(C3-C6) «alkoxy‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎(C1-C2)‏ ألكيل» وسكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ مكونة من 4 - 6 ‎cil)‏ تحتوي على الأكسجين ‎oxygen‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎(C1-C2)‏ ألكيل؛ أو ‎—NReRf 5‏ معاً عبارة عن سكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ مكونة من 4 - 6 ذرات به استبدال اختياري باستخدام ‎(C1-C2)‏ ألكيل؛ أو ‎—C(=NRe)NRf-‏ معاً عبارة عن مكون من 4 - 6 ذرات سكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ ‏بها استبدال اختياري باستخدام ‎Re‏ ‏في نموذج ثالث؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الأول أو الثاني حيث يتم تمثيل 0 المركب بواسطة الصيغة البنائية التالية:
0 ‎NH ow 0‏ ل" ٍٍِ ‎N‏ ‏0 ¢ أو ملح منها مقبول ‎Liana‏ حيث: الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎Jud‏ بها استبدال اختياري ‎substituted phenyl‏ أو أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها استبدال اختياري مكونة من 5 - 6 ذرات؛ الحلقة 8 عبارة عن أريل ا/817؛ مكونة من 6-5 ذرات أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو مكون من 6-5 ذرات سكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ وبكل منها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال ممثلة بواسطة ‎R3‏ ¢ و و ‎N‏ م8 ل ا بها استبدال اختياري باستخدام ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هيدروكسي ‎«(LS hydroxy (C1-C5)‏ حيث تكون المتغيرات الباقية ‎le)‏ سبيل المثال» ‎R3)‏ ‏0 على النحو المبين في النموذج الأول أو الثاني. في نموذج ‎cally‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الأول الثاني؛ أو الثالث؛ حيث يكون المركب ‎Sie‏ بالصيغة البنائية المختارة من:
— 0 1 — 2 0 ‎Rn FO‏ 0 © ل 2 ‎NH N EN NH‏ | & ‎[J‏ ]ل لي“ ‎WA‏ ‎N Nya N‏ 0 ¢ 0 ¢ : ‎A‏ ‏و 0 ¢ أو ملح منها مقبول ‎Liana‏ حيث: ‎X3 + 1‏ و 4ك يتم اختيارها على حدة من لا أو ‎«CH‏ شربطة ألا يكون أكثر من اثنتين من 21لا ؛ 3لا و ‎Xd‏ عبارة عن ‎iN‏ ‎X5‏ عبارة عن ‎O(NR2‏ « أو ‎¢S‏ ‏الحلقة 8 عبارة عن أريل ‎aryl‏ مكونة من 6-5 ذرات أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو مكونة من 6-5 ذرات سكليل غير متجانسة ‎cheterocyclyl‏ كل بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎N 7‏ م8 ل ‎N‏ 4
به استبدال اختياري باستخدام ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هيدروكسي ‎(C1-C5) hydroxy‏ ألكيل؛ كل ‎RT‏ يتم اختيارها على حدة من- هالوجين 810960 ‎—CN‏ 02لا ‎«~NRaRb (-ORc‏ ‎~OC(=0)ORa «~C(=0)ORa «~S(O)iNRaRb ~NRaS(O)iRb ~S(O)iRa‏ - ‎~C(=S)NRaRb ~NRaC(=0)Rb ~C(=0)NRaRb ~O(C=S)Ra C(=S)ORa 5‏ - ‎~NRa(C=-S)ORb ~O(C=O)NRaRb ~NRa(C=0)ORb NRaC(=S)Rb‏ -
‎«—C(-S)Ra «—NRa(C-S)NRaRb -NRa(C-O)NRaRb O(C-S)NRaRb‏ - ‎«C(=O)Rb‏ هالو ‎(JSH(C1-C5) 5 alkyl Jsthalo(C1-C5)‏ حيث ‎(C1-C5)‏ ألكيل ممثلة بواسطة 81 بها استبدال اختياري باستخدام لاو 2ملات ‎«~S(O)iRa «-NRaRb (—ORc‏ ‎«-NRaS(O)iRb‏ معمعلااره)ة- ‎(—C(=S)ORa «-OC(-0)ORa «~C(=0O)ORa‏ - ‎ C(-S)NRaRb «-NRaC(-O)Rb «~C(-O)NRaRb (O(C-S)Ra 5‏ - ‎«-NRa(C=S)ORb —O(C-0)NRaRb -NRa(C-0)ORb (NRaC(=S)Rb‏ 0)6- ‎«C(-S)Ra «~NRa(C-S)NRaRb -NRa(C-O)NRaRb =S)NRaRb‏ 5— ‎«C(-O)Ra‏ ‎R2‏ عبارة عن ‎H‏ 61-5 ألكيل ‎Cl1-5) -C(O)c phenyl Jas « alkyl‏ ‎«(Ji 10‏ (0)©-(فينيل)» ‎C1-5)-C(O)O‏ ألكيل)©0(0)©- فينيد):5)0(2- ‎C1-5)‏ ألكيل) أو 5)0(2-(فينيل)؛ حيث يكون بكل ألكيل ‎alkyl‏ في المجموعات الممثلة بواسطة 42 على حدة استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من المجموعة المكونة من هالوجين 007 هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ فينيل ‎phenyl‏ مكون من 6-5 ذرات أريل غير متجانسة ‎(C1-C5) « heteroaryl‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ وهالو ‎halo‏ (01-05)ألكوكسي ‎alkoxy 5‏ وحيث يكون بكل فينيل ‎phenyl‏ المجموعات الممثلة بواسطة ‎R2‏ على حدة استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من المجموعة المكونة من هالوجين 7 هيدروكسي ‎hydroxy‏ « نيترو ‎nitro‏ سيانو ‎cyano‏ « أمينو ‎(C1-C5)amino‏ ‎(Ji‏ هالو ‎«Jif halo(C1-C5)‏ (61-05) ألكوكسي ‎halo(C1-C5) swsalkoxy‏ ألكوكسي ‎ralkoxy‏ ‏20 يتم اختيار كل ‎RbJS; Ra‏ على حدة من ‎(C1-C5) 5-H‏ ألكيل؛ بها استبدال اختياري باستخدام هيد روكسيل ‎hydroxyl‏ أو (03©-01)ألكوكسي ‎ralkoxy‏ ‎se Rc‏ عن ‎H‏ هالو (7810)01-05الكيل ‎alkyl‏ أو (05©-61)ألكيل» ‎(C1-C5) cua‏ ‎alkyl Jf‏ بها استبدال اختياري بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو (03©-01)ألكوكسي ‎ralkoxy‏ ‏أ ‎Ble‏ عن صفرء 1 أو 2؛ و
— 2 1 — ‎n‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2 حيث باقي المتغيرات (على سبيل المثال.43اززز) على النحو المحدد في النموذج الأول؛ الثاني أو الثالث. في نموذج خامس» يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الأول الثاني» الثالث»؛ أو الرابع؛ حيث يكون المركب ممثلاً صيغة بنيوية مختارة مما يلي: 0 ° .ع ‎(RY),‏ 1 ‎AD 40: ©‏ م ‎he‏ نز ل ‎Ay N‏ > ل ‎Ay N‏ >< 0 ¢ 0 ¢ 0 0 ‎PX | NH AD “ eS | NH AD‏ “ ل ‎x Ay N‏ ل ‎Ay N‏ << 0 ¢ 6 ¢ ! ْ ‎(R EL NH J R ey NH a (®‏ لل ‎Ay " Sy Ay N‏ 5 0 ¢ 0 3 و 0 حم ‎ET NH‏ ® ‎Ap‏ \ 6 ¢ أو ملح منها مقبول صيدلانياً» حيث:
0 الحلقة 8 عبارة عن ‎caryl df‏ مكونة من 6-5 ذرات أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ أو مكون من 6-5 ذرات سكليل غير متجانسة ‎cheterocycelyl‏ كل بها استبدال اختياري بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات ا لاستبدال ممثلة بواسطة ‎R3‏ ¢ و
سيم لل لا : به استبدال اختياري باستخدام ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy )61-05(‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ حيث باقي المتغيرات (على سبيل المثال» 3ززز) على 5 النحو المحدد في النموذج الأول الثاني» الثالث؛ أو الرابع.
— 3 1 — في نموذج سادس؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الأول» الثاني» الثالث» الرابع؛ أو ‎Rm‏ ‏ولع هع ‎Shy‏ ‎NTR en Cn eet as‏ الخامس + حيث .يتم اختيار الحلقة 8 من المجموعة المكونة من ؛ ‎NT‏ ¢ ‎Rm Rm‏ و ‎EE‏ رحج حي ان ان ‎A y‏ / هب ‎Wo CONN,‏ ؛ و ‎fn‏ ‎RAS‏ عبارة عن ‎(C1-C5¢-H‏ ززز)ألكيل ‎alkyl‏ ؛ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ 01-05)ززز) ألكيل؛ كل م على حدة عبارة عن صفر أو 1؛ و كل 7 ‎le‏ عن صفر أو 1؛ أو 2؛ حيث باقي المتغيرات (على سبيل المثال.43! ززز) على النحو المحدد في النموذج الأول؛ الثاني الثالث؛ الرابع؛ أو الخامس. في نموذج سابع؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج السادس» حيث يتم اختيار الحلقة 8 5ع , روث" ‎Fn‏ بورد ‎ER 0 0 Je 2‏ ‎LJ) A | 5 3 1S‏ ب
0 من المجموعة المكونة من ‎ON‏ ب ¢ ب ؛ و = »+ حيث تكون المتغيرات الباقية على النحو المحدد في النموذج الأول؛ الثاني؛ الثالث؛ الرابع؛ الخامس أو السادس . في نموذج ثامن؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الثالث؛ الرابع؛ الخامس؛ السادس؛ أو السابع» حيث:
5 كل ‎R1‏ على حدة عبارة عن هالوجين ‎(C1-C5chalogen‏ ززز)ألكيل» هالو ‎halo(C1-‏ ‏5ززز )ألكيل.61-05) ززز )ألكوكسي ‎«alkoxy‏ هالو ‎(535halo(C1-C5‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏أو سيانو ‎«cyano‏ ‎R3JS‏ يتم اختيارها على حدة من- هالوجين ‎halogen‏ لان- ‎«(NHRf(;;5-C(=NRe‏ - م15-) عرزز ‎~S(O:NReRf(‏ ززز ‎(NReRf(3,-C(=O «NReRf(‏ 5-)0-ززز إنتعقلا
— 4 1 — 0)0-0-ززز ‎NRd(C=ONReRf{( ;;5-O(C=S «(NReRf(‏ - ززز ‎~NRd(C=S«NReRf{(‏ ززز ‎(C1-C5 5 (NReRf(‏ ززز)ألكيل» حيث يكون باقي المتغيرات على النحو المحدد في النموذج الأول الثاني؛ الثالث؛ الرابع» الخامس؛ السادس؛ أو السابع. في نموذج ‎(aul‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الثالث؛ الرابع؛ الخامس؛ السادس؛ السابع» أو ‎ell)‏ حيث: ‎RIJS‏ على ‎saa‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ أو (05©-61) ألكيل؛ ‎R3K‏ يتم اختيارها على حدة من- هالوجين ‎<halogen‏ لان- ‎«—C(=NRd)NReRf‏ - ‎(C1-C5) 5 ~C(=NRe)NHRf.C(=O)NReRf‏ ألكيل؛ حيث يكون باقي المتغيرات على النحو المحدد في النموذج الأول؛ الثاني الثالث؛ الرابع؛ الخامس؛ السادسء أو السابع. 0 في نموذج ‎dle‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الرابع؛ الخامس؛ السادس» السابع؛ أو ‎ell)‏ حيث: ‎RIS‏ على حدة عبارة عن كلورو ‎«chloro‏ فلورو ‎fluoro‏ أو ميثيل ‎imethyl‏ ‏كل 43 يتم اختيارها على حدة من كلورو ‎«—C(=NRd)NReRf (~CN 1010 gla «chloro‏ ‎(methyl Jie s—C(=O)NReRf‏ ‎ad‏ ‎A‏ ‏5 المجموعة #* بها استبدال اختياري بميثيل ‎methyl‏ أو هيدروكسي ميثيل ‎chydroxymethyl‏ حيث يكون باقي المتغيرات على النحو المحدد في النموذج الأول؛ الثاني؛ الثالث؛ الرابع» الخامس؛ السادس؛ السابع؛ أو الثامن. في نموذج حادي ‎ple‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج السادس» السابع؛ الثامن؛ التاسع؛ أو العاشر؛ حيث يتم اختيار كل ‎Re‏ وكل ‎RF‏ على حدة من ‎=H‏ أو ميثيل ‎smethyl‏ أو 0 تكون ‎Re‏ عبارة عن ‎—H‏ وآ عبارة عن ‎(C3-C6)‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سكليل غير متجانسة ‎JSheterocyclyl‏ به استبدال اختياري باستخدام ‎(J (C1-C2)‏ حيث يكون باقي
— 1 5 —
المتغيرات على النحو المحدد في النموذج الأول الثاني؛ الثالث؛ الرابع» الخامس؛ السادس؛ السابع؛
الثامن؛ التاسع؛ أو العاشر.
في نموذج ثاني عشر؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج السادسء السابع؛ الثامن؛ التاسع؛
أو العاشرء حيث يتم اختيار كل ‎Re‏ وكل ‎RF‏ على حدة من ‎—H‏ أو ميثيل ‎tmethyl‏ أو ‎Re‏ عبارة عن ‎Rfy—H‏ عبارة عن سيكلو ‎dus»‏ الام20100100ا0» سيكلوبيوتيل ‎cyclobutyl‏ أو أوكسيتائيل
‎oxetanyl‏ ؛ ‎ie (Kg‏ استبدال اختياري بميثيل ‎methyl‏ حيث يكون باقى المتغيرات على النحو
‏المحدد فى النموذج الأول 3 الثانى؛ الثالث؛ الرابع» الخامس 3 السادس 3 السابع؛ الثامن 3 التاسع؛ العاشرء
‏أو الحادي عشر .
‏في نموذج ثالث عشرء يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج السادسء السابع؛ الثامن؛ التاسع؛
‏0 أو ‎abd‏ حيث كل ‎R3‏ يتم اختيارها على حدة من كلورو ‎«chloro‏ فلورو ‎fluoro‏
‎Jug sus) ~C(O)NH~CN ٠‏ (الام0(0112:01/610010 )نا
‏بل ‎Jon‏ ‎«—C(O)N(CH3)2 «—C(O)NH(CH3)‏ تا 1 ‎™w‏ 11ل0)0(1)- (سيكلو بيوتيل)؛ ‎—C(=NH)NHCH3. EN‏ وميثيل ‎amethyl‏ حيث يكون باقي المتغيرات على النحو المحدد فى النموذج الأول الثانى؛ الثالث؛ الرابع» ‎celal‏ السادس؛ السابع؛ الثامن؛
‏15 التاسع؛ العاشرء الحادي عشرء أو ‎all‏ عشر. في نموذج رابع ‎ple‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج ‎alll‏ حيث ‎R2‏ عبارة عن - ‎١١‏ أو ‎(JIT (C1-C5)‏ وبفضل؛ ‎—H‏ أو ميثيل ‎methyl‏ حيث يكون باقي المتغيرات على النحو المحدد فى النموذج الأول 3 الثانى؛ الثالث؛ الرابع» الخامس 3 السادس 3 السابع؛ الثامن 3 التاسع؛ العاشرء الحادي عشرء الثانى عشرء أو الثالث عشر.
‏0 في نموذج خامس عشرء يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الأول أو الثاني؛ حيث يكون المركب عبارة عن 6-[(53)-4-[3-(6-فلورو-4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويل]- 3-ميثيل-ببرازين-1-يل] بيريدين -3-كريونيتريل ‎6-[(3S)-4-[3-(6-fluoro—4-oxo-3H-‏
— 1 6 — quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3- .١ ‏ملح مقبول صيدلانياً منه‎ sf carbonitrile في نموذج سادس ‎ple‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الأول أو الثاني حيث يكون المركب عبارة عن 6-[(43)-4-[3-(6-فلورو-4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروياتويل]- 3-ميثيل-ببرازين-1-يل] بيريدين -3-كريونيتريل -6-11010-4-0«*0-311)-13]-4-(4ا3)]-6 quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3- ‎carbonitrile‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‏في نموذج سابع عشرء يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية وفقاً للنموذج الأول أو الثاني؛ حيث المركب ‏عبارة عن 6-[(53)-4-[3-(5-فلورو -4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل]-3- ميثيل - 0 ببرازين-1-يل]) بيريدين-3- كربونيتريل ‎6-[(3S)-4-[3-(5-fluoro-4-oxo-3H-‏ ‎quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3- ‎carbonitrile‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‏في نموذج ثامن عشر؛ يضم الاختراع أيضاً أياً من المركبات التي يتم الكشف عنها في الأمثلة أو ‏الجدول بمثال 55. يتم تضمين كل من الأملاح المقبولة صيدلانياً من هذه المركبات والصورة 5 المتعادلة المناظرة من المركبات. ‏في نموذج تاسع عشر؛ مركب له الصيغة البنائية التالية: ‏ل ّ ‎NH NN
Ri oS
N
0 ‏حيث:‎ (die ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏عبارة عن "أو ميثيل؛ و‎ RI
— 1 7 —
methyl ‏أو ميثيل‎ «—~C(=NH)NHCH3 CN ‏عن‎ se R3
في نموذج عشرين؛ يوفر الاختراع المركب وفقاً للنموذج التاسع عشرء حيث: ‎RI‏ عبارة عن ‎4F‏ و
—CN ‏عبارة عن‎ R3
في نموذج حادي وعشرين؛ يوفر الاختراع مركباً وفقاً للنموذج العشرين؛ حيث يكون المركب عبارة
عن 6-[(53)-4-[3-(6-فلورو-4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل]-3-ميثيل-
ببرازين-1-يل] بيريدين -3-كريونيتريل -6-110010-4-610-311)-4-13-(35)]-6 quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3-
06 أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
في نموذج ‎OB‏ وعشرين؛ يوفر الاختراع المركب وفقاً للنموذج العشرين» حيث يكون المركب ‎She‏ ‏0 عن 6-[(43)-3[1-4-(6-فلورو -4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل]-3-ميثيل-
ببرازين-1-يل] بيريدين-3- كربيونيتريل ‎6-[(3R)—4-[3-(6-fluoro—4—oxo-3H-‏ quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3-
‎carbonitrile‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
‏في نموذج ثالث عشرء يوفر الاختراع المركب وفقاً للموذج العشرين؛ حيث يكون المركب عبارة عن 5 6-[(53)-31-4-(5-فلورو-4- أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويل]-3-ميثيل -ببرازين -
‏1-يل] بيريدين-3-كريونيتريل -10-2ا5-1110010-4-0*0-311-910820)-3]-4-(6-1])35
‎yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile‏ أو ملح مقبول
‎Ada ‏صيدلائياً‎
‏يشير التعبير 'ملح مقبول صيدلانياً” إلى ملح صيدلاني مناسب؛ في إطار الرؤية الطبية السليمة؛ 0 للاستخدام مع الأنسجة البشرية والحيوانات الأدنى بدون سمية لا لزوم ‎ed‏ بدون تهييج» واستجابة
‏تحساسية؛ ويتوافق مع نسبة فائدة/ خطورة معقولة. تعتبر الأملاح المقبولة صيدلانياً معروفة جيداً في
‏المجال. على سبيل ‎«Jbl‏ يصف ‎M.
Berge et al.‏ .5 الأملاح المقبولة دوائياً في ‎J.
Pharm.‏
‎.Sci., 1977, 66, 1-19
يتضمن الوصف الحالي الأملاح ‎Asia)‏ صيدلانياً من المركبات التي يكشف ‎ie‏ الطلب الحالي. ويمكن أن تكوّن المركبات التي بها مجموعات قاعدية أملاحاً مقبولة صيدلانياً بحمض (أحماض( مقبول صيدلانياً. تضم أملاح إضافة الحمض المقبولة صيدلانياً المناسبة من المركبات التي يصفها الطلب الحالي أملاح الأحماض غير العضوية ‎Jie)‏ أحماض هيدروكلوريك ‎chydrochloric acid‏ هيدرويروميك ‎chydrobromic‏ فسفوريك ‎(phosphoric‏ ميتافسغثوريك ‎metaphosphoric‏ « نيتريبك ‎nitric‏ » وكبريتيك ‎(sulfuric acids‏ والأحماض العضوية (مثل أحماض أسيتيك ‎acetic‏ ‎acid‏ بنزين سلفونيك ‎(benzenesulfonic‏ بنزويك ‎benzoic‏ « إيثان سلفونيك ‎ethanesulfonic‏ ‏« ميثان سلفونيك 006108065010016 ؛ سكسينيك ‎succinic‏ ؛ وتراي فلورو أسيتيك ‎(trifluoroacetic acid acids‏ ويمكن أن تكوّن مركبات الوصف الحالي اختراع مع مجموعات 0 حمضية مثل الأحماض الكريوكسيلية ‎carboxylic acids‏ أملاحاً مقبولة صيد ‎LY‏ مع قاعدة (قواعد) مقبولة صيدلانياً. تضم الأملاح القاعدية المقبولة صيدلانياً المناسبة أملاح الآمونيوم ‎ammonium‏ ‎salts‏ « الأملاح الفلزية القلوية ‎Ji) alkali metal salts‏ أملاح الصوديوم ‎sodium salts‏ والبوتاسيوم ‎(potassium salts‏ والأملاح الفلزية الأرضية القلوية ‎alkaline earth metal salts‏ (مثل أملاح المغنسيوم والكالسيوم ‎(magnesium and calcium salts‏ يوفر الاختراع الحالي 5 أيضاً طريقة لعلاج خاضع للعلاج يعاني من مرض يمكن تخفيفه بتثبيط إنزيم بولي(8000-ريبوز) بوليمراز ‎inhibition of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) (PARP)‏ ؛ حيث تشتمل على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات التي يتم الكشف عنهاء أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة. كذلك يوفر الطلب الحالي استخدام واحد أو أكثر من المركبات التي تم الكشف عنهاء أو ملح منه 0 مقبول ‎Vasa‏ أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة؛ لتحضير دواء لعلاج مرض يمكن تخفيفه ‎PARP Lavin‏ في نموذج آخر يوفره الطلب الحالي؛ تكون المركبات التي يكشف عنها الطلب الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة للاستخدام في علاج مرض يمكن تخفيفه ‎PARP Lavin‏
— 9 1 — في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة خاضع للعلاج يعاني من جرح الكلية الحاد؛ حيث تشتمل على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات التي يتم الكشف عنهاء أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة. كذلك يوفر الطلب الحالي استخدام واحد أو أكثر من المركبات التي يتم الكشف عنهاء أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة؛ لتحضير دواء لعلاج جرح الكلية المزمن. في نموذج آخر يوفره الطلب الحالي؛ تكون المركبات التي يتم الكشف عنهاء؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة للاستخدام في علاج جرح الكلية الحاد. في نموذ ‎AT z‏ » يوفر ا لاختراع الحالي طريقة لعلاج خاضع للعلاج يعاني من السرطان » حيث تشتمل 0 على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات التي يتم الكشف عنهاء أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة. كذلك يوفر الطلب الحالي استخدام واحد أو أكثر من المركبات التي يتم الكشف عنهاء أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة؛ لتحضير دواء لعلاج السرطان ‎.cancer treatment‏ 5 في نموذج آخرء يوفر الطلب الحالي المركبات التي يتم الكشف عنهاء أو ملحاً مقبولاً صيدلانياً منه؛ أو التركيبة صيدلانية وفقاً لأي من النماذج السابقة للإستخدام في علاج السرطان ‎cancer‏ ‎treatment‏ ‏شرح مختصر. للرسومات شكل 1 يظهر أن مثبطات 0/8401 في مثال 29 ومثال 30 خفضت بعد 24 ساعة كرباتينين 0 البلازما ‎plasma creatinine‏ ونيتروجين ‎(BUN) blood urea nitrogen all Lys‏ في نموذج حيواني لجرح الكلية. الوصف التفصيلى:
التعبير "هالو 7810" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي يعني هالوجين ‎halogen‏ ويضم كلورو
60 فلورو ‎fluoro‏ برومو ‎bromo‏ ويودو 1000.
يعني التعبير "ألكيل" مستخدماً وحده أو كجزء من شق أكبرء مثل "ألكوكسي ‎"alkoxy‏ أو "هالو ألكيل
‎"haloalkyl‏ وما إلى ذلك؛ يعني شقاً هيدروكربونياً أحادي التكافؤ مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة
‏5 مشبعاً أليفاتياً. وما ل يتم تحديد خلاف ذلك تضم مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ نمطياً 1- 5 ذرات كريون؛
‏أي ‎(C1-C5)‏ ألكيل. بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ تعني مجموعة '(05©-61) ألكيل" شقاً
‏به ما بين 1 و5 ذرات كربون في ترتيب خطي أو متفرع. تضم الأمثلة ميثيل الاط0081؛ ‎ethyl Ji)‏
‏7-بروييل ‎«n—propyl‏ أيزو-بروبيل الام150-010؛ وما إلى ذلك.
‏يعني التعبير "ألكوكسي ‎"alkoxy‏ شق ألكيل مرتبطاً من خلال ذرة أكسجين ‎oxygen‏ رابطة؛ ممثلة 0 بواسطة ©--ألكيل. على سبيل المثال» يضم '(4©-61) ألكوكسي ‎"alkoxy‏ ميثوكسي ‎methoxy‏
‎.butoxy ‏وبيوتوكسي‎ ¢ PrOPOXY ‏برويوكسي‎ ¢ ethoxy ‏إيثوكسي‎
‏يعني التعبيران "هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ و"هالو ألكوكسي ‎"haloalkoxy‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكوكسي
‎halogen ‏من ذرات الهالوجين‎ JST ‏بحسب الحالة؛ به استبدال بواحدة أو‎ alkoxy
‏يشير التعبير 'سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ " إلى نظام حلقي هيدروكربوني أحادي الحلقة مشبع. على سببيل ‎Jd‏ 03-6سيكلو ألكيل ‎ams cycloalkyl‏ سيكلويروييل الا0770100100؛ سيكلوبيوتيل
‎ccyclobutyl‏ سيكلوينتيل ‎cyclopentyl‏ وسيكلوهكسيل ال26100©7ا0. ما لم يتم ‎Chay‏ خلاف
‏ذلك يضم "سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ " من ثلاث إلى ست ذرات كربون.
‏التعبير "أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ "؛ ‎syle’‏ غير متجانس ‎heteroaromatic‏ "أريل غير
‏متجانسة الحلقة ‎dol de send heteroaryl ring‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ "؛ " حلقة عطرية غير متجانسة "؛ و'مجموعة عطرية غير ‎(dia‏ مستخدماً وحده أو كجزءِ من شق أكبر كما في
‎JSUT‏ غير متجانسة" أو "أريل غير متجانسة ألكوكسي" يشير إلى مجموعات حلقية عطرية أحادية
‏بها خمس أو ست ذرات في الحلقة ‎(gl)‏ 'مكونة من 6-5 ذرات'ززز) مختارة من الكربون وواحدة
‏على الأقل (نمطياً 1 إلى ‎od‏ نمطياً بشكل أكبر 1 أو 2ززز) من الذرات غير المتجانسة ‎le)‏ سبيل
‏المثال. أكسجين ‎oxygen‏ نيتروجين أو الكبريتززز).
تضم أمثلة مجموعات ‎dol‏ غير متجانسة الحلقية الأحادية فيورانيل ‎monocyclic heteroaryl‏ ‎groups include furanyl‏ (على سبيل ‎(Jal‏ 2-فيوراتنيل ‎furanyl-2‏ 3-فيوراتنيل -3 ‎«(furanyl‏ إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ (على سبيل المثال» لا١-إيميدازوليل ‎{(N-IMIDAZOLYL‏ 2- إيميدازوليل الاا2-10110820 » 4-إيميدازوليل ‎4-imidazolyl‏ « 5-إيميدازوليل الاا5-10110820)؛ أيزوكسازوليل ‎)isoxazolyl‏ على سبيل المثال» 3-أيزوكسازوليل ‎3-isoxazolyl‏ « 4- أيزوكسازوليل ‎ 4-isoxazolyl‏ ) 5-أيزوكسازوليل الاا5-150«*820)) أوكساديازوليل ‎le) oxadiazolyl‏ سبيل المثال» 2- أوكساديازوليل ‎2-oxadiazolyl‏ « 5- أوكساديازوليل -5 ‎(oxadiazolyl‏ ؛ أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ (على سبيل المثال» 2-أوكسازوليل ‎2—oxazolyl‏ « 4- أوكسازوليل ‎4-oxazolyl‏ « 5- أوكسازوليل ‎«(5-oxazolyl‏ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ (على سبيل ‎Judi 0‏ 3-بيرازوليل ‎3-pyrazolyl‏ » 4-بيرازوليل ‎«(4-pyrazolyl‏ بيروليل ‎pyrrolyl‏ (على سبيل المثالء 1-بيروليل ‎1-pyrrolyl‏ ¢ 2-بيروليل ‎2-pyrrolyl‏ « 3-بيروليل ‎«(3-pyrrolyl‏ ‏بيريديل ا/ا710/ا0م(على سبيل المثال»؛ 2-بيريديل ‎2-pyridyl‏ ؛ 3-بيريديل ‎3-pyridyl‏ ؛ 4-بيريديل ‎o(4-pyridyl‏ بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ (على سبيل ‎(JB‏ 2- بيريميدينيل ‎2-pyrimidinyl‏ ¢ 4-بيريميدينيل ‎4-pyrimidinyl‏ » 5-بيريميدينيل ‎«(S—pyrimidinyl‏ بيريدازينيل ‎pyridazinyl‏ ‏5 (على سبيل المثال» 3-بيريدازينيل ‎(3-pyridazinyl‏ ثيازوليل الاا101820(على سبيل المثال» 2- تيازوليل ‎2-thiazolyl‏ « 4-تيازوليل ‎4-thiazolyl‏ « 5-تيازوليل الاا5-151820)»؛ تريازوليل ‎Ae) triazolyl‏ سبيل المثال» 2-تريازوليل الاا2-11820 ¢ 5-تريازوليل الاا5-11820))؛ تترازوليل الا18201](على سبيل المثال؛ تترازوليل الاا160820)؛ تاينيل ‎Je) thienyl‏ سبيل المثال؛ 2- ثاينيل الا2-1160 « 3-تثاينيل ‎o(3-thienyl‏ بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ « بيريدينيل ‎pyridinyl‏ ‏0 وبيربدازينيل ‎pyridazinyl‏ ‏التعبير 'سكليل غير متجانسة ‎"heterocyclyl‏ يشير إلى شق أحادي الحلقة غير ‎(he‏ يحتوي على 6-4 ذرات حلقة (أي؛ 'مكون من 4 - 6 ذرات") مختار من ذرة الكربون و1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة. يتم اختيار كل ذرة غير متجانسة على حدة من نيتروجين ؛ نيتروجين رباعي ‎quaternary nitrogen‏ ؛ نيتروجين مؤكسد ‎oxidized nitrogen‏ (على سبيل المثال» ‎¢(NO‏ ‏5 أكسجين 017 ووالكبريت ‎sulfur‏ بما في ذلك سلفوكسيد ‎sulfoxide‏ وسلفون ‎sulfone‏ تضم
مجموعات سكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ التمثلية مورفولينيل ‎cmorpholinyl‏ ثيومورفولينيل ‎cthiomorpholinyl‏ بيروليدينونيل ‎cpyrrolidinonyl‏ بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ + بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ ؛ ببرازينيل ‎piperazinyl‏ )+ هيدانتوينيل ‎ hydantoinyl‏ »+ قاليرولاكتاميل ‎valerolactamyl‏ ¢ أوكسيرائيل ‎oxiranyl‏ » أوكسيتانيل ‎oxetanyl‏ ؛ تتراهيدروقيوراتيل ‎tetrahydrofuranyl 5‏ ؛ تتراهيدروبيرائيل ‎tetrahydropyranyl‏ ؛ تتراهيدروبيريدينيل ‎tetrahydropyrindinyl‏ » تتراهيد روبيريميدينيل ‎tetrahydropyrimidinyl‏ » تتراهيد روتيوفينيل ‎tetrahydrothiophenyl‏ » تتراهيدروتيوبيرانيل ‎Lg « tetrahydrothiopyranyl‏ إلى ذلك. "'مجموعة سيليل بها ‎"Jind‏ يكون بها استبدال بأية واحدة أو ‎AST‏ من ذرات الحلقة التي يمكن
استبدالهاء وهي ‎Ble‏ عن ذرة كربون حلقة أو ذرة نيتروجين حلقة مرتبطة بهيدروجين.
0 بحسب الاستخدام في الطلب ‎dal‏ يُشار إلى كثير من الشقوق (على سبيل ‎«Jal‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏« ألكيلين ‎alkylene‏ » سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ؛ سيكلو ألكيلين ‎cycloalkylene‏ « أريل ‎«aryl‏ ‏أريلين ‎arylene‏ ؛ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ؛ أربلين غير متجانس؛ سكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ أو سكليلين غير متجانسة) باعتبارها "بها استبدال" أو "بها استبدال اختياري". حين يوصف شق بأحد هذه التعبيرات؛ ما لم تتم ملاحظة خلاف ذلك؛ فإنه يعني أن أي جزءِ من الشق
معروف لمن يتمتع بالمهارة في المجال بأنه متاح للاستبدال يمكن أن يكون به استبدال» وهذا يضم واحدة أو أكثر من من مجموعات الاستبدال. وحين توجد أكثر من مجموعة استبدال واحدة؛ يمكن اختيار كل مجموعة استبدال على حدة. تعتبر وسائل الاستبدال هذه معروفة جيداً في المجال و/ أو يبينها الكشف الحالي. ويمكن أن تكون مجموعات الاستبدال الاختيارية عبارة عن أية مجموعات استبدال مناسبة للارتباط بالشق.
0 مجموعات الاستبدال المناسبة هي تلك التي ليس لها أثر عكسي كبير على قدرة المركبة على تثبيط ‎(pay PARP‏ لا يتم بيان مجموعات الاستبدال المناسبة ‎dass‏ تضم مجموعات الاستبدال ‎dial‏ لكن بشكل غير حصري: ‎alkyl JSH(CI-C5)‏ « (01-05)هيدروكسي ألكيل ‎(C1-C5) <hydroxyalkyl‏ هالو ألكيل الالة810» (01-05)الكوكسي ‎(C1-C5) alkoxy‏ هالو ألكوكسي ‎chaloalkoxy‏ هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ ‎«cyano gb‏
- «—S(0O)iRa «—NRaRb «—ORc «—NO2 «—CN ‏أمينوء‎ 5
— 3 2 — ‎«~C(=S)ORa «-OC(=0)ORa «~C(=0)ORa «~S(O)iNRaRb (NRaS(O)iRb‏ - ‎ «C(=S)NRaRb ~-NRaC(=O)Rb «~C(=O)NRaRb .O(C=S)Ra‏ - ‎«~NRa(C=S)ORb ~O(C=0O)NRaRb ~NRa(C=0)ORb (NRaC(=S)Rb‏ 0)6- ‎C(=S)Ra ~NRa(C=S)NRaRb ~NRa(C=O)NRaRb =S)NRaRb‏ - ‎phenyl Jus (C(=O)Ra 5‏ أو أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ مكون من 6-5 ذرات. يتم اختيار كل ‎Ra‏ وكل ‎Rb‏ على حدة من ‎(JS (C1-C5) 5 —H‏ به استبدال اختياري باستخدام هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو (03©-61)أالكوكسي ‎Rc ‘alkoxy‏ عبارة عن ا-» ‎(C1-C5)‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ أو (61-05) ألكيل». ‎cua‏ (61-65))لكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎(C1-C3‏ الكوكسي ‎.alkoxy‏ ‏0 وقد توجد مركبات معينة من المركبات التي يصفها الطلب الحالي في صور أيزومرية فراغية أو صنوية مختلفة. الأيزومرات الفراغية ‎Ble‏ عن مركبات تختلف فقط فى ترتيبها المكانى. وعند تسمية مركب يتم الكشف ‎die‏ أو تمثيله ببنية دون الإشارة إلى الكيمياء الفراغية؛ ينبغي إدراك أن الاسم أو البنية تضم كافة الأيزومرات الفراغية؛ أو الأيزومرات الهندسية الممكنة؛ بما في ذلك الأيزومرات الفراغية أو الهندسية النقية بشكل أساسى» بالإضافة إلى توليفة منها. في أمثلة محددة يوجد صور صنوية من المركبات التى يتم الكشف عنهاء ‎Jie‏ البنى الصنوبة المبينة أدناه: ‎OH‏ 0 ‎NH AD AY i ©‏ لل ‎N‏ مساح حب لل ‎Ap N‏ 0 0 0 ‎AAD‏ 0 ل ‎Ay N‏ 0
ينبغي إدراك أنه عند تمثيل مركب في الطلب الحالي بصيغة بنيوية أو يشار إليه باسم كيميائي في الطلب الحالي؛ تعتبر كافة الصور الصنوية الأخرى التي قد توجد للمركب ضمن الصيغة البنائية. وقد توجد مركبات معينة من المركبات التي يتم الكشف عنها في صور أيزومرية فراغية مختلفة. الأيزومرات الفراغية عبارة عن مركبات تختلف فقط في ترتيبها المكاني. وتكون المتشاكلات عبارة عن أزواج من الأيزومرات الفراغية التي تكون صورها المرآوية غير قابلة للتراكب»؛ وأشيع أسباب ذلك هو أنها تحتوي على ذرة كربون بها استبدال غير متماثل تعمل كمركز كيرالي. يعني اصطلاح ‎"ISLE‏ واحداً من زوج من الجزيئات التي تعتبر صوراً مرآوية من بعضها البعض وتكون غير ‎ALE‏ ‏للتراكب. ومزدوجات التجاسم هي الأيزومرات الفراغية التي تحتوي اثنتين أو أكثر من ذرات الكريون التي بها استبدال بشكل غير متماثل على نحو أكبر. "الأيزومرات الهندسية"عبارة عن أيزومرات فراغية 0 تختلف في اتجاه ذرات مجموعات الاستبدال فيما يتعلق برابطة كربون - كريون مزدوجة؛ بحلقة كريوسيكليل؛ أو نظام حلقي ثنائي مجسّر. عند تمثيل أيزومر هندسي بالاسم أو البنية؛ ينبغي إدراك أن النقاء الأيزومري الهندسي للأيزومر الهندسي المسمّى أو الممثّل يكون على الأقل 9660 9670 9680 9690 %99 أو 9699.9 بالوزن. يتم تحديد النقاء الأيزومري الهندسي بقسمة وزن الأيزومر الهندسي المسمّى أو ‎al‏ في 5 الخليط بواسطة إجمالي وزن كافة الأيزومرات الهندسية في الخليط. حين تتم تسمية أو تمثيل الكيمياء الفراغية لمركب يتم الكشف عنه ببنية؛ يكون الأيزومر الفراغي المسمّى أو الممثل بنقاء يبلغ على الأقل 9660 9670 9680 9690 9699 أو 9699.9 بالوزن بالنسبة لكافة الأيزومرات الفراغية الأخرى. النسبة المئوية بالوزن للنقاء بالنسبة لكافة الأيزومرات الفراغية الأخرى هي نسبة وزن أيزومرفراغي بالنسبة لوزن الأيزومرات الفراغية الأخرى. عند تسمية 0 متشاكل وحيد أو تمثيله ببنية؛ يكون المتشاكل ‎Saal)‏ أو المسمّى بنسبة نقاء ضوئي تبلغ على الأقل %60« 9670 9680 9690 9699 أو 9699.9 بالوزن (يشار ‎Lad ad)‏ باصطلاح 'نقي تشاكلياً). النسبة المئوية للنقاء الضوئي بالوزن هي نسبة وزن المتشاكل بالنسبة لوزن المتشاكل زائد وزن الأيزومر الضوئي منه.
عند تسمية أو تمثيل الكيمياء الفراغية لمركب تم الكشف ‎die‏ ببنية؛ وحين تضم البنية المسماة أو الممثلة أكثر من أيزومر فراغي واحد (على سبيل المثال» كما في زوج مزدوج التجاسم)؛ ينبغي إدراك أن هذا يتضمن واحداً من الأيزومرات الفراغية المضمّنة أو أي خليط من الأيزومرات الفراغية المضمنة. ينبغي أيضاً إدراك أن النقاء الأيزومري الفراغي للأيزومرات الفراغية المسماة أو الممثلة يبلغ على الأقل 9660 9670 9680 9690 9699 أو 9699.9 بالوزن بالنسبة لكافة الأيزومرات الفراغية الأخرى. يتم تحديد النقاء الأيزومري الفراغي في هذه الحالة بقسمة الوزن الإجمالي في خليط الأيزومرات الفراغية المضمّن في الاسم أو البنية على الوزن الإجمالي في خليط كافة الأيزومرات
الفراغية. عند تسمية أو تمثيل مركب يتم الكشف عنه ببنية بدون بيان الكيمياء الفراغية؛ وحين يكون للمركب
0 مركز كيرالي ‎candy‏ ينبغي إدراك أن الاسم أو البنية تتضمن متشاكلاً من المركب خالياً من الأيزومر الضوئي المناظر؛ خليطاً راسيمياً من المركب وخلائط ثرية بمتشاكل بالنسبة للأيزومر الضوني المناظر. عند تسمية أو تمثيل مركب يتم الكشف عنه ببنية بدون بيان الكيمياء الفراغية وعلى سبيل المثال؛ حين يكون بالمركب على الأقل مركزان كيراليان» ينبغي إدراك أن الاسم أو البنية تضم أيزومراً فراغياً
5 واحداً خالياً من الأيزومرات الفراغية الفراغية» خلائط من الأيزومرات الفراغية؛ وخلائط من الأيزومرات الفراغية يكون فيها واحد أو أكثر من الأيزومرات الفراغية ثرياً بالنسبة للأيزومر (الأيزومرات) الفراغي الآخر. على سبيل ‎JB‏ يمكن أن يضم الاسم أو البنية أيزومراً فراغياً واحداً خالياً من مزدوجات التجاسم ‎(AY)‏ خلائط من الأيزومرات الفراغية؛ وخلائط من الأيزومرات الفراغية التي يكون ‎led‏ ‏واحد أو أكثر من مزدوجات التجاسم ثرياً بالنسبة لمزدوج (مزدوجات) التجاسم الآخر.
0 يمكن حل الخلائط التشاكلية ومزدوجة التجاسم إلى مكوناتها من المتشاكلات أو الأيزومرات الفراغية بالطرق المعروفة جيداً؛ مثل كروماتوجراف الغاز في الطور الكيرالي» كروماتوجراف السائل عالي الأداء في الطور الكيرالي» بلورة المركب كمعقد ملح كيرالي» أو بلورة المركب في مذيب كيرالي. يمكن أيضاً الحصول على متشاكلات ومزدوجات تجاسم من مركبات وسيطة؛ مواد ‎(Jolin‏ ومحفّزات نقية من ناحية ازدواج التجاسم أو التشاكل بطرق التخليق غير المتماثلة المعروفة جيداً.
التركيبات الصيدلانية : المركبات التي يتم الكشف عنها في الطلب الحالي عبارة عن متبّطات ‎PARP‏ (على سبيل المثال؛ متبّطات 0/40-1). تشتمل التركيبة الصيدلانية الواردة في الاختراع الحالي على واحد أو أكثر من متبّطات ‎PARP‏ (على سبيل المثال؛ متبّطات ‎((PARP-1‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومادة
حاملة ‎carrier‏ أو ‎sole‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً.
تشير "المادة الحاملة المقبولة ‎"LV ana‏ والمادة المحفّفة المقبولة صيدلانياً” إلى مادة تساعد في صياغة و/ أو إعطاء عامل فعال و/ أو الامتصاص بواسطة خاضع للعلاج ويمكن تضمينها في تركيبات الكشف الحالي بدون إحداث أثر سمية عكسي على الخاضع للعلاج. تضم الأمثلة على المواد الحاملة و/ أو المواد المخفّفة غير الحصرية المقبولة صيدلائياً الماء؛ كلوريد الصوديوم
‎¢(NaCl) Sodium chloride 0‏ المحاليل الملحية الطبيعية؛ محلول رينجر معالج باللاكتات؛ سكروز طبيعي» جلوكوز طبيعي؛ مواد رابطة»؛ مواد مالئة؛ مواد مفكّكة؛ مزلّقات؛ أغلفة؛ مواد تحلية؛ مكسبات طعم؛ محاليل ملح (مثل محلول رينجر)؛ كحولات؛ ‎(ig)‏ مركبات جيلاتين» مواد كربوهيدراتية مثل لاكتوزء أميلوز أو نشاء إسترات أحماض دهنية؛ هيدروكسي ميثيل سليولوز» بولي فينيل بيروليدين» وألوان؛ وما إلى ذلك. يمكن تعقيم هذه المستحضرات و» في ‎Alla‏ الرغبة في ذلك؛ خلطها مع عوامل
‏5 مساعدة ‎Jie‏ المزلقات؛ المواد الحافظة؛ المثبتات؛ عوامل الترطيب؛ مستحلبات؛ أملاح للتأثير على الضغط الأسموزي؛ المواد الحافظة؛ مكسبات اللون؛ و/ أو المواد العطرية وما إلى ذلك من المواد التي لا تتفاعل بشكل ضار مع أو تعرقل نشاط المركبات التي يوفرها الطلب الحالي. ويدرك من يتمتع بالمهارة العادية في المجال أن هناك سواغات صيدلانية أخرى مناسبة للاستخدام مع المركبات التي يتم الكشف عنها.
‏0 تضم التركيبات الصيدلانية الواردة في الطلب الحالي اختيارياً واحدة أو أكثر من المواد الحاملة و/ أو المواد المخففة لها المقبولة صيدلانياً؛ ‎Jie‏ اللاكتوزء النشاء سليولوز وديكستروز. وبمكن أن يضم هذا أيضاً سواغات أخرى؛ مثل العوامل المكسبة للطعم؛ مواد التحلية؛ والمواد الحافظة؛ مثل مركبات ميثيل الا081©؛ إيثيل ‎propyl dug ethyl‏ وبيوتيل بارابين ‎butyl parabens‏ ويمكن التعرف على قوائم أكثر ‎Yas)‏ للسواغات المناسبة في ‎Handbook of Pharmaceutical Excipients‏
‎.((5th Ed., Pharmaceutical Press (2005 5
. ‏من يتمتع بالمهارة في المجال كيفية تحضير الصيغ المناسبة للأنماط المختلفة لطرق الإعطاء‎ lus
‎ag‏ وصف الإجراءات والمكونات التقليدية لاختيار وتحضير الصيغ المناسبة؛ على سبيل المثال؛
‎and in The (Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition ‏في‎
‎(United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19
‎.published in 1999 5
‏وتكون المواد الحاملة؛ المواد المخفّفة و/ أو السواغات 'مقبولة" من حيث كونها متوافقة مع المكونات
‏الأخرى للتركيبة الصيدلانية وغير ضارة لمتلقيها.
‏طرق العلاج :
‏تشترك 081405 في مصفوفة واسعة من الوظائف الخليوية؛ بما في ذلك إصلاح حمض النووي ‎ci 0‏ منقوص الأكسجين ‎(DEOXYRIBONUCLEIC ACID (DNA)‏ استتباب الميتوكوندريا
‎imitochondrial homeostasis‏ الحماية ضد الإجهاد التأكسدي ‎oxidative stress‏ « الالتهاب
‎circadian ‏اليومية‎ lela! «metabolic regulation ‏تنظيم الأيض‎ dnflammation
‏5 التمايز والتقدم في السن. انظرء على سبيل المثالء ‎Peter Bai, Molecular Cell‏
‏2015( 58:947). على هذا النحو؛ تتسم متبّطات ‎PARP‏ بالقدرة على معالجة نطاق واسع من العلل؛ وتمت إجازة عدد من متبّطات ‎PARP‏ لعلاج السرطان ‎.cancer treatment‏
‏يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج خاضع للعلاج يعاني من مرض يمكن تخفيفه بتثبيط ‎(PARP‏
‏من خلال إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات التي يتم الكشف عنهاء
‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو التركيبة الصيدلانية المناظرة.
‏'الخاضع للعلاج” يكون عبارة عن كائن ثديي؛ ويفضل إنسان؛ لكن يمكن أيضاً أن يكون حيواناً في 0 حاجة للعلاج البيطري؛ على سبيل المثال؛ الحيوانات الأليفة (على سبيل المثال؛ الكلاب؛ القططء
‏وما إلى ذلك)؛ حيوانات المزرعة (على سبيل المثال؛ ‎QE‏ الغتم؛ ‎lial‏ الأحصنة؛ وما إلى
‏ذلك) وحيوانات المعامل (على سبيل المثال؛ الجرذان؛ الفئران؛ خنازير غينياء وما إلى ذلك).
‏في ‎aa‏ النماذج؛ تكون الأمراض التي يمكن تخفيفها بتثبيط 0/880 عبارة عن اضطراب في الهيكل
‏العضلي؛ اضطراب التنشيط العصبي ‎neuronal activation disorder‏ ¢ اضطراب الإجهاد
العضلي؛ اضطراب الكتلة العضلية؛ مرض أكسدة بيتاء مرض أيضي؛ سرطان؛ مرض ‎leg‏ مرض وعائي عيني» مرض عيني ‎hme‏ أو مرض كلوي. في أحد جوانب النموذج الحالي؛ يتم اختيار اضطراب الهيكل العضلي من الاعتلال العضلي ل ‎(Bethlem‏ مرض اللب المركزي؛ اختلال التناسب من النوع الليفي الخلقي؛ الحثل العضلي القاصي ‎Emery-Dreifuss Duchenne & Becker MD (MD) distal muscular dystrophy 5‏ ‎MD (MD‏ وجهي كتفي عضدي؛ الاعتلال العضلي في الأجسام الهيالينية؛ ‎MD‏ حزام الطرف؛ اضطرابات قناة الصوديوم العضلية؛ الحثل الغضروفي التوتري العضلي؛ الحثل التوتري العضلي؛ الاعتلال العضلي النبيبي؛ مرض أجسام النيمالين؛ ‎MD‏ العيني البلعومي؛ والسلس البولي الإجهادي ‎.stress urinary incontinence‏ 0 في جاتب آخر للنموذج؛ يتم اختيار اضطراب التنشيط العصبي ‎neuronal activation disorder‏ من التصلب الجانب الضموري ‎camyotrophic lateral sclerosis‏ مرض ‎Charcot-Marie—‏ ‎¢Tooth‏ متلازمة ‎«(Guillain-Barre‏ متلازمة ‎<Lambert-Eaton‏ التصلب المتعدد ‎multiple‏ ‏5 وهن عضلي وبيل ‎(myasthenia gravis‏ 431 عصبية ‎nerve lesion‏ اعتلال عصبي طرفي ‎«peripheral neuropathy‏ ضمور عضلي نخاعي المنشاً ‎spinal muscular‏ ‎atrophy 5‏ شلل العصب الزندي المتأخر ‎tardy ulnar nerve palsy‏ والاضطراب العضلي العصبي السام ‎.toxic myoneural disorder‏ في ‎Cala‏ آخر للنموذج الحالي؛ يتم اختيار اضطراب الإجهاد العضلي من متلازمة الإجهاد المزمن؛ السكري (النوع اأو ‎ol‏ مرض اختزان الجلايكوجين؛ الألم العضلي الليفي» رنح ‎«Friedreich‏ عرج متقطع؛ الاعتلال العضلي باختزان الشحوم» ‎ae chy (MELAS‏ السكاريد المخاطي ‎<mucopolysaccharidosis 0‏ مرض ‎(Pompe‏ والاعتلال العضلي الدرقي؛ في جانب ‎AT‏ للنموذج الحالي؛ يكون اضطراب الكتلة العضلية عبارة عن الهزال؛ التنكس الغضروفي؛ الشلل الدماغي؛ متلازمة الحجيرات؛ الاعتلال العضلي في المرض الحرج؛ التهاب العضل بالأجسام الاشتمالية؛ الضمور العضلي (لعدم الاستعمال)» ضمور اللحم؛ الاعتلال العضلي الاستيرويدي؛ والذئبة الحمامية الجهازية.
في جانب آخر للنموذج الحالي؛ يتم اختيار مرض الأكسدة بيتا من نقص ناقل كارنيتين الجهازي؛ إنزيم كارنيتين ترانسفيراز ‎ll (CPT) carnitine palmitoyltransferase‏ نقص إنزيم أسيل- ‎COA‏ ديهيدروجيناز ذي السلسلة الطويلة جداً ‎LCHAD)‏ أو ‎«(VLCAD‏ نقص الإنزيم ثلاثي الوظيفة ‎trifunctional enzyme deficiency‏ ؛ نقص إنزيم أسيل-60/8 ديهيدروجيناز متوسط السلسلة الطويلة ‎medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD‏ « نقص إنزيم أسيل- ‎CoA‏ ديهيدروجيناز قصير السلسلة ‎short-chain acyl-CoA dehydrogenase ((SCAD‏ ‎٠‏ واضطرابات أكسدة 8 المستجيبة لرببوفلاقين ‎riboflavin-responsive ((RR -MADD‏ ‎.disorders of 8-207‏ في جانب ‎AT‏ أيضاً لهذا النموذج»_ يتم اختيار المرض الأيضي من فرط شحميات الدم ‎hyperlipidemia 0‏ ارتفاع دهون ‎dyslipidemia sal‏ فرط كوليستيرول الدم ‎chyperchlolesterolemia‏ .فرط ثلاثي جليسريد الدم ‎chypertriglyceridemia‏ نقص كوليستيرول الدم في ‎HDL hypocholesterolemia HDL‏ « فرط كوليستيرول الدم ‎hyperchlolesterolemia‏ و/ أو عدم فرط كوليستيرول الدم في ‎(HLD‏ فرط بروتينات الدم في ‎VLDL‏ شذوذ البروتين الشحمى فى الدم؛ ‎ard‏ بروتينات الدم فى احم صميم البروتين الشحمى؛ التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ مرض التصلب الجانبي» مرض الأجهزة القلبية الوعائية؛ المرض ‎Ad)‏ الوعائي» مرض دوري طرفي؛ متلازمة أيضية؛ المتلازمة ‎X‏ السمنة؛ السكري (النوع ‎١‏ أو ال)؛ فرط السكر في الدم؛ مقاومة ‎(aloud)‏ ضعف احتمال الجلوكوز ‎glucose‏ ؛ فرط ‎J‏ لإنسولينية؛ مضاعفات السكري ¢ عدم كفاءة القلب ¢ احتشاء القلب » اعتلال عضلة القلب فرط ضغط ‎call‏ مرض الكبد الدهني غير الكحوتني ‎(NAFLD) Non-alcoholic fatty liver disease‏ تيف الكبد غير الكحوليى ‎(NASH) Nonalcoholic steatohepatitis‏ الجلطة الدموية ‎thrombus‏ مرض الألزهاير ‎Alzheimer's disease‏ « مرض تنكسى عصبى 6 601006961618176 مرض مزيل للميالين» التصلب المتعدد ‎«multiple sclerosis‏ حثل المادة البيضاء؛ التهاب الجلد؛ الصدفية؛ حب الشباب؛ شيخوخة الجلد؛ اعتلال الأشعارء الالتهاب 018001718100 التهاب المفاصل ‎carthritis‏ الريو 38 متلازمة الأمعاء المرتبطة 5 بفرط ضغط الدم؛ التهاب القولون التقرحي» مرض كرون؛ والتهاب البنكرياس.
في جانب ‎AT‏ لهذا النموذج؛ يتم اختيار المرض الوعائي من عدم كفاءة الأوعية الطرفية؛ المرض الوعائي الطرفي؛ العرج المتقطع؛ المرض الوعائي الطرفي ‎peripheral vascular (PVD)‏ 686 المرض الشرياني الطرفي ‎cperipheral artery disease (PAD)‏ مرض انسداد الشرايين الطرفية ‎peripheral artery occlusive disease (PAOD)‏ واعتلال الشرايين الاتسدادي الطرفي ‎.peripheral obliterative arteriopathy‏
في جانب ‎AT‏ لهذا ‎asad‏ يتم اختيار المرض الوعائي العيني من التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في السن ‎age-related macular degeneration (AMD)‏ ؛ مرض ستارجات؛ اعتلال الشبكية بفرط ضغط ‎all‏ اعتلال الشبكية الناتج عن السكري؛ اعتلال الشبكية؛ التنكس البقعي» النزيف
الشبكي؛ والزرّق.
0 في ‎AT Gila‏ للنموذج الحالي؛ يتم اختيار مرض العين العضلي من الحوّل؛ شلل العين الخارجي المتقدم؛ الحول الإنسي؛ الحول الخارجي؛ اضطراب الانكسار والتكيف؛ مد البصرء قصر النظرء اللابرية؛ تفاوت الانكسار؛ الإبصار الشيخوخي» اضطرابات التكيف؛ والشلل العيني الداخلي. في جانب أخير للنموذج الحالي؛ يتم اختيار المرض الكلوي من التهاب الكبيبات ‎(Al‏ تصلب الكبيبات» متلازمة أمراض الكلى؛ تصلب الكلية المرتبط بفرط ضغط الدم» التهاب الكلية الحاد؛ البيلة
5 الدموية الراجعة؛ البيلة الدموية المستديمة؛ التهاب الكلية المزمن؛ التهاب الكلية المتقدم ‎anys‏ فشل الكلية الحاد (المعروف أيضاً بجرح الكلية الحاد)؛ الفشل الكلوي المزمن؛ اعتلال الكلية المرتبط بالسكري؛ ومتلازمة ‎.Bartter‏ ‏في نموذج آخرء يضم المرض الذي يمكن تخفيفه بتثبيط ‎PARP‏ الحثل الشحمي ‎oar «hell‏ الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD) Non-alcoholic fatty liver disease‏ تليف الكبد
0 غير الكحولي ‎(NASH) Nonalcoholic steatohepatitis‏ جرح الإقفار/ إعادة التروية الكلوي ‎renal ischemia/reperfusion injury (IRI)‏ الحثل العضلي ‎«Duchenne & Becker‏ السكري (من النوع ‎١‏ أو النوع ‎(Il‏ السمية؛ وضمور اللحم. في نموذج آخرء يضم المرض الذي يمكن تخفيفه بتبيط ‎PARP‏ مرض ‎(Alpers‏ شلل العين الخارجي المترقي المزمن في ‎«CPEO‏ متلازمة ‎(KSS)Kearns-Sayra‏ اعتلال العصب البصري
الوراثي 1 ‎Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) Leber‏ « الاعتلال العضلي الميتاكوندري ‎Mitochondrial myopathy‏ في ‎(MELAS‏ اعتلال الدماغ والعضل؛ الخُخماض اللبني؛ والنوبات الشبيهة بالسكتات؛ الصرع الرمعي العضلي ‎MERRF‏ ومرض الألياف غير المنتظمة باللون الأحمر؛ الضعف العضلي عصبي المنشاً في ‎NARP‏ رنح؛ والتهاب الشبكية الصباغي؛ متلازمة ‎Pearson‏ التسمم الأذني المستحث بالعلاج الكيميائي الذي أساسه البلاتين» متلازمة ‎«Cockayne‏ جفاف الجلد المصطبغ ‎(A‏ تنكس وولري»؛ والحثل الشحمي المستحث بواسطة ‎HIV‏ ‏في نموذج آخر أيضاً؛ يكون المرض الذي يمكن تخفيفه بتثبيط ‎PARP‏ عبارة عن جرح الكلية الحاد. في نماذج معينة؛ يوفر الاختراع طرقاً لاستخدام مركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها. وقد تكون مركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها مفيدة في عدد متنوع من التطبيقات العلاجية؛ 0 على سبيل ‎(Jad)‏ علاج و/ أو خفض عدد متنوع كبير من الأمراض والاضطرابات بما في ذلك؛ على سبيل ‎Jia)‏ الأمراض أو الاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة أو ‎alga)‏ السكري؛ السمنة؛ الأمراض التنكسية العصبية؛ المرض القلبي ‎dled‏ اضطرابات تخثر الدم؛ الالتهاب ‎dnflammation‏ السرطان؛ و/ أو التنفخ الاحتقاني؛ إلخ. تشتمل الطرق على إعطاء خاضع للعلاج في حاجة لذلك كمية فعالة صيدلانياً من واحد أو أكثر من مركبات الاختراع و/ أو التركيبات
5 الصيدلانية منها. في نموذج ‎AT‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها في معالجة ‎LA‏ ‏المفيدة في نقل الأعضاء أو العلاج الخلوي؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ الطعوم النسيجية الصلبة؛ أعضاء زراعة الأعضاء؛ معلقات ‎(LDA‏ الخلايا الجذعية؛ خلايا نخاع العظام؛ إلخ. يمكن أن تكون ‎WAY‏ أو يكون النسيج عبارة عن طعم ذاتي؛ الطعم الخيفي؛ الطعم الإسوي أو الطعم 0 الخارجي. يمكن معالجة الخلايا أو النسيج بمركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها قبل الإعطاء/ الغرس» بشكل متزامن مع الإعطاء/ الغرس؛ و/ أو بعد الإعطاء/ الغرس لخاضع للعلاج. ويمكن معالجة ‎WAN‏ أو النسيج قبل إزالة الخلايا من الفرد المانح» خارج الجسم ‎Al‏ بعد إزالة الخلايا أو النسيج من الفرد المانح؛ أو بعد الغرس لدى المستقبل. على سبيل المثال» يمكن معالجة الفرد المانح أو المستقبل جهازياً بمستحضرات كلوريد نيكوتيناميد رايبوسيد أو التركيبات الصيدلانية 5 الواردة في الاختراع؛ أو قد تتم معالجة مجموعة فرعية من الخلايا/ النسيج موضعياً بمركبات الاختراع
والتركيبات الصيدلانية منه. في نماذج معينة؛ يمكن معالجة الخلايا أو النسيج (أو الأفراد المانحين/ المستقبلين) بشكل إضافي بعامل علاجي ‎AT‏ مفيد ‎AY‏ نجاة الطعم؛ ‎cin‏ على سبيل المثال؛
عامل كبت مناعي؛ سيتوكين؛ عامل مولد للأوعية؛ إلخ. في نماذج أخرى كذلك؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع و/ أو تركيبة صيدلانية منها في معالجة الحالات المرضية الجلدية. تضم الحالات المرضة الجلدية التمثيلية التي يمكن معالجتها وفقاً للطرق التي يصفها الطلب الحالي الاضطرابات أو الأمراض المرتبطة بالالتهاب ‎dnflammation‏ إصابة شمسية أو شيخوخة طبيعة أو ناتجة عنها. على سبيل المثال؛ تستخدم التركيبات في علاج التهاب الجلد التماسي (بما في ذلك التهاب الجلد التماسي المهيّج والتهاب الجلد التماسي التحساسي)؛ التهاب الجلد التأتبي (المعروف ‎Load‏ الإكزيمة التحساسية)؛ تقرن الجلد السفعي» اضطرابات التقرن (بما في 0 ذلك الإكزيمة)» أمراض انحلال البشرة الفقاعي (بما في ذلك الفقاع)؛ التهاب الجلد التقشري؛ التهاب الجلد المثي؛ أمراض الحُمامّى ‎La)‏ في ذلك ‎alll)‏ عديدة الأشكال والحُمامَى العُجرية)؛ الإصابة الناتجة عن الشمس أو مصادر الضوءٍ ‎GAY]‏ الذئبة الحُمامية القرصية؛ التهاب الجلد والعضل؛ الصدفية؛ سرطان الجلد وآثار الشيخوخة بالطبيعية. في نموذج ‎HAT‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها في علاج الجروح و/ أو الحروق لتعزيز ‎pli)‏ بما في ذلك؛ على سبيل 5 المثال؛ الحروق من الدرجة ‎J)‏ الثانية أو الثالثة و/ أو الحروق الحرارية؛ الكيميائية أو الكهربية. يمكن أيضاً إعطاء مركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها للخاضعين للعلاج من الأمراض؛ على سبيل المثال» الأمراض المزمنة؛ المرتبطة بصحة ‎(WAY‏ لحماية الخلايا من موت الخلايا. تضم الأمراض التمثيلية تلك المرتبطة بموت الخلايا العصبية؛ الخلل الوظيفي العصبي؛ أو الموت أو الخلل الوظيفي في ‎LAN‏ العضلية؛ ‎Jie‏ مرض باركنسون»؛ مرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s‏ ‎disease 20‏ ؛ التصلب المتعدد ‎emultiple sclerosis‏ التصلب الجانبي الضموري»؛ والحثل العضلي؛ الإيدز؛ التهاب الكبد الخاطف؛ الأمراض المرتبطة بتنكس المخ» ‎(ie‏ مرض ‎«Creutzfeld— Jakob‏ التهاب الشبكية الصباغي والتنكس المخيخي؛ خلل التنسج النخاعي مثل فقر الدم اللاتنسجي؛ الأمراض الإقفارية مثل احتشاء عضلة القلب والسكتة؛ الأمراض الكبدية مثل التهاب الكبد المرتبط بالكحول؛ الالتهاب الكبدي الوبائي 3والالتهاب الكبدي ‎Sls‏ ©؛ أمراض المفاصل ‎Jie‏ التهاب 5 المفاصل ‎arthritis‏ العظمي؛ التصلب العصيدي ‎catherosclerosis‏ الثعلبة؛ ‎Lila)‏ الجلد بسبب
الأشعة فوق البنفسجية؛ الحزاز المسطح؛ ضمور الجلد؛ إعتام عدسة العين؛ وحالات رفض الطعم. ويمكن أن يكون موت الخلايا ناتجاً أيضاً عن الجراحة؛ العلاج ‎(glial)‏ التعرض للمواد الكميائية أو التعرض للأشعة. يمكن إعطاء مركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها أيضاً لخاضع للعلاج يعاني من مرض حادء؛ على سبيل المثال؛ إصابة عضو أو نسيج؛ على سبيل المثال؛ خاضع للعلاج يعاني من السكتة أو احتشاء عضلة القلب أو خاضع للعلاج يعاني من إصابة النخاع الشوكي. ويمكن استخدام مركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها أيضاً لعلاج كبد كحولي. في نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع طريقة لعلاج مرض قلبي وعائي ناتج عن إعطاء خاضع للعلاج في حاجة لذلك واحداً أو أكثر من مركبات الاختراع و/ أو تركيبة صيدلانية منه. تضم الأمراض الوعائية 0 القلبية التي يمكن معالجتها باستخدام مركبات الاختراع والتركيبات الصيدلانية منها اعتلال عضلة القلب أو التهاب عضل القلب؛ مثل اعتلال عضلة القلب مجهول السبب»؛ اعتلال عضلة القلب الأيضي؛ اعتلال عضلة القلب الكحولي؛ اعتلال عضلة القلب المستحث بالعقاقير؛ اعتلال عضلة ‎lal‏ الإقفاري؛ واعتلال عضلة القلب المرتبط بفرط ضغط الدم. كذلك يمكن باستخدام التركيبات والطرق التي يصفها الطلب الحالي علاج الاضطرابات العصيدية في الأوعية الدموية الرئيسية (مرض 5 الأوعية الكبيرة) ‎Jie‏ الشريان الأورطىء الشرايين التاجية؛ الشرايين السباتية؛ الشرايين الدماغية الوعائية؛ الشرايين الكلوية؛ الشرايين الحرقفية؛ الشرايين الفخذية؛ والشرايين المأبضية. وتضم الأمراض الوعائية الأخرى التي ‎(Sa‏ علاجها تلك المرتبطة بتراكم الصفائح» شرايين الشبكة الصغيرة؛ شرايين الكبيبات الصغيرة؛ أوعية الأعصاب؛ الشرايين القلبية الصغيرة؛ والطبقات الشعرية ذات الصلة في العين» الكلية؛ القلب» والجهازين العصبيين المركزي والطرفي. يمكن ‎Load‏ استخدام مركبات الاختراع 0 والتركيبات الصيدلانية منها لزيادة مستويات ‎HDL‏ البلازما لدى أحد الأفراد. طرق الإعطاء وصور الجرعة : تعتمد الكمية الدقيقة من المركب والمعطاة لتوفير "كمية فعالة" للخاضع للعلاج على طريقة الإعطاء؛ نوعية وشدة السرطان؛ وعلى خصائص الخاضع للعلاج؛ مثل الصحة العامة؛ ‎cull‏ النوع؛ وزن الجسم؛ وتحمل العقاقير. ‎(Kang‏ لمن يتمتع بالمهارة تحديد الجرعات الملائمة اعتماداً على هذه العوامل وغيرها. عند الإعطاء في توليفة مع عوامل علاجية أخرى؛ على سيل المثال؛ عند الإعطاء في توليفة مع عامل مضاد للسرطان؛ تعتمد 'كمية فعالة" من أي عامل
(عوامل) علاجي إضافي على نوع العقار المستخدم. تعتبر الجرعات المناسبة معروفة للعوامل العلاجية المجازة ويمكن تعديلها بواسطة من يتمتع بالمهارة وفقاً للحالة المرضية للخاضع للعلاج؛ نوعية الحالة (الحالات) المرضية التي يتم علاجها وكمية مركب الاختراع المستخدمة؛ على سبيل المثال» باتباع الجرعات المسجلة في المراجع والموصى بها في ‎Physician’s Desk Reference‏ ‎.(5Tth ed., 2003) 5‏ يعني التعبير 'كمية فعالة" كمية عند إعطائها للخاضع للعلاج تؤدي إلى نتائج مفيدة أو مرغوب فيهاء بما في ذلك نتائج سريرية؛ على سبيل المثال؛ تثبط» تكبت أو تقلل أعراض الحالة المرضية التي يتم علاجها لدى الخاضع للعلاج مقارنة بعينة مقارنة. على سبيل المثال» يمكن إعطاء كمية فعالة علاجياً في صورة جرعة وحدية (على سبيل المثال؛ 0.1 مجم إلى حوالي 50 جم في اليوم؛ بشكل بديل
0 من 1 مجم إلى حوالي 5 جرام في اليوم؛ وفي بديل ‎AT‏ من 10 مجم إلى 1 جرام في اليوم). تشير اصطلاحات ‎aad‏ 'يعطي" ‎Celle]‏ وما إلى ذلك؛ بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ إلى الطرق التي يمكن استخدامها لإتاحة توصيل التركيبات لموضع الفعل الحيوي المرغوب فيه. تضم الطرق؛ لكن بشكل غير حصري؛ داخل المفصل (في المفاصل)؛ في الوريد؛ في العضل؛ في الووم» في الأدمة؛ في الغشاء ‎(Agi‏ تحت الجلد؛ عن طريق ‎ill‏ موضيياً؛ في القراب؛
بالاستنشاق؛ عبر الأدمة؛ بطريق المستقيم؛ وما إلى ذلك. يتم التعرف على آليات الإعطاء التي يمكن استخدامها مع العوامل والطرق التي يصفها الطلب الحالي على سبيل المثال؛ في ‎Goodman‏ ‎and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.;‏ ‎Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition),‏ ‎.Mack Publishing Co., Easton, Pa.‏
بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن إعطاء متبّطات ‎PARP‏ التي يتم الكشف عنها مع عوامل علاجية أخرى. بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ تضم التعبيرات "الإعطاء المشترك" "الإعطاء في توليفة ‎Cae‏ ‏ومكافئاتها اللغوية؛ إعطاء عاملين علاجيين أو أكثر لخاضع للعلاج واحد؛ وتتضمن أنظمة علاجية يتم فيها إعطاء العوامل بنفس طريقة الإعطاء أو طريقة أخرى أو في نفس الأزمنة أو أخرى مختلفة. في بعض النماذج يتم إعطاء الواحد أو أكثر من المركبات التي يصفها الطلب الحالي بشكل مشترك
5 مع عوامل أخرى. تضم هذه التعبيرات إعطاء اثنين أو اكثر من العوامل للخاضع للعلاج حتى يوجد
العاملان و/ أو نواتج أيضهما لدى الخاضع للعلاج في نفس الوقت. وهي تضم الإعطاء المتزامن في تركيبات متزامنة؛ الإعطاء في أزمنة مختلفة بتركيبات منفصلة؛ و/ أو الإعطاء في تركيبة يوجد بها العاملان. على هذا النحو؛ في بعض النماذج؛ يتم إعطاء المركبات التي يصفها الطلب الحالي والعامل (العوامل) الآخر في تركيبة واحدة. في بعض النماذج؛ يتم مزج المركبات التي يصفها الطلب الحالي والعامل (العوامل) الآخر في التركيبة. يتم اختيار طريقة الإعطاء ونظام الجرعات المحددين بواسطة المتخصص السريري المعالج؛ مع الوضع في الاعتبار تفاصيل الحالة (على سبيل المثال الخاضع للعلاج؛ المرض؛ الحالة المرضية المعنية؛ العلاج المحدد). ويمكن أن يتضمن العلاج جرعات يومية أو يومية متعددة أو أقل من يومية (مثلاً أسبوعية أو شهرية إلخ.) على مدى فترة تبلغ بضعة ‎abl‏ إلى أشهر؛ أو حتى سنوات. ومع 0 ذلك؛ يدرك من يتمتع بالمهارة العادية في المجال على الفور جرعات ملائمة و/ أو مكافئة بالنظر إلى جرعات التركيبات المجازة لعلاج مرض ناتج عن ‎PARP‏ باستخدام متبّطات ‎PARP‏ التي يتم الكشف عنها (على سبيل المثال؛ متبّطات ‎(PARP-T‏ على سبيل الاسترشاد. يمكن إعطاء المركبات أو التركيبات الصيدلانية المناظرة لمريض في عدد متنوع من الصور اعتماداً على الطريقة المختارة للإعطاء؛ كما يدرك من يتمتعون بالمهارة في المجال. يمكن إعطاء مركبات 5 الطلب الحالي؛ على سبيل المثال؛ الإعطاء بطريق الفم؛ بغير طريق ‎call‏ بطريق الشدق؛ تحت ‎calall‏ بطريق الأنف؛ بطريق ‎add)‏ كلطخة؛ بمضخة أو عبر الأدمة والتركيبات الصيدلانية المصاغة وفقاً لذلك. يضم الإعطاء طرق الإعطاء بغير طريق الفم الإعطاء في الوريد؛ في الغشاء البربتوني» تحت ‎calall‏ في العضل» بطريق الظهارة؛ بطريق الأنف» في الرئة؛ في القراب» في المستقيم والإعطاء الموضعي. ‎(Sag‏ أن يكون الإعطاء بغير طريق الفم بالتسريب المتصل على 0 مدى فترة زمنية مختارة. تتم صياغة التركيبة الصيدلانية في الاختراع لتكون متوافقة مع طريقة الإعطاء المخصصة لها. في أحد ‎oz dal)‏ تتم صياغة التركيبة وفقاً للإجراءات الروتينية كتركيبة صيدلانية ‎shige‏ للإعطاء في ‎call‏ تحت الجلد؛ في العضل؛ بطريق الفم؛ في الأنف؛ أو موضعياً للبشر. في نماذج مفضلة؛ تتم صياغة التركيبة الصيدلانية للإعطاء في الوريد.
— 6 3 — تمطياً؛ للإعطاء العلاجي بطريق الفم؛ يمكن تضمين مركب من الطلب الحالي مع سواغ واستخدامه فى صورة أقراص قابلة للتناول» أقرارص شدقية؛ أقراص استحلاب؛ كبسولات؛ إكسيرات؛ معلقات؛ أشرية؛ رقائق؛ وما إلى ذلك. نمطياً للإعطاء بغير طريق ‎call)‏ يمكن تحضير محاليل مركب الطلب الحالي ‎dag‏ عام في ماء مخلوط بشكل مناسب بمادة خافضة ‎pall‏ السطحي مثل هيدروكسي ‎dug‏ سليولوز
‎.hydroxypropylcellulose‏ يمكن أيضاً تحضيير المشتتات فى جليسرول ‎glycerol‏ مركبات إيثيلين جلايكول سائلة ‎polyethylene glycols‏ لوأناوا ‎DMSO‏ وخلائط منها مع أو بدون الكحول»؛ ‎Ag‏ الزيوت. تحت ظروف التخزين والاستخدام العادية؛ تحتوي هذه المستحضرات على مادة حافظة لمنع نمو الكائنات الدقيقة.
‎dass 0‏ للاستخدام بالحقن؛ تعتبر المحاليل المائية المعقمة أو مشتت؛ ومساحيق معقمة؛ من مركب يصفه الطلب الحالى للتحضير المرتجل لمحاليل أو مشتتات معقمة قابلة للحقن؛ ملائمة. الأمثلة الاختصارات ‎Me‏ ميقل ‎methyl‏
‎ethyl ‏إيثيل‎ Et 15 tert-butyloxycarbonyl ‏1-بيوتيلوكسى كربونيل‎ Boc acetyl ‏أسيتيل‎ Ac phenyl ‏فينيل‎ Ph trifluoromethanesulfonyl ‏تراي فلوروميثان سلفونيل‎ Tf
‎DIPEA 0‏ داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏
-3)-3 ‏3--داي . ميثيل أمينوبروبيل)-1-إيثيل كربودايميد‎ EDC dimethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimide 1-hydroxybenzotriazole ‏1-هيدروكسي بنزوتريازول‎ HOBt ‏داي كلوروميثان‎ (DCM) DICHLOROMETHANE ‏كلوروميثان‎ (gla dichloromethane 5
N,N-dimethylformamide ‏لا ا١-داي ميثيل فورماميد‎ DMF dimethylsulfoxide ‏داي ميثيل سلفوكسيد‎ DMSO trifluoroacetic acid ‏حمض تراي فلورو أسيتيك‎ TFA tetrahydrofuran ‏تتراهيد روفيوران‎ THF trimethyl silane ‏تراي ميثيل سيلان‎ ™S 0 trimethylsilyl ‏تراي ميثيل سيليل تراي فلوروميثان سلفونات‎ 1/501 trifluoromethanesulfonate aqueous le aq concencetration expressed in ‏التركيز معبّراً عنه بالمول/ لتر‎ M mol/L 5 room temperature ‏درجة حرارة الغرفة‎ RT thin layer chromatography das li ‏كروماتوجراف الطبقة‎ TLC high-performance liquid ءادألا ‏كروماتوجراف السائل عالي‎ HPLC chromatography 1-methyl imidazole ‏1-ميثيل إيميدازول‎ NMI 20 liquid chromatography — ‏القياس الطيفي للكتلة بكروماتوجراف السائل‎ LCMS mass spectrometry m/z values in mass (ESI ‏قيم 11/2 في القياس الضوئي للكتلة (تأين‎ ESI+ spectroscopy (lonization ESI) m/z values in mass (ESI ‏قيم 77/2 في القياس الضوئي للكتلة (تأين‎ -ESI 5 spectroscopy (lonization ESI) 6 DMSO-d6 ‏في‎ 1H NMR ‏6(جزء في المليون) للقمة في‎ 1H NMR (DMSO-d6) (ppm) of peak in 1H NMR in DMSO-d6 singlet (spectrum) ‏أحادي (الطيف)‎ s 10 doublet (spectrum) ‏ثنائي (الطيف)‎ d triplet (spectrum) ‏ثلاثي (الطيف)‎ t quartet (spectrum) ‏رباعي (الطيف)‎ q double doublet (spectrum) ‏ثنائي مزدوج (الطيف)‎ dd broad line (spectrum) ‏خط عريض (الطيف)‎ br 15 multiplet (spectrum) ‏متعدد (الطيف).‎ m 4-Amino-1,8-naphthalimide ‏الر/-44-أمينو-1؛ 8-نافثاليميد‎
Adenosine diphosphate ‏فوسفات أدينوسين‎ gla ADP counts per minute ‏_عدات في الدقيقة‎ CPM
Deoxyribonucleic acid ‏حمض ديوكسي رببونيوكليك‎ DNA 20
DL-Dithiothreitol ‏انا-داي ثيو ترايتول‎ DTT
Flat Bottom ‏قاعدة مسطحة‎ FB milli gram ‏مجم مللي جرام‎ milli molar Ys JA. mM
Nicotinamide-Adenine Dinucleotide ‏_نيكوتيناميد -أدينين ثنائي النيوكليوتيد‎ NAD 5 nano molar ‏نانو مولار‎ nM nano gram ‏جرام‎ sb ng
Poly (ADP-ribose) polymerase— 1- ‏إنزيم بولي (1000-ريبوز) بوليمراز‎ PARP 1 1
Scintillation Proximity Assay ‏اختبار تقريب الوميض‎ SPA 0 micro curie ‏ميكرو كوري‎ UCI microliter ‏ميكرو لتر‎ pL propylphosphonic anhydride ‏أنهيدريد بروييل فسفونيك‎ 13 4-methylmorpholine ‏4-ميثيل مورفولين‎ NMM 1,1°—carbonyldiimidazole ‏-كريونيل داي إيميدازول‎ 1 <1 CDI 5 ethyl acetate Ji) ‏أسيتات‎ (EtOAc) ethyl acetate ‏أسيتات إيثيل‎ 2,2,6,6—Tetramethyl-1- ‏6-تتراميثيل -1 -بيبريدينيلوكسي‎ 6 2 2 TEMPO piperidinyloxy tert-butyl methyl ether Ji. ‏]-بيوتيل‎ SIMTBE
— 0 4 — ‎HATU‏ 1- [بيس (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]-11+-1؛ 2 3-تريازولو ]4 0-5[ بيريدينيوم 3- أوكسيد هكسافلوروفوسفات ‎1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-‏ ‎oxid hexafluorophosphate triazolo[4,5-b]pyridinium 3-‏ ‎IPA‏ كحول أيزويروبيل ‎isopropyl alcohol‏ ‎DMA 5‏ لا ل١داي‏ ميثيل أسيتاميد ‎N,N-dimethylacetamide‏ ‎bl .1 BINAP‏ تافثالين-2» 2'-داي ‎(dr‏ بيس (داي فينيل فوسفين -1,1 ‎binaphthalene-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphine‏ ‎NMP‏ 1-ميثيل-2-بيروليدينون ‎1-methyl-2-pyrrolidinone‏ ‎Dppf‏ 1« 1-بيس (داي ‎aid‏ فوسفينو) فيروسين -1,1 ‎bis(diphenylphosphino)ferrocene 0‏ ‎DMAP‏ 4-(داي ميثيل أمينو) بيريدين ‎4~-(dimethylamino)pyridine‏ ‎DIEA‏ لا ل١-داي‏ أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ‏مثال 1 -تخليق 3-كلورو-4-(4-(3-(8-كلورو-4-أوكسو-3؛ 4-داي هيدروكينازولين-2- يل) بروبانويل) ببرازين-1-يل)-ا١-سيكلويروييل ‎3-chloro—4-(4—(3—(8-chloro—auly‏ ‎4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)propanoyl)piperazin—-1-yl)-N- 5‏ ‎cyclopropylbenzamide‏ ‏الخطوة-1: ‎CO,H CO,H‏ ‎NO, NayS,0;,, HO NH,‏ ‎NH, HCI CY‏ وم ‎CY‏ ‎Cl Step-1 Cl‏ 2 1 إلى محلول ‎las‏ من حمض 3-كلورو-2-نيترو-بنزويك 8660-3 ‎chloro-2-nitro-benzoic‏ ‏0 (15 جم؛ 0.074 مول) في الماء )105 ‎«(de‏ تمت إضافة %30 الأمونيا ‎(NH3) AMMONIA‏
— 1 4 — مائي )6 مل) ومحلول مائي من ثيونيت الصوديوم ‎sodium dithionite‏ )52 جم؛ 0.298 مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تحميض خليط التفاعل باستخدام كلوريد الهيدروجين ‎Xx (HCI) hydrogen chloride‏ )30 ‎(de‏ حتى رقم هيدروجيني = 3 وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ ‎x 2)acetate 5‏ 500 مل)؛ وتم الغسيل بالماء (2 ‎(Je 100 X‏ ومحلول ملحي (150 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوبة المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏ 8 وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تم غسيله بواسطة ‎Et20‏ ‏)50 مل) للحصول على حمض 2- أمينو-3-كلورويتزويك 2- ‎amino-3-chlorobenzoic‏ ‏0 جمء 9670) كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+172.3 :LCMS: m/z 0‏ الخطوة-2: ‎CO,H CONH,‏ ‎or CDI, DMF oe‏ ‎Aq.NH3,12 h,‏ ‎Step-2 3 0‏ 0 2 تم تسخين المحلول ‎lal‏ من حمض 2- أمينو-3-كلورو -بنزويك ‎amino-3-chloro—-2‏ ‎acid‏ 9(05602016جم» 0.052 مول) و1 ¢ 1”-كربونيل داي إيميدازول -1,17 ‎CDI)‏ ) ‎CARBONYLDIIMIDAZOLE 5‏ )9 جم؛ 0.055 مول) في لاء ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF)‏ ‎(Je 180) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ إلى 70م لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تمت ‎dil)‏ 9630 الأمونيا ‎Sle (NH3) AMMONIA‏ (144 مل) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند 0م وتم التقليب ‎saad‏ 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم الصب في ماء ‎ae‏ بالثلج (1 لتر) وتم الاستخلاص 0 باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAc) ethyl acetate‏ 250 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء (2 ‎X‏ 100 مل)؛ محلول ملحي (100 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تم غسيله بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Je 30 x 2)(Et20) Diethyl ether‏ للحصول
— 2 4 — على 2-أمينو-3-كلورو-بنزاميد ‎amino-3-chloro-benzamide-2‏ )5.4 جم؛ %60( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+171.3 :LCMS: m/z‏ . الخطوة: 3 0 0 ‎To Ci ( 2 2#‏ ‎oH‏ م ‎ol Pyridine, DCM, 100 °C‏ ‎h, Step-3 Cl 4 5‏ 12 3 إلى محلول ‎lie‏ من 2-أمينو-3-كلورو-بنزاميد ‎amino-3-chloro-benzamide-2‏ )2 جم 6 ملي مول) مذاب في بيريدين (15 مل)؛ مأخوذ في أنبوب مزود بمانع تسرب؛ تمت إضافة كلوريد 4-بروموبيوتانويل ‎Ae 17.64 «aa 3.3) bromobutanoyl chloride—4‏ مول) في ‎(gla‏ كلوروميثان ‎(Je 5)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ عند صفر م. تم تسخين خليط 10 التفاعل إلى 100 م وتم التقليب لمدة 12 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء (150 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAc) ethyl acetate‏ 150 مل). تم ‎due‏ المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ‎le NH4CI‏ مشبع )2 ‎(Je 50 x‏ محلول ملحي )50 ‎(Je‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎((Na2SO04) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي تم غسيله بواسطة تولوين )20 مل)؛ إيثر (2 ‎(Je 10 X‏ للحصول على 8-كلورو-2-(3-هيدروكسي بروبيل)-13١-كينازولين‏ -4- أون ‎chloro-2-(3--8‏ ‎600)hydroxypropyl)-3H-quinazolin-4-one‏ مجم 9621) كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+1]+ 239.4 :LCMS: m/z‏ الخطوة -4: ‎TEMPO, ACN, 0‏ 0 ‎NH NaHPO, Buffer NH‏ ‎OH NaCIO,, 4% NaOCl], NSO‏ ‎Cl 4 4090, 2٠ Cl 5 0‏ ‎Step- 4 20‏
— 3 4 — إلى محلول ‎lie‏ من 8-كلورو-2-(3-هيدروكسي ‎~4-(uls Ja H3 (ais‏ أون ‎chloro——8‏ ‎500)2-(3~hydroxypropyl)-3H-quinazolin-4-one‏ مجم؛ 2.10 مللي مول) في ‎«(Jo 10) ACN‏ تمت إضافة 2» 2« 6 6-تتراميقيل-1 -بيبريدينيلوكسي -2,2,6,6 ‎(TEMPO)‏ ‎TETRAMETHYL-1-PIPERIDINYLOXY‏ )65 مجم؛ 0.414 مللي مول) ومحلول منظّم من فوسفات الصوديوم ‎(Je 8) sodium phosphate‏ الرقم الهيدروجيني = 6.5) عند درجة حرارة الغرفة وتم التسخين إلى 40 م. بعد ذلك تمت إضافة كلوريت الصوديوم ‎sodium chlorite‏ )3.75 جم في 15 مل ماء) ومحلول كلوريت الصوديوم ‎sodium chlorite‏ )%4 في 120 5مل) على دفعات عند 40 م. تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم إكسابه الخاصية القاعدية باستخدام محلول 1 ع من هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ حتى 0 رقم هيدروجيني = 238 صبه في محلول 1 ع كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium sulfate‏ (50 مل)؛ وتم الغسيل بواسطة إيثر آ-بيوتيل ميثيل ‎(MTBE) TERT-BUTYL METHYL‏ ‎x 2)ETHER‏ 25 مل). تم تحميض الطبقة المائية باستخدام 1 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI)‏ ‎hydrogen chloride‏ حتى رقم هيدروجيني = 1 وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول 5 ملحي )50 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2S04) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على حمض 3-(8-كلورو-4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك ‎—chloro—-4-oxo—-3H-quinazolin-2-yl)propanoic acid8(-3‏ )250 مجم 7) مم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎[M+1]+253.3 :LCMS: m/z‏ 0 الخطوة-5: مط 0 ‎Cry fo cl <1 DIPEA, DMF, RT, 12h 9 ye‏ ‎OH HNN 2 — Step- 5 NH N‏ 2 اتيت 0 رز“ ‎L SY‏ 6 5 ‎Cl 0‏
إلى محلول ‎(elie‏ حمض 3-(8-كلورو -4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويك 3-)8- ‎ans 285) chloro-4-oxo-3H-quinazolin—-2-yl)propanoic acid‏ 1.13 مللي مول) و3-كلورو ‎N=‏ سيكلويروييل -4-ببرازين -1-يل - بنزاميد ‎chloro—N-cyclopropyl-4--3‏ ‎cane 308) piperazin—1-yl-benzamide‏ 1.1 مللي مول) في لا لاا-داي ميثيل فورماميد ‎«(a 2.6) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE 5‏ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )432 مجم؛ ‎(doe Ae 2.26‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎305)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ مجم 2.26 ملي مول) و داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎lle 5.65 «Je 0.96)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‎saad‏ 12 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل 0 بالماء البارد )50 مل)؛ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎3)(EtOAc) ethyl acetate‏ مل).تم غسيل الطبقات العضوية المجمّعة بالماء (25 مل)؛ محلول ملحي )25 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎((Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض وتمت تنقية المادة المتخلفة بواسطة ‎%7-5)Teledyne-ISCO Combiflash‏ -011 الاداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ خرطوشة 4 جم) للحصول على3-كلورو- 4-(4-(3-(8-كلورو -4-أوكسو-3» 4-داي هيدروكينازولين-2-يل) بروبانويل) ببرازين-1- يل)-ا١-سيكلويروييل ‎3-chloro—4-(4—(3-(8-chloro-4-0x0-3,4— lu‏ ‎dihydroquinazolin—2-yl)propanoyl)piperazin—1-yl)-N-‏ ‎cyclopropylbenzamide‏ )100 مجم؛ 9685 ‎(LCMS‏ حيث تمت تنقيته بشكل أكبر بواسطة كروماتوجراف السائل عالي الأداء ‎(HPLC) HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 20‏ تحضيري للحصول على مركب نقي (25 مجم؛ 765) كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 12.54 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 3.9 Hz,‏ ‎1H), 8.05 -8.02 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz,‏ ‎1H), 7.42 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.61‏
— 4 5 — (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.8-2.79 (m, 7H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.60- .0.52 (m, 2H) . [M+H]+514.4 :LCMS: m/z مثال 2 -تخليق 3-كلورو -4-[4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين- chloro—-4-[4-[3-(4-oxo-3H-quinazolin-2--3 ‏1-يلإينزاميد‎ 5 yl)propanoyl]piperazin—1-ylJbenzamide ‏الخطوة-1:‎ ‎0 0
MeOH, cat.H,SO,
OH reflux, 16 h OMe
Cl 1 cl 2 تمت تعبئة دورق مستدير القاعدة باستخدام حمض 3-كلورو -4-فلورو -بنزويك ‎chloro—4--3‏ ‎fluoro-benzoic acid 0‏ )2.0 جم 11.4 ‎(J‏ حمض كبربتيك ‎sulfuric acid‏ )0.33 (2.0 جم مللي مول)؛ حمض كبريت ) ‎TLC) ‏وتم التسخين حتى درجة الارتجاع لمدة 16 ساعة‎ (de 20)MeOH ‏مللي مول)»‎ 3.4 oa ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض؛ تم ‏تخفيف المادة المتخلفة بالماء (15 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) ethyl Ji‏ ‎X 3)acetate‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )50 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (82504ل/)وتم تركيزها في وسط مفرغ ‏للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎cas 40 (ius‏ 9610 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/6)-هكسان) للحصول على ميثيل ‎(%69 «ax 1.5) methyl 3—chloro—-4-fluoro-benzoate ‏3-كلورو -4-فلورو -بنزوات‎ ‏كزيت أصفر باهت. ‎1H NMR [300 MHz, CDCI3]: 6 8.08 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.94-7.89 0‏ ‎.(m, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). ‏الخطوة-2:
‎NH‏ ‎oct) o‏ ‎K,CO3, DMSO‏ 0 ‎or 100°C, 10h or‏ ‎en- N‏ ‎Step2 we Cl 3‏ و ‎F cl‏ تم أخذ ميثيل 3-كلورو-4-فلورو-بنزوات ‎methyl 3-chloro-4-fluoro-benzoate‏ )1.5 ‎can‏ 7.9 مللي مول) في أنبوب مزود بمانع تسرب»؛ وتمت إضافة إستر +-بيوتيل حمض ببرازين- 1 كريوكسيلي ‎piperazine—]1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ (1.48 جم 7.9 مللى مول) متبوع بواسطة ‎clip‏ البوتاسيوم ‎K2CO3) POTASSIUM CARBONATE‏ ()3.29 ‎Ae 23 can‏ مول) و داي ميثيل سلفوكسيد ‎15)(DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ مل) وتم التقليب عند 100 م لمدة 10 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء ‎See‏ بالثلج )150 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAC) ethyl acetate‏ 100 مل). تم ‎Jue‏ المستخلصات العضوية المجمّعة ب محلول 0 ملحي )2 ‎(de 75 X‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التى تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎aa 30 (bus‏ 9610 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/80)- هكسان) للحصول على +-بيوتيل 4-(2-كلورو-4-ميثوكسي 016070707 كريونيل -فينيل) ببرازين - 1 -كريوكسيلات ) 2.1 ‎‘a>‏ %74( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+355.4 :LCMS: m/z 5‏ . الخطوة-3: ‎ LiOHH20 0‏ " ‎or THF-MeOH-H,0 (10:1:1), or‏ ‎ON 60°C. 12h ,‏ ‎step-3 N‏ ‎BocN._J Cl 3 we Clg‏ إلى محلول ‎oie‏ من +-بيوتيل 4-(2-كلورو-4-ميثوكسي كريونيل-فينيل) ببرازين-1- كريوكسيلات )2 ‎ua‏ 5.6 مللي مول) في تتراهيدروفيوران | ‎(THF)‏ ‎:10)H20 :MeOH: TETRAHYDROFURAN 0‏ 1: 1؛ 24 مل)؛ تمت إضافة ‎LIOH H20‏
)0.47 جم؛ 11.2 مللي مول)؛ تم التسخين عند 60 م لمدة 12 ساعة ( ‎TLC‏ إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة) وتم تركيزه بضغط مخفّض. تمت إذابة المادة المتخلفة في الماء (30 مل)؛ وتم تبريدها إلى صفر ‎ca‏ وتم تحميضها باستخدام 1 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen‏ ‎Js chloride‏ رقم هيدروجيني = 3-2.
تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة وتم تجفيفها في وسط مفرغ للحصول على ‎—t-4) -4 aan‏ بيوتوكسي كريونيل ببرازين -1-يل)-3-كلورو ‎lig yim‏ 4-)1-4- ‎«aa 1.4)butoxycarbonylpiperazin—1-yl)-3-chloro—-benzoic acid‏ 9673) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+341.4 :LCMS: m/z‏
0 الخطوة-4: 0 ‎or EDC.HCI, HOBt.NH3, 0‏ ‎DIPEA, THF, RT, 5 h NH,‏ ~ ‎N Step-4 O°‏ ‎BocN._ Cl och) oi‏ 5 4
إلى محلول ‎lie‏ من حمض 4-(4-©-بيوتوكسي كريونيل ببرازين-1-يل)-3-كلورو-بنزويك 4- ‎0.5)—tert-butoxycarbonylpiperazin—1-yl)-3—chloro-benzoic acid4(‏ جم 1.4 ‎Ae‏ مول) في تتراهيدروفيوران ‎(de 5) (THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة
(HOB) 1- ‏1-هيدروكسي بنزوتربازول‎ (dee Je 2.2 a» 0.42)EDC HCI 15
‎0.33)hydroxybenzotriazole NH3‏ جم 2.2 ‎(Use lle‏ و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين
‎(dee Ak 4.4 «de 0.75)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ تحت جو من الأرجون وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة).
‏0 تمت ‎Al)‏ المواد المتطايرة تحت ضغط ‎(able‏ وتم تخفيف المادة المتخلفة بماء ‎See‏ بالثلج )100 مل) و أسيتات إيثيل ‎150)(EtOAC) ethyl acetate‏ مل).تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم الغسيل بمحلول ملحي )2 ‎«(Je 50 x‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏
— 8 4 — ‎x ssulfate‏ تركيزها بضغط مخقّض. تم غسيل المادة المتخلفة الخام بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎x 3()120( Diethyl ether‏ 5 مل)؛ بنتان (3* 5 مل)؛ وتم تجفيفها تحت ضغط ‎athe‏ مرتفع للحصول على +-بيوتيل 4-(4-كريامويل -2- كلورو -فينيل) ببرازين-1 - كريوكسيلات ‎tert-butyl‏ ‎«a> 0.4)4-(4-carbamoyl-2-chloro—-phenyl)piperazine—1-carboxylate‏ %80( كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+340.4 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-5: ‎4N HCI- 0‏ 0 رم ‎OF ERE‏ ‎TN Step-5 N‏ ‎BocN._J Cl 5 A Cl 6‏ إلى محلول ‎calle‏ من +-بيوتيل 4-(4-كربامويل -2-كلورو-فينيل) ببرازين -1 -كريوكسيلات ‎tert=‏ ‎0.4)butyl 4-(4-carbamoyl-2-chloro—phenyl)piperazine—1-carboxylate 10‏ ‎can‏ 1.0 مللى مول) في داي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ )4 مل)؛ 2 إلى صفر م؛ تمت إضافة 4 ع ا10!-داي أوكسان )0.4 مل) . وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ‎oi TLC)‏ الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتم غسيل المادة المتخلفة بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎x 3)(Et20) Diethyl ether 5‏ 10 مل)؛ بنتان )2 * 5 مل)< وتم تجفيفها تحت درجة عالية من التفريغ للحصول على 3-كلورو -4-ببرازين-1-يل- بنزاميد 3- ‎chloro—4-piperazin-1-yl-benzamide‏ )300 مجم؛ بشكل كمي) كمادة صلبة بيضاء. ‎.[M+H]+240.4 :LCMS: m/z‏ الخطوة-6:
0 رص ‎o NS 0‏ يم ‎HATU, DIPEA, DMF, Cry‏ 2 ‎RT, 8 h‏ ‎"Si Clg Step-6 SN “‏ ‎HCI 0‏ إلى محلول ‎lie‏ من 3-كلورو-4-ببرازين-1 -يل-بنزاميد ‎chloro—4-piperazin—1-yl--3‏ ‎pa 0.1( 56‏ 0.45 مللي مول) في لا لا-داي ‎die‏ فورماميد ‎(DMF) N,N=‏ ‎1)DIMETHYLFORMAMIDE‏ مل)؛ تمت إضافة حمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-‏ ‎(J: 5‏ بروياتويك ‎—oxo-3H-quinazolin—2-yl)propanoic acid4(-3‏ )0.13 جم 0.50 مللي مول)» ‎can 0.26)HATU‏ 0.68 مللي مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎0.23)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 1.37 ‎Ae‏ مول) تحت جو من الأرجون وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ 8 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء ‎ae‏ بالثلج )10 ‎(do‏ وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة تم ترشيحها؛ وتم 0 الغسيل بواسطة الأثير ثنائي ‎x 3)(Et20) Diethyl ether Ji‏ 5 مل)؛ بنتان )3 ‎x‏ 5 مل)؛ ‎MeOH‏ )2 5 مل) وتم تجفيفها تحت درجة عالية من التفريغ للحصول على 3-كلورو -4-[4- [3-(4- أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويل] ببرازين - 1 -يل]بنزاميد ‎chloro-4-[4-[3--3‏ ‎0.04)(4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoyl]piperazin—1-yllbenzamide‏ جم 0 ) كمادة صلبة مائلة للبياض. 1 04ل ‎:[6d-DMSO « MHz300]JH‏ ه 12.22 ‎8.1J = «dd) 8.07 ¢(H1 brs)‏ 1.2 ‎«(H2 «m) 7.78-7.83 «(H1 « Hz1.8J = «d) 7.93 «(H1 brs) 7.98 «(H1 Hz‏ ‎J «d) 7.44 «(H1 brs) 7.47 «(H1 «m) 7.487.774 «(H1 « Hz1.2J = «d) 7.76‏ ‎.(H4 brs) 2.89 «(H4 «m) 2.97-3.07 «(H4 «m) 3.61-3.69 «(H1 « Hz7.2=‏ ‎[M+H]+440.4 :LCMS: m/z‏ .
مثال 3 -تخليق 3-كلورو ‎Jie N=‏ -4-[4-[3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل]بنزاميد ‎chloro-N-methyl-4-[4-[3—(4—-ox0o-3H-quinazolin-2--3‏ ‎yl)propanoyl]piperazin—1-ylJbenzamide‏ ‏الخطوة-1: ‎CDI, MeNHy, 0‏ 0 ‎OH DMF, 0 °C-RT, _‏ ‎och) cl Step-1 sk) &‏ 8 4 إلى محلول ‎Clie‏ من حمض 4-(1-4-بيوتوكسي كربونيل ببرازين-1-يل)-3-كلورو-بنزويك 4- ‎0.5)—tert-butoxycarbonylpiperazin—1-yl)-3—chloro-benzoic acid4(‏ جم 1.4 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )5 ‎(de‏ تمت إضافة 1 1-كربونيل داي بإيميدازول -1,17 ‎CDI)‏ ) ‎CARBONYLDIIMIDAZOLE 0‏ )0.35 جم 2.2 مللي مول)؛ وتم التبريد إلى صفر ‎ip‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق وتمت إضافة محلول ميثيل أمين (محلول 1 مولار في تتراهيدروفيوران ‎«de 1.46 (THF) TETRAHYDROFURAN‏ 1.4 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب لمدة 8 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم صبه في ماء ‎he‏ بالثلج (50 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص في أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAc) ethyl acetate 15‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء )50 مل)؛ محلول ملحي )2 ‎X‏ 50 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام ‎clin)‏ الصوديوم ‎(Na2SO4)‏ ‎sulfate‏ 5001000وتم تركيزها بضغط مخفّض. تم غسيل المادة المتخلفة الخام بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Je 10 x 3)(Et20) Diethyl ether‏ وبنتان (3 ‎(de 10 Xx‏ وتم تجفيفها تحت درجة عالية من التفريغ للحصول على ‎Uist‏ 4-[2-كلورو-4-(ميثيل كريامويل) فينيل] ببرازين - 0 1-كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-[2—-chloro—4-‏ ‎aa 0.4)(methylcarbamoyl)phenyl]piperazine—1-carboxylate‏ 91677) كمادة صلبة بلون بني باهت.
— 1 5 — ‎(br, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H),‏ 8.44 ه ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]:‏ ‎1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 4.2 Hz, 4H),‏ ) 7.18=7.7715 ‎(d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H).‏ 2.98. الخطوة-2: 0 0 ‎ov 4N HCl-dioxane ov‏ ‎cect) cl step-2 wh) cl‏ ‎HCI‏ 8 9 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 4-[2-كلورو-4- (ميثيل كربامويل) فينيل] ببرازين -1 -كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]piperazine-1-‏ ‎«aa 0.4)carboxylate‏ 1.0 مللي مول) في داي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎DICHLOROMETHANE‏ )4 مل)؛ وتم التبريد إلى صفر م؛ وتمت إضافة 4 ع ا10ا-داي 0 أوكسان (1.1 مل)؛ وتم التسخين إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتم غسيل المادة المتخلفة ب واسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(de 5 x 2) 5(Et20) Diethyl ether‏ وبنتان )2 ‎(Je 5X‏ وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على 3-كلورو-١-ميثيل‏ -4-ببرازين-1-يل -بنزاميد ‎chloro-N-methyl-4-piperazin-1-yl-benzamide-3‏ )300 مجمء 9691) كمادة 5 1 صلبة بيضاء . ‎[M+H]+254.4 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-3: 0 ‎o CLI on 0‏ ‎ov‏ 0 0 7 م يم ‎H HATU, DIPEA, DMF, RT, Cr‏ ‎8h‏ ‏“ ارح ‎i 0 Step-3‏ 9
إلى محلول ‎Clie‏ من 3-كلورو -ل١-ميثيل‏ -4-ببرازين- 1 -يل-بنزاميد ‎chloro-N-methyl--3‏ ‎4-piperazin—1-yl-benzamide‏ )0.1 جم» 0.45 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(Je 1) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة حمض 3-(4- أوكسو- 3 -كينازولين -2-يل) بروياتويك ‎—oxo—-3H-quinazolin—2-yl)propanoic acid4(-3‏ (0.14 جم؛ 0.50 ‎0.26)HATU (Js (Ae‏ جم؛ 0.68 مللي مول) و داي ‎Jug pend‏ إيثيل أمين ‎0.23)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ ملء 1.37 مللي مول) تحت جو من الأرجون و تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء ‎Se‏ بالثلج وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAC) ethyl acetate‏ 50 مل). تم فصل المستخلصات العضوبة المجمّعة؛ وتم الغسيل 0 بالماء (30 ‎«(de‏ محلول ملحي (50 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04)‏ ‎sulfate‏ 5001000وتم تركيزها بضغط مخفّض. تم غسيل المادة المتخلفة الخام بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎«(de 5 x 3)(Et20) Diethyl ether‏ بنتان )3 ‎MeOH-%10 «(Js 5 x‏ داي كلوروميثان ‎5X 3)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ مل) وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على 3-كلورو -ل١-ميثيل-4-[4-[3-(4-أوكسو-13!-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1- 5 يل] بننزاميد ‎chloro—N-methyl-4-[4-[3-(4-oxo-3H-quinazolin-2--3‏ ‎yl)propanoyl]piperazin—1-yllbenzamide‏ )0.04 جم؛ 9019) كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎(brs, 1H), 8.45-8.44 (br, 1H),‏ 12.21 ة ‎IH NMR [300 MHz, DMSO-d6]:‏ ‎(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m,‏ 8.07 ‎2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz,‏ ‎1H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 4H), 2.89 (br 5, 4H), 2.76 (d, J = 0‏ ‎Hz, 3H)‏ 4.5 ‎[M+H]+454.4 :LCMS: 2‏ . ‎Jb‏ 4 -تخليق 3-كلورو - ل١-سيكلوبروبيل-4-[4-[3-(4-‏ أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروياتويل] ببرازين-1-يل]بنزاميد ‎chloro-N-cyclopropyl-4-[4-[3—(4-ox0-3H--3‏ ‎quinazolin—2-yl)propanoyl]piperazin—-1-yllbenzamide 5‏
— 3 5 — الخطوة-1: 0 0 ‎EDC.HCI, HOBt, NMM, A‏ ‎OH + AN DMF, RT, 4 h N‏ ‎HN —_— H‏ ‎F 2 Step-1 F‏ ‎Cl 1 2 Cl 3‏ إلى محلول ‎las‏ من حمض 3-كلورو -4-فلورو -بنزويك 3- ‎chloro—4-fluoro-benzoic‏ ‏0 (1 جم 5.73 ‎Ae‏ مول) وسيكلويرويان أمين (0.47 ‎«Je‏ 6.76 مللي مول) في ‎“NN‏ ‏5 داي ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ جاف )10 مل)؛ تمت إضافة ‎«aa 1.64)EDC HCI‏ 8.56 مللي ‎(dss‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOB)‏ ‎1.2)hydroxybenzotriazole‏ جم» 8.89 ‎Ale‏ مول) و ‎«Je 3.1) NMM‏ 28.24 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون وتم التقليب لمدة 4 ساعات. بعد اكتمال التفاعل (مراقباً بواسطة ‎(TLC‏ تم تخفيف خليط التفاعل بالماء البارد (25 ‎(de‏ وتم التقليب ‎saad‏ 15 دقيقة. 0 تم ترشيح المادة الصلبة التي تكونت وتم غسيلها بالماء (50 مل) وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على 3-كلورو - لا١-سيكلويروييل‏ -4-فلورو -بتزاميد ‎chloro—N-cyclopropyl-4-fluoro—-3‏ ‏06 جم؛ 6109670الا ) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+214.3 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: 0 0 ص ‎A‏ ‎N NH DMS0,120°C, 30h H‏ ‎og ES lt leg‏ ‎ci‏ اللاي ‎F Step-2‏ ‎cl 3 4 5 15‏ إلى محلول ‎lie‏ من 3-كلورو-ل١-سيكلوبروييل-4-فلورو-بنزاميد ‎Chloro-N--3‏ ‎(dso le 14.55 «aa 3.1)cyclopropyl-4-fluoro-benzamide‏ في ‎gh‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(Je 25) wala (DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ تمت إضافة ببرازين ‎‘p> 6. 26)‏ 72.77 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون وتم التقليب عند
120 م ‎sad‏ 30 ساعة ( ©11أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف التفاعل بالماء (20 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام 08-9610 اداي كلوروميثان ‎x 5)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ 100 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504)غير مائية وتم تركيزها بضغط مخفّض. تم غسيل المادة المتخلفة بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Et20) Diethyl‏ ‎(Je 20 x 2)ether‏ للحصول على 3-كلورو ‎N=‏ سيكلويروييل-4-ببرازين-1-يل- بنزاميد 3- ‎«aa 3.9) chloro—N-cyclopropyl-4-piperazin—1-yl-benzamide‏ بناتج %96( كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+280.4 :LCMS: m/z‏ . الخطوة -3: 0 0 ‎h, Step-3 Cl 4‏ 12 0 3 الى محلول ‎Clie‏ من 3-كلورو -ل١١-سيكلويروبيل-4-ببرازين-1-يل-بنزاميد ‎chloro-N--3‏ ‎cyclopropyl-4-piperazin—1-yl-benzamide‏ )100 مجم؛ 0.36 مللي مول) وحمض 3- (4-أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) برويانويك ‎~oxo-3H-quinazolin-2-4(-3‏ ‎acid 5‏ 000080016 (الا (94 مجم؛ 0.43 ‎Ale‏ مول) في ل ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF)‏ ‎ils N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )2 مل)؛ تمت إضافة ‎103)EDC HCl‏ مجم؛ 4 مللي ‎(Js‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎73)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ ‎cane‏ 0.54 مللي ‎(se‏ و داي أيزوبروبيل ‎di)‏ أمين ‎(DIPEA)‏ ‎«ds 0.2)DISOPROPYLETHYLAMINE‏ 1.15 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون وتم التقليب لمدة 4 ساعات. بعد اكتمال التفاعل (مراقباً بواسطة ‎(TLC‏ تم تسخين خليط التفاعل بالماء البارد )20 ‎(de‏ وتم التقليب لمدة 15 دقيقة. تم ترشيح المادة الصلبة التي تكونت؛ وتم الغسيل بالماء (50 ‎(Jo‏ متبوعاً بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Et20) Diethyl ether‏ ‎X 2)‏ 5 مل) للحصول على مركب 3-كلورو -ل١-سيكلوبروبيل-4-[4-[3-(4-‏ أوكسو -13]-
— 5 5 — chloro-N-cyclopropyl-4-[4-[3--3 ‏كينازولين -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل] بنزاميد‎ ‏مجم‎ 80)(4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoyl]piperazin-1-yl]lbenzamide . ‏كناتج) كمادة صلبة بيضاء‎ %47 1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.31 (brs, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.08 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.40 (m, 2H), 7.57 (d, J =8.1 Hz, 5 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.85-2.81 (m, 1H), 0.71~ .0.65 (m, 2H), 0.56-0.55 (m, 2H) . [M+H]+480.5 :LCMS: m/z ‏مثال 5 -تخليق 3-كلوروى-ل]- سيكلوبيوتيل -4-[4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين -2-يل)‎ 0 chloro—N-cyclobutyl-4-[4-[3—-(4-0x0-3H--3 ‏بروياتويل]) ببرازين-1 -يلإبنزاميد‎ quinazolin—2-yl)propanoyl]piperazin—1-ylJbenzamide ‏الخطوة-1:‎ ‎0 ‎OF LO BEER A
HO,C 0 011 ‏و‎ Step-1 F 8 1 Cl 2 3 chloro—4—-fluoro—benzoic -3 ‏من حمض 3-كلورو-4-فلورو-بنزويك‎ Clie ‏إلى محلول‎ 5 (DMF) ‏مجمء 2.865 مللي مول) في لا لا-داي ميثيل فورماميد -لا,ا]‎ 500) acid ‏مل)؛ تمت إضافة هيدروكلوريد سيكلوييوتان أمين (369 مجم؛‎ S)DIMETHYLFORMAMIDE ‏1-هيدروكسي بنزوتريازول‎ (Jae Me 4.297 anne 820)EDC 1101 ‏مول)»‎ Ale 3.438 (de 1.6) NMM 5 ‏مللي مول)‎ 4.297 (ans 580)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole ‏أشار إلى الاستهلاك‎ TLC) ‏مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات‎ Me 14.325 20 ‏وتم الاستخلاص باستخدام‎ (Je 60) ‏تم تخفيف خليط التفاعل بالماء البارد‎ (ald) ‏الكامل للمادة‎ ‏المستخلصات العضوية‎ Jue ‏مل). تم‎ 60 x 3)(EtOAc) ethyl acetate ‏أسيتات إيثيل‎
— 6 5 — المجمّعة بالماء البارد )50 مل)» وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏ ‎«sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على 3-كلورو -ل١-سيكلوبيوتيل‏ -4-فلورو -بنزاميد ‎550)chloro-N-cyclobutyl-4-fluoro-benzamide -3‏ مجم» 9684) ‎Cua‏ تم نقله إلى الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎[M+H]+228.22 :LCMS: m/z 5‏ . الخطوة-2: 0 1 0 ‎AT N DMSO, 120 °C,16 h AL‏ ‎H‏ - + ‎F H (J Step-2 (ON‏ ‎Cl H NJ Cl‏ 4 3 إلى محلول ‎lie‏ من 3-كلورو -ل١-سيكلوبيوتيل‏ -4-فلورو -بنزاميد ‎chloro—N-cyclobutyl——3‏ ‎(Ae 2.422 cane 550(4-1000--- 56‏ مول) في ‎gla‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎DIMETHYLSULFOXIDE 0‏ (5.ك5مل)؛ تمت إضافة ببرازين (1.04 ‎an‏ 12.114 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التسخين عند 120 م لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة) . تم صب خليط التفاعل فى ماء ‎Me‏ بالثلج (40 مل) » ترسبت ‎Bale‏ صلبة تم ترشيحها تحت جو من الأرجون للحصول على 3-كلورو -ل١-سيكلوبيوتيل-4-ببرازين‏ -1-يل-بنزاميد خام ‎chloro-N-cyclobutyl-4-piperazin—1-yl-benzamide-3‏ )410 مجم؛ 97658). تم نقل 5 المادة الخام إلى الخطوة التالية بدون ‎A‏ تثقية. ‎[M+H]+294.39 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-3 1 ‎jog‏ الف حي 0 1 3 ان ‎Cr N‏ القنطة ‎H + 0 on‏ ‎Cl‏ ل ‎Cl bon N he! N ١ Step-3 SY N‏ 6 5
إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4- أوكسو-13!-كينازولين -2-يل) بروياتويك 3-)00-311-4- ‎quinazolin—2-yl)propanoic acid‏ (100 مجم؛ 0.458 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(de 2)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة 3-كلورو-ل]- سيكلوبيوتيل -4-ببرازين -1-يل -بنزاميد ‎chloro-N-cyclobutyl-4-piperazin-1-yl-—3‏ ‎benzamide 5‏ )134 مجم؛ 0.458 مللي مول)» ‎131)EDC HCI‏ مجم؛ 0.687 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎92)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ مجم 0.687 مللي مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎0.16)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل؛ 6 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء ‎Se‏ بالثلج )20 ‎(do‏ وأثناء ذلك ترسبت مادة 0 صلبة تم ترشيحهاء وتم الغسيل بواسطة الأثير ثنائي ‎(Je 20)(Et20) Diethyl ether Jiu‏ وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على3-كلورو -!١-سيكلوبيوتيل-4-[4-[3-(4-‏ أوكسو-13]- كينازولين-2-يل) بروياتويل] ببرازين-1-يل] بنزاميد.-3]-4]-4- انا 01/610-ل3-001010-1 ‎90)(4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoyl]piperazin—1-yl]lbenzamide‏ مجم 60) كمادة صلبة ‎clan‏ ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.2 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5‏ ‎(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J =‏ 8.07 ‎Hz, 1H), 7.45 ) J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.37‏ 8.1 ‎(m, 1H), 3.65 (d, J = 22.5 Hz, 4H), 3.07 (brs, 2H), 2.97 (brs, 2H), 2.89‏ ‎.(s, 4H), 2.18 ( brs, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H)‏ ‎[M+H]+494.70 :LCMS: m/z 20‏ . مثال 6 -تخليق 3-كلورو-ل١-(1-ميثيل‏ سيكلوبروييل)-4-[4-[3-(4- أوكسو-13١-كينازولين-‏ 2-يل) برويانويل] ببرازين-1-يل] بنزاميد ‎3—chloro-N-(1-methylcyclopropyl)-4-[4-‏ ‎[3—(4-oxo-3H-quinazolin—-2-yl)propanoyl]piperazin-1-yllbenzamide‏ ‏الخطوة-1:
— 8 5 — ‎CO,H 0‏ كي ‎of CH ne‏ ‎F cl EDC.HCI, HOBt F‏ ‎NMM, DMF, 4h oi‏ ‎RT 3‏ 1 ‎Step-1‏ ‏إلى محلول ‎las‏ من حمض 3-كلورو -4-فلورو -بنزويك 3- ‎chloro—4-fluoro-benzoic‏ ‎acid‏ )50 مجمء 0.29 مللي مول) في لا لا-داي ‎die‏ فورماميد ‎(DMF) NN-‏ ‎«(Je 2)DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة هيدروكلوريد 1-ميثيل سيكلو برويان أمين ‎Ae 0.34 «axe 36)methylcyclopropanamine hydrochloride -1 5‏ مول)؛ ‎«ae 82)EDC HCI‏ 0.429 مللي مول)» 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOB)‏ ‎«aa 58)hydroxybenzotriazole‏ 0.429 مللي مول) و ‎NMM‏ )0.16 ملء 1.43 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (25 مل) وأثناء ذلك ترسبت ‎sale‏ صلبة تم ترشيحها. تم غسيل المادة الصلبة بالماء )20 مل) وتم تجفيفها تحت تفريغ عال للحصول على 3-كلورو-4- فلورو-ل1-(1-ميثيل سيكلويروييل) بنزاميد ‎chloro—4-fluoro-N-(1--3‏ ‎«axe 50( methyleyclopropyl)benzamide‏ %78( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎+[M+H] 228.19 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: ‎H 0‏ ‎N NA‏ 0 ‎A (J ١‏ ‎N N 4 (TN‏ ‎ds‏ للم هه ‎F‏ ‎Cl 3 DMSO, 120 °C, 16h‏ ‎Step-2 15‏ تم تسخين محلول ‎lie‏ من 3-كلورو-4-فلورو-١-(1-ميثيل‏ سيكلويروييل) بنزاميد ‎Chloro—=3‏ ‎Ae 2.21 cane 500) 4-fluoro-N-(1-methylcyclopropyl)benzamide‏ مول) وببرازين )951 مجم 11.06 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎DIMETHYLSULFOXIDE‏ (5 مل) عند 0م لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك 0 الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏
— 5 9 —
‎(Je 200)acetate‏ وتم الغسيل بالماء )1 ‎(de 100 x‏ ومحلول ملحي )1 ‎X‏ 100 مل). تم
‏فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2804) Sodium sulfate‏
‏تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على 3-كلورو-ل1-(1-ميثيل
‏سيكلويروييل)-4-ببرازين-1 -يل-بنزاميد الخام ‎chloro—N—(1-methylcyclopropyl)—4--3‏
‎piperazin—1-yl-benzamide 5‏ (800 مجم) الذي تم نقله إلى الخطوة التالية بدون تنقية. ‎+[M+H] 294.35 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-3: 0 ' © ‎SA NSO o 7‏ 0 ‎N & © Cr (TN‏ ‎a) Ls TsP, PIPER, DNF.
RT, 18 h I Cl‏
‏إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك ‎~0x0—3H-4(=3‏ ‎quinazolin—2-yl)propanoic acid 0‏ (300 مجم 1.37 ‎Ae‏ مول) في لا لا-داي ميثيل
‏فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ (5مل)؛ تمت إضافة 3-كلورو-ل)-(1-
‏ميثيل سيكلويروييل)-4-ببرازين-1-يل-بنزاميد )604 مجم» 2.06 ‎Ale‏ مول)» 0.87(135 مل؛
‎Je 2.75‏ مولء 9650 في لا لا-داي ‎die‏ فورماميد ‎(DMF) NN-‏
‎(DIPEA) ‏أيزوبروييل إيثيل أمين‎ gh ‏و‎ (DIMETHYLFORMAMIDE ‏عند درجة حرارة الغرفة وتم‎ (Use ‏مللى‎ 4.12 «Je 0.75)DIISOPROPYLETHYLAMINE 5
‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة).
‏تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل ‎«(de 200)(EtOAC) ethyl acetate‏ وتم
‏الغسيل بالماء )1 ‎x‏ 100 مل) ومحلول ملحي )1 ‎x‏ 100 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم
‏تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎((Na2S04) Sodium sulfate‏ تم تبخير المواد المتطايرة 0 تحت ضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف السائل
‎(HPLC) HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏الأداء‎ Je
— 0 6 — تحضيري للحصول على 3-كلورو-ل١1-(1-ميثيل‏ سيكلوبروبيل)-4-[4-[3-(4- أوكسو-13]- كينازولين-2-يل) برويانويل] ببرازين-1-يل]بنزاميد (140 مجم؛ %20( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: § 12.20 (brs, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.07‏ ‎(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz,‏ ‎1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (brs, 2H), 5‏ ‎(brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.96 (brs, 2H), 2.89 (s, 4H), 1.34 (s, 3H),‏ 3.61 ‎(brs, 2H), 0.60 (brs, 2H)‏ 0.71. ‎#[M+H] 494.50 :LCMS: m/z‏ . مثال 7 -تخليق 3-كلورو-ل1-(3-ميثيل أوكسيتان-3-يل)-4-[4-[3-(4- أوكسو-43ا- 0 كينازولين-2-يل) برويانويل] ببرازين-1-يل] بنزاميد ‎3-chloro—N-(3-methyloxetan—3-‏ ‎yl)-4-[4-[3-(4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoyllpiperazin—1-‏ ‎yllbenzamide‏ ‏الخطوة-1: ‎CO,H 0 0‏ ور لين ‎of cl‏ ع ‎of EDCHCI, HOBt‏ 1 ‎NMM, DMF, RT, 4 h 1‏ ‎Step-1 3‏ 1 إلى محلول ‎Clie‏ من حمض 3-كلورو-4-فلورو-بنزويك 3- ‎chloro—4—-fluoro—benzoic‏ ‏0 (500 مجمء؛ 2.86 ‎A‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) NN-‏ ‎5)DIMETHYLFORMAMIDE‏ مل)؛ تمت إضافة هيدروكلوريد 3-ميثيل أوكسيتان-3-أمين )420 مجم 3.43 مللي ‎820)EDC 110١ (dso‏ مجم؛ 4.29 ‎Me‏ مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎580)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ مجم 4.29 ‎Ale‏ مول) ‎NMM‏ ‎«Je 1.6( 0‏ 14.32 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ ‎200)acetate‏ مل)؛ وتم الغسيل بالماء (1 * 100 مل)؛ محلول ملحي )1 ‎X‏ 100 مل). تم
— 1 6 — فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2804) Sodium sulfate‏ تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتمت تنقية المادة المتخلفة بواسطة كروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 7 ‎can‏ 9670 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)-هكسان) للحصول على 3-كلورو-4-فلورو-ل1-(3-ميثيل أوكسيتان-3-يل) بنزاميد ‎chloro-4--3‏ ‎610)fluoro—N-(3-methyloxetan-3-yl)benzamide 5‏ مجمء %87( كمادة صلبة ‎Osh‏ ‏أبيض مصفر. ‎[M+H]+244.14 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: ‎H 0‏ ‎N Ny‏ 0 ‎or SCPC) or‏ ‎F cl DMSO0,120 °C,16h HN “‏ ‎Step-2 5‏ 3 إلى محلول ‎lie‏ من 3-كلورو-4-فلورو-ل١-(3-ميثيل‏ أوكسيتان-3-يل) بنزاميد ‎chloro—-3‏ ‎Ae 2.46 «axe 600)4-fluoro—N-(3-methyloxetan-3-yl)benzamide‏ مول) في ‎(gla‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(Je 6) (DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ تمت إضافة ببرازين )1 جم؛ 12.34 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التسخين عند 120 م لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل ‎200)(EtOAC) ethyl acetate 15‏ مل)؛ وتم الغسيل بالماء (1 ‎x‏ 100 مل)؛ محلول ملحي )1 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2804)‏ ‎«Sodium sulfate‏ وتم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على 3-كلورو-ل١-‏ (3-ميثيل أوكسيتان-3-يل)-4-ببرازين -1 -يل-بنزاميد ‎chloro-N-(3-methyloxetan—-3‏ ‎3-yl)—4-piperazin—-1-yl-benzamide‏ الخام )900 مجم) الذي تم نقله إلى الخطوة التالية بدون تنقية. ‎+[M+H] 310.34 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-3:
0 ‎oe Xo 1 loan‏ ‎Step-3‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4- أوكسو-13!-كينازولين -2-يل) بروياتويك ‎~0X0-3H-4(=3‏ ‎quinazolin—2-yl)propanoic acid‏ (200 مجم؛ 0.917 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(Je 5)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة 556-3 ‎“N=‏ ‏5 (3-ميثيل أوكسيتان-3-يل)-4-ببرازين-1-يل-بنزاميد ‎chloro-N-(3-methyloxetan—-3‏ ‎425)3-yl)-4-piperazin—1-yl-benzamide‏ مجم» 1.37 ‎Ale‏ مول)ء ‎te 0.58)T3P‏ ‎le 1.83‏ مولء 1650محلول في لا لا-داي ميثيل فورماميد ‎(DMF) NN-‏ ‎(DIMETHYLFORMAMIDE‏ و ‎gh‏ أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎«Js 0.5)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 2.75 مللي ‎(Use‏ عند درجة ‎Hla‏ الغرفة وتم التقليب لمدة 18 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل ‎100)(EtOAC) ethyl acetate‏ مل)؛ وتم الغسيل بالماء )1 ‎x‏ 100 مل)؛ محلول ملحي (1 ‎X‏ 100 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على المركب الخام حيث تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف السائل عالي الأداء (1010) ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري للحصول على 3-كلورو -1-(3-ميثيل | أوكسيتان-3-يل)-4-[4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين-1-يل]بنزاميد )100 مجم؛ 1621) كمادة صلبة بيضاء.
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 12.30 (brs, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 20 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.62
.(brs, 2H), 3.08 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.90 (s, 4H), 1.58 (s, 3H)
‎+[M+H] 510.69 :LCMS: m/z‏ . مثال 8 -تخليق 2-[3-أوكسو-3-(4-فينيل -1-بيبيربديل) بروبيل]-13١-كينازولين-4-‏ أون 2- ‎—ox0-3—(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-3H-quinazolin-4-one3[‏ ‏الخطوة-1: ‎Bo We H Hel‏ ‎X‏ الات ‎HCI, 100°C, 3 h‏ 18% )3 ‎Step-3 , 5‏ 5 تمت تعبئة دورق 100 مل مجفف في الفرن مستدير القاعدة برقبتين بلفات المغنسيوم )000 مجم؛ مللي مول) وتتراهيدروفيوران ‎(de 5) ils (THF) TETRAHYDROFURAN‏ عند ‎day‏ ‏حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون. إلى هذا الخليط» تمت إضافة اليود )20 مجم)؛ تم التسخين إلى 70 م مع التقليب القوي وتمت إضافة محلول من بروموبنزين (1.57 جم؛ 10 مللي مول) في 0 تتراهيدروفيوران ‎(THF) TETRAHYDROFURAN‏ جاف )5 مل) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند 70 م واستمر لمدة ساعة واحدة تحت جو من الأرجون. تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة ‎sha‏ الغرفة وتمت إضافته بالتنقيط إلى محلول سابق التبريد (-50م) من +-بيوتيل 4- أوكسوبيبريدين-1-كربوكسيلات (1 جم 5.0 مللي مول) في تتراهيدروفيوران ‎(THF)‏ ‎TETRAHYDROFURAN‏ جاف )5 ‎(de‏ تحت جو من الأرجون. أتيح لخليط التفاعل التدفئة 5 إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب ‎saad‏ ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم الإخماد بمحلول ا101146 مائي مشبع (10 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAC) ethyl acetate‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوبة المجمّعة بالماء )10 مل)؛ محلول ملحي )25 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04)‏ ‎Sodium sulfate‏ غير مائي. تم تركيز المواد المتطايرة بضغط مخْفّض؛ وتم أخذ المنتج الخام في 0 %18 محلول ا©لامائي (15 ‎(da‏ و تم التسخين عند 100م لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفّض وتم غسيل المادة المتخلفة بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(de 20)(Et20) Diethyl ether‏ و أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏
— 4 6 — 58 مل) للحصول على هيدروكلوريد 4-فينيل-1؛ 2 3 6-تتراهيدروبيريدين 4- ‎«pas 700( phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride‏ 9671) كمادة صلبة مائلة للبياض (استرطابية). ‎[M+H]+160.3 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: ‎Pd/C, Hy,‏ 10% ‎WO)‏ فقث" ‎WOH)‏ ‎Step-4‏ ‏8 7 إلى محلول ‎ie‏ من هيدروكلوريد 4-فينيل-1؛ 2« 3 6-تتراهيد روبيريدين ‎phenyl=1,2,3,6-—4‏ ‎300)tetrahydropyridine hydrochloride‏ مجم 1.53 ‎A‏ مول) في ‎MeOH‏ )10 مل)ء تمت إضافة 10 % ‎Pd-C‏ (00 1 مجم) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون . تم تصريف 0 خليط التفاعل باستخدام ‎H2‏ )3 مرات) وتم التقليب تحت جو ‎H2‏ (بالون) لمدة 4 ساعات. بعد اكتمال التفاعل (مراقباً بواسطة ‎((LCMS‏ تم ترشيح خليط التفاعل من خلال لبادة قصيرة من السيلايت وتم الغسيل بواسطة ‎5)MEOH‏ مل). تم تركيز الرشيح بضغط مخفّض وتم غسيل المادة المتخلفة بإيثر ‎(do 5 * 2( Gila‏ للحصول على 4- هيدروكلوريد فينيل بيبريدين (300 مجم 9) كمادة صلبة مائلة للبياض (استرطابية). ‎[M+H]+162.3 :LCMS: m/z 5‏ الخطوة-3: نكم 1 ‎Hel EDC.HCI, HOB,‏ 1 ‎NH : Nay,CO3, DMF, 18 h [ I NH‏ ‎LA on + mw) Step-5 NN‏ ( ‎a 0 8 0‏
إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4- أوكسو-13!-كينازولين -2-يل) بروياتويك 3-)00-311-4- ‎quinazolin—2-yl)propanoic acid‏ (200 مجم؛ 0.917 ‎(Ale‏ مول) وهيدروكلوريد 4-فينيل بيبريدين (217 ‎cane‏ 1.1 مللي مول) في لا ل1-داي ميثيل فورماميد -لا,!! ‎(DMF)‏ ‏0/1117/101//81/108ا0جاف )1.5 مل)؛ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )264 مجم 1.375 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎187)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ مجم؛ 8 مللي مول) ‎Nag‏ 3002 )292 مجم؛ 2.75 مللي ‎(ge‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 18 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إخماده بالماء المبزّد بالثلج (15 مل) وتم التقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الراسب وتم غسيل المادة الصلبة بالماء (10 مل) وتم تجفيفها تحت التفريغ. تمت 0 تثقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 25 ‎gh MeOH=%5 «an‏ كلو روميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 2-[3-أوكسو-3-(4-فينيل- 1-بيبيريديل)بروييل]-13!-كينازولين-4- أون )30 مجم؛ %25( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 12.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.38-7.22 (m,‏ 7.79-7.73 ‎5H), 4.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.14 (t J = 15‏ ‎Hz, 4H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H),‏ 12.6 ‎(m, 1 H), 1.42-1.33 (m, 1H)‏ 1.66-1.62. ‎[M+H]+362.5 :LCMS: m/z‏ . مثال 9 -تخليق 2-[3-أوكسو-3-(4-فينيل ببرازين-1-يل) بروبيل]-13)-كينازولين-4- أون ‎2-[3-0x0—-3-(4-phenylpiperazin—1-yl)propyl]-3H-quinazolin-4-one 0‏ الخطوة-1: 0 0 0 ‎AcOH, RT, 2 h CL‏ ص + ‎Cp‏ ‎NH, Step-1 NH‏ ‎AY‏ و °, 1
إلى محلول ‎ie‏ من 2-أمينوبنزاميد (5 ‎con‏ 36.76 مللي ‎(Use‏ في ‎10)ACOH‏ مل) تمت إضافة محلول أنهيدريد سكسينيك )3.67 ‎can‏ 36.76 مللي مول) في ‎(de 10) ACOH‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ مخففاً بالماء البارد (100 مل) وتم التقليب لمدة 15 دقيقة. تم ترشيح الراسب؛ وتم الغسيل بالماء البارد )30 مل) وتم تجفيفه تحت التفربغ للحصول على حمض 4-(2-كريامويل أنيلينو)-4- أوكسو -بيوتانويك 4-)80102 ‎—carbamoylanilino)-4-oxo-butanoic‏ )8 جم 2 ) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+237.4 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: 0 0 ‎NH, Ac,0, NaOAc, 115°C, 1h NH‏ ‎Tews CLE on‏ 0 0 © , امرض تم تسخين معلق ‎lie‏ من حمض 4-(2-كربامويل أنيلينو)-4-أوكسو-بيوتانويك 4-)2- ‎Al 33.86 «aa 8) carbamoylanilino)-4-oxo-butanoic acid‏ مول) و ‎NaOAc‏ ‏)2.78 جم؛ 33.86 مللي ‎(Use‏ في 8020 )10 ‎(Jo‏ عند 120 م لمدة ساعة واحدة ) ©-11أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم إخماده 5 بالماء (100 مل) وتمت إضافة محلول 1 ع من هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium‏ 6 ببطء حتى رقم هيدروجيني = 10. تم غسيل الخليط الناتج بواسطة أسيتات إيثيل ‎30)(EtOAC) ethyl acetate‏ مل)؛ وتم فصل الطبقة المائية وتم التحميض باستخدام ‎ACOH‏ ‏حتى رقم هيدروجيني = 5؛ وتم التقليب لمدة ساعة وتم الترشيح. تم غسيل المادة الصلبة بهكسانات ‎(Je 20 X 3)‏ وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على حمض 3-(4-أوكسو-13!-كينازولين -2- 0 يل) برويانويك ‎«ax 5.0( —oxo—3H-quinazolin-2-yl)propanoic acid4(-3‏ %68( تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية. ‎[M+H]+219.3 :LCMS: m/z‏ .
الخطوة-3: 0 0 لك ملح مظقتقام .ملح ‎Step-3 NNN NS‏ لا الك © 5 © 4 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك ‎~0x0—3H-4(=3‏ ‎quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ (100 مجم؛ 0.458 ‎A‏ مول) و1-فينيل ببرازين )90 مجم 0.55مللي مول) في لا لا-داي ميثيل فورماميد ‎(DMF) NN-‏ ‎DIMETHYLFORMAMIDE‏ جاف )1.5 مل)؛ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )132 مجم؛ 0.687 مللي ‎(Use‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎93)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ مجم؛ 58 مللي مول) و كربونات الصوديوم ‎146)(Na2CO3) Sodium carbonate‏ مجم؛ 1.37 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من ‎J‏ لأرجون . تم تقليب خليط ‎Je lal)‏ عند درجة ‎5a 10‏ الغرفة لمدة 18 ساعة تحت الأرجون ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إخماده بالماء المبرّد بالثلج )5 1 مل) وتم التقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الراسب؛ وتم الغسيل بالماء (10 ‎(Je‏ وتم تجفيفها تحت التفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود (100- ‎MeOH-%35 a 50 «Shu da 0‏ داي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 31-2 أوكسو-3-(4-فينيل ببرازين-1-يل) ‎—4=odguS-H3 [Jug 5‏ أون ‎—oxo-3—(4-phenylpiperazin—1-yl)propyl]-3[-2‏ ‎3H-quinazolin-4-one‏ )33 مجم؛ء %20( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎IH NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 12.21 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2, 1‏ ‎Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H),‏ ‎J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.81 ) J = 7.2 Hz,‏ ) 7.23 ‎.1H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.89 (s, 4H). 0‏ ‎IM+H]+363.5 :LCMS: m/z‏ مثال 10 :
— 8 6 — -تخليق 2-[3-[4-(2-كلوروفينيل) ببرازين -1-يل]-3- أوكسو -بروبيل]-13)-كينازولين -4- أون ‎—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]-3H-2-(4-[3[-2‏ ‎quinazolin—-4-one‏ ‏5 الخطوة-1: ‎Xantphos, Pdy(dbas),‏ ‎Cs,CO;, Toluene, MW,‏ ‎("NH 100 °C, 30 min. ig‏ ‎A * Bock, Step-1 sock Cl‏ 3 2 1 إلى محلول ‎lie‏ من 1-كلورو-2-يودو-بنزين ‎chloro—-2-iodo-benzene—1‏ (140 مجم؛ 0.590 مللي مول) و +-بيوتيل ببرازين-1-كربوكسيلات ‎tert-butyl piperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ )100 مجم 0.537 مللي مول) في تولوين جاف (2 مل)؛ تمت إضافة زانتفوس ‎cane 34( 0‏ 0.0590 مللي ‎24)Pd2(dba)3 (dsc‏ مجم؛ 0.0262 مللي مول) و كربونات السيزيوم ‎Caesium carbonate‏ (261()052003 مجم ¢ 0.80 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون. تم تعريض الخليط الناتج للأشعة عند 100 م لمدة 30 دقيقة في ‎TLC) CEM chug Sue‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفّض وتم تخفيف المادة المتخلفة بالماء )20 مل)؛ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎Xx 3)(EtOAcC) ethyl acetate 5‏ 20 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )20 ‎(Je‏ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎2&(Na2804) Sodium sulfate‏ مائية وتم تركيزها في وسط ‎of she‏ تمت تنقية المادة المتخلفة بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎can 10 (Sidi‏ 965 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)-هكسان) للحصول على +- بيوتيل 4-(2-كلوروفينيل) ببرازين-1 -كريوكسيلات )100 مجم؛ %63( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎1H NMR [300 MHz, CDCI3]: § 7.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J 0‏ ‎Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.99 (t,‏ 1.2 ,7.8 = ‎J = 5.1 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)‏
— 9 6 — الخطوة-2: ل ‎4N HCI in Dioxane‏ ‎AN 1,4-Dioxane, RT, 4 h ON‏ ‎Cl‏ ل ‎Cl Step-2 HN‏ ل ‎BocN‏ ‎HCI 4‏ 3 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 4-(2-كلوروفينيل) ببرازين-1-كريوكسيلات )250 ‎cane‏ 0.844 ‎le‏ مول) في 1 4-داي أوكسان )2 مل)؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI)‏ ‎hydrogen chloride 5‏ في 1« 4-داي أوكسان (0.9 مل؛ 3.60 مللي ‎(ge‏ بالتنقيط عن صفر م. أتيح لخليط التفاعل التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على المركب الخام؛ الذي تم غسيله بواسطة إيثر داي إيثيل (2 ‎X‏ 20 مل)؛ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على هيدروكلوريد 1 -(2-كلوروفينيل) ببرازين (65 1 مجم ¢ 84 %( كمادة صلبة بيضاء . 0 الخطوة-3: 0 0 ‏ا : لح‎ EDC.HCI, HOB, » - ‏نك‎ ‎DIPEA, DMF, RT, 3 h
J) Cl * NANO Step-3 PS 0
Hel 4 5 0 0 محلول ‎lite‏ من هيدروكلوريد 1-(2-كلوروفينيل) ببرازين )119 ‎cane‏ 0.510 مللي مول) وحمض 3-(4-أوكسو-13!-كينازولين -2-يل) بروياتويك ‎~oxo-3H-quinazolin-2-4(-3‏ (DMF) ‏مجم؛ 0.509 مللي مول) في لاء لا١-داي ميثيل فورماميد‎ 111( yl)propanoic acid ‏تمت إضافة ا506110 )98 مجم؛‎ (Je 2) ila N,N-DIMETHYLFORMAMIDE 5 1 مللي مول)» 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎69)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ مجم 0.510 ملي ‎(Use‏ و داي أيزوبروييل ‎di‏ أمين ‎(DIPEA)‏ ‎le 1.03 «Je 0.18)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم ‏التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم ‎sled]‏ خليط التفاعل 0 بالماء البارد )20 ‎(Je‏ وتم التقليب لمدة 15 دقيقة. تم نرشيح الراسب الناتج وتم غسيل المادة الصلبة ‏بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(de 5 x 2)(Et20) Diethyl ether‏ للحصول على 2-[3-[4-(2-
— 0 7- كلوروفينيل) ببرازين-1-يل]-3-أوكسو-بروييل]-13-كينازولين-4- أون 2-]3]-4)-2- ‎90)chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-3H-quinazolin-4-one‏ ‎(ade‏ %44( كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.20 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.2‏ ‎Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 5‏ ‎(m, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00‏ 7.31-7.28 ‎.(s, 4H), 2.89 (s, 4H)‏ ‎[M+H]+397.30 :LCMS: m/z‏ مثال 11 -تخليق 6-[4-[3-(4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين-1-يل] 0 بيريدين- 3 كربونيتريل الخطوة-1: ‎N-Boc-piperazine, CN‏ ‎CN K.COu DMA 60 °c, oy‏ ‎LT en Sh‏ ‎cl N step BocN._J‏ 2 1 إلى محلول ‎lie‏ من 6-كلوروبيريدين-3-كريونيتريل )2 جم؛ 14.43 مللي ‎(Use‏ في ‎20)DMA‏ ‎ode‏ تمت إضافة كربونات البوتاسيوم ‎K2CO3) POTASSIUM CARBONATE‏ )(3.4 جم؛ 24.63 مللي ‎(Use‏ 8-17 م-ببرازين (2.7 جم 14.50 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون وتم التقليب لمدة 3 ساعات. تم تسخين خليط التفاعل عند 60 م لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة) وتم صبه في ماء ‎Se‏ بالثلج )100 ‎(Je‏ ‏وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة تم ترشيحها؛ وتم الغسيل بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Et20) Diethyl‏ ‎x 3)ether‏ 10 مل)؛ بنتان )3 ‎(de 10 X‏ وتم التجفيف للحصول ‎tle‏ -بيوتيل 4-(5-سيانو- 0 2-بيريديل) ببرازين-1-كريوكسيلات )3 جمء 9673) حيث تم استخدامه بدون ‎LEE‏ ‎[M+H]+289.3 :LCMS: m/z‏ .
— 1 7 — الخطوة-2: ‎4N HCl‏ ‎or dioxane, or‏ ‎z DCM, RT, 2‏ ‎N 4h TN N‏ يام ‎BooN._J Step-2 HN.
HCI‏ 3 2 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 4-(5-سيانو-2-بيريديل) ببرازين-1-كربوكسيلات )0.5 جم؛ 6 مللى ‎(Use‏ فى داي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ في داي أوكسان )0.5 ‎(Je‏ بالتنقيط وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات تحت جو من الأرجون ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة التي تم غسيلها بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎«(Je 5 x 2)(Et20) Diethyl ether‏ داي كلوروميثان ‎(Je 5 x 2)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ بنتان (2 * 5 ‎(Je‏ وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على هيدروكلوريد 6-ببرازين- 1-يل بيريدين -3- كريونيتريل )3 .0 جم؛ %93 كناتج) تم نقله إلى الخطوة التالية بدون تنقية. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 9.58 (brs, 2H), 8.54 (d, J = 2.8 Hz,‏ ‎1H), 7.91-7.33 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91‏ ‎.(t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.14 (brs, 4H)‏ 5 الخطوة-3: 0 ‎S CN NH o 2 CN‏ ‎A‏ _ملى ‎ATT‏ ‎“SEER.
TOY‏ ‎Step-3‏ 3 إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 6 ببرازين-1-يل بيريدين-3-كربونيتزريل ‎piperazin=1--6‏ ‎hydrochloride‏ 01/010106-3-08+00010116/ا(0.2 ‎A 0.974 «aa‏ مول) وحمض 3- (4-أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) بروياتنويك ‎—oxo-3H-quinazolin—2-4(-3‏ ‎yl)propanoic acid 0‏ (0.2 جم؛ 0.913 ‎Ae‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF)‏
‎N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )2 مل)؛ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )0.35 جم؛ 1.83 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎0.24)(HOBY) 1-hydroxybenzotriazole‏ جم؛ 1.83 مللي ‎(de‏ و داي أيزوبروييل ‎(DIPEA) Old‏ ‎0.8)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 4.59 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 8 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء مبرّد بالثلج (30 ‎(de‏ وتم التقليب لمدة 15 دقيقة واثناء ذلك ترسبت مادة صلبة تم ترشيحها وتمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل سيليكاء 10 ‎MeOH 905 aa‏ في داي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[4-[3-(4-أوكسو-13]- كينازولين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل]بيريدين-3-كربونيتريل )0-025 جم؛ %20( كمادة 0 صلبة بيضاء. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 12.02 (s, 1H), 8.51 ) J = 3.2 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.90-7.86 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz,‏ 8.08-8.05 ‎1H), 7.77-1.71 (m, 1H), 7.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H),‏ ‎(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.64 (d, J = 4.8 Hz, 4H),‏ 6.94 ‎(m, 2H), 2.89 (s, 4H) 5‏ 3.57-3.56. ‎[M+H]+389.61 :LCMS: m/z‏ . مثال 12 -تخليق 6-[4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل] بيريدين -3-كريوكساميد ‎6-[4-[3—(4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‎yl)propanoyl]piperazin—1-ylJpyridine-3-carboxamide‏ ‎CN 1‏ اه لي ‎Sy oe‏ ‎SY — Ay NS 0‏ إلى محلول ‎lie‏ من 6-[4-[3-(4- أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل] ببرازين-1-يل] بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-[4-[3—(4-oxo-3H-quinazolin-2-‏
‎yl)propanoyllpiperazin—1-yl]pyridine—3—carbonitrile‏ )100 مجم 0.257 مللي مول) في تولوين )1 ‎o( Je‏ تمت إضافةحامض الكبربتيك ‎(H2804) SULFURIC ACID‏ )127 ‎Ale 1.285 cane‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من الأرجون وتم التسخين عند 80 » لمدة 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط مخفّض وتم تقطيره بشكل مشترك باستخدام تولوين (3 ‎(de 5X‏ وتم إكسابه الخاصية القاعدية باستخدام محلول 1 ع من هيدروكسيد الصوديوم ‎is (NaOH) sodium hydroxide‏ رقم هيدروجيني = 9 وتم الاستخلاص باستخدام ‎(gla MeOH-%10‏ كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(de 10 x 3)DICHLOROMETHANE‏ وتم تجفيفه باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزه بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة التي 0 "تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل سيليكاء 15 ‎MeOH %10 can‏ في داي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[4-[3-(4-أوكسو-13]- كينازولين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1 -يل]بيريدين -3-كريوكساميد -4-00-311)-3]-4]-6 ‎0.025)quinazolin-2-yl)propanoyl]piperazin—1-yl]pyridine-3-carboxamide‏ ‎cpa‏ %20( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.02 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5‏ ‎(dd, J = 1.6,10.4 Hz, 1H), 8.00-7.96 (dd, J = 3.2,12.0 Hz, 1H),‏ 8.08-8.05 ‎(m, 2H), 7.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.44(t, J = 10.4 Hz, 1H),‏ 7.79-7.71 ‎(s, 1H), 6.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.56 (s, 4H),‏ 7.17 ‎(s, 4H)‏ 2.89. ‎[M+H]+407.5 :LCMS: m/z 0‏ مثال 13 -تخليق 6-[4-[3-(5-ميثيل-4- أوكسو ‎us H3—‏ 2-0( بروبانويل] ببرازين- 1-يل]بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-[4-[3—(5-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‏0106-3-06 لام[ ال-1 8210م أ[ الا00200١م‏ (الا
— 4 7 — الخطوة-1: ‎CDI, NH,, DMF, 0‏ 0 طرخ ‎OH his ° h‏ ‎NH; tep- NH,‏ 2 1 إلى محلول ‎las‏ من حمض 2-أمينو-6-ميثيل-بنزوبك 2- ‎amino-6-methyl-benzoic‏ ‎acid 5‏ )0.5 جم 3.31 مللي مول) في ‎oN‏ لا-داي ميثيل فورماميد ‎(DMF) NN-‏ ‎(Je 5)DIMETHYLFORMAMIDE‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎el‏ 1 ”-كربونيل داي إيميدازول ‎le 3.31 «aa 0.53( ) CDI) 1,1’~CARBONYLDIIMIDAZOLE‏ مول). تم تسخين خليط التفاعل عند 80 م لمدة ساعتين وتمت إضافة آمونيا مائية (9625؛ 10 ‎(Je‏ بحذر إلى خليط ‎Jeli‏ أعلاه مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند 80 م واستمر هذا لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ ‏0 أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء (30 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ ‎X 3)‏ 100 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء (2 ‎X‏ 50 مل)؛ محلول ملحي )40 مل)»؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تم غسيلها بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Je 10)(Et20) Diethyl ether 5‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على 2-أمينو-6- ميثيل -بنزاميد )200 ‎(ada‏ %40( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+151.09 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-2: 0 ‎AcOH, RT, NH‏ 0 ‎oY 4h " 2‏ + طرخ ‎Step-2‏ ‎NH; AH‏ 0 4 3 2
إلى محلول ‎lie‏ من 2-أمينو-6-ميثيل-بنزاميد )0.2 ‎ACOH (Use le 1.33 con‏ )3 مل)؛ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء ‎Dae‏ بالثلج (5 مل) وتم التقليب لمدة 30 دقيقة؛ وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بالماء (20 مل)؛ أسيتون بارد (5 مل) وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على حمض 4-(2- كربامويل -3-ميثيل - أنيلينو)-4- أوكسو -بيوتانويك ‎4~(2~carbamoyl-3-methyl-‏ ‎«axe 250) anilino)-4-oxo-butanoic acid‏ 7675) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+251.50 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . الخطوة-3: 0 0 معن ‎EE‏ 0 ‎NH Step-3 NS OH‏ ‎PO 5 0‏ 4 0 تم أخذ حمض 4-(2-كربامويل-3- ميثيل - أنيلينو)-4- أوكسو -بيوتانويك ‎—carbamoyl-2(=4‏ ‎Ae 1.0 <a» 0.25) 3-methyl-anilino)-4-oxo-butanoic acid‏ مول) في 2 ع هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ (28011)مائي (5 ‎(Je‏ وتم التقليب عند 100 م لمدة ساعتين ( ©11أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تبريد خليط التفاعل ببطء إلى 5 0م و تم تحميضه إلى الرقم الهيدروجيني = 4-3 باستخدام 2 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCl)‏ ‎hydrogen chloride‏ مائي وأثناء ذلك ترسبت ‎sale‏ صلبة. تم تقليب المعلق عند صف م لمدة 30 دقيقة؛ وتم ترشيحه؛ وتم الغسيل بالماء (20 مل)؛ أسيتون بارد (2 مل) وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على حمض 3-(5-ميثيل-4- أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويك 3-)5- ‎«axe 150)methyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ %64( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎+[M+H] 233.49 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . الخطوة-4:
‎on o _~_CN‏ ‎Srey EER Ly AT‏ 0 6 ب ‎op‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(5-ميثيل -4- أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك 3-)5- ‎150)methyl-4-oxo-3H-quinazolin—2-yl)propanoic acid‏ مجم 0.65 مللي مول) وهيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين-3-كريونيتريل ‎piperazin—1-ylpyridine-3--6‏ ‎145)carbonitrile hydrochloride 5‏ مجم» 0.77 مللي مول) فيلا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )2 مل)؛ تمت إضافةداي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎«Je 0.3) (DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 1.94 مللي ‎T3P 5 (Use‏ (محلول 0 في أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ 0.4 مل؛ 1.29 مللي ‎(Use‏ عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 8 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد 0 خليط التفاعل بالماء )10 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ ‎X 3)‏ 40 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بماء بارد )3 ‎X‏ 30 مل)؛ محلول ملحي )20 مل)»؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (100- ‎da 0‏ سيليكاء 10 ‎aa‏ 965 -ل00ع4/اداي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE 5‏ للحصول على 6-[4-[3-(5-ميثيل-4-أوكسو-13١-كينازولين-‏ 2-يل) بروبانويل] ببرازين-1 -يل]بيريدين -3-كربونيتريل (60 مجم؛ 1627) كمادة صلبة بيضاء. ‎(brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz,‏ 11.98 ة ‎IH NMR [300 MHz, DMSO-d6]:‏ ‎1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz 1H), 7.55 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77-3.76‏ 7.8 ‎(m, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 4H), 2.75 0‏ ‎3H)‏ ,5). ‎[M+H]+403.66 : m/z:(ESI+)LCMS‏ .
— 7 7 — مثال 14 -تخليق 6-[4-[3-(6-ميثيل -4- أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل] ببرازين - 1-يل]بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-[4-[3-(6-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‏0106-3-06 لام[ ال-1 8210م أ[ الا00200١م‏ (الا الخطوة-1: لاوا ‎EDC.HCI, HOBt.NH3,‏ لاو ‎DIPEA, THF, RT, 1h‏ ‎Step-1‏ ‏0 0 2 1 إلى محلول ‎las‏ من حمض 2-أمينو -5-ميثيل-بنزوبك 2- ‎amino-5-methyl-benzoic‏ ‎Ale 0.66 «pas 100) acid‏ مول) في تتراهيدروفيوران ‎(THF) TETRAHYDROFURAN‏ )2 مل)؛ تمت إضافة 1101 ‎189)EDC‏ مجم؛ 0.99 مللي مول)» ‎teas 149)HOBE-NH3‏ 0.99 مللي مول) و داي ‎Jal arg yg‏ أمين ‎(DIPEA)‏ ‎A 1.99 «Je 0.35)DIISOPROPYLETHYLAMINE 0‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعة ‎TLC)‏ بيِّن التحويل الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيتيل ‎x 1)(EtOAcC) ethyl acetate‏ 50 مل)؛ وتم الغسيل بالماء (1 ‎(de 20 x‏ ومحلول ملحي (1 ‎X‏ 20 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (8182504)؛ تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على 5 المادة المتخلفة الخام التي تمت تتقيتها بواسطة ‎Combiflash Rf 200 Teledyne ISCO‏ )%100 أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ خرطوشة 12 ‎(aa‏ للحصول على 2-أمينو- 5-ميثل - بنزاميد )70 ‎(ade‏ %70( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+151.13 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . الخطوة-2: 0 مب ‎HN‏ 3 ‎an JO AcOH, RT, 2h an JI‏ ‎Step-2 I 4 20‏ 2 0
— 7 8 — إلى محلول ‎lie‏ من 2-أمينو-5-ميثيل-بنزاميد )600 مجم؛ 4.0 مللي ‎(Use‏ في ‎ACOH‏ )6 ‎(Je‏ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك )480 مجم 4.80 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم ‏التقليب لمدة ساعتين ‎oy TLC)‏ التحويل الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء ‏المبرّد بالثلج (1 ‎X‏ 50 مل)؛ تم التقليب لمدة 30 دقيقة وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة تم ترشيحهاء ‏5 وتم الغسيل بالماء ) 1 ‎x‏ 50 مل) ¢ متبوع بواسطة أسيتون بارد ) 1 ‎20x‏ مل) وتم تجفيفها تحت ‏تفريغ مرتفع للحصول على حمض 4-(2-كربامويل -4-ميثيل- أنيلينو)-4- أوكسو -بيوتانويك 4- ‎(%80 ‏مجم‎ 800) —carbamoyl-4-methyl-anilino)-4-oxo-butanoic acid2( ‏كمادة صلبة بيضاء . ‎+[M+Na] 273.56 : m/z:(ESI+)LCMS ‏الخطوة-3:‎ 0 ‎1 0 0 8
OBE ‏الى‎ ‎4 ‏.كل‎ Step-3 HN 0 0 ‏تم تسخين محلول ‎lie‏ من حمض 4-(2-كربامويل-4-ميثيل- أنيلينو)-4- أوكسو-بيوتانويك 4- ‎ke 2.07 ‏مجمء‎ 480) —carbamoyl-4-methyl-anilino)-4-oxo-butanoic acid2( ‎(Use‏ في 2 ع هيدروكسيد الصوديوم ‎(Je 15) S(NaOH) sodium hydroxide‏ عند 100م لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ بيّن التحويل الكامل لمركب 4). تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 م؛ ‏وتم تحميضه باستخدام ‎ACOH‏ حتى رقم هيدروجيني = 5 وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح ‏المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بالماء ) ‎(Je 80 x1‏ ‘ متبوعاً بواسطة أسيتون بارد ) 1 ‎20x‏ مل) وتم ‏تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على حمض 3-(6-ميثيل -4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) ‎—methyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoic acid6(-3 «lis‏ )380 مجم 0 %85( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎. [M+H]+233.45 : m/z:(ESI+)LCMS ‏الخطوة-4:
0 ‎dp MOOT‏ ب نليم ‎LOT‏ ‎٠ moore,‏ ‎Step-4‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(6-ميثيل-4- أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويك 3-)6- ‎methyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ )250 مجم ‎LOTT‏ مللي ‎(J se‏ في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(Je5)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ عند درجة حرارة ‎ddl‏ تمت إضافة 6- هيدروكلوريد ببرازين-1-يل بيريدين-3- كربونيتريل )289 مجم 1.293 ‎Me‏ مول)» ‎%50)T3P‏ في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد -لا,ل! ‎(DMF)‏ ‎«Je 0.68 DIMETHYLFORMAMIDE‏ 2.15 مللي مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎«de 0.57)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 3.23 مللي مول) وتم التقليب لمدة 6 ساعات ‎TLC)‏ شار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء )1 ‎(Je 80# 10‏ تم التقليب لمدة 5 دقائق فيها ترسبت مادة صلبة تم ترشيحها. تم غسيل المادة الصلبة بالماء )1 ‎(Je 70 X‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على 6-[4-[3-(6-ميثيل -4- ‎sus]‏ -13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل] ببرازين -1 -يل]بيريدين -3-كريونيتريل -6)-3]-4]-6 ‎methyl-4-oxo-3H-quinazolin—2-yl)propanoyl]piperazin—1-yl]pyridine-3-‏ ‎carbonitrile‏ )170 مجم؛ %39( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 4 12.10 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90- 5‏ ‎(m, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d,‏ 7.87 ‎J = 9.3 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.59-3.54 (m,‏ ‎2H), 2.87 (s, 4H), 2.41 (s, 3H)‏ ‎[M+H]+403.66 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . 0 مثال 15 -تخليق 6-[3[1-4-(7-ميثيل-4- أوكسو ‎aS H3—‏ 2-0( بروبانويل] ببرازين- 1-يل]بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-[4-[3—(7-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‏0106-3-06 لام[ ال-1 8210م أ[ الا00200١م‏ (الا
الخطوة-1: ‎BE,‏ ‎or RL1h Ox‏ ‎NH, Stor NH,‏ 2 1 إلى محلول ‎(elie‏ حمض 2-أمينو -4-ميثيل-بتزويك 2— ‎amino-4-methyl-benzoic‏ ‎cone 300) acid‏ 1.99 مللي ‎(Use‏ في تتراهيد روفيوران ‎(THF) TETRAHYDROFURAN‏ ‎(Je 6( 5‏ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )569 مجم؛ 2.98 مللي ‎(doe‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎1-hydroxybenzotriazole 3‏ (447()1081 مجم؛ 2.98 مللي مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎«Js 1.06)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 5.96 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف ‎Lada‏ التفاعل بالماء )30 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAC) ethyl‏ ‎x 3)acetate 0‏ 25 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0122504)؛ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام التي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي )200-100 جل ‎(bi‏ 5 جم؛ 9650 أسيتات ‎ethyl acetate (iy)‏ (0/0))-هكسان) للحصول على 2-أمينو -4-ميثيل-بنزاميد )190 ‎(ane‏ ‏4)+) كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 7.62 (brs, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 5‏ ‎1H), 6.93 (brs, 1H), 6.54-6.46 (m, 3H), 6.30- 6.27 (m, 1H), 2.15 (s, 3H)‏ الخطوة-2: 0 جر ‎ACOH,‏ 0 0 ‎Or + Cs _Rt2h | NH‏ ‎NH; {3 Step-2 “oy‏ إلى محلول ‎lie‏ من 2-أمينو -4-ميثيل-بنزاميد )190 مجم؛ 1.27 مللي مول) في ‎S)ACOH‏ ‎(Je 20‏ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك (151 ‎Ale 1.52 cane‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم
— 1 8 — التقليب لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (20 مل)؛ ترسبت مادة صلبة؛ وتم ترشيحها وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على حمض 4-(2-كربامويل-5-ميثيل- أنيلينو)-4-أوكسو-بيوتانويك المطلوب (250 ‎cane‏ %89( الذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 12.37 (brs, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.33 (s, 5‏ ‎1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.8‏ ‎Hz, 1H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)‏ ‎.+[M+Na] 273.50 :LCMS: m/z‏ الخطوة-3: 0 0 جر ‎M NaOH,‏ 2 ‎NH Reflux, 3 h ory‏ ‎Step-3 NSO‏ 0 0 0 10 5 بن * تم أخذ حمض 4-(2-كربامويل-5-ميثيل - أنيلينو)-4- أوكسو -بيوتانويك - الا2-081081010)-4 ‎S-methyl-anilino)-4-oxo-butanoic acid‏ )250 مجم؛ 1 مللي مول) في 2 ع هيدروكسيد الصوديوم ‎(Je 10)(NaOH) sodium hydroxide‏ وتم التسخين حتى درجة الارتجاع لمدة 3 ساعات ( ©11أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم التبريد إلى 0م وتم التحميض باستخدام ‎ACOH‏ حتى رقم هيدروجيني = 4 وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على حمض 3-(7-ميثيل-4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك ‎3—(7-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ )220 مجم 5) الذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزبد من التنقية. ‎[M+H]+233.45 :LCMS: m/z‏ . 0 الخطوة-4:
-2ع8- ‎CN‏ ‏لل ‎or‏ مقت بلج ‎or‏ ‎Hel Step-4 N‏ لي 6 6 0 5 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(7-ميثيل-4- أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) برويانويك-7)-3 ‎methyl-4-oxo-3H-quinazolin—2-yl)propanoic acid‏ )150 مجم 0.65 مللي مول) وهيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين-3-كريونيتريل ‎piperazin—1-ylpyridine-3--6‏ ‎carbonitrile hydrochloride 5‏ (173 مجم؛ 0.78 ‎Me‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )4 مل)؛ تمت إضافة ‎185)EDC HCI‏ مجم؛ 7 مللي ‎(dss‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎130)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ ‎ane‏ 0.97 _ مللي ‎(se‏ و داي أيزوبروبيل ‎di)‏ أمين ‎(DIPEA)‏ ‎0.46)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 2.58 ‎Ale‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم 0 التقليب ‎sad‏ 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في الماء البارد (25 مل)؛ وتم التقليب لمدة 10 دقائق؛ وأثناء ذلك ترسبت ‎ale‏ صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم تجفيفها تحت التفريغ؛ وتم الغسيل بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Et20) Diethyl‏ ‎(Je 20)ether‏ وهكسان )20 ‎(Je‏ للحصول على 6-[4-[3-(7-ميثيل-4- أوكسو -13]- كينازولين -2-يل) برويانويل] ببرازين -1 ‎dm‏ ]بيريدين --3-كريونيتريل -4- الإ7-1081)-3]-4]-6 ‎oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoyllpiperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile 5‏ ‎cana 75)‏ 9629) كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 12.1 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96-7.87‏ 11 ‎(m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H),‏ ‎(brs, 2H), 3.65 (brs, 4H), 3.57 (brs, 2H), 2.87 (brs, 4H), 2.39 (s,‏ 3.78 ‎3H) 0‏ ‎[M+H]+403.69 :LCMS: m/z‏
— 3 8 — مثال 16 -تخليق 6-[4-[3-(8-ميثيل -4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل] ببرازين - 1-يل]بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-[4-[3-(8-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‏0106-3-06 لام[ ال-1 8210م أ[ الا00200١م‏ (الا الخطوة-1: ‎EDC.HCI, HOBt.NH3, 0‏ 0 ‎DIPEA, DMF,‏ ‎OH RT, 6h NH,‏
2 1 إلى محلول ‎cis‏ من حمض 2-أمينو-3-ميثيل-بنزويك )0.5 جم؛ 3.31 مللي مول) في تتراهيدروفيوران ‎(Je 15)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافةا0١. ‎EDC‏ ‏(0.945 جم؛ 4.97 مللي مول)؛ ‎Cox 0.745)HOBt NH3‏ 4.97 مللي مول) و داي ‎arg yg‏ إيثيل أمين ‎«Js 1.76)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 9.93 مللى مول) عند 0 درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 6 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى التحويل الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (30 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) ethyl Ji‏ 41686 لا 100 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء )2 ‎X‏ 50 مل)؛ محلول ملحي (40 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏
8 نوتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام. تمت تنقية المادة الخام 5 بكروماتوجراف العمود )200-100 جل سيليكاء 20 جم؛ 9650 أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ ©201-هكسان) للحصول على 2-أمينو-3-ميثيل-بنزاميد )0.3 ‎an‏ 9660) كمادة صلبة بيضاء . ‎#[M+H] 151.09 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: 0 0 ‎NH, 0° Rea NH,‏ ‎NH, ' oT Step-2 NH‏ ‎so OH‏ 3 2 0
— 4 8 — إلى محلول ‎ie‏ من 2-أمينو-3-ميثيل-بنزاميد )0.3 جم؛ 2.0 مللي ‎(Use‏ في ‎3)ACOH‏ مل)؛ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء ‎Se‏ بالثلج (10 مل) وتم التقليب ‎sad‏ 30 دقيقة حيث ترسبت مادة صلبة أثناء ذلك. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بالماء ‎(de 20( 5‏ أسيتون بارد (5 مل) وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على حمض 4-(2- كربامويل-6-ميثيل- أنيلينو)-4-أوكسو-بيوتانويك (280 ‎cane‏ %56( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+251.48 :LCMS: m/z‏ الخطوة-3: 0 0 ‎2N NaOH,‏ ‎“NH, reflux, 2 h 1 1 NH‏ & ‎NH Step-3 NANA‏ ‎OH‏ ‎AY 5 8‏ 4 0 10 تم تقليب حمض 4-(2-كربامويل--6- ميثيل - أنيلينو)-4- أوكسو -بيوتانويك )28 .0 جم؛ 1.12 ‎Ae‏ مول) في 2 ع هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ مائي )5 ‎(de‏ عند 0م لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة ‎(al)‏ تم تسخين خليط التفاعل وتم التبريد إلى 0 م وتم التحميض باستخدام 2 ‎N‏ مائي كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen‏ 56حتى رقم هيدروجيني = 4-3 وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم تقليب المعلق عند صفر م لمدة 30 دقيقة؛ وتم ترشيحه؛ وتم الغسيل بالماء (20 مل)؛ أسيتون بارد (5 مل) وتم تجفيفه تحت تفريغ مرتفع للحصول على حمض 3-(8-ميثيل-4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويك )30 1 ‎(pd‏ %69( كمادة صلبة مائلة للبياض . ‎[M+H]+233.45 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-4:
‎DIPEA, 1 or‏ دوج ‎rN‏ 0 ‎LX * ~~ pr = Lr LO ™‏ ‎S 0 HN Hel 0‏ إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(8-ميثيل-4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويك )100 مجم 0.43 ‎(Use le‏ وهيدروكلوريد 6 ببرازين-1-يل بيريدين-3-كريونيتزيل ‎piperazin--6‏ ‎1-ylpyridine-3-carbonitrile hydrochloride‏ )97 مجم 0.52 ‎A‏ مول) فيلال لا١-‏ داي ميثيل فورماميد ‎«(de 3) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ داي أيزوبروبيل ‎il‏ أمين ‎«Ja 0.23)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 1.29 مللي مول) وتمت إضافة ‎«de 0.27)T3P‏ 0.86 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (10 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 60 مل). تم غسيل 0 المستخلصات العضوية المجمّعة ‎slay‏ بارد )3 ‎(de 30 X‏ محلول ملحي )20 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504!)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام. أعيدت بلورة المادة الخام من أسيتونيتريل (5 مل) للحصول على 6- [4-[3-(8-ميثيل-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين-1-يل]بيريدين-3- كريونيتريل )60 مجم؛ 7634) كمادة صلبة بيضاء. ‎(brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 5‏ 12.20 ة ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]:‏ ‎1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.59-‏ 6.93 ‎(m, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.46 (s, 3H)‏ 3.57. ‎+[M+H] 403.68 :LCMS: m/z‏ . مثال 17 -تخليق 6-[4-[3-(5-فلورو-4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويل] ببرازين- 1-يل]بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-[4-[3—(5-fluoro-4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‏0106-3-06 لام[ ال-1 8210م أ[ الا00200١م‏ (الا
1 NT EDC.HCI, HOB, ‏مب أ‎ ‏هي )+ + ماين‎ DIPEA, DMF, RT, 7 h 6 0 SN v 1 ‏يي‎ Step-4 es
إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(5-فلورو -4- أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) برويانويك )250
مجم 1.054 مللي ‎(Use‏ فيلا لا-داي ‎die‏ فورماميد ‎(DMF) NN-‏
‎(Je 5( DIMETHYLFORMAMIDE‏ هيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين -3- كريونيتريل
‎Ale 1.265 ‏مجم؛‎ 283( piperazin—1-ylpyridine-3—-carbonitrile hydrochloride-6 5
‏مول)؛ تمت إضافةا110 ‎EDC‏ )302 مجم؛ 1.582 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول
‎1-hydroxybenzotriazole‏ (213()1081 مجم» 1.582 مللي مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل
‏أمين ‎0.56)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ ملء 3.164 مللي مول) عند درجة
‏حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 7 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم 0 تخفيف خليط التفاعل بالماء (1 ‎X‏ 80 مل)؛ وتم التقليب لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة وأثناء
‏ذلك ترسبت مادة صلبة تم ترشيحهاء؛ وتم الغسيل بالماء (1 ‎(Ue 70 X‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ
‏مرتفع للحصول على 6-[4-[3-(5-فلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل] ببرازين -
‏1-يل]بيريدين -3-كربونيتريل (120 ‎ane‏ %23( كمادة صلبة بلون أصفر باهت.
‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.20 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 5
‎1H) 7.21-7.15 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H),
‎.3.68-3.62 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.87 (s, 4H)
‎. [M+H]+407.60 :LCMS: m/z
‏مثال 18 -تخليق 6-[4-[3-(6-فلورو-4-أوكسو -13-كينازولين-2-يل) بروبانويل] ببرازين - 0 1-يل]بيريدين-3- كريونيتريل ‎6-[4-[3-(6-fluoro-4-oxo-3H-quinazolin-2-‏
‏0106-3-06 لام[ ال-1 8210م أ[ الا00200١م‏ (الا
— 7 8 — ‎CN 2 CN‏ الل مرح ‎ALT TsP, DIPEA,‏ ~ مرح ‎DMF, RT, 4 h‏ + لب« م ‎NG OH iN ~ Step-4‏ او ‎١ : i.‏ د إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(6-فلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويك (100 ‎(Me 0.42 cane‏ مول) وهيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين -3-كريونيتريل ‎piperazin——6‏ ‎95)1-ylpyridine=3-carbonitrile hydrochloride‏ مجم» 0.51 مللي مول) فيلا ل١-‏ داي ميثيل فورماميد ‎(Je 2) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافتداي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ )0.2 ملء 1.27 مللي مول) و13 (0.3 ملء؛ 0.85 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (10 مل) وتم الاستخلاص في أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate‏ 40 مل). تم غسيل المستخلصات 0 العضوية المجمّعة بماء بارد )3 ‎(de 30 X‏ محلول ملحي )20 ‎(Je‏ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (8122504/)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على ‎sale‏ متخلفة خام. تمت تنقية المادة المتخلفة الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎(Sis‏ 10 جم؛ 965 -48011/اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[4-[3- (6-فلورو-4-أوكسو-13)-كينازولين -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1 -يل]بيريدين -3-كريونيتريل ‎(pd 60) 15‏ %35( كمادة صلبة بيضاء . ‎IH NMR [400 MHz, DMSO-d6]: & 12.33 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz,‏ ‎1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64-7.62‏ ‎.(m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77-3.56 (m, 8H), 2.88 (s, 4H)‏ ‎[M+1]+407.61 :LCMS: m/z‏ مثال 19 -تخليق 6-[4-[3-(7-فلورو-4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل] ببرازين- 1-يل]بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-[4-[3-(7-fluoro-4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‏0106-3-06 لام[ ال-1 8210م أ[ الا00200١م‏ (الا
— 8 8 — الخطوة-1: ‎EDC.HCI‏ ‎HOBt.NH3, 0‏ 0 ‎DIPEA, THF,‏ ‎cre EE OO‏ ‎E NH, Step-1 F 2 NH,‏ 1 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 2-أمينو-4-فلورو-بنزويك )300 مجم؛ 1.93 مللي مول) في تتراهيد 4 ‎«(de 6)(THF) TETRAHYDROFURAN ()};5i‏ تمت إضافةا110 ‎EDC‏ )553 مجم؛ 2.90 مللي مول)ء؛ ‎435)HOBt NH3‏ مجم؛ 2.90 مللي مول)؛ داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎«Je 1.03)(DIPEA) DISOPROPYLETHYLAMINE‏ 5.79 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‎saad‏ ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (25 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ ‎(de 20 x 3(‏ تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2SO4) Sodium sulfate 0‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام ‏التي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي (جل سيليكا 200-100 مش؛ ك5جم؛ ‏0 أسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ (10/0)-هكسان) للحصول على 2-أمينو-4-فلورو- ‏بنزاميد )195 ‎(ade‏ %65( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 7.71 (brs, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 2.7, 12.0 Hz, 1H), 6.30-6.23 (m, 5 ‎1H) ‏الخطوة-2: ‎0 ‎0 { ACOH, RT, 2h oC NH,
Jo + ‏مها‎ Step-2 F I
F NH, 0 0 OH
— 9 8 — إلى محلول ‎ie‏ من 2-أمينو -4-فلورو-بنزاميد )195 مجم؛ 1.26 مللي ‎AcOH 3 (Use‏ )4 مل)؛ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك )151 ‎cane‏ 1.51 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (20 مل) وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على حمض 4-(2-كربامويل-5-فلورو-أنيلينو)-4- أوكسو-بيوتانويك (260 ‎(ane‏ ‏61)) تم استخدامه في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.10 (s, 1H), 8.40-8.26 (m, 3H), 7.92-‏ ‎(m, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 4H)‏ 1.87 الخطوة-3: 0 ‎M NaOH, 0‏ 2 بجر ‎Reflux,3 h ory‏ ‎F NH > _‏ ‎F N Ay‏ 5180-3 2 0 5 4 ‎OH 10‏ تم تسخين محلول ‎lie‏ من حمض 4-(2-كريامويل-5-فلورو-أنيلينو)-4- أوكسو-بيوتانويك )250 مجم؛ 0.98 مللي مول) في 2 ع هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ )10 مل) ‎is‏ درجة الارتجاع لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 ‎‘a‏ تم التحميض باستخدام ‎AcOH‏ حتى رقم هيدروجيني = 4 وأثناء 5 ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على حمض 3-(7-فلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانوبك (210 مجم 91690) تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎[M+H]+237.43 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-4:
الك ملم ‎Omen,‏ مجر ‎NT eee rr‏ لب ‎١‏ مرح : ‎ne 0‏ 5 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(7-فلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويك )150 ‎(Use le 0.63 cone‏ وهيدروكلوريد 6 ببرازين-1-يل بيريدين-3-كريونيتزيل ‎piperazin--6‏ ‎«pax 174) 1-ylpyridine-3~-carbonitrile hydrochloride‏ 0.76 مللي مول) فيلال ‎~N‏ ‏5 داي ميثيل فورماميد ‎(Je 4) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة ‎181)EDC HCI‏ مجم 0.95 مللي ‎«(se‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBt)‏ ‎130)hydroxybenzotriazole‏ مجم 0.95 مللي ‎(Use‏ 5 داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎A 2.54 «Je 0.45)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط 0 التفاعل في ماء بارد )25 ‎(de‏ وأثناء هذا ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم تجفيفها تحت التفريغ وتم الغسيل بواسطة الأثير ثنائي ‎20)(Et20) Diethyl ether Ji)‏ مل)؛ هكسان ‎(Je 20)‏ بنتان )20 مل)؛ أسيتات ‎(Je 15)(EtOAC) ethyl acetate (i)‏ وتم تجفيفها مرة ‎gal‏ تحت التفريغ للحصول على 6-[4-[3-(7-فلورو-4-أوكسو-13!-كينازولين -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1 -يل]بيريدين-3-كريونيتريل (110 مجم %43( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.30 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5‏ ‎(m, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H),‏ 8.15-8.10 ‎(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.59-‏ 6.94 ‎(m, 2H), 2.89 (s, 4H)‏ 3.53. ‎[M+H]+407.61 :LCMS: m/z‏ . 0 مثال 20 -تخليق 6-[4-[3-(8-فلورو -4- أوكسو ‎aS H3—‏ 2-0( بروبانويل] ببرازين- 1-يل]بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-[4-[3—(8-fluoro-4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‏0106-3-06 لام[ ال-1 8210م أ[ الا00200١م‏ (الا
— 1 9 — الخطوة-1: ‎EDC.HCI 0‏ 0 ‎HOBt.NH3, DIPEA,‏ ‎OH THF, RT, 4h NH,‏ ‎CL Step-1 CL‏ ‎F F‏ 2 1 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 2-أمينو-3-فلورو-بنزويك )400 مجم؛ 2.57 مللي مول) في تتراهيد روفيوران ‎(Je 10)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )738 مجم ؛ 3.86 مللي مول)ء؛ ‎580)HOBt NH3‏ مجم؛ 3.86 مللي مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎Ale 7.73 «Je 1.38)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء )30 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ ‎X 3)acetate‏ 40 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوبة المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2804) Sodium sulfate 0‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي ‎da)‏ سيليكا 200-100 مش؛ 5جم؛ 70650 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)-هكسان) للحصول على 2-أمينو-3-فلورو-بنزاميد ‎(ada 250)‏ %63( كمادة 3 ‎ba‏ بيضاء . ‎[M+H]+155.42 :LCMS: m/z‏ . 5 الخطوة-2: ‎o 0‏ 0 ‎NH AcOH,2 h NH;‏ ‎Step-2 NH‏ 0 ا ‎NH ep-‏ 0 4 3 2 إلى محلول ‎lie‏ من 2-أمينو-3-فلورو-بنزاميد )250 ‎cane‏ 1.62 مللي مول) في ‎S)ACOH‏ ‏مل)؛ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك )389 مجم 3.89 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل 0 بالماء (20 مل) وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة وتم تجفيفها تحت التفريغ
— 2 9 — للحصول على ‎aan‏ 4-(2-كربامويل-6-فلورو - أنيلينو)-4- أوكسو-بيوتانويك )400 مجم؛ 7) تم استخدامه في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎[M+H]+255.42 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-3: ‎2M NaOH, 0‏ 1 ‎Reflux, RT, -‏ 0 مستت 5160-3 0 ‎rE‏ ‎F 0‏ 0 0 4 ‎OH 5‏ تم أخذ حمض 4-(2-كريامويل-6-فلورو - أنيٍ ‎uly)‏ )-4-أوكسو -بيوتانويك (400 مجم؛ 1.7 مللي مول) في ع هيدروكسيد الصوديوم ‎(Je 10)(NaOH) sodium hydroxide‏ وتم التسخين عند 0م لمدة 3 ساعات ( ©11أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). بعد اكتمال التفاعل؛ تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 م؛ تم التحميض باستخدام ‎ACOH‏ حتى رقم هيدروجيني = 4 وأثناء ذلك 0 ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على حمض 3- (8-فلورو-4-أوكسو-13!-كينازولين -2-يل) برويانويك (250 مجم ‎(NOT‏ تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎+[M+H] 237.39 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-4: ‎o _~CN‏ لك ملم مجع مح 1 ‎dT Teme OY‏ ات ل ‎ZZ HN ep-‏ ‎HCI 6 F 0 15‏ رحج ‎E‏ ‏إلى محلول ‎lia‏ من حمض 3-(8-فلورو -4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ بروباتويك (150 مجم؛ 0.63 مللي مول) وهيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين -3- كريونيتريل ‎piperazin——6‏ ‎170)1-ylpyridine-3-carbonitrile hydrochloride‏ مجم 0.76 مللي مول) فيلا لا١-‏ ‎gla‏ ميثيل فورماميد ‎4)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ مل)؛ تمت إضافة ‎T3P‏
— 3 9 — ‎«de 0.3)‏ 0.95 _مللي ‎(dse‏ و داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎0.45)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 2.54 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء بارد )25 ‎(Je‏ وأثناء ذلك ترسبت ‎Sale‏ صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم تجفيفها تحت التفريغ» وتم الغسيل ب هكسان )30 ‎(de‏ كلوروفورم (30 ‎(Ja‏ وتم تجفيفها مرة أخرى تحت التفريغ للحصول على 6-[4-[3-(8-فلورو-4-أوكسو-13!-كينازولين -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1- يل|بيريدين -3-كربونيتريل )80 مجم» %23( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎(d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m,‏ 8.51 § :[50-06ان ‎1H NMR [300 MHz,‏ ‎2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H),‏ ‎(brs, 2H), 3.64 (brs, 4H), 3.57 (brs, 2H), 2.90 (s, 4H) 0‏ 3.77 ‎[M+H]+407.61 :LCMS: m/z‏ . مثال 21 -تخليق 6-[4-[3-(4-أوكسو-13!-بيربدو[3» 4-2]بيريميدين-2-يل) بروبانويل] ببرازين- 1 -يل ]بيريدين -3-كريونيتريل ‎6-[4-[3-(4-oxo-3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin—‏ ‎2-yl)propanoyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile‏ ‏5 الخطوة-1: 0 ‎ACOH, RT, (3‏ 0,0 0 برح ‎TST‏ له ‎Com ١‏ ‎NH,‏ ‎AH‏ 3 2 1 0 إلى محلول ‎lie‏ من 3-أمينوبيريدين-2-كريوكساميد )0.3 ‎can‏ 2.19 مللي ‎(Use‏ في ‎ACOH‏ ‎(Je 3)‏ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك )0.26 ‎(Ale 2.63 cpa‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل 0 في ماء ‎Se‏ بالثلج (5 ‎(Je‏ وتم التقليب لمدة 30 دقيقة وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بالماء (10 مل)؛ أسيتون بارد )5 ‎(Jo‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع
— 4 9 — للحصول على حمض 4-[(2-كربامويل-3-بيريديل)أمينو]-4-أوكسو-بيوتانويك )320 مجم؛ 1) تم استخدامه فى الخطوة التالية بدون أية تنقية. ‎[M+H]+238.41 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: 0 0 ‎N 2N NaOH, N‏ ‎Ne 100°C, 2h 6:‏ ] ‎CC Step-2 | = NSO‏ ‎AO 4 0‏ 3 0 تم أخذ حمض 4-[(2-كربامويل -3-بيريديل)أمينو ]|-4- أوكسو -بيوتانويك )300 مجم؛ 1.27 مللي مول) في 2 ع هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ مائي (5 ‎(Je‏ وتم التقليب عند 100 م لمدة ساعتين ( ©71أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 م وتم التحميض باستخدام 2 عكلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ مائي إلى 0 الرقم الهيدروجيني = 4-3 وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر م لمدة ‎٠ dada 30‏ تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بالماء )0 1 ‎(Je‏ ‘ أسيتون بارد (4 مل) وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على ‎aan‏ 3-(4- أوكسو-13١-بيربدو[3؛‏ 0-2 إبيريميدين -2-يل) بروبانويك )200 ‎cane‏ 9672) تم استخدامه فى الخطوة التالية بدون أية تنقية. ‎[M+H]+220.46 :LCMS: m/z‏ . 5 الخطوة-3: ‎NN 1p DIPEA 9 rr‏ 0 ‎(or . ~ LT DMF, RT, 4h Cr © SN‏ ‎PANN OH HN.
Step-3 ZN? N‏ ‎Ay A Ay‏ إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13!-بيريدو[3» 0-2]بيريميدين-2-يل) بروبانويك )100 مجم؛ 0.46 مللي مول) وهيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين -3 كربونيتريل 6- ‎«axe 104)piperazin-1-ylpyridine-3-carbonitrile hydrochloride‏ 0.55 مللى
مول) فيلا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎«(de 3)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎0.3)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 1.37 مللي مول) و ‎TIP‏ )0.23 مل» 0.92 ‎(Me‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء ‎(Je 10( 5‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate Ji)‏ 40 مل). تم ‎Jove‏ المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )3 ‎X‏ 20 مل)؛ محلول ملحي (20 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504/)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام. تمت تنقية المادة الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 10 ‎MEOH=%35 «aa‏ داي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ 0 للحصول على 6-[4-[3-(4-أوكسو-13١-‏ بيريدو[3» 0-2]بيريميدين -2-يل) بروبانويل] ببرازين - 1-يل]بيريدين-3-كربونيتريل )60 مجم؛ %36( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [400 MHz DMSO-d6]: § 12.50 (brs, 1H), 8.71 (dd, J = 4.0, 2‏ ‎Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88‏ ‎(dd, J =9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2‏ ‎Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H ), 3.66-3.63 (m, 4H ), 3.57-3.55 (m, 2H), 5‏ ‎(s, 4H)‏ 2.90. ‎[M+H]+390.69 :LCMS: m/z‏ مثال 22 - تخليق 6-[4-[3-(4-أوكسو-13١-بيريدو[3»‏ 0-4إبيريميدين-2-يل) بروبانويل] ببرازين- 1 -يل ]بيريدين - 3-كريونيتريل ‎6-[4-[3-(4-oxo-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎2-yl)propanoyl]piperazin—1-yl]pyridine-3—carbonitrile 0‏ الخطوة-1: 0 ‎AcOH, Xr” “NH‏ م 0 ‎AH‏ ردير ‎NZ‏ ‏0 3 2 1
— 6 9 — إلى محلول ‎lie‏ من 3-أمينوبيريدين-4-كريوكساميد )300 ‎cane‏ 2.18 مللي ‎(Use‏ في ‎ACOH‏ ‏)6 مل) تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك )262 ‎cane‏ 2.62 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 22 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (20 مل) وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على حمض 4-[(4-كربامويل-3-بيريديل) أمينو]-4-أوكسو-بيوتانوبيك (430 ‎(ane‏ ‏3)) تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزبد من التنقية. ‎[M+H]+238.52 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: 0 ‎NH, 2M NaOH, Q‏ >< ‎A Reflux, 4 h 6‏ م ‎Step-2 NZ OH‏ 4 0 ‎OH‏ 3 0 "تم أخذ حمض 4-[(4-كربامويل-3-بيريديل)أمينو]-4-أوكسو -بيوتانويك )430 مجم؛ 1.81 مللي ‎(se‏ في 2 عهيدروكسيد الصوديوم ‎(Je 8.6) (NaOH) sodium hydroxide‏ وتم التسخين حتى درجة الارتجاع لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). بعد اكتمال التفاعل؛ تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 م؛ تم التحميض باستخدام ‎ACOH‏ حتى رقم هيدروجينى - 4 وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على 5 حمض 3-(4-أوكسو-13١-بيريدو[3»‏ 4-ل]بيريميدين -2-يل) برويانويك (380 ‎cane‏ 1696) تم استخدامه فى الخطوة التالية دون مزبد من التنقية. ‎[M+H]+220.42 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-3:
‎CN‏ 2 ‎EES 2‏ هجر ‎A‏ ‎NA 2 ont NTN Step-3 Cr Cy‏ ‎NS‏ لا لب ‎SY‏ ‏© 5 4 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13!-بيريدو[3» 0-4]بيريميدين-2-يل) بروبانويك )200 مجم 0.91 مللي مول) وهيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين-3-كربونيتريل 6- ‎ane 245)piperazin—1-ylpyridine-3-carbonitrile hydrochloride‏ 1.09 مللي مول) ‎(Nd‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎«(de 5) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة ‎0.87)T3P‏ ملء 1.36 مللي ‎(Use‏ داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎le 3.65 «Je 0.64)DISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‎saad‏ 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل )30 مل)؛ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 15 مل). 0 تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2804) Sodium‏ ‎sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (جل سيليكا 200-100 مشء 4 ‎MeOH-%5 can‏ داي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[4-[3-(4-أوكسو-13-بيريدو[3 4- اإبيريميدين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل]بيريدين-3-كريونيتريل )45 ‎cone‏ 9613) كمادة 5 1 صلبة بيضاء . ‎(s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (d, J‏ 12.55 6 :[50-06انا ‎1H NMR [400 MHz,‏ ‎Hz, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.2‏ 4.8 = ‎Hz, 1H), 3.77 (brs, 2H), 3.65 (brs, 4H), 3.56 (brs, 2H), 2.92 (brs, 4H)‏ ‎[M+H]+390.70 :LCMS: m/z‏ . ‎Ju. 20‏ 23 -تخليق 6-[4-[3-(4-أوكسو-13ا-ثاينو ]2 0-3]بيريميدين -2-يل) برويانويل] ببرازين -1-يل]بيريدين -3-كريونيتريل الخطوة-1:
— 8 9 — 0 ‎NH AcOH, © Ne 0‏ ] ‎RT, 2h‏ +2 ‎yon‏ & شع ‎cl Cp‏ ‎Ss” NH, 3 Steel Ns ©‏ 3 2 1 إلى محلول ‎lie‏ من 2-أمينوثيوفين-3-كريوكساميد )300 ‎cane‏ 2.11 مللي مول) في حمض أسيتيك )3 مل) تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك (253 مجم « 2.3 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (20 مل) وتكون راسب. تم ترشيح الخليط وتم تجفيف المادة الصلبة التي تم الحصول عليها تحت التفريغ للحصول على ‎aan‏ 4- [-كربامويل-2-ثاينيل)أمينو]|-4- أوكسو -بيوتانويك (10 4 مجم؛ %69(« الذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: § 12.20 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.89 (s,‏ ‎1H), 7.50 (brs, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 10‏ ‎J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H)‏ ) 2.67 ‎.+[M+Na] 265.40 :LCMS: m/z‏ الخطوة-2: ‎2M NaOH, 0‏ م ‎A Reflux, 4 h 20:‏ ارح | 5 ‎Step-2‏ بي 8 ‎OH 4‏ 3 تم تعليق حمض 4-[(3-كريامويل-2 -ثاينيل)أمينو|-4-أوكسو-بيوتانويك )350 ‎cane‏ 1.44 مللي مول) في 2 عهيدروكسيد الصوديوم ‎(Je 7) (NaOH) sodium hydroxide‏ عند درجة ‎Bl‏ ‏الغرفة. تم تسخين الخليط الناتج عند 100 م لمدة 4 ساعات. (©71 أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). بعد اكتمال التفاعل؛ تم تبريد خليط التفاعل إلى 0م؛ وتم التحميض باستخدام 8007/(الرقم الهيدروجيني <4). تكونت مواد صلبة؛ وتم تجميعها بالترشيح وتم تجفيفها تحت
— 9 9 — التفريغ للحصول على ‎aan‏ 3-(4-أوكسو-13ا-ثاينو[2؛ 0-3]بيريميدين -2-يل) برويانويك (290 مجم؛ %90(« الذي تم استخدامه فى الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎[M+H]+225.38 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-3: ‎CN‏ ‏2 0 ‎T4P, DIPEA, he. ~LF‏ بر م ا _ ‎DMF, RT, 4 h‏ عيب + ‎J NH‏ ب ا 5 ‎NANO "Sg Step-3‏ 5 ‎HCI 5 5‏ 0 4 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13!-ثاينو [2» 0-3]بيريميدين-2-يل) بروبانويك )200 مجم 0.89 ‎Ale‏ مول) وهيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين-3-كريونيتريلن 6- ‎239)piperazin—-1-ylpyridine—3—carbonitrile hydrochloride‏ مجم 1.07 ‎Ae‏ ‏مول) ‎Nd‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎«(Je 5)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ 0 تمت إضافة ‎«de 0.85) T3P‏ 1.33 مللي مول)» داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎A 3.568 «Je 0.62)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل )30 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 30 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام كبربتات الصوديوم ‎((Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تبخير المذيب تحت ضغط مخفّض للحصول على مركب خام ‎٠.‏ ثمت ‎dais‏ المادة الخام التى تم الحصول عليها بك روماتوجراف العمود )200-100 جل ‎aa 4 (Shu‏ 965 -4011/اداي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[4-[3-(4-أوكسو-13١-ثاين‏ 2[0؛ 3- اإبيريميدين -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1 -يل]بيريدين -3-كريونيتريل )80 ‎cone‏ %22( كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: § 12.38 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6‏ 7.88
‎Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H),‏ ‎(m, 2H), 2.92-2.84 (m, 4H)‏ 3.57-3.55. ‎[M+H]+395.62 :LCMS: m/z‏ مثال 24 -تخليق 6-[3[1-4-(4-أوكسو-13-ثاينو[3؛ 0-2]بيريميدين -2-يل) بروياتويل] ببرازين-1-يل]بيريدين -3-كريونيتريل -11001010/ا4-0«0-311-1116100]3,2-0[10)-3]-4]-6 ‎2-yl)propanoyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile‏ ‏الخطوة-1: ‎1M NaOH, 0‏ 0 ‎100°C, 2h eo‏ ع ‎NN \ NH, Step-1 \ \ NH,‏ 2 1 0 تتم تسخين محلول ‎ae‏ من ميثيل 3-أمينوثيوفين -2-كريوكسيلات )2 ‎an‏ 12.72 مللي مول) في 1 مولار هيدروكسيد الصوديوم (14 ‎cde‏ 14 مللي مول) عند 100 م لمدة ساعتين (©11 أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التحميض باستخدام 1 عكلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ (ا10!)حتى رقم هيدروجيني = 2 وتم الاستخلاص باستخدام 9650 تتراهيدروفيوران ‎TETRAHYDROFURAN=‏ (1117)أسيتات إيثيل ‎X 2) (EtOAc) ethyl acetate 5‏ 100 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبربتات الصوديوم ‎«(Na2SO4) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط ‎(mite‏ للحصول على المنتج الخام الذي تم غسيله بواسطة ‎X 2( olin‏ 20 مل) للحصول على حمض 3- أمينوثيوفين - 2 الكريوكسيلي (1.4 ‎(HTT cpa‏ الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون أية تنقية. ‎[M+H]+144.30 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . 0 الخطوة-2:
‎CDI, aq.
Q‏ ‎NH;‏ وي ‎Q NH; THF,‏ لب ‎s OH 60°C, 4h_‏ ‎Step-2 NH;‏ 9 ‎NH, 3‏ 2 تم تسخين محلول من حمض 3-أمينوثيوفين -2 الكريوكسيلي ) 1 جم « 6.99 مللي مول) 1< 1’= كربونيل داي إيميدازول ‎CDI ( 1,1’~CARBONYLDIIMIDAZOLE‏ ) (1.24 جم 7.69 مللي مول) فيتتراهيدروفيوران ‎(Je 20)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ عند 60 م لمدة ساعة واحدة؛ بعد ذلك تمت إضافة محلول 1625 آمونيا مائية )16 ‎(Jo‏ واستمر العمل عند 60 م لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎x 2)(EtOAc) ethyl acetate Ji)‏ 75 مل)؛ تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي (40 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (8182504)؛ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على 0 المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎(Sas‏ 20 جم؛ 9675-0 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)-هكسان) للحصول على 3- أمينوثيوفين -2- كريوكساميد )400 ‎(ade‏ %40( كمادة صلبة مائلة للبياض . ‎[M+H]+143.33 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . الخطوة-3: 0 حب ا ل .على ‎NH‏ — م + 2 إ 8 ‎N Step-3 OH‏ ‎NH, 0 0‏ ‎AY 15‏ 4 3 إلى معلق ‎ie‏ من 3-أمينوثيوفين-2-كريوكساميد )390 مجم؛ 2.74 مللي ‎(Use‏ في ‎ACOH‏ ‏)0 1 مل) ‎+٠‏ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك (277 مجم؛ 2.7 مللي مول) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء )40 مل)؛ وتم التقليب لمدة 15 دقيقة؛ وتم ترشيح الراسب؛ وتم الغسيل بالماء (10 ‎(Je‏ وتم
تجفيفها للحصول على حمض 4-[(2-كريامويل-3-ثاينيل)أمينو]-4- أوكسو-بيوتانويك (585 مجم؛ 1688( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+243.40 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . الخطوة-4: 0 ‎Ss 2N NaOH, 0‏ ‎80°C, 2h SI‏ سرع ‎OH‏ م \ ‎NH "sepa‏ بحس ‎POH‏ ‏5 © 5 تم تقليب محلول من حمض 4-[(2-كريامويل-3-ثاينيل)أمينو]-4-أوكسو-بيوتانويك )500 ‎(ome‏ ‏07 . 2 مللي مول) في محلول 2 2 هيدروكسيد صوديوم هيدروكسيد صوديوم )6 1 ‎Je‏ 3 2 3 مللي مول) عند 80 م لمدة ساعتين ‎LOMS)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التحميض باستخدام ‎ACOH‏ حتى رقم هيدروجيني = 5؛ وتم ترشيح ‎aly‏ أبيض ‘ وتم الغسيل بالماء )20 ‎(Je‏ ¢ وتم تجفيفه تحت ضغط ‎aria‏ للحصول على حمض 3-(4-أوكسو-13-ثاينو[3؛ 0-2]بيريميدين -2-يل) برويانويك )330 ‎con‏ %72( كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+225.42 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . الخطوة-5: ‎CN‏ ‎oN 0 2‏ 0 للحم ملم عفش »يمر شرع ‎NSO + A) N Step-5 \ NS‏ ‎Hcl 0‏ 0 6 7 إلى محلول ‎ie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13ا-ثاينو[3؛ 0-2 إبيريميدين -2-يل) برويانويك )200 مجم 0.89 مللي مول)» هيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيربدين-3-كريونيتريلن 6- ‎240)piperazin—-1-ylpyridine—3—carbonitrile hydrochloride‏ مجم 1.07 ‎Ae‏ ‏مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎«Je 0.31)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏
8 مللي مول) فيلا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ ‎«(Je 10)‏ تمت إضافة %50 محلول 135 فيأسيتات ‎0.85)(EtOAc) ethyl acetate J.)‏ ‎Ja‏ 1.34 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎LCMS)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء )60 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام داي كلوروميثان ‎x 2)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )20 ‎«(Je‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04)‏ ‎sulfate‏ 500/000وتم تركيزها بضغط ‎(aide‏ للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود ‎Ja)‏ سيليكا 200-100 20 ‎an‏ %4-2 -6011//اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[4-[3-(4-أوكسو-13ا-ثاينو[3؛ 2- 0 #إبيريميدين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1 -يل]بيريدين-3-كربونيتريل (60 مجم %17( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.2‏ 8.12 ‎Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H),‏ ‎(m, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H) 5‏ 3.59-3.55. ‎[M+H]+395.63 : m/z:(ESI+)LCMS‏ . ‎Jus‏ 25 -تخليق 6-[(52)-2-ميثيل-4-[3-(4- أوكسو ‎(Jr 2- 0s SHB‏ بروبانويل] ببرازين 17 ‎dm‏ ]بيريدين 3 كربونيتريل الخطوة-1: ‎Cu(MeCN),PFg ACN‏ ‎2CO3, DMF, 0‏ لك امف ‎Oy‏ .2 ‎SN Step-2 SOI‏ 0 تعد 4 0 3 2 0 إلى محلول ‎ie‏ من +-بيوتيل (93)-3-ميثيل ببرازين-1-كربوكسيلات )500 ‎cane‏ 2.50 مللي مول) و6-كلوروبيريدين -3-كربونيتريل )415 ‎cane‏ 3.0 مللي مول) في ‎DMSO‏ )10 مل)؛ تمت
إضافة كريونات البوتاسيوم ‎K2CO3) POTASSIUM CARBONATE‏ ()863 مجم 6.25 مللي مول) 5 ‎Cu(MeCN)APF6‏ )18 مجم؛ 0.05 ‎(Ale‏ مول). تم تسخين خليط التفاعل عند 140 لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء )20 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAcC) ethyl acetate 5‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء )2 9 مل) ومحلول ملحي )40 ‎(Je‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2SO04)‏ ‎sulfate‏ 500/0000وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود ‎Ja)‏ سيليكا 200-100 15 جم؛ 9630 أسيتات إيثيل ‎(EtOAc)‏ ‏8616 الا1©-هكسان) للحصول على +-بيوتيل (53)-4-(5-سيانو -2- بيريديل)-3-ميثيل - 0 ببرازين-1-كريوكسيلات )260 ‎cane‏ %34( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+303.60 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: ‎CN . CN‏ ‎LJ dose HCI ~ LJ‏ ~ يلقل ‎EN Step-3 HN‏ "> 4 0 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل (53)-4-(5-سيانو -2-بيريديل)-3-ميثيل-ببرازين -1- 5 كربوكسيلات )260 ‎axe‏ 0.86 مللي ‎(Use‏ في داي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎5)DICHLOROMETHANE‏ مل)؛ ‎Shae‏ إلى 0 م؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI)‏ ‎hydrogen chloride‏ في داي أوكسان )5 مل). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‎sad‏ 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام الذي تم غسيله بواسطة الأثير ثنائي 0 ييثيل ‎(Je 5()120( Diethyl ether‏ وتم تجفيفه تحت تفريغ مرتفع للحصول على هيدروكلوريد 6-[(52)-2-ميثيل ببرازين-1 -يل]بيريدين -3-كربونيتريل )120 ‎cane‏ %68( كمادة صلبة مائلة للبياض.
‎[M+H]+203.45 :LCMS: m/z‏ الخطوة-3: ‎CN‏ ‏اللي ملح ‎BE‏ __منى “م ‎Se Step-4 IN‏ * مياق )ب 6 5 إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 6-[(52)-2-ميثيل ببرازين-1-يلبيريدين -3-كربونيتريل (100 مجم؛ 0.46 مللي ‎(Use‏ وحمض 3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويك 3-)4- ‎111)0x0-3H-quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ مجم 0.55 مللي مول) فيلا ل١-‏ ‎gla‏ ميثيل فورماميد ‎«(Je 5) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ وتم التبريد إلى 0 م؛ تمت إضافة ‎0.3)T3P‏ مل؛ 0.92 مللي مول» 9650 في لا لا١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF)‏ ‎(N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ 5 داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎0.25)DIISOPROPYLETHYLAMINE 0‏ مل» 1.38 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 8 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم ‎sled)‏ خليط التفاعل بالماء (20 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) ethyl (iy)‏ ‎X 3)acetate‏ 60 مل). تم غسيل المستخلصات العضوبة المجمّعة ‎sla‏ بارد )3 ‎(Je 30 X‏ محلول ملحي )40 ‎«(Je‏ وم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎(Na2SO4) Sodium sulfate‏ 5 وتم تركيزها بضغط مختَّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 8 جم؛ 965 -6011/لأسيتات ‎(EtOAc) ethyl acetate Ji)‏ للحصول على 6-[(52)-2-ميثيل-4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل] ببرازين -1-يل]بيريدين-3-كربونيتريل (40 مجم 7621) كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.28 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76- 0‏ 8.06 ‎(m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 ) J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d,‏ 7.17 ‎J = 9.0 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.05-3.87(m,‏
‎1H), 3.47 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 4H),‏ ‎(m, 3H)‏ 98.-1.20. ‎[M+H]+403.66 :LCMS: m/z‏ . مثال 26 -تخليق 6-[(42)-2-ميثيل-4-[3-(4- أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين-1- يل إبيريدين- 3- كريونيتريل ‎6-[(2R)-2-methyl-4-[3—(4-oxo-3H-‏ ‎quinazolin—2-yl)propanoyl]piperazin—1-yl]pyridine—-3—carbonitrile‏ ‏الخطوة-1: ‎CN‏ ‎Lr 8‏ ‎NH Cl SN” 3 Zr‏ ‎N° 'N‏ > —_- ‎Cu(MeCN),PFg wei‏ .ا 80601 ‎K,CO3, DMF, 7‏ 2 ‎140°C, 4 h 4‏ ‎Step-2‏ ‏إلى محلول مقلَب من -بيوتيل (83)-3-ميثيل ببرازين-1-كريوكسيلات )500 مجم؛ 2.5 مللي 0 مول)» 6-كلوروبيربدين -3-كربونيتريل (415 مجم؛ 3 مللي مول) 4 ‎DMSO‏ (10 مل)؛ تمت إضافة كريونات بوتاسيوم (690 مجم؛ 5 مللي مول)ء؛ ‎Cu (MeCN)4PF6‏ )18 مجم؛ 0.05 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل عند 140 م لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمواد البادئة)» وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء ‎(de 30)‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate‏ 40 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء )30 ‎(Ja‏ ‘ محلول ملحي )40 ‎(Je‏ ¢ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام. تمت تتقية المادة الخام بكروماتوجراف العمود ‎da)‏ سيليكا 200-100 مشء ‎can 7‏ 9630 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)-هكسان) للحصول على -بيوتيل (3)- 4-(5-سيانو -2-بيريديل)-3-ميثيل-ببرازين -1-كريوكسيلات )415 ‎cane‏ %55( كمادة صلبة 0 مائثلة للبياض.
1H NMR [300 MHz, CDCI3]: § 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.13-3.89 (m, 3H), 3.27- .3.13 (m, 2H), 3.00 (brs, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.16 (m, 3H) . +[tBu-M] 247.46 :LCMS: m/z ‏الخطوة-2:‎ 5 or 4N ‏مومه‎ jon 8 © N Step-3 ON N ocN ‏لب اا يو‎ 5
إلى محلول ‎lie‏ من ‎dist‏ (43)-4-(5-سيانو -2-بيريديل)-3-ميثيل-ببرازين -1- كريوكسيلات )410 ‎cone‏ 1.35 مللي ‎(Use‏ في ‎١1‏ 4-داي أوكسان (4 مل)؛ وتم التبريد إلى 0 م؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ في داي أوكسان )1.35 ‎«Je‏
0 5.43 مللي مول). تم إيصال التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على 6-[(2)-2-ميثيل ببرازين-1 -يل]بيريدين-3-كربونيتريل الخام )310 مجم؛ 6) الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون ‎A‏ تنقية. ‎+[M+H] 203.41 :LCMS: m/z‏ .
الخطوة-3: ‎CN‏ 22 0 0
للم ‎BE oA‏ ملى ع ‎N “uy,‏ = ’ _ > ‎gl N + ad stop NY‏ 6 5 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك ‎~0x0—3H-4(=3‏ ‎100)quinazolin—-2-yl)propanoic acid‏ مجم» 0.45 ‎Ak‏ مول)» 6-[(42ا)-2-ميثيل ببرازين -1 -يل]بيريدين -3-كربونيتريل )93 ‎cane‏ 0.45 مللي مول) في لا لا١-داي‏ ميثيل فورماميد
‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )2 مل)؛ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )131 مجم؛ 8 مللي ‎(Js‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎92)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ ‎cane‏ 0.68 مللي ‎(Use‏ و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎0.16)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 0.91 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمواد البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء البارد )20 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate ii)‏ مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )1 ‎X‏ 30 مل)؛ محلول ملحي )40 مل)»؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام. تمت تنقية المادة المتخلفة الخام بكروماتوجراف العمود 0 (جل سيليكا 200-100 ‎aa 4 ie‏ 63لمن -6011/اداي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[(42)-2-ميثيل-4-[3-(4- أوكسو -13]- كينازولين -2-يل) بروبانويل] ببرازين -1 -يل]بيريدين-3- كربونيتربل (60 مجم؛ %33( كمادة صلبة بلون وردي باهت. ‎(brs, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz,‏ 12.30 ة ‎IH NMR [300 MHz, DMSO-d6]:‏ ‎1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J =9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 5‏ ‎(m, 1H), 7.51 (d ,J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 ) J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 1H),‏ 9.0 ‎(m, 1H), 3.05-2.72 (m, 6H), 1.20-0.98 (m, 3H)‏ 3.34-3.31. ‎+[M+H] 403.66 :LCMS: m/z‏ . 0 مثال 27 -تخليق 6-[(43)-3-ميثيل-4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين-1 - يل ]بيريدين - 3 - كريونيتريل ‎6-[(3R)-3-methyl-4-[3—(4-oxo-3H-‏ ‎quinazolin—2-yl)propanoyl]piperazin—1-yl]pyridine—-3—carbonitrile‏ ‏الخطوة-1:
0 0 ممقلا م ‎(NH 1 TX "NH DME 0180 1 5 “NH‏ = تت 011 ~ * ‎BocN Hl.‏ ب 8 ‎N Sy Step-2 N Ay‏ 2 0 4 0 إلى محلول ‎ie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك ‎~0x0—3H-4(=3‏ ‎1)quinazolin—-2-yl)propanoic acid‏ جم 4.58 ‎«(dss A‏ 1-بيوتيل (43ا)-3- ميثيل ببرازين-1 -كربوكسيلات )917 ‎cone‏ 4.58 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF)‏ ‎(Je 20) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE 5‏ تمت إضافة ‎«pa 1.3) EDC HCI‏ 6.88 ‎(Je Ab‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎«axe 928)(HOBt) 1-hydroxybenzotriazole‏ 8 مللى ‎(Use‏ و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ )1.6 مل؛ 9.17 ‎Me‏ مول) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمواد البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء البارد (40 مل) وتم الاستخلاص 0 باستخدام أسيتات ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate Ji)‏ 40 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )50 مل)؛ محلول ملحي (40 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام. تمت تنقية المركب الخام بكروماتوجراف العمود (جل سيليكا 200-100 مش»؛ 10 جم؛ 963 من ‎MeOH‏ فى داي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على +- بيوتيل (83)-3-ميثيل-4-[3-(4-أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1- كريوكسيلات )410 مجم؛ %22( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎+[M+H] 401.67 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: 0 0 ‎a HCl dioxane pa‏ — - ‎١ 1 : CI “NH NH‏ ‎ZZ N - =‏ ‎Step-3 “ ne‏ ب ‎N‏ ‏ا - 5 4 0 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل (53)-3-ميثيل-4-[3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروياتويل] ببرازين - 1 -كريوكسيلات (10 4 مجم؛ 1 مللي مول) في 1 4-داي أوكسان )4 ‎«(Je‏
‎Sue‏ إلى 0م؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ في داي أوكسان (1.0 ‎cde‏ 4 مللي مول). تم تسخين التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة ‎(Bald)‏ تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على هيد روكلوريد 2-[3-[(142)-2-ميثيل ببرازين -1-يل]-3- أوكسو-بروبيل]- 13ا-كينازولين-4- أون الخام )310 مجم؛ كمي) الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون أية ‎[M+H]+301.61 :LCMS: m/z‏ الخطوة-3: ل[ 1 ‎roi (i000, DHF,‏ 0 تلم واج ‎lr Fo BE‏ 0 6 0 5 0 إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 2-[3-[(62)-2-ميثيل ببرازين-1-يل]-3- أوكسو-بروبيل]- 3-كينازولين-4- أون )200 ‎cane‏ 0.66 مللي ‎(Use‏ 6-كلوروبيريدين -3-كريونيتريل )110 ‎«pas‏ 0.79 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد ‎4)(DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ مل)؛ تمت إضافة كربونات بوتاسيوم )183 ‎cane‏ 1.33 مللي ‎Cu(MeCN)4PF6 «(Use‏ )5 مجم؛ 0.013 مللي ‎(Use‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل عند 140 م لمدة 4 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمواد البادئة)» إلى درجة حرارة الغرفة ببطء» وتم تخفيفه بالماء البارد (30 مل)؛ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎3)(EtOAc) ethyl acetate‏ * مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة ب الماء البارد )30 مل)؛ محلول ملحي )40 مل)»؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام. تمت تنقية المادة الخام بكروماتوجراف العمود ‎Ja)‏ ‏0 سلليكا 200-100 مشء ‎aad‏ 965 -1ا60/اداي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[(43)-3-ميثيل-4-[3-(4- أوكسو-13ا- كينازولين-2-يل) برويانويل] ببرازين-1-يل] بيريدين-3-كريونيتريل (65 مجم؛ 7024) كمادة صلبة مائلة للبياض.
‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.20 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H),7.44‏ 7.6 = ‎(t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.37 — 4.14 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 2.98-2.88 (m, 5H), 1.20-1.00 (m, 3H)‏ 3.52-3.31. ‎[M+H]+403.62 :LCMS: m/z 5‏ مثال 28 -تخليق 6-[(53)-3-ميثيل-4-[3-(4- أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين-1 - يل ]بيريدين - 3 - كريونيتريل -1ا4-0*0-3)-3]-4- الا3-0021-(35)]-6 ‎quinazolin—2-yl)propanoyl]piperazin—1-yl]pyridine—-3—carbonitrile‏ ‏الخطوة-1: ‎EDC.HCI, HOB, 0‏ 0 مقلم ‎(J 1 2 “NH _Tizh ( 2 “NH‏ ‎HN ? + NAO Step-2 NAN‏ 10 0 4 0 3 2 إلى محلول ‎tose ie‏ -بيوتيل (42)-2-ميثيل ببرازين-1-كريوكسيلات (0.55 ‎(an‏ 2.75 مللي ‎(Use‏ وحمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويك ‎—ox0-3H-4(-3‏ ‎0.5)quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ جم» 2.29 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎10)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ مل)؛ وتم التبريد إلى 0 2 تمت إضافة ‎Je 3.44 con 0.657)EDC HCI‏ مول)» 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBt)‏ ‎(Use Ake 3.44 «aa 0.464)hydroxybenzotriazole‏ و داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎1.2)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 6.88 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم التقليب لمدة 12 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إخماده بالماء (20 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ ‎x 3)acetate 0‏ 60 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )3 ‎x‏ 30 مل)؛ محلول ملحي )40 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏ 6)اناكوتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام. تمت تنقية المادة الخام
بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 15 ‎can‏ 46011-965/اأسيتات إيثيل ‎(EtOAC)‏ ‎(ethyl acetate‏ للحصول على +-بيوتيل (53)-3-ميثيل-4-[3-(4- أوكسو -13١-كينازولين‏ - 2-يل) برويانويل] ببرازين- 1 -كريوكسيلات (0.3 جم؛ %32( ‎[M+H]+401.67 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: ‎4N HCl in 0‏ 0 ‎1,4-Dioxane‏ ‎RT 4h NH (NH‏ مقلم ‎NH‏ ‎HC‏ ررم .6 ‎Step-3‏ روي ‎oC‏ ‎N : N :‏ إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل (53)-3-ميثيل -4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويل] ببرازين-1 -كريوكسيلات )0.2 ‎con‏ 0.5 مللي مول) في داي كلوروميثان (/001) ‎DICHLOROMETHANE‏ )5 مل)؛ ‎Shae‏ إلى 0 م؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI)‏ ‎hydrogen chloride 0‏ في داي أوكسان (5 مل). تم تسخين خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ للحصول على المادة المتخلفة الخام الذي تم غسيله بواسطةالأثير ثنائي إيثيل ‎(Je 5()120( Diethyl ether‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على هيدروكلوريد 3[2-[(52)-2-ميثيل ببرازين-1-يل]-3-أوكسو -بروبيل]-13ا-كينازولين-4- أون (120 ‎(ade 1 5‏ %80( كمادة صلبة مائلة للبياض . ‎[M+H]+301.61 :LCMS: m/z‏ الخطوة-3: ‎CN CN‏ ‎ry 0 1‏ اويا 0 ‎CLI‏ بم مرق ‎NG‏ َم ‎ cuMeCN),PF‏ لادلا َ ‎SY : K,CO3, DMF, ° o -‏ ‎140°C, 4h‏ ‎Step4‏
تم تقليب محلول من هيدروكلوريد 2-[3-[(52)-2-ميثيل ببرازين-1-يل]-3-أوكسو-بروبيل]- 3 -كينازولين -4- أون )100 ‎cane‏ 0.33مللي مول)» 6-كلوروبيريدين -3-كربونيتريل (5كمجم؛ 9 مللي مول)»؛ كربونات البوتاسيوم ‎K2CO3) POTASSIUM CARBONATE‏ ()138 مجم؛ 0.10 مللي مول) 5 ‎Cu(MeCN)4PF6‏ (2 مجم؛ 0.006 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد ‎(Je 3( (DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ عند 0م لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء )20 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎3)(EtOAc) ethyl acetate‏ ‎50X‏ مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء (2 ‎X‏ 30 مل)؛ محلول ملحي )1 ‎«(Je 30X‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها 0 بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (100- 0 جل ‎(aa 10 «(Sib‏ 965 -6011//لأسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ للحصول على 6-[(53)-3-ميثيل -4-[3-(4-أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1- يل]بيريدين -3- كربونيتريل (30 مجم؛ %22( كمادة صلبة بيضاء. ‎IH NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 12.24 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.1, 1H),‏ ‎(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 15‏ 8.06 ‎1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.38~‏ ‎(m, 2H), 3.95-3.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.25-‏ 4.15 ‎(m, 1H), 3.05 -2.81 (m, 5H), 1.22-0.99 (m, 3H)‏ 3.17. ‎.[M+H]+403.63 :LCMS: m/z‏ ‎Ji 0‏ 29 -تخليق 6-[(53)-4-[3-(6-فلورو-4- أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل]- 3-ميثيل-ببرازين -1 -يل]بيريدين - 3-كريونيتريل ‎6-[(3S)-4-[3-(6-fluoro—4-oxo-3H-‏ ‎quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3-‏ ‎carbonitrile‏ ‏الخطوة-1:
‎EDC.HCI, HOBt.NH3, 0‏ 0 ‎“Or RLah “OL‏ ‎NH, Step-1 \ NH,‏ إلى محلول ‎lie‏ من حمض 2-أمينو-5-فلورو-بنزويك )15 جم؛ 96.69 مللي مول) في تتراهيد روفيوران ‎«(Je 300) (THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ ‎cpa 27.70)‏ 145.03 مللي مول) ‎21.75)HOBENH3‏ جم؛ 145.03 مللي مول) و داي أيزويروبيل ‎Jil‏ أمين ‎51.0)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ ملء 290.07 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 6 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط مخفّض للحصول على ‎salad)‏ المتخلفة الخام التي تم تخفيفها بالماء )150 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ ‎X 3)‏ 150 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء )2 ‎X‏ 100 مل)؛ محلول ملحي ‎«(de 100 x 1( 0‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«((Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام. تمت تنقية المادة الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎(aa 300 (Sibu‏ 9640 أسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ (10/80)- هكسان) للحصول على 2-أمينو-5-فلورو-بنزاميد )10.0 ‎can‏ 9667) كمادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎[M+H]+155.38 :LCMS: m/z 5‏ . الخطوة-2: 0 ع ‎o AcOH.RT,‏ 0 ‎OY * oT oz oo‏ ‎A‏ 4 3 , إلى محلول ‎lie‏ من 2-أمينو -5-فلورو-بنزاميد )7.0 ‎can‏ 45.45 مللي مول) في ‎ACOH‏ )35 مل)؛ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك )5.45 ‎Ae 54.54 can‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم 0 التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء ‎ae‏ بالثلج )250 مل)؛ وترسبت مادة صلبة تم تقليبها لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة
الغرفة؛ وتم ترشيحهاء وتم الغسيل بالماء (50 مل)؛ أسيتون بارد (20 ‎(Je‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على حمض 4-(2-كريامويل-4-فلورو-أنيلينو)-4- أوكسو -بيوتانويك (9.0 جم؛ 7) كمادة صلبة بيضاء . ‎:LCMS: m/z‏ 1/1+111+255.57]. الخطوة-3: 0 ] نب ‎ER‏ جح ‎NH Tan 2 OH‏ ‎Step-3 N‏ ‎A Ay‏ 5 0 4 تم تسخين محلول ‎lie‏ من حمض 4-(2-كربامويل-4-فلورو -أنيلينو)-4- أوكسو-بيوتانويك ‎pa 9.0)‏ 35.43 مللي مول) في 2 ع هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ ‎(Je 100( ile‏ عند 100 م لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). 0 تم تبريد خليط التفاعل إلى 0م وتم التحميض باستخدام كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen‏ 56 ع مائي ‎Ja‏ رقم هيدروجيني <5-4 وأثناء ذلك تكون راسب أبيض. تم تقليب المعلق عند صفرام لمدة 30 دقيقة؛ وتم ترشيحه؛ وتم الغسيل بالماء (2 ‎X‏ 50 مل) وأسيتون بارد )20 ‎(Ja‏ . تم تجفيف المادة الصلبة تحت تفريغ مرتفع للحصول على ‎aan‏ 3-(6-فلورو-4- أوكسو- 3 -كينازولين -2-يل) برويانويك )7.0 جم؛ %83( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+237.43 :LCMS: m/z 5‏ الخطوة-4: ‎EDC.HCI, 081 0‏ / ‎“Cr + [NBoc DIPEA, DMF, RT 2h “Cry Nao‏ ‎OH HN © aa 2 Ng‏ 7 5 رح" ‎OY 7 Sept‏ 5 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(6-فلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويك (5.0 ‎pn‏ 21.19 مللي مول) و]-بيوتيل (53)-3-ميثيل ببرازين-1-كريوكسيلات )4.2 جم 21.19
مللي مول) في لا ل١١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )50 مل)؛ وتم التبريد إلى 0 م؛ تمت إضافة ‎6.06)EDC HCI‏ جم؛ 31.78 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎4.29)(HOBY) 1-hydroxybenzotriazole‏ جم؛ 31.78 مللي مول) و داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎11.2)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ ملء 63.56 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب لمدة 12 ساعة ( ‎TLC‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إخماده بالماء (100 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 200 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد (3 ‎X‏ 50 مل)؛ محلول ملحي )50 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504/)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة 0 المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل سيليكاء 80 جم؛ 965 -1ا60//اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على +-بيوتيل (53)-4-[3-(6-فلورو-4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل]-3-ميثيل-ببرازين-1- كريوكسيلات (4.0 ‎ax‏ %45( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+419.73 :LCMS: m/z‏ 5 الخطوة-5: ‎J nine J‏ ‎Oo =‏ 9 = 0 8 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل (53)-4-[3-(6-فلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل]-3-ميثيل-ببرازين -1-كريوكسيلات )4.0 جم 9.57 مللي مول) في 1 4-داي أوكسان )20 مل)؛ وتم التبريد إلى 0 م؛ تمت إضافة 4ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen‏ 0 0010608 في داي أوكسان )10 مل» 40.0 مللي مول). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ( ©11أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز المواد المتطايرة بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تم غسيلها بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎«(Je 10)(EL20) Diethyl ether‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على
هيدروكلوريد 6-فلورو-2-[3-[(52)-2-ميثيل ببرازين-1-يل]-3- أوكسو -بروبيل]-113-
كينازولين-4- أون (2.0 ‎can‏ 9665) وتم استخدامه في الخطوة التالية بدون أية تنقية.
.]1/1+11[+319.63 :LCMS: m/z
الخطوة-6: ‎u(MeCN),PFg CN‏ ‎HCl oo Con DMF. 1 / ~ Lr‏ 0 - يريم 6 ‎140°C, 4 h‏ | 2 ب سم ‎NH‏ ‎X 2 NGS aN Step-6 PNY‏ ‎oY : 10 0‏
إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 6-فلورو-2-[3-[(52)-2-ميثيل ببرازين-1-يل]-3- أوكسو -
بروييل]-13!-كينازولين-4- أون )2.5 ‎can‏ 7.86 مللي ‎«(Use‏ 6- كلوروبيريدين -3- كريونيتريل
) K2CO3) POTASSIUM ‏و كريونات البوتاسيوم‎ «(Js ‏مللي‎ 7.86 con 1.08) (DMSO) ‏في داي_ميثيل سلفوكسيد‎ (Use lo 23.58 «aa 3.2)CARBONATE | 0
0.16 ‏مجم‎ 58) Cu(MeCN)4PF6 ‏تمت إضافة‎ «(Je 20)DIMETHYLSULFOXIDE
مللي مول)وتم التقليب عند 140 م لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة
البادئة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء )50 ‎(do‏ وتم
الاستخلاص باستخدام أسيتات إيتيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 150 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء )2 ‎(Je 100 x‏ ¢ محلول ملحي ) 1 ‎(Ja 10x‏ ‘ وتم تجفيفها
باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول
على المادة المتخلفة الخام. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء
‎(sls 1016011-965 «aa 0‏ كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على
‏مركب 6-[(53)-4-[3-(6-فلورو -4-أوكسو-13١-‏ كينازولين -2-يل) بروبانويل]-3-ميثيل- 0 ببرازين-1-يل] بيريدين -3-كريونيتريل -6-110010-4-610-311)-4-13-(35)]-6
‎quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3-
‎carbonitrile‏ )1.3 جم؛ %40( كمادة صلبة بيضاء.
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: § 12.22 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), 4.29-4.11 (m, 3H), 3.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.04- 2.94 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.21-0.98 (m, 3H) 5 [M+H]+421.72 :LCMS: m/z مثال 129 -تخليق 6-[(3)-4-[3-(6-فلورو -4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويل]- 3-ميثيل-ببرازين -1 -يل]بيريدين - 3-كريونيتريل ‎6-[(3R)-4-[3-(6-fluoro—4-oxo-3H-‏ quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3- carbonitrile 0 الخطوة 1: ٍِِ + CN
CN K2COj3, ACN, 60 °C, 2 h 4 ‏نز * ل‎ — © cI” ON ‏ب‎ Step-1 ‏ب‎ ‎1 2 3 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 6-كلوروبيريدين -3-كربونيتريل )10 جم؛ 0.06 مول) 5 ‎~(R2)‏ 2-ميثيل ببرازين )6.35 ‎cpa‏ 0.06 مول) في أسيتونيتريل )80 مل)؛ تمت إضافة كريونات البوتاسيوم ‎K2CO3) POTASSIUM CARBONATE‏ ()12.0 جم؛ 0.09 مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط الناتج عند 60 م لمدة ساعتين (بيّن ‎TLC‏ الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إيصال التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم إخماده بالماء (150 مل) وتم استخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ‎Xx 3) (EtOAc) ethyl acetate‏ 80 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها تحت 0 ضغط مخفَّض. تمت تنقية المادة المتخلفة بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎(Sibu‏ 965
‎(slaMeOH-‏ كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[(43)-3- ميثيل-ببرازين -1 -يل]- بيريدين - 3-كريونيتريل (10.0 ‎ax‏ 9669 كناتج). الخطوة -2: ان عام" متت الك ا ‎N HN Step-2 N” N‏ ‎CE |‏ إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(6-فلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويك )5.0 جم؛ 21.19 مللي ‎edge‏ تم الحصول عليه من مثال 29 الخطوة 3) فيلا » ١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ (0117)جاف )40 ‎(Je‏ ~8 أحجام)؛ تمت إضافة 6- [(3+ا)-3-ميثيل-ببرازين-1 -يل]-بيريدين -3-كربونيتريل (4.06 ‎aa‏ 20 مللي مول)؛ ‎«aa 6.08) EDCILHCI‏ 31.6 مللي ‎«(dss‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOB)‏ ‎«aa 3.43)hydroxybenzotriazole 10‏ 25.4 مللي مول) و داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ (ه0ا14.3()0مل؛ 84.5 ‎(Use‏ عند 15-10 م وتم التقليب لمدة 22 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل ‎Dae sla‏ بالثلج )500 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate‏ 70 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium sulfate‏ غير مائية وتم تركيزها 5 تحت ضغط مخفض للحصول على مركب خام. تم تقليب المركب الخام باستخدام أسيتات إيثيل ‎(Je 50) (EtOAC) ethyl acetate‏ لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم ترشيحه وشفطه جافاً. تم تحويل المادة الصلبة التي تم الحصول عليها إلى ملاط مرة أخرى باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (0/0)). تم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) Jil‏ ‎(Je 50) ethyl acetate‏ للحصول على )50 ‎(Je‏ 6-[(3)-4-[3-(6-فلورو-4- أوكسو- 0 113-كينازولين -2-يل)بروبانويل]-3-ميثيل-ببرازين -1-يل]بيريدين -3-كربونيتريل بناتج 43 % (3.8جم). .تم استخدام كروماتوجراف ‎Je dll‏ الأداء ‎(HPLC) | HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ كيرالي للتأكد من أن المركب هو متشاكل المركب 29. العمود المستخدم: ‎LUX‏ 5 ميكرون؛ سليولوز -4 )250 ‎X‏ 4.6 مم ؛ 5ميكرن
» الطور المتحرك: 50:50 0-هكسان: (960.1 ١ا1000افي‏ 1:1 إيثانول: ميثانول)» معدل التدفق: 1.0 ‎dads [de‏ درجة الحرارة: 5م. زمن الاحتجاز للمتشاكل 4ا =12.9 دقيقة؛ زمن الاحتجاز للمركب 29 = 13.4 دقيقة. مثال 30 -تخليق 6-[(53)-4-[3-(5-فلورو -4- أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) بروياتويل]- 3-ميثيل-ببرازين-1 - يل]بيريدين - 3-كريونيتريل ‎6-[(3S)-4-[3—(5-fluoro—4-oxo-3H-‏ ‎quinazolin—2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine-3-‏ ‎carbonitrile‏ ‏الخطوة-1: ‎FO EDC.HCI, HOBt.NH3, FO‏ ‎DIPEA, THF, RT, 6 h‏ ‎Or res er. 2‏ ‎Step-1‏ ‎NH, NH,‏ 2 1 0 إلى محلول مقلَّب من حمض 2-أمينو-6-فلورو-بتزويك )15 ‎con‏ 96.77 مللي ‎(Use‏ ‏فيتتراهيدروفيوران ‎(Je 150)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ ‎‘a> 27)‏ 16 .145 مللي مول)ء؛ ‎‘a> 21)HOBt NH3‏ 16 .145 مللي مول)ء؛ و داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎A 290.32 «Je 52)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 6 ساعات ‎of TLC)‏ التحويل الكامل لمركب 1). تم تخفيف 5 خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل ‎(de 300)(EtOAC) ethyl acetate‏ وتم الغسيل بالماء ‎x 3)‏ 100 مل)؛ محلول ملحي (1 ‎X‏ 150 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎((Na2SO04) Sodium sulfate‏ تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تم غسيله بواسطة 9610 أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ 16-هكسانات )2 ‎X‏ 150 مل)؛ تم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على 2-أمينو-6- 0 فلورو-بنزاميد )12.2 جم؛ %80( كمادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎[M+H]+155.42 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2:
‎O_o ١ ©‏ 0 0 ‎Cr‏ ون ‎on‏ الى ‎oc arin‏ ‎Step-2 0” /‏ , إلى محلول ‎ie‏ من 2-أمينو-6-فلورو-بنزاميد )12 ‎(Use le 77.92 can‏ في ‎ACOH‏ )120 مل)؛ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك )9.3 ‎can‏ 93.50 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎of TLC)‏ التحويل الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء المبزّد بالثلج (1 ‎X‏ 200 مل)؛ تم التقليب لمدة 30 دقيقة وعند ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بالماء (1 ‎X‏ 150 مل)؛ متبوع بواسطة أسيتون بارد (1 ‎(de 100 Xx‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على حمض 4-(2-كربامويل -3-فلورو -أنيلينو)-4- أوكسو-بيوتانويك (16 ‎can‏ %81( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎+[2NH-M] 238.49 +[M+Na] 277.46 :LCMS: m/z‏ 0 الخطوة-3: 0 ح 0 ‎F‏ ‏مخ ضة هي ‎Step-3 oy‏ لالض 6 4 تم تسخين محلول ‎lie‏ من حمض 4-(2-كربامويل-3-فلورو -أنيلينو)-4- أوكسو-بيوتانويك (15.5 جم؛ 6.10 مللي مول) في هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ مائي 2 ع )160 مل)؛ عند 100 م لمدة 4 ساعات (©71 ‎oy‏ التحويل الكامل للمادة البادئة).تم تبريد 5 خليط التفاعل إلى 0 م؛ تم التحميض باستخدام ‎ACOH‏ حتى رقم هيدروجيني = 5 وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بالماء (250 مل)؛ متبوع بواسطة أسيتون بارد ‎(Je 100 X 1)‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على حمض 3-(5-فلورو-4- أوكسو- 3-كينازولين -2-يل) برويانويك (11 جم؛ %80( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎+[M+H] 237.47 :LCMS: m/z‏ .
الخطوة-4: ‎N-Bo°¢‏ ‏© ع ‎wh‏ هم ‎F‏ ‏806 م حم يع 6 8 ‎Cr NH‏ ل ‎pz N‏ — اح ‎OH‏ سس اصح او وج ‎OY‏ ‏7 4م56 5 إلى محلول مقلَّب من حمض 3-(5-فلورو-4- أوكسو-13١-كينازولين ‎(2m‏ برويانويك )025.2 ‎Ak 22‏ مول) في لاا لا-داي ‎dite‏ فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ ‎(Je 52( 5‏ تمت إضافة +-بيوتيل (93)-3-ميثيل ببرازين-1-كريوكسيلات )6.6 جم 33.05 مللي ‎HCI (Use‏ 6.2(500جم؛ 33.05 ‎le‏ مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBt)‏ ‏4(11/0100/0620118206.جم» 33.05 ‎(Use Ae‏ و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎Al 66.10 «Je 12)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى التحويل الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط 0 التفاعل بالماء المبزّد بالثلج )160 ‎(Je‏ وتم التقليب 30 دقيقة وعند ذلك ترسبت مادة صلبة تم ترشيحها. تم استخلاص الرشيح باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 200 مل) وتم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء (1 ‎X‏ 200 مل)؛ محلول ملحي (1 200 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط ‎(abi‏ للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎as 60 (Kids‏ 965 -16011/اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول ‎tile‏ -بيوتيل (53)-4-[3-(5-فلورو-4- أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروياتويل]- 3-ميثيل- ببرازين- 1 -كريوكسيلات (4 جم 3 %43( كمادة صلبة بلون أبيض مصفر . ‎:LCMS: m/z‏ 11+141+419.73]. الخطوة-5: ‎FO‏ وم ‎F‏ ‎4N HCI, Dioxane‏ ‎Cry 2 DCM, RT, 3h Cr [NH‏ ‎HCl‏ لب" ‎NG NA Step-5 NZ‏ ‎oy : - I‏ 7
إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل (53)-4-[3-(5-فلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل]-3-ميثيل-ببرازين-1-كريوكسيلات (6 جم؛ 14.35 مللي مول) في داي كلوروميثان ‎(Je 60) (DCM) DICHLOROMETHANE‏ تمت إضافة 4ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI)‏ ‎hydrogen chloride‏ في داي أوكسان )60 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3
ساعات ‎TLC)‏ بيّن التحويل الكامل للمادة البادئة). تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض؛ وتم تقطير المادة المتخلفة الخام بشكل مشترك باستخدام تولوين )2 ‎(de 100 X‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على هيدروكلوريد 5-فلورو -2-[3-[(52)-2-ميثيل ببرازين-1-يل]-3- أوكسو -بروبيل]-13١-كينازولين-4-‏ أون )4.7 ‎ax‏ %94( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+319.59 :LCMS: m/z‏ 0 الخطوة-6: ‎ON N‏ ‎Se A, Si LY‏ 4 د م إن م ‎Sealed ube‏ ‎Stops‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 5-فلورو-2-[3-[(52)-2-ميثيل ببرازين-1-يل]-3- أوكسو - بروبيل]-13ا-كينازولين-4- أون )5.2 جم 14.73 مللي مول) في ‎gh‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(Je 52)(DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ مأخوذ في أنبوب مزود بمانع تسريب؛ تمت 5 إضافة كريونات البوتاسيوم ‎K2CO3) POTASSIUM CARBONATE‏ ) )4 جم 29.40 مللي مول)» 6-كلوروبيريدين-3-كربونيتريل (2 ‎lle 14.73 can‏ مول) وهكسا فلورو فوسفات تتراكيس (أسيتونيتريل) النحاس ‎cane 109) (I)‏ 0.29 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. نزع الغازات من خليط التفاعل بالأرجون لمدة 5 دقائق وتم التقليب عند 110 م ‎sad‏ 3 ساعات ‎LCMS)‏ ‏بين التحويل الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء )300 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص 0 باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 200 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد (1 ‎X‏ 200 مل)؛ محلول ملحي (1 ‎X‏ 200 مل)؛ وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (100-
(DCM) ‏-6011/اداي كلوروميثان‎ 965 a 60 «(Shu da 0 ‎(DICHLOROMETHANE‏ للحصول على مادة صلبة مائلة للبياض. تم غسيل هذه المادة الصلبة ‏بواسطة ‎MeOH-%35‏ أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)للحصول على 6-[(53)-4- ‏[3-(5-فلورو-4- أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل]-3-ميثيل- ببرازين -1 -يل]بيريدين - ‏5 3 -كربونيتريل (4. 1 جم %23( كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: § 12.22 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), ‎7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, ‎1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), ‎4.29-4.11 (m, 3H), 3.48 ) J = 9.2 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.04- .2.94 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.21-0.98 (m, 3H) 0 ‎. [M+H]+421.72 :LCMS: m/z ‎Jb.‏ 31 -تخليق 6-[3-(هيدروكسي ميثيل)-4-[3-(4-أوكسو -13!-كينازولين -2-يل) ‏بروياتويل] ببرازين-1 -يل]بيريدين -3-كريونيتريل ‎6-[3—(hydroxymethyl)-4-[3—(4-0ox0—‏ ‎3H-quinazolin—-2-yl)propanoyl]piperazin—1-yl]pyridine-3-carbonitrile ‏الخطوة-1:‎ 5 ‎oN‏ 27 ووه ‎NH.HCI op N CoN, S zy onnl I ere ©
Step-1 Y 1 OH 2 3 OH ‏إلى محلول ‎lie‏ من داي هيدروكلوريد ببرازين-2-يل ميثانول )100 ‎cone‏ 0.53 مللي مول) في ‎-6 ‏تمت إضافة‎ «(Je 3)(DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE ‏ميثيل سلفوكسيد‎ (gla ‏كلوروييريدين -3- كريونيتريل )38 مجم؛ 0.63 مللي مول)؛ كريونات البوتاسيوم ‎K2CO3)‏ ( ‎146)POTASSIUM CARBONATE 20‏ مجم؛ء 1.062 مللي ‎(dee‏ و ‎3.9)Cu(MeCN)4PF6‏ مجم» 0.01 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط ‏التفاعل عند 140 م لمدة 12 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إخماده
بالماء )10 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 10 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2804)‏ ‎«Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎an 5 (hw‏ 965 -6011//اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE 5‏ للحصول على هيدروكلوريد 6-[3-(هيدروكسي ميثيل) ببرازين-1-يل] بيريدين -3-كريونيتريل )50 مجم؛ %32( كمادة صلبة بيضاء. ‎#[M+H] 219 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: ‎CN‏ ‏اللي ملح ا ملح ال ‎CIHHN + ٍِ 2‏ ا ‎GTI‏ ‏10 إلى محلول ‎lie‏ من هيد روكلوريد 6-[3- (هيدروكسي ميثيل) ببرازين-1 ‎Opal‏ -3-كريونيتريل )120 مجم؛ 0.55 ‎(Use Ale‏ وحمض 3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويك 3-)4- ‎120)ox0-3H-quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ مجم 0.55 مللي مول) في لكل ‎-N‏ ‏داي ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ جاف )2 ‎(de‏ تمت إضافة ‎pas 157)EDC-HCI‏ 0.825 مللي ‎«(dss‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBY)‏ ‎cane 113)hydroxybenzotriazole 5‏ 0.825 مللي مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎0.2)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل ¢ 1.1 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء البارد )20 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) ethyl acetate (ii)‏ ‎X 3)‏ 10 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate 0‏ (0182504)؛ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة التي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف السائل عالي الأداء ‎(HPLC) HIGH-PERFORMANCE‏ ‎IQUID CHROMATOGRAPHY‏ اتحضيري للحصول على 6-[3-(هيدروكسي ميثيل)-4-
[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل]بيريدين-3-كربونيتريل (26 مجم؛ 1 %1( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz,1H), 7.53 (d, J‏ 8.08-8.06 ‎Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.0-4.82 (m, 2H), 5‏ 8.4 = ‎(m, 4H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 6H)‏ 4.42-3.88. ‎[M+H]+419.76 :LCMS: m/z‏ ‎Jue‏ 32 -تخليق 6-[4-[3-(6-فلورو -4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل]-3- (هيدروكسي ميثيل) ببرازين -1 ‎pu pf dr‏ - 3-كريونيتريل -6-111010-4-00-311)-3]-4]-6 ‎quinazolin—2-yl)propanoyl]-3—(hydroxymethyl)piperazin—1-yl]pyridine-3- 0‏ ‎carbonitrile‏ ‎CN‏ , بطو ‎oy‏ وم ام ب 0 ب ا ات 0-8030 م + ‎Cr‏ ‏ب ‎OH HN NN Step-5 NZ‏ م ‎I,‏ الا رصا إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(6-فلورو -4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويك )300 مجم؛ 1.27 ‎(Me‏ مول) و6-[3- (هيدروكسي ميثيل) ببرازين -1 - يل]بيريدين - 3- كربونيتريل )277 مجم 1.27مللي مول) في لا ‎die gl-N‏ فورماميد -لا,!1 ‎(DMF)‏ ‎«(Je 4( DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎Me 3.81 «Je 0.68)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول)» ‎«Je 0.8)T3P‏ 2.54 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل عند 80 م في ميكروويف ‎CEM‏ لمدة 0 دقيقة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إيصاله ببطء إلى درجة حرارة 0 الغرفة؛ وتم إخماده بالماء )10 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) ethyl Ji)‏ ‎x 3)acetate‏ 60 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )3 ‎X‏ 30 مل)؛ محلول ملحي (20 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏
8 نوتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام. تمت تنقية المادة المتخلفة
الخام بكروماتوجراف العمود )200-100 جل سيليكاء 15 جم» 9610-5 -6011)/الداي كلوروميثان
-]13- ‏للحصول على 6-[4-[3-(6-فلورو-4- أوكسو‎ (DCM) DICHLOROMETHANE
كينازولين -2-يل) بروبانويل]-3- (هيد روكسي ميثيل) ببرازين -1 -يل]بيريدين -3-كريونيتريل (9690
‎(LCMS 5‏ 300 مجم) ‎Cus‏ أعيدت تنقيتها بواسطةكروماتوجراف السائل ‎Me‏ الأداء ‎(HPLC)‏
‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري للحصول على
‏مركب نقي )154 ‎(pd‏ %27( كمادة صلبة بيضاء .
‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.31 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (dd,
‎J=9.2,24Hz 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.07-4.84 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 0
‎4H), 3.94-3.86(m, 1H), 3.12-2.78 (m, 6H)
‎[M+H]+437.75 :m/z:LCMS
‎Jue‏ 33 -تخليق 6-[4-[3-(5-فلورو -4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل]-3-
‏(هيدروكسي ميثيل) ببرازين-1-يل] بيريدين-3-كربونيتريل -5-110010-4-0*0)-3]-4]-6 ‎3H-quinazolin-2-yl)propanoyl]-3-(hydroxymethyl)piperazin—1-yl]pyridine- 5‏
‎3-0806
‎TaP, DIPEA, CN
‎oo” DMF, MW, Fg ry‏ م ع ‎Cry . NW 80 °C, 30 min. or, NN‏ ب ‎OH HN Step-5 Ni‏ ~ ‎SY A 0 OH‏
‏إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(5-فلورو -4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويك )400
‎369) ‏و6-[3- (هيدروكسي ميثيل) ببرازين-1 -يل]بيريدين-3-كربونيتريل‎ (Use ‏مللي‎ 1.69 «one )01/7( NN- ‏مجم 1.69 مللي مول) في لا لا-داي ميثيل فورماميد‎ 0
‎DIMETHYLFORMAMIDE‏ (4 مل) عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة داي أيزوبروبيل إيثيل
‏أمين ‎0.88)(DIPEA) DISOPROPYLETHYLAMINE‏ ملء 5.08 ‎(doe le‏ متبوع
بواسطة ‎Je 1.0) T3P‏ 3.39 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل عند 80 م لمدة 30 دقيقة في ميكروويف ‎TLC) CEM‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إيصاله ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم ‎salad)‏ بالماء (10 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAC)‏ ‎Xx 3)ethyl acetate‏ 60 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )3 ‎X‏ ‏5 30 مل)؛ محلول ملحي )20 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04)‏ ‎sulfate‏ 500010وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام. تمت تنقية المادة المتخلفة بواسطة كروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎can 15 (Shu‏ 9610-5 -48011/اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[4-[3- (5-فلورو-4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل]-3-(هيدروكسي ميثيل) ببرازين-1-يل] 0 بيريدين-3-كربونيتريل ‎LOMS%90)‏ « 300 مجم) الذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف السائل عالي الأداء ‎(HPLC) HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري للحصول على مركب نقي )60 1 ‎(ade‏ 1 %2( كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 612.36 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (dd,‏ ‎J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (9, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.02-4.81(m, 1H), 4.42-4.39 (m, 5‏ 7.20-7.15 ‎.1H), 4.33-3.88 (m, 3H), 3.53-3.41(m, 2H), 2.95-2.87 (m, 6H)‏ ‎[M+H]+437.75 :LCMS: m/z‏ . مثال 34 -تخليق 2-[3- أوكسو -3-[4-(2-بيريديل) ببرازين-1-يل] بروييل]-13!-كينازولين - 4- أون ‎2-[3-ox0—-3-[4—(2-pyridyl)piperazin—1-yl]propyl]-3H-quinazolin-4-‏ ‎one 20‏ الخطوة-1: ‎KoCOs3,‏ ‎Cu(MeCN),4PFg,‏ ‎CL + [TNBoc DMSO 140°C,12h CL‏ ‎HN Step 1 N” NT‏ موصن ‎L_NBoc‏ 3 2 1
إلى محلول ‎alin‏ من 2-كلوروبيريدين (750 مجم؛ 6.60 مللي ‎(Use‏ في ‎«(Je 10) DMSO‏ تمت إضافة -بيوتيل ببرازين-1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl piperazine—1-carboxylate‏ ‎an 1.4)‏ 7.92 مللي مول)» كربونات البوتاسيوم ‎K2CO3) POTASSIUM‏ ) ‎can 1.8)CARBONATE‏ 13.27 مللي مول) و1/16010(4516)© (49 مجم؛ 0.132 ‎Ak‏ ‏5 مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التسخين عند 140 م لمدة 12 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (40 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎X 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 60 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوبة المجمّعة باستخدام كبربتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)؛ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض (200-100 جل 0 ميليكاء 8 ‎(an‏ 9620 من أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ (10/0)-هكسانات) للحصول على +- بيوتيل 4-(2-بيريديل) ببرازين-1 -كريوكسيلات (350 ‎cane‏ %20( كزيت أصفر. ‎[M+H]+264.55 :LCMS: m/z‏ . الخطوة-2: ‎dioxane, 3‏ > ‎CL 1,4 dioxane, 3 h =‏ ‎VIN Tee‏ ‎HCI‏ شأ 1 80 ‎_NBoc‏ 3 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 4-(2-بيريديل) ببرازين-1-كريوكسيلات )350 ‎cane‏ 1.32 مللي مول) في 1؛ 4-داي أوكسان )4 مل)؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen‏ 56 في داي أوكسان (1.3 ‎Je‏ 5.30مللي مول) عند صفرام تحت جو من الأرجون. تم تسخين خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على 0 المركب الخام الذي تم غسيله بواسطة الأثير ثنائي ‎Diethyl ether (iy‏ (50()2120 مل) للحصول على هيدروكلوريد 1 -(2-بيريديل) ببرازين )0 21 مجم؛ %96( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+164.48 :LCMS: m/z‏
الخطوة-3: 2 0 ‎NH ~ LJ‏ 0616 9 © ‎CLAD A‏ الا عبج اح ١و‏ ا ‎CIHHN._J . NH as‏ 0 5 إلى محلول ‎Clie‏ من هيدروكلوريد 1-(2-بيريديل) ببرازين )100 مجم؛ 0.609 مللي مول) وحمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ .| بروبانويك | ‎-oxo-3H-quinazolin-2-4(-3‏ ‏5 0 010080016 (الا(121 مجم 0.609 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF)‏ ‎(Je 2) <ilaN,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )174 مجم؛ 3 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎123)(HOB) 1-hydroxybenzotriazole‏ مجم 0.913 مللي مول) و داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎0.2)DISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 1.2 ‎(Use lo‏ عند درجة حرارة الغرفة وتم 0 التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء البارد )20 ‎(Je‏ ‘ وتم التقليب لمدة 5 1 ‎(dada‏ وترسبت ‎dba sale‏ وتم ترشيحها ‘ وغسيلها بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Je 5 x 2()2120( Diethyl ether‏ وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على 2-[3-أوكسو-3-[4-(2-بيريديل) ببرازين-1-يل]بروبيل]-113-كينازولين -4- أون (55 مجم؛ %24( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 12.28 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5‏ ‎(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76-‏ 8.06 ‎(m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 ) J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d,‏ 7.17 ‎J = 9.0 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.05-3.87(m,‏ ‎1H), 3.47 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 4H),‏ ‎(m, 3H) 0‏ 98.-1.20. ‎+[M+H] 364.62 :LCMS: m/z‏
مثال 35 - تخليق 2-[3-[4-(5-ميقيل-2-بيربديل) ببرازين -1-يل]-3- أوكسو-بروبيل]-13]- كينازولين -4-أون ‎2-[3-[4-(5—-methyl-2-pyridyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-‏ ‎propyl]-3H-quinazolin-4-one‏ ‏الخطوة-1: ‎Pd,(dba)s, BINAP,‏ ‎OL 2 tBuOK,Toulene, N‏ ‎NBoc 100%, 2 h‏ + 1 ‎Ne HN Step -1 TA‏ 3 2 1 إلى محلول ‎lie‏ من 2-كلورو-5-ميثيل-بيربدين (500 مجم؛ 2.68 مللي ‎(Use‏ في تولوين )10 ‎(de‏ تمت إضافة +-بيوتيل ببرازين-1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl piperazine—1-‏ ‎carboxylate‏ )409 مجم؛ 3.22 مللي مول)ء ‎cane 122) Pd2(dba)3‏ 0.13 مللي مول)؛ ‎167)BINAP‏ مجم 0.27 مللي مول) و ‎t-BuOK‏ )903 مجم؛ 8.06 مللي مول) عند درجة 0 حرارة الغرفة وتم التسخين عند 100 م لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (30 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAC) Ji)‏ ‎x 3)ethyl acetate‏ 30 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (8182504)؛ وتم تركيزها بضغط مخفَّض وتمت تنقية المادة المتخلفة بواسطة كروماتوجراف الوميض )200-100 ‎da‏ سيليكاء 8 ‎ax‏ 9630 من أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate 5‏ (0/86)ع)-هكسانات) _للحصول على +-بيوتيل 4-(5-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين - 1 -كريوكسيلات )560 مجم؛ %92( كزيت أصفر . الخطوة-2: ‎NHClin 1,4‏ 4 ‎TL dora, 3h TL‏ ‎N‏ م ‎dioxane,‏ 4, _ ‎Step- 2 4 gn HCI‏ م | ‎N‏ ‏إلى محلول ‎ie‏ من هيدروكلوريد 1-(5-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين )560 مجم؛ 1.80 مللي 0 مول) في 1 4-داي أوكسان (5 مل)؛ ‎Soe‏ إلى 0 م؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI)‏ ‎hydrogen chloride‏ في داي أوكسان )1.8 ‎«Je‏ 7.22 مللي مول) تحت جو من الأرجون وتم
التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة التى تم غسيلها بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Je 50()2120( Diethyl ether‏ وتم تجفيفها للحصول على هيدروكلوريد 1-(5-ميثيل-2- بيريديل) ببرازين (350 مجم؛ %98( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: 6 9.64 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d,J 5‏ ‎Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.22‏ 8.7 = ‎3H)‏ ,5). الخطوة-3: ‎EDC.HCI,‏ ‎NH ower i.
I NH ~ LT‏ 1 ~~ ‎NT + | ) Step-3‏ ب« ‎HN NZ OH P z‏ رحد 2 5 4 ‎HCI‏ ‏10 إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 1-(5-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين )100 مجم؛ 0.56 مللي ‎(Use‏ وحمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويك ‎—ox0-3H-4(-3‏ ‎A 0.67 pas 135)quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ مول) في لا لا-داي ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ جاف )2 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ ‎ae 161)‏ 0.84 مللي ‎(dss‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBt)‏ ‎(Use lke 0.84 cane 114)hydroxybenzotriazole 15‏ 5 داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎0.2)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل؛ 1.1 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء )10 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام داي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎x 3)DICHLOROMETHANE‏ 10 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة 0 باستخدامكبريتات الصوديوم ‎¢((Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض وتمت تنقية المادة المتخلفة بكروماتوجراف الوميض (200-100 جل سيليكاء 4 جم 965 -16011/اداي كلو روميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على مركب 2-[3-[4-(5-ميثيل-
2-بيربديل) ببرازين-1 -يل]-3-أوكسو-بروبيل]-13)-كينازولين -4- أون (50 مجم؛ %23( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.18 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6, 0.9 Hz,‏ ‎1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.46-7.38‏ ‎(m, 2H), 6.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62-3.61 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 5‏ ‎(m, 2H), 2.88 (brs, 4H), 2.14 (brs, 3H)‏ 3.39-3.38. ‎[M+H]+378.37 :LCMS: m/z‏ مثال 36 -تخليق 2-[3-[4-(3-ميثيل-2- بيريديل) ببرازين-1-يل]-3- أوكسو -بروبيل]-13)- كينازولين -4-أون ‎2-[3-[4-(3—-methyl-2-pyridyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-‏ ‎propyl]-3H—-quinazolin-4-on 0‏ الخطوة-1: ‎Pd,(dba)s, BINAP,‏ ‎t-BuOK,Toulene, 3‏ وح > ‎P + 0C 100°C, 2h‏ ‎Nor HN Step -1 N” NT‏ دوقي 3 2 1 إلى محلول ‎lie‏ من 2-كلورو-3-ميثيل-بيربدين (500 مجم؛ 2.68 مللي ‎(Use‏ في تولوين )10 ‎(de‏ تمت إضافة +-بيوتيل ببرازين-1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl piperazine—1-‏ ‎carboxylate 5‏ )409 مجم 3.22 مللي مول)؛ ‎122)Pd2(dba)3‏ مجم؛ 0.13 مللي مول)؛ ‎167)BINAP‏ مجم؛ 0.26 ‎Ak‏ مول) 5 ‎t-BUOK‏ )903 مجم؛ 8.06 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التسخين عند 100 م لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (30 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAC) Ji)‏ ‎x 3)ethyl acetate‏ 30 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات 0 الصوديوم ‎«(Na2SO4) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة التي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف الوميض (200-100 جل ‎(Sibi‏ 8 جم؛ %30
أسيتات ‎ethyl acetate (iy)‏ (10/80)-هكسان) للحصول على ‎dist‏ 4-(3-ميثيل-2- ‎(diy‏ ببرازين-1-كربوكسيلات )560 ‎cane‏ 9692) كزبت أصفر. الخطوة-2: 404 ‎dioxane, | CX‏ > ‎dioxane, 3 h Z‏ 1,4 _ ‎NON —— N NY‏ ‎HCl‏ 4 2 - مساو إلى محلول ‎lie‏ من 1-بيوتيل 4-(3-ميثيل-2- بيريديل) ببرازين - 1 -كريوكسيلات )560 مجم؛ 0 مللي ‎(Use‏ في ‎ol‏ 4-داي أوكسان (5 مل)؛ وتم التبريد إلى 0 م؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ في داي أوكسان )1.8 ‎«de‏ 7.2 مللى مول) تحت جو من الأرجون. تم تسخين خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض 0 وتم غسيل المادة المتخلفة بواسطة الأثير ثنائي ‎50)(Et20) Diethyl ether (i)‏ مل) للحصول على هيدروكلوريد 1-(3-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين )350 مجم؛ 1698) تم استخدامه في الخطوة التالية بدون ‎A‏ تنقية. الخطوة-3: ‎EDC.HCI, 0 1‏ : ‎HOBt.NHj, x‏ 2 ‎bl Cry DIPEA, DMF, 16 ٠ © N‏ ~ ‎N N —_— ~‏ ‎NS OH Step 7 0‏ 1 وير ‎HN‏ ‏0 5 4 لى محلول ‎ie‏ من هيدروكلوريد 1-(3-ميثيل بيريدين-2-يل) ببرازين )100 مجم؛ 0.46 مللي ‎(Use‏ وحمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويك ‎—ox0-3H-4(-3‏ ‎135)quinazolin—-2-yl)propanoic acid‏ مجم» 0.67 ‎A‏ مول) في لاء ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ (/01)جاف )2 مل)؛ تمت إضافة ‎EDC HCl‏ )161 مجم 0.84 ‎«(dss le‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 1080) ‎114)hydroxybenzotriazole | 0‏ مجم 0.84 ‎(Use le‏ 5 داي أيزويروبيل إيثيل أمين
‎le 1.1 «Je 0.2)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) عند درجة ‎Bla‏ ‏الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (10 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎3)(EtOAc) ethyl acetate‏ ‎10X‏ مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2804)‏ ‎(Sodium sulfate 5‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة التي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف الوميض (200-100 جل سيليكاء 3 جم 965 -16011/اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على مركب 2-[3-[4-(3-ميثيل -2-بيربديل) ببرازين-1-يل]-3-أوكسو-بروبيل]-13!-كينازولين-4- أون )50 ‎ane‏ %23( كمادة صلبة بيضاء . 0 نعم؛ مركب 4 في صورة ملح كلوريد الهيدروجين ‎.(HCI) hydrogen chloride‏ ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: § 12.18 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.77-‏ ‎(m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H),‏ 7.73 ‎(m, 1H), 3.66 (brs, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.98‏ 6.96-6.93 ‎.(brs, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.26 (s, 3H)‏ ‎[M+H]+378.61 :LCMS: m/z 5‏ مثال 37- تخليق 2-[3-[4-(6-ميثيل -2-بيريديل) ببرازين -1-يل]-3- أوكسو -بروييل]-113- كينازولين -4-أون ‎2-[3-[4-(6—methyl-2-pyridyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-‏ ‎propyl]-3H-quinazolin—-4-one‏ ‏0 الخطوة-1: ‎Pd,(dba)s, BINAP, 2‏ ‎tBuOK, Toluene, >‏ 72 ‎[NH 100*620 NN‏ . يس ‎oN َّ‏ بيو ا لم8 ‎cl” ON‏ 3 2 1
إلى محلول ‎lie‏ من 2-كلورو-6-ميثيل-بيربدين (500 مجم؛ 2.68 مللي ‎(Use‏ في تولوين )10 ‎(de‏ تمت إضافة +-بيوتيل ببرازين-1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl piperazine—1-‏ ‎carboxylate‏ )409 مجم؛ 3.22 ‎cane 122)Pd2(dba)3 (Use Ale‏ 0.13 مللي مول)؛ ‎167)BINAP‏ مجم؛ 0.26 مللي ‎cane 903NPBUOK (Use‏ 8.06 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل عند 100 م لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)» وتم تخفيفه بالماء )20 مل)؛ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ ‎X 3)acetate‏ 30 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوبة المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎((Na2S04) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض (200-100 جل سيليكاء 8 جم؛ 9630 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate 0‏ (0/80)ح)-هكسان) للحصول على +-بيوتيل 4-(6-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين -
1-كريوكسيلات )560 مجم 9675) كمادة صلبة صفراء. ‎[M+H]+278.59 :LCMS: m/z‏ الخطوة-2: ‎4NHClin1,4‏ ‎dioxane,‏ ‏مع ‎dioxane,‏ 1,4 21 ‎RT, 3h |‏ ‎YO‏ مهمه ‎(NN‏ ‎BocN._J oP HN._J Hel‏ 4 3
إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 4-(6-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين-1-كربوكسيلات )560 مجم؛ 0 مللي ‎(Use‏ في 1 4-داي أوكسان )5 مل)؛ ‎Be‏ إلى 0 م» تمت إضافة 4ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ فى داي أوكسان )1.8 ‎le 7.22 «da‏ مول) تحت جو من الأرجون. تم إيصال خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتم غسيل المادة المتخلفة بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Je 50)(Et20) Diethyl ether‏ و أسيتات ‎SO)(ELOAC) ethyl acetate Jil‏ مل) للحصول على هيدروكلوريد 1-(6- ميثيل-2- بيريديل)
ببرازين )350 ‎(ade‏ %98( كمادة صلبة مائلة للبياض .
‎[M+H]+178.48 :LCMS: m/z‏ الخطوة-3: = 0 0 لكر ‎LO BEE Oy‏ ‎SY Stop-3 I‏ * بن ‎ol‏ ‏5 4 إلى محلول مقلَّب من مركب 5 )100 ‎cone‏ 0.45 مللي مول)؛ هيدروكلوريد 1-(6-ميثيل-2- بيريديل) ببرازين )81 مجم؛ 0.45 ‎Ae‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد -لا,!! ‎(DMF)‏ ‎DIMETHYLFORMAMIDE‏ )2 مل)؛ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ )131 مجم 0.68 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎92)(HOBY) 1-hydroxybenzotriazole‏ مجم؛ 0.68 مللي مول) و داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎0.16)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ ‎AL 0.91 «Ja‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعات ‎TLC)‏ أشار 0 إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم تخفيفه بالماء البارد )30 مل) وتم التقليب لمدة 10 دقائق وأثناء ذلك ترسبت ‎Bale‏ صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بواسطة أسيتات إيثيل ‎(EtOAC)‏ ‎(Je 10 x 3)ethyl acetate‏ وتم تجفيفها تحت التفريغ للحصول على 2-[3-[4-(6- ميثيل-2- بيربديل) ببرازين-1-يل]-3-أوكسو -بروبيل]-13ا-كينازولين-4- أون )62 مجم؛ %36( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]): 6 12.19 (s, 1H), 8.07 (dd, J - 7.6.1.2 5‏ ‎Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.545 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t J = 7.6‏ ‎Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63-3.61 (m,‏ ‎.2H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.31 (s, 3H)‏ ‎[M+H]+378.57 :LCMS: m/z‏ مثال 38 -تخليق 2-[3-[4-(4-ميثيل -2-بيريديل) ببرازين -1-يل]-3- أوكسو ‎~H3~ [Jug‏ كينازولين-4-. أون ‎2-[3-[4-(4-methyl-2-pyridyl)piperazin-1-yl]-3-oxo—‏ ‎propyl]-3H-quinazolin-4-one‏
الخطوة-1: ‎Pd,(dba), BINAP,‏ ‎XN t-BuOK, Toulene,‏ 07 1806100626" م + ‎NY‏ م 1 - ‎No HN Step‏ ‎L_NBoc‏ 3 2 1 إلى محلول ‎ie‏ من 2-كلورو-4-ميثيل - بيربدين (200 مجم؛ 1.07 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد ‎3)(DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ مل)؛ تمت إضافة +-بيوتيل ببرازين-1- كريوكسيلات ‎cane 161) tert-butyl piperazine-1-carboxylate‏ 1.29 مللى مول)؛ 3 مجم؛ 0.05 مللي مول)» ‎66)BINAP‏ مجم 0.107 مللي مول) ‎t=5‏ ‎360)BUOK‏ مجم 3.22 ‎(Ale‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل عند 0م لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إخماده بالماء (30 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate Ji‏ 30 مل). تم 0 تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏ ‎sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض وتمت تنقية المادة المتخلفة بكروماتوجراف الوميض (100- 0 جل سيليكاء 10 ‎can‏ 9630 من أسيتات ‎ethyl acetate (i)‏ (10/0)-هكسان) للحصول على +-بيوتيل 4-(4-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين-1-كريوكسيلات (240 مجم؛ 9680) كزيت أصفر. 5 الخطوة-2: ‎Hen 3‏ خم ‎dioxane, 3 h Na N‏ 1,4 > مسال 4 ‎eos Step-2‏ 3 " إلى محلول ‎ie‏ من؟ -بيوتيل 4-(4-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين-1-كربوكسيلات (560 مجم؛ 5 ملي ‎(Use‏ في 1 4-داي أوكسان (5 ‎See (de‏ إلى 0 م؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ فى داي أوكسان (1.8 مل؛ 7.220 مللى مول) تحت 0 جو من الأرجون. تم تسخين خليط ‎deli‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط ‎catia‏ وتم
غسيل المادة المتخلفة بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Je 50)(Et20) Diethyl ether‏ وتم تجفيفها للحصول على هيدروكلوريد 1-(4-ميثيل-2-بيريديل) ببرازين )350 مجم؛ 98 96 كناتج) كمادة صلبة بيضاء . الخطوة-3: ‎A‏ نل ‎BR‏ من ‎Cry a; Orr NN‏ ‎fey ey‏ 5 4 إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 1-(4-ميثيل-2-بيربديل) ببرازين )100 مجم؛ 0.564 مللي مول) وحمض 3-(4-أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) بروياتويك 3-)0*0-311-4- ‎135)quinazolin—2-yl)propanoic acid‏ مجم» 0.677 مللي مول) في ‎N‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ جاف )2 مل)؛ تمت إضافةا116 ‎EDC‏ ‏0 (161 مجم 0.84 ‎«(dee Me‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBY)‏ ‎114)hydroxybenzotriazole‏ مجم 0.84 مللي ‎(Use‏ 5 داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎«Je 0.2)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 1.1 مللي مول)عند درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء )10 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام داي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎x 3)DICHLOROMETHANE 5‏ 10 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بواسطةكروماتوجراف الوميض (200-100 جل سيليكاء 8 ‎can‏ 965 -16011/اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 2- [41-3-(4-ميثيل -2-بيريديل) ببرازين-1-يل]-3- أوكسو -بروييل]-13١-كينازولين-4-‏ أون 0 (50 مجم؛ %23( كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: § 12.20 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.2‏ ‎Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H),‏
‎(m, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00‏ 7.31-7.28 ‎.(s, 4H), 2.89 (s, 4H)‏ ‎[M+H]+378.63 :LCMS: m/z‏ مثال 39 -تخليق 5-[4-[3-(4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين-1- يلإبيرازين-2-كريونيتريل الخطوة-1: ‎N Pd,(dba),, BINAP, Nn.
AN‏ ‎K,CO3, NMP, sealed I yg‏ ممعم ‎NZ‏ ‎200°C, 20 min NTN‏ ,5ه ‎I 77 . HN_J‏ ‎N Step-1 BoocN._J‏ 8-2 3 2 1 إلى محلول ‎lie‏ من 5-بروموبيرازين-2-كربونيتريل )350 مجم؛ 1.90 مللي مول) في ‎NMP‏ ‎(Le 4( 0‏ تمت إضافة ‎dost‏ ببرازين-1-كريوكسيلات ‎tert-butyl piperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ )424 مجم؛ 2.28 ‎X= (dss Ae 0.04 ane 35)Pd2(dba)3 (se Ae‏ ‎cone 72)Phos‏ 0.152 مللي مول) وكريونات البوتاسيوم ‎K2CO3) POTASSIUM‏ ( ‎CARBONATE‏ )367 مجم»؛ 2.66 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل عند 200 م لمدة 20 دقيقة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). بعد اكتمال التفاعل؛ 5 تتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل ‎SO)(EtOAC) ethyl acetate‏ مل)؛ وتم الغسيل بالماء البارد )2 ‎X‏ 20 مل)؛ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04)‏ ‎sulfate‏ 5000100وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام. تمت تنقية المادة الخام بكروماتوجراف الوميض (200-100 جل سيليكاء 5 جم؛ 9630 أسيتات ‎(EtOAc) din)‏ 8016 الا10©-هكسان) للحصول على +-بيوتيل 4-(5-سيانوبيرازين-2-يل) ببرازين-1- 0 كريوكسيلات )320 مجم %58( كمادة صلبة بيضاء. ‎IM+H]+290.61 :LCMS: m/z‏
الخطوة-2: ‎4N HCl in 1,4-dioxane, ZN‏ لا ‎jog DOCRT, 4h jog‏ ‎NTN eD- NN?‏ ‎och.) Step2 wh) HCI‏ 4 3 إلى محلول ‎lie‏ من 1-بيوتيل 4-(5-سياتوييرازين-2-يل) ببرازين- 1 -كريوكسيلات )0 1 3 مجم؛ 7 مللي مول) في 1 4-داي أوكسان (4 مل)؛ ‎Bee‏ إلى 0 م؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ في 1( -داي أوكسان (1.07 ‎«de‏ 4.29 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت التفريغ للحصول على هيدروكلوريد 5-ببرازين-1-يل بيرازين -2-كربونيتريل الخام )210 مجم؛ كمي) الذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من ‎AEE)‏ ‎[M+H]+190.46 :LCMS: m/z 0‏ . الخطوة-3: ‎N. _CN EDC.HCI, 108 0 N~ CN‏ 0 2 الل مرح . 2 للم . رمي 2 و —- ‎H‏ ‏بار ‎Step-3‏ 0 لل بسح 4 5 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك 3-)00-311-4- ‎200)quinazolin—2-yl)propanoic acid‏ مجمء 0.917 ‎Ae‏ مول) وهيدروكلوريد 5- 5 ببرازين-1-يل بيرازين-2-كربونيتريل )208 مجم 1.10 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )4 مل)؛ تمت إضافة ‎EDC HCl‏ )2 26 مجم؛ 1.37 مللي مول ( ¢ 1- هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎HO Bt)‏ ( ‎(dse Ake 1.37 ane 185)hydroxybenzotriazole‏ و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎0.64)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل 3.66 مللي مول) عند درجة حرارة 0 الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف
خليط التفاعل بالماء البارد )40 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ ‎x 3)acetate‏ 40 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0122504)؛ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام التي ‏تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف وميضي )00 1 -200 جل سيليكا ¢ 5 ‎‘a>‏ %5 -011 6 ااداي ‏5 كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 5-[4-[3-(4-أوكسو-43]- ‏كينازولين -2-يل) بروبانويل] ببرازين -1 ‎ill dim‏ -2-كربونيتريل (70 مجم؛ %20( كمادة صلبة ‏مائلة للبياض. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.19 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), ‎8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 10 ‎.3.76-3.66 (Mm, 4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.90 (s, 4H) ‎. [M+H]+390.68 :LCMS: m/z ‏مثال 40 -تخليق 2-[4-[3-(4-أوكسو-13)-كينازولين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1- ‎2-[4-[3-(4—oxo-3H-quinazolin-2- ‏يل]ثيازول -5-كربونيتريل‎ yl)propanoyllpiperazin—1-yljthiazole-5-carbonitrile 5 ‏الخطوة-1: ‎Brg Neos Pd(OAC),, P(t-Bu)sHBF, 806017 ‏ب<‎ ‎on + HN. K3PO,, PhMe, 80 °C, 16 h Ns
N i | CN
Step-1 1 2 " NI 3 ‏تم تعريض محلول ‎lie‏ من 2-بروموثيازول-5-كريونيتريل )200 مجم؛ 1.05 مللي مول)؛ +- ‏بيوتيل ببرازين -1 -كريوكسيلات 0106182106-1-08+00:0/1816 ‎tert-butyl‏ )800 مجم 4.3 0 ملي مول)؛ فوسفات البوتاسيوم ثلاثي القاعدة )260 ‎cane‏ 1.22 مللي مول)؛ ترايمر أسيتات ‏البالاديوم )40 ‎cane‏ 0.00 مللي مول)؛ تراي -+-بيوتيل فوسفين تترافلوروبورات )20 مجم؛ 0.06 ‏مللي مول) في تولوين (4 ‎(de‏ مأخوذ في قارورة ميكروويف تحت جو من الأرجون للأشعة لمدة
0 دقيقة عند 80 م ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (10 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 30 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي (10 مل)»؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎219(Na2S04) Sodium sulfate‏ تركيزها بضغط مخفُض. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكا؛ 20 جم؛ 9630-10 أسيتات إيثيل ‎(EtOAC)‏ ‏26186 الا10©-هكسان) للحصول على +-بيوتيل 4-(5-سيانوتيازول-2-يل) ببرازين-1- كريوكسيلات )200 ‎(pd‏ %64( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+295.60 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-2: ‎4N HCl in‏ ‎BocN™™ 1,4-Dioxane HNN‏ ‎(nN. g Ruan (ng‏ ‎Ton Step2 He Ton‏ 4 3 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 4-(5-سيانوثيازول-2-يل) ببرازين-1-كريوكسيلات )200 جم 0 مللي مول) في داي أوكسان )10 مل)؛ تمت إضافة 4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HOI)‏ ‎hydrogen chloride‏ في داي أوكسان (5 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض 5 للحصول على المنتج الخام الذي تم غسيله بواسطة أسيتات إيثيل ‎2)(EtOAc) ethyl acetate‏ مل)؛ متبوع بواسطة إيثر داي إيثيل )15 ‎(Jo‏ للحصول على هيدروكلوريد 2-ببرازين-1-يل تثيازول- 5 - كربونيتريل (55 1 مجم؛ %98( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+195.44 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-3:
‎CN‏ ‏ل مرج ا مرج + ‎s‏ 2" ‎HCI Ton Sy T sweps NY‏ 4 إلى محلول ‎ae‏ من هيدروكلوريد 2-ببرازين-1-يل ثيازول-5-كريونيتريل )155 مجم 0.55 مللي مول) في ‎«N‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ مائي؛ تمت إضافة ‎(slo‏ أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎0.3)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 5 مل» 1.74 ‎(dso lle‏ حمض 3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك 3-)0*0-4- ‎120)3H-quinazolin—-2-yl)propanoic acid‏ مجم» 0.67 مللي مول) و7050 محلول ‎T3P‏ فيأسيتات إيثيل ‎Ae 0.82 «Je 0.53)(EtOAC) ethyl acetate‏ مول) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة ‎LCMS)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء ‎Sie‏ بالثلج )60 مل)؛ وتم الاستخلاص باستخدام داي كلوروميثان ‎x 2)(DCM) DICHLOROMETHANE 0‏ 50 مل)؛ وتم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي (25 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na28O4) Sodium‏ © نوتم تركيزها بضغط مخفّض. تم تنقية المادة المتخلفة الخام بكروماتوجراف العمود (100- 200 جل ‎«aa 200 Sh‏ %5-2 -6011/اداي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎Jspasll (DICHLOROMETHANE‏ على 2-[4-[3-(4-أوكسو-13ا-كينازولين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل]ثيازول -5-كربونيتريل )50 مجم؛ %23( كمادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎IH NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.18 (brs, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H),‏ 7.77-7.72 ‎(m, 6H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.89 (s, 4H)‏ 3.75-3.55. ‎[M+H]+ 395.62 : m/z:(ESI+)LCMS‏ مثال 41 -تخليق 6-[4-[3-(4- أوكسو ‎H3—‏ بيريدو[4» 0-3إبيريميدين-2-يل) بروبانويل] ببرازين- 1 -يل ]بيريدين - 3-كريونيتريل ‎6-[4-[3-(4-oxo-3H-pyrido[4,3—d]pyrimidin—‏ ‎2-yl)propanoyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile‏
الخطوة-1: ‎KOH, EtOH 0 0‏ 0 ‎Mel, reflux, 1 h 0 + +‏ .0 بجا ‎Step-1 Ly‏ | بجا ‎N | N required)‏ ‎2a 2‏ 1 إلى محلول ‎ae‏ من ‎KOH‏ )5.82 جم؛ 0.104 ‎(Use‏ في ‎8O)EtOH‏ مل)؛ تمت إضافة ‎—H1‏ ‏بيريميدين-6- أون (10 ‎can‏ 0.104 مول) متبوع بواسطة ‎Mel‏ )7.20 مل 0.114 مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل حتى درجة الارتجاع لمدة ساعتين ‎TLC)‏ 2 10- 5 من المادة البادئة غير المتفاعلة). تمت إضافة كمية إضافية من ‎1.5)Mel‏ جم؛ 0.01 مول) مسخنة حتى درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة) وتم إيصالها ببطء إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل؛ وتم الغسيل بواسطة ‎(gla‏ كلوروميثان ‎(Je 100()001/4( DICHLOROMETHANE‏ وتم تركيز الرشيح بضغط 0 مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 0 جم 965-2 ‎(5laMeOH-‏ كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 3-ميثيل بيربميدين-4- أون )4.5 جم؛ %39( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+111.30 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-2: 0 1250 ,وملا ‎o‏ ‎100°C, 7h ~ NO,‏ - اب يبح تن ‎Sy 2 Step-2 N 3 15‏ إلى حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ )50 مل)؛ ‎Se‏ إلى 10 م؛ تمت إضافة 3-ميثيل بيريميدين- 4- أون (5.5 جم؛ 50.00 مول) متبوع بحمض نيتريك يغلي (6.6 ‎«Je‏ 157.15 مول). تم إيصال خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التسخين عند 100 م لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)» وتم الإيصال مرة أخرى إلى درجة حرارة الغرفة وتم الصب في ثلج مجروش )500 ‎(p>‏ ¢ بعد ذلك 9650 تمت إضافة محلول هيدروكسيد صوديوم ‎le‏ ‏ببطء ‎Js‏ رقم هيدروجيني = 5. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام 3(011013 ‎X‏ 250 مل)؛
وتم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏ 6)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي أعيدت بلورته من ‎EtOH‏ ‎(Je 15)‏ للحصول على 3-ميثيل-5-نيترو-بيريميدين-4- أون )2 جم؛ %26( كمادة صلبة صفراء. ‎[M+H]+156.36 : m/z:(ESI+)LCMS 5‏ الخطوة-3: ‎Me |Z‏ مار 1 ‎NO, 2 yo‏ 0:1 ~~ ر ‎NH,OAc, MeOH U_‏ جا ‎N" 3 soscmwzn ON 4‏ ‎Step-3‏ ‏في قارورة ميكروويف ‎«CEM‏ تمت إضافة 3-ميثيل-5-نيترو-بيربميدين-4- أون )300 مجم؛ 1.94 مللي مول)ء؛ أسيتواأسيتات ميثيل )2.7 ‎pa‏ 23.27 مللي مول)ء؛ أسيتات آمونيوم (1.79 0 جمء؛ 23.22 مللي مول) و ‎(Je 8.0) MEOH‏ وتم تعريضها ‎Lad‏ عند 80 م لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎pa 40 (Shs‏ 5- 0 -6011//اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على ميثيل 4-أمينوبيريدين -3-كريوكسيلات؛ وتم نقل خليط التفاعل هذا في 6 دفعات )300 مجم كل)؛ وتم دمج المادة الخام بعد التشغيل وتمت تنقيتها للحصول على ميثيل 4- أمينوبيريدين -3-كريوكسيلات )900 مجم؛ 1 65( كمادة صلبة صفراء . ‎[M+H]+153.43 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-4: ‎NH, LiOH, THF-H,0, NH,‏ ‎Oyo 80°C, 2h oy‏ ‎Step-4 PP‏ 0 و كلا 4 كلا
إلى محلول ‎lie‏ من ميثيل 4-أمينوبيريدين-3-كربوكسيلات (2 جم؛ 13.15 مللي مول) في ‎¢L—EtOH‏ (120 مل؛ 1:1)؛ تمت إضافة ‎1.21)LIOHH20‏ جم؛ 28.80 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التسخين عند 80 م لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي تمت إذابته في الماء )30 مل)؛ وتم الغسيل بواسطة أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAc) ethyl acetate‏ 5 مل) لإزالة الشوائب غير القطبية. تم تحميض الطبقة المائية باستخدام 1عكلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ حتى رقم هيدروجيني = 1؛ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAC) ethyl acetate‏ 10 مل). تم تركيز المستخلصات العضويبة المجمّعة بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت بلورتها من ‎(Je 20) MEOH‏ للحصول 0 على حمض 4-أمينوبيريدين-3 الكربوكسيلي (1 ‎can‏ %55( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎m/z:(ESI+)LCMS‏ : 139.31+[1/1+1]. الخطوة-5: ‎NH: 7M Nj n MeOH 1‏ ‎Op‏ اقيق و ‎Step-5 . NH;‏ و ‎NT‏ ‏إلى محلول ‎ie‏ من حمض 4-أمينوبيريدين-3 الكريوكسيلي )3 ‎oa‏ 0.013 مول) في 5 تتراهيد روفيوران ‎«(Je S0)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة ‎SOCI2‏ )3.6 مل؛ 5 مول) ولا « ١١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ (01/17)حفزي )30 ميكرولتر) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‎saad‏ 3 ساعات تحت جو من الأرجون ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تمت إذابته فيتتراهيدروفيوران ‎30)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ 0 مل)ء وتم التبريد إلى 0 م وتمت إضافة 7 ع 1013-ميثانول (22 مل). تم تسخين خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات؛ وتم ترشيح الراسب» وتم تركيز الراشح بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎«Sibu‏ 60 جم ‎MeOH%10‏ -9610 -1ا140الاداي كلوروميثان | ‎(DCM)‏
‎Jsasll (DICHLOROMETHANE‏ على 4-أمينوبيريدين-3-كريوكساميد (475 مجم؛ 7 )مم استخدامه في الخطوة التالية بدون أية تنقية. ‎[M+H]+138.33 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-6: ‎OtBu 0‏ ‎o oy‏ ‎om‏ الل ‎x ses‏ ‎gO 5‏ ° 6 إلى محلول ‎ie‏ من 4-أمينوبيريدين-3-كربوكساميد (500 مجم؛ 3.65 ‎Ae‏ مول)؛ حمض 4- ا-بيوتوكسي-4-أوكسو-بيوتانويك (762 ‎«de 1(15/8 (Use Ale 4.38 cane‏ 7.29 مللي مول) ‎(Ng‏ ل١١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎10)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ مل)؛ تمت إضافة 9650 محلول 130 فيأسيتات إيثيل ‎«Je 3.5) (EtOAc) ethyl acetate‏ 5.5 مللي 0 مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 12 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (50 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام داي كلوروميثان ‎x 2)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ 35 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )30 ‎«(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏ ‎csUlfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎«Shs‏ 20 جم ‎MeOH%10‏ -14011-9610الاداي كلوروميثان ‎ DICHLOROMETHANE‏ (0014))_للحصول على +-بيوتيل 4-[(3-كريامويل-4- بيربديل)أمينو]-4-أوكسو -بيوتانوات (500 مجم 9647) كمادة صلبة صفراء. 400[ ‎1H NMR‏ ‎MHz, CDCI3]: § 11.74 (s, 1H), 9.07 )5, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52‏ ‎(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 5.83 (brs, 1H), 2.75-2.70 (m, 2H),‏ ‎+[M+Na] 316.59 : m/z:(ESI+)LCMS .2.68-2.63 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) 0‏ الخطوة-7:
0 | 0 رح 7م5888 ا ‎oP‏ 8 0 إلى محلول ‎ie‏ من +-بيوتيل 4-[(3-كربامويل-4-بيريديل) أمينو]-4-أوكسو-بيوتانوات )900 مجم» 3.071 مللي مول) فيتتراهيد روفيوران ‎«(Je 31) (THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة الماء )0.9 مل)؛ 011120ن645(1 مجم؛ 15.35 مللي مول) عند صفر م. تم إيصال خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎x 2)(EtOAc) ethyl acetate J.)‏ 0 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي (30 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2SO4) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط ‎mete‏ للحصول على المنتج الخام الذي تم غسيله بواسطة بنتان )2 7 15 ‎(Jo‏ للحصول على +-بيوتيل 3-(4-أوكسو- 0 13)-بيريدو[4» 0-3إبيريميدين-2-يل)برويانوات (700 مجم 9683) كمادة صلبة ‎Osh‏ أصفر باهت. ‎[M+H]+ 276.48 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-8: ‎TFA, DCM, Q‏ 0 ‎Or‏ اق _ :6 ‎NPS 0 Step-8 = NAS OH‏ = 0 10 0 9 5 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 3-(4-أوكسو-13!-بيريدو[4» 0-3إبيريميدين-2-يل) برويانوات ‎cane 700)‏ 2.545 مللي مول) فيداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ )26 مل)؛ تمت إضافة 5.7(178 ‎«Je‏ 74.50 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎LOCMS)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض؛ وتم تقطير المادة المتخلفة بشكل مشترك باستخدام تولوين (2 ‎X‏ 10 مل) للحصول على 0 المنتج الخام الذي تم سحنه باستخدام بنتان )2 ‎(Jo 20 X‏ للحصول على حمض 3-(4-أوكسو-
3-بيربدو[4» 3-ل]بيريميدين-2-يل) برويانويك (351مجم؛ 9663) كمادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎[M+H}+ 220.42 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-9: ‎CN‏ ب ‎A i oe‏ ) رسك ‎Z SY T3P, DIPEA, DMF‏ ° ومو ‎RT‏ © 10 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4- أوكسو ‎dd] sup H3=‏ 0-3]بيريميدين -2-يل) ‎sibs‏ ‏)250 مجم 1.141 مللي ‎(dso‏ هيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين-3-كريونيتريلن 6- ‎«sas 256)piperazin-1-ylpyridine-3-carbonitrile hydrochloride‏ 1.361 مللي مول) فيلا ل١١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎«(d= 2.5) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ 0 تمت إضافتداي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎0.4)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ ‎«Ja‏ 2.325 مللي مول) و9650 محلول ‎T3P‏ في أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ )0.75 مل» 1.711 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (25 مل)؛ وتم الاستخلاص باستخدام ‎(gla‏ كلوروميثان ‎«(Je 30 x 3)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ 5 تتم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )10 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (8182504). تم تركيز المذيب بضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 10 جم 9010 ‎—MeOH‏ ‏5 -14011الاداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 6-[4- [3-(4-أوكسو-13)-بيريدو[4» 0-3إبيريميدين-2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل]بيريدين -3- 0 كربونيتريل )45 مجم؛ %10( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]): 6 12.57 (brs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (d,‏ ‎J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H),‏
7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H),
3.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.31 (s, 4H)
.IM+H]+390.63 : m/z:(ESI+)LCMS
‎Jb.‏ 42 -تخليق 6-[4-[3-(4-أوكسو -13١-بيريدو[2»‏ 0-3]بيريميدين-2-يل) برويانويل]
‎6-[4-[3-(4-oxo-3H-pyrido[2,3—d]pyrimidin— ‏ببرازين-1-يل|بيريدين - 3-كريونيتريل‎ 5 2-yl)propanoyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile ‏الخطوة-1:‎ ‎0 0 LDA, THF, -78 °C - 0 -90°C, 2 h 1 ‏المحم‎ + Br gia, TT step1 or 0 NO Bu 1 2 3 0
‏تم تبريد محلول من داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ ‎«Je 4.16( 0‏ 29.3 مللى مول) في تتراهيد روفيوران ‎(THF) TETRAHYDROFURAN‏ جاف
‎(de 60)‏ إلى -78 م في حمام ثلج ‎Gla‏ وأسيتون. تمت إضافة 8011-0 في هكسانات )1.6
‏مولار؛ 18.3 ‎Me 29.3 Je‏ مول) بالتنقيط عند -78 م وتم التقليب لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة
‏أسيتات بنزيل )3.8 ‎«de‏ 26.6 مللي مول) في تتراهيدروفيوران ‎(THF)‏
‎TETRAHYDROFURAN‏ جاف )30 ‎(Je‏ بالتنقيط إلى دورق التفاعل» مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند أقل من -78 م. وعند اكتمال الإضافة؛ تم نقل الدورق إلى حمام ثلج جاف-الأثير ثنائي
‎(E20) Diethyl ether Jl‏ وتم التقليب حتى انخفضت درجة الحرارة إلى أقل من -90 م. تمت
‏إضافة +-بيوتيل 2-بروموأسيتات (5.9 ‎de‏ 40.0 مللي مول) فيتتراهيدروفيوران ‎(THF)‏
‎- ‏بالتتقيط إلى المحلول أعلاه وتم التقليب لمدة ساعة عند‎ (Je 30) TETRAHYDROFURAN
‏0م. تم إخماد خليط التفاعل بالإضافة البطيئة للماء (100 ‎(de‏ تم التسخين إلى درجة ‎Sha‏ ‏0 الغرفة وتم الاستخلاص باستخدام الأثير ثنائي ‎x 2)(Et20) Diethyl ether (ij‏ 150 مل).
‏تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏
‎Sulfate‏ وتم ترشيحها؛ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التى تمت
‏تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 60 جم؛ 965 أسيتات إيثيل ‎(EtOAc)‏
206816 الا1©-هكسان) للحصول على بنزيل +-بيوتيل بيوتان دايوات )2.3 ‎can‏ 9627) كزيت بلون أصفر باهت. ‎+[M+Na] 287.6 :LCMS: m/z‏ الخطوة-2: ‎Pd-C, Ha, THF, SN‏ 0 ‎RT. 16h Ho O'Bu‏ رده وحصم ‎SY Step-2 4 1 5‏ إلى محلول ‎lie‏ من بنزيل -بيوتيل بيوتان دايوات (2.3 ‎Me 8.71 con‏ مول) في تتراهيد روفيوران ‎(THF) TETRAHYDROFURAN‏ جاف )30 ‎«(de‏ 9610 تمت إضافة ‎0.23)Pd-C‏ جم) وتم التقليب تحت جو ‎H2‏ (بالون) ‎saad‏ 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم ترشيح خليط التفاعل خلال السيلايت وتم الغسيل بواسطة 11013 )100 مل). تم تركيز الرشيح 0 في وسط مفرغ للحصول على مادة متخلفة خام تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎«Siu‏ 30 جم 9635 أسيتات ‎ethyl acetate (i)‏ (10/0)-هكسان) للحصول على حمض 1-4-بيوتوكسي-4-أوكسو-بيوتانويك (0.8 جم؛ 9652) كزيت عديم اللون. ‎1H NMR [400 MHz, CDCI3]: § 2.65-2.61 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H),‏ ‎(s, 9H)‏ 1.44.
الخطوة-3: ‎SLIDER, 0‏ 0 ‎NH, Step-3 NZ NH,‏ م 6 5 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 2-أمينوبيريدين-3 الكريوكسيلي )0.9 جم؛ 6.52 مللي مول) فيتتراهيد روفيوران ‎«(de 15)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة ‎EDC HCI‏ ‎aa 1.86) 0‏ 9.78 مللي ‎(dss‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBY)‏
‎1.46)hydroxybenzotriazole NH3‏ جم؛ 9.78 مللي مول) و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎«Js 4.67)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 26.08 مللي ‎(Use‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم تخفيفه بالماء )30 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate 5‏ 75 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )2 ‎x‏ 40 مل)؛ محلول ملحي (40 مل)؛ وتم فصلهاء وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504/)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 20 ‎con‏ 1660 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)-هكسان) للحصول على 2-أمينوبيريدين-3-كريوكساميد (0.4 جم؛ 0 %45( كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+138.3 :LCMS: m/z‏ الخطوة-4: 0 ‎oN,‏ السلا ا ل ‎N J on‏ يمع - ‎Sl + wo SY‏ ‎O‏ 7 4 6 إلى محلول ‎ie‏ من 2-أمينوبيريدين -3-كريوكساميد )0.35 ‎can‏ 2.55 مللي مول) في ‎“NN‏ ‏5 داي ميثيل فورماميد ‎«(Je 157)01/5( N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة حمض 4--بيوتوكسي-4-أوكسو -بيوتاتويك (0.66 جم 3.83 ‎Ak‏ مول) ‎1.45)HATU‏ ‎oa‏ 3.83 مللي مول) و ‎«J« 0.7) Et3N‏ 5.04 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند 60 م لمدة 24 ساعة ‎cfs TLC)‏ الاستهلاك الكامل ل ‎(SM‏ تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (30 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏ ‎X 3( 0‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )2 ‎X‏ 30 مل)؛ محلول ملحي )30 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم 5011216 ‎Sodium‏ (0182504/)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود
)200-100 جل ‎aa 10 (Shu‏ %2 -46011اداي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE‏ للحصول على +-بيوتيل 4-[(3-كربامويل -2-بيربديل)أمينو]-4- أوكسو-بيوتانوات )22 .0 ‎‘a>‏ %26( كمادة صلبة بلون أصفر ‎cab‏ . ‎M+H]+ 294.6 :LCMS: m/z‏ الخطوة-5: ‎LIOH.H,0, o‏ 0 ‎THF/H,0,‏ ‏مطح ‎6h‏ 090-87 مطح ‎ZN 2 O'Bu‏ 2 8 0 7 إلى محلول ‎lite‏ من +-بيوتيل 4-[(3-كربامويل-2-بيربديل)أمينو]-4-أوكسو-بيوتانوات (0.22 جم؛ 0.75 مللي مول) فيتتراهيد روفيوران ‎(Je 8)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ والماء ‎(Je 0.3)‏ عند 0 م؛ تمت إضافة ‎0.16)LIOH H20‏ جم؛ 3.88 مللي مول). تم إيصال خليط 0 التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم التقليب لمدة 6 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)» وتم تخفيفه بالماء (10 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) ethyl (iy)‏ ‎X 2)acetate‏ 75 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )20 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على +-بيوتيل 3-(4-أوكسو -13١-بيريدو[2»‏ 0-3]بيريميدين-2-يل)بروبانوات (140 ‎(ade 15‏ %63( كمادة صلبة بلون أصفر ‎cab‏ . ‎IM+H]+276.4 :LCMS: m/z‏ الخطوة-6: 0 0 ‎Ory RT.30 Or‏ ‎N? NPS OB steps SW NPS OH‏ ‎TFA 0‏ و 060 8
إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 3-(4-أوكسو -13-بيريدو[2» 4-3إبيريميدين -2-يل)برويانوات ‎(Use le 0.50 cpa 0.14)‏ فيداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ )5 ‎(da‏ تمت إضافة ‎1.1)TFA‏ مل؛ 15.0 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط مخفّض للحصول على 3-حمض (4- أوكسو-13١-بيريدو[2»‏ 0-3إبيريميدين-2-يل) برويانويك» ملح حمض تراي فلورو أسيتيك (0.14 ‎con‏ 9675)؛ حيث تم نقله إلى الخطوة التالية دون مزيد من التنقية كسائل بلون أصفر باهت. ‎IM+H]+ 220.3 :LCMS: m/z‏ الخطوة-7: ‎in EtOAc CN‏ ‎LT‏ ~ طحم ‎or” ol oh our‏ + حم ‎Step-7 NZ Sy‏ ب ‎Nd a i)‏ ‎TFA‏ ‏10 10 9 إلى محلول ‎ie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13١-بيريدو[2»‏ 4-3]بيريميدين-2-يل) بروبانويك؛ وملح حمض تراي فلورو أسيتيك (0.087 ‎can‏ 0.39 مللي مول) وهيدروكلوريد 6-ببرازين-1-يل بيريدين -3-كريونيتريل 6- ‎piperazin—1-ylpyridine—3—carbonitrile hydrochloride‏ )0.133 جم 0.59 مللي ‎(se‏ فيلا ‎oN‏ ميثيل فورماميد -لاء! ‎(DMF)‏ ‎(Je 4) DIMETHYLFORMAMIDE 5‏ تمت إضافة داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎«ds 0.14) DISOPROPYLETHYLAMINE‏ 0.79 مللي مول) و9050 محلول ‎T3P‏ ‏فيأسيتات إيثيل ‎Ale 0.78 «Je 0.5)(EtOAC) ethyl acetate‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل ‎(de 10) lll‏ .وتم الاستخلاص باستخدام داي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎x 3)DICHLOROMETHANE 0‏ 30 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )10 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم 5011216 ‎Sodium‏ (0182504/)وتم تركيزها للحصول على المنتج الخام )150 ‎(LCMS_%54 cane‏ حيث تمت تنقيتها بشكل تحضيري
للحصول على 6-[4-[3-(4-أوكسو-13١-بيريدو[2»‏ 0-3]بيريميدين -2-يل) برويانويل] ببرازين - 1 -يل ]بيريدين- 3- كريونيتريل (29 مجم؛ 18 %( كمادة صلبة بيضاء. ‎(brs, 1H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.6‏ 12.49 ة ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]:‏ ‎Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88‏ ‎(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J - 9.2 5‏ ‎Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.93‏ ‎.(s, 4H)‏ ‎[M+H]+390.67 :LCMS: m/z‏ . مثال 43 -تخليق 6-[4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بيوتانويل] ببرازين-1- 0 يل]بيريدين -3-كريونيتريل ‎6-[4-[3—(4-oxo-3H-quinazolin-2-‏ ‎yl)butanoyl]piperazin—1-yl]pyridine-3-carbonitrile‏ ‏الخطوة-1: ‎i) KOH, BnBr, Toluene,‏ ‎reflux, 5 h‏ ‎O ii) KOH, MeOH, H,0, 0‏ 80 طق ‎reflux‏ ‎Step-1, 2 5 Oy on‏ >< 2 1 تمت إضافة ‎KOH‏ مسحوق (6.0 جم؛ 0.10 مول) إلى محلول من 3-ميثيل تتراهيد روفيوران-2- أون )2.0 ‎aa‏ 0.02 مول) وبروميد بنزيل )14.0 ‎can‏ 0.08 مول) في تولوين (36 مل). تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند 110 م لمدة 5 ساعات وتمت إزالة التولوين تحت التفريغ للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت إذابتها في ‎40)MeOH‏ مل). تمت إضافة ‎KOH‏ (2.0 جم؛ 5 مول) والماء (20 مل) إلى المحلول السابق وتم تسخين خليط التفاعل حتى درجة الارتجاع لمدة 16 ساعة. تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم الغسيل بواسطة الأثير ثنائي ‎SO x 2)(Et20) Diethyl ether Jal 0‏ مل)؛ تم تحميض الطبقة المائية إلى الرقم الهيدروجيني = 3-2 باستخدام كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ مركز؛ وتم الاستخلاص باستخدام داي كلوروميثان ‎x 3)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ 50 مل). تم تجفيف
المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2S04) Sodium sulfate‏ وتم ترشيحهاء وتم تركيزها تحت التفريغ للحصول على حمض 4-بنزيلوكسي-2-ميثيل-بيوتانويك )3.4 جم؛ 9681) كزبت بلون أصفر باهت. ‎1H NMR [400 MHz, CDCI3]: § 7.37-7.26 (m, 5H), 4.53-4.50 (m, 2H),‏ ‎(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.76- 5‏ 3.54 ‎(m, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H)‏ 1.68 الخطوة-2: ‎o 0‏ ‎HATU, Et3N,‏ 0 ‎Boon . Cop DMF, 80 oC. 6h Cp‏ ‎NH2 Step-3 NH‏ دخ 4 3 2 إلى محلول ‎cilia‏ من 2-أمينوبنزاميد (0.3 ‎con‏ 2.20 مللي مول) ‎(NE‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎«(Je 5)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE 0‏ تمت إضافة حمض 4-بنزيلوكسي-2- ميثيل-بيوتانويك )0.59 ‎can‏ 2.83 مللي مول) ‎L25)HATU‏ جم؛ 3.28 مللي مول) و ‎Ale 4.35 «Je 0.61)Et3N‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند 0م لمدة 6 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (30 ‎(Je‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 50 _مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )2 ‎X‏ 30 مل)؛ محلول ملحي )30 ‎(Je‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎«Sibu‏ 20 جم 9630 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)-هكسانات) للحصول على 4(1-2-بنزيلوكسي-2-ميثيل -بيوتانويل)أمينو ‎asl‏ (0.63 جم؛ 9679) كسائل عديم اللون. ‎[M+H]+327.6 :LCMS: m/z 20‏ . الخطوة-3:
0 0 ‎Co 2N NaOH,‏ ‎reflux, 3 h NH‏ ‎NH Step-4 So JN‏ ‎OPN N‏ 4 تم تقليب 2-[(4-بنزيلوكسي-2-ميثيل-بيوتانويل) أمينو] بنزاميد )0.63 جم؛ 1.93 مللي مول) في 2 ع هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ مائي (12 ‎(de‏ عند 0م لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 م وتم 5 التحميض باستخدام كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ 2 ع مائي ‎As‏ الرقم الهيدروجينيى = 4-3 وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 0 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي (30 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدامكبربتات الصوديوم ‎235(Na2S04) Sodium sulfate‏ تركيزها بضغط مخفّض للحصول على 2-(3-بنزبلوكسي-1-ميثيل-بروبيل)-13ا-كينازولين-4- أون )450 ‎cane‏ 9667) تم 0 ااستخدامه فى الخطوة التالية بدون ‎Al‏ تنقية. ‎[M+H]+309.5 :LCMS: m/z‏ الخطوة-4: ‎THF, 0‏ ,ولا ‎Q Pd/C,‏ ‎Cr RT, 5h NH‏ ‎NNO Step-5 CLE or‏ 6 5 إلى محلول ‎lie‏ من 2-(3-بنزيلوكسي-1-ميثيل-بروبيل)-13!-كينازولين -4- أون )0.55 جم؛ ‎A 1.78 5‏ مول) فيتتراهيد روفيوران ‎(de 15)(THF) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة ‎jes 0‏ 00-0 )%50 رطب» 1.0 ‎(an‏ وتم التقليب تحت ‎H2‏ (بالون) لمدة 5 ساعات ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم ترشيح خليط التفاعل من خلال السيلايت؛ وتم غسيلها بواسطة تتراهيدروفيوران ‎(THF) TETRAHYDROFURAN‏ )30 مل). تم تركيز الرشيح في وسط مفرغ للحصول على 2-(3-هيدروكسي-1-ميثيل-بروييل)-13١-كينازولين‏ -4- أون )0.3 ‎aa 20‏ 9678) كمادة صلبة مائلة للبياض.
‎[M+H]+219.49 :LCMS: m/z‏ الخطوة-5: ‎Q DMP, DCM, 0‏ ‎NH 0°CRT, 5h Cr‏ ‎PN Step-6 NY H‏ 0 7 6 إلى محلول مقلّب من 2-(3-هيدروكسي-1-ميثيل-بروييل)-13-كينازولين -4- أون (0.40 جم؛ ‎Me 1.83 5‏ مول) فيداي كلوروميثان ‎Hy «(Je 25) (DCM) DICHLOROMETHANE‏ إلى 0 ‎a‏ تمت إضافة ‎Dess-Martin‏ بيريودينان )0.85 جم؛ 2.00 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏ 86 مشبّع ‎Sle‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAc) ethyl acetate‏ 0 30 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )25 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504/)وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود بجل سيليكا (200-100 جل ‎can 10 «(Silas‏ 9615 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/80)-هكسان) للحصول على 3- (4-أوكسو-13'ا-كينازولين-2-يل) بيوتانال (220 ‎ane‏ 9656) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+217.5 :LCMS: m/z 5‏ الخطوة-6: و8100 ‎NaClO;,‏ ‎2-methyl-2-butene, 0‏ 0 ‎THF 0‏ ,)2:1( 8001:1120 1 ٍْ ‎NH 0°C-RT. 12h NH‏ ‎NY H Step-7 Nr‏ 0 0 8 7 إلى محلول ‎ie‏ من 3-(4-أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) بيوتانال )0.20 جم؛ 0.92 مللي مول) في تتراهيدروفيوران ‎ve «(Jo 10) (THF) TETRAHYDROFURAN‏ 25 تمت
إضافة 1-80 (5 مل)» ماء )1.5 مل) و2-ميثيل-2-بيوتين )0.51 ‎can‏ 7.28 مللي ‎(se‏ ‏متبوع بواسطة ‎cpa 0.25) NaClO2‏ 2.77 مللي مول) 5 ‎NaH2PO4 H20‏ (0.43 جم 2.75 مللي مول). تم إيصال خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب لمدة 12 ساعة؛ وتم تخفيفه بالماء (15 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎2)(EtOAc) ethyl acetate‏ *30 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي (25 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504/)وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على ‎sald)‏ المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎(Sus‏ 10 جم 9610 -48011/اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على حمض 3-(4-أوكسو-13-كينازولين-2-يل) بيوتانويك (150 ‎cane‏ 9652) تم نقله إلى الخطوة 0 التالية دون مزيد من التنقية. ‎[M+H]+233.4 :LCMS: m/z‏ الخطوة-7: ‎oN‏ ‎N‏ ‏© 9 ° 8 إلى محلول ‎ie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13!-كينازولين-2-يل) بيوتانويك )0.15 جم؛ 0.64 5 مللي مول) و6-ببرازين-1-يل بيريدين -3-كربونيتريل )0.15 ‎Me 0.71 can‏ مول) في ‎“NN‏ ‎gla‏ ميثيل فورماميد ‎(de 5) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافةا410 ‎con 0.18) EDC‏ 0.96 مللي ‎«(Use‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBt)‏ ‎«aa 0.13)hydroxybenzotriazole‏ 0.96 مللي مول) و داي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(Use Ale 1.93 «Je 0.34)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ تحت جو من الأرجون وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتم تخفيف المادة المتخلفة بالماء ‎(de 30)‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )2 ‎X‏ 25 مل)؛ محلول ملحي )20 مل)؛ وتم
تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎(Na2SO4) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام )00 1 مجم؛ ‎LCMS%71‏ ( ؛ حيث تمت تنقيتها بشكل تحضيري للحصول على 6-[4-[3-(4- أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بيوتانويل] ببرازين-1-يل] بيريدين - 3 -كربونيتريل (25 مجم؛ %9( كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: § 12.19 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 5‏ ‎1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.70‏ ‎(m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 ) J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.62-3.51 (m, 4H), 3.25-3.08 (m, 2H ),‏ 9.2 ‎(m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H)‏ 2.64-2.59. ‎[M+H]+403.7 :LCMS: m/z 0‏ ‎Jus‏ 44 -تخليق ‎S5)-3]-4-(S3)]-6‏ 6-داي فلورو -4-أوكسو-13!-كينازولين -2-يل) بروياتويل]-3- ميثيل - ببرازين -1 - يل إبيريدين -3-كريونيتريل ‎6-[(3S)-4-[3—(5,6-difluoro—‏ ‎4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)propanoyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]pyridine—‏ ‎3—carbonitrile‏ ‏5 الخطوة-1: ‎Boc,0, THF, 7‏ 1 ‎“OL RT, 12h aol‏ ‎NH, Step? NHBoc‏ 2 1 تمت إضافة داي -+-بيوتيل داي كربونات )3.0 جم؛ 23.2 ‎Ae‏ مول) إلى 3 4-داي فلوروأنيلين )5.5 جم» 25.2 ‎Ae‏ مول) في تتراهيدروفيوران ‎(THF) TETRAHYDROFURAN‏ جاف )45 مل) وتم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى 0 الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتم غسيل المادة المتخلفة بهكسانات (15 مل). تم تجفيف المادة الصلبة البيضاء تحت تفريغ مرتفع للحصول على
+-بيوتيل ‎(3)-N‏ 4-داي فلوروفينيل) كريامات (5 ‎con‏ %93( تم استخدامه في الخطوة التالية بدون أية تنقية.
IH NMR [400 MHz, CDCI3]: § 7.45-7.40 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), .6.92-6.89 (m, 1H), 6.45 (brs, 1H), 1.51 (s, OH)
A4[56-M+H] 174.4 :LCMS: m/z 5 ‏الخطوة-2:‎ ‎t-BuLi, Methyl
F Chloroformate, F 0 ‏رج‎ THF, -78°C, 5 h “OY
NHBoc 2 NHBoc 2 3 إلى محلول ‎lie‏ من ‎Ndssat‏ =)3 4-داي فلوروفينيل)كريامات )1 جم؛ 4.36 مللي ‎(Use‏ ‎THF 3‏ )30 مل) عند -78م؛ تمت إضافةناد8- )7.54 مل؛ 9.82 مللي مول)بالتنقيط وتم 0 التقليب لمدة 3 ساعات. تمت إضافة إيثيل كلوروفورمات (0.48 جم؛ 5.1 مللي ‎(Use‏ ببطء إلى ‏خليط التفاعل عند -78 م وتم التقليب ‎saad‏ ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). ‏تم إيصال خليط التفاعل إلى 0م؛ وتمت معالجته بمحلول كلوريد آمونيوم مشيّع مائي (24 مل) ‏على مدى 10 دقائق ثم تمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام أسيتات إيثيل ‎(Je 100)(EtOAC) ethyl acetate‏ وماء (50 مل). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAC) ethyl acetate‏ 30 مل). تم غسيل المستخلصات ‏العضوية المجمّعة بمحلول ملحي (50 ‎«(Je‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04)‏ ‎«Sodium sulfate‏ وتم ترشيحها وتركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام ‏التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎aa 20 (Sh‏ 962 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (0/6))-هكسان) للحصول على ‎Ji‏ 6- (1-بيوتوكسي كريونيل أمينو)-2؛ 3-داي فلورو-بنزوات (0.5 جم %38( كمادة صلبة بيضاء .
1H NMR [400 MHz, CDCI3]: 6 9.44 (brs, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.30- 7.23 (m, 1H), 4.45 (9, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, .3H) +[100-M+H] 202.4 :LCMS: m/z ‏الخطوة-3:‎ 5 "9 TFA DCM, 7
Oe RT, 12h >.
Step 3
NHBoc TFA ‏ولا‎ 4 3 إلى محلول ‎lie‏ من إيثيل 6- ‎Sint)‏ كربونيل أمينو)-2؛ 3-داي فلورو-بنزوات (0.5 جم؛ ‎(Ake 1.66‏ مول) في داي كلوروميثان ‎14)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ مل)؛ تمت إضافة ‎(Je 2.27) TFA‏ بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 12 ساعة ‎TLC)‏ أشار 0 إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط مخفّض للحصول على إيثيل 6-أمينو-2؛ 3-داي فلورو-بنزوات )0.43 جم %89(( حيث تم نقله إلى الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎[M+H]+202.3 :LCMS: m/z‏ الخطوة-4: ‎F LiOH.H,0, THF, F‏ ‎Fu g oo HO, RT, 18h F_ 0 oo‏ ‎Step 4‏ ‎NH, .TFA NH;‏ ‏15 5 4 إلى محلول ‎lie‏ من إيثيل 6-أمينو-2؛ 3-داي فلورو-بنزوات )0.43 ‎Ale 1.44 con‏ مول) في ‎(Je 15 «1 :2( 120:1‏ تمت إضافة ‎0.46)LIOHH20‏ جم؛ 14.3 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ تم التحميض باستخدام كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ 1 ‏20 ع حتى رقم هيدروجيني = 5-4 وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) ethyl Ji)‏
16 مل). تم فصل الطبقة العضوية» وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (8182504)غير مائي وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على حمض 6- أمينو-2» 3-داي فلورو-بنزويك )0.2 جم؛ %80( حيث تم نقله إلى الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎[M+H]+174.39 :LCMS: m/z 5‏ الخطوة-5: م ع ‎F EDC.HCI,‏ 1 1 م2 مسري ‎NH,‏ لل ا ‎NH, Step 5 NH,‏
6 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 6-أمينو-2؛ 3-داي فلورو-بنزويك )0.7 جم؛ 4.0 مللي مول) في ‎THF‏ )15 مل)؛ تمت إضافةا10) ‎EDC‏ )1.15 جم؛ 6.0 مللي مول) ‎0.91)HOBt-NH3‏
‎a 10‏ 0.0 مللي ‎(se‏ داي أيزوبروبيل ‎(DIPEA) onl di)‏ ‎2.17)DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ ملء؛ 12.0 مللى مول) تحت جو من الأرجون وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتم تخفيف المادة المتخلفة بالماء البارد )40 ‎(Je‏ ‏و أسيتات إيثيل ‎100)(EtOAc) ethyl acetate‏ مل).
‏15 تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم الغسيل بالماء البارد )2 ‎x‏ 20 مل) محلول ملحي )2 ‎(Je 20 x‏ ‘ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎219(Na2804) Sodium sulfate‏ تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل ‎(aa 20 «Subs‏ 9625 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/0)-هكسان) للحصول على 6-أمينو -2 3-داي ‎gid‏ بنزاميد (0.45 جم؛ %65( كمادة صلبة بيضاء .
‎[M+H]+173.4 :LCMS: m/z 0
الخطوة-6: ‎O‏ ع ‎F © O F NH,‏ ‎AcOH, RT, 3 h‏ م ‎Or‏ ‎NH‏ - + 2 الخ ‎NH, 5 Step-6‏ 0 8 7 6 إلى محلول ‎lie‏ من 6-أمينو-2؛ 3-داي فلورو-بنزاميد )0.45 ‎can‏ 2.61 مللي مول) في ‎(Je 4.5)AcOH‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة أنهيدريد سكسينيك )0.31 جم؛ 3.13 مللي مول) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم صب خليط التفاعل في ماء ‎De‏ بالثلج )10 مل) وتم التقليب لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة؛ وتم الغسيل بالماء (10 مل)؛ أسيتون بارد ‎Je 5)‏ ( وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على ‎aan‏ 4- )2 -كريامويل -3) 4-د اي فلورو- أنيلينو)-4-أوكسو -بيوتانويك )500 ‎cane‏ 91670) تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من 0 التنقية. ‎[M+H]+273.5 :LCMS: m/z‏ الخطوة-7: ‎F 0‏ ‎F 0‏ ‎Cr NH, Zea “Or NH‏ ااي - ‎NH‏ ‎Step-7 NZ OH‏ 0 8 تم تقليب ‎aan‏ 4-(2-كريامويل-3؛ 4-داي فلورو-أنيلينو)-4- أوكسو -بيوتانويك (0.50 جم ‎Ae 1.83 5‏ مول) في هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ 2 ع مائي (5 ‎(de‏ ‏عند 100 م ‎sad‏ 3 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 م وتم التحميض باستخدامكلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ 2 ع مائي حتى رقم هيدروجيني = 4-3 وأثناء ذلك ترسبت مادة صلبة. تم تقليب المعلق عند صفر م لمدة 30 دقيقة؛ وتم ترشيحه؛ وتم الغسيل بالماء (10 مل)؛ أسيتون بارد (2 مل) وتم تجفيفه تحت
تفريغ مرتفع للحصول على ‎aan‏ 5-3 6-داي فلورو-4-أوكسو-13!-كينازولين -2-يل)
بروبانويك (300 مجم 9665) تم استخدامه فى الخطوة التالية بدون أية تنقية.
[M+H]+255.46 :LCMS: m/z
الخطوة-8:
ا حر ‎LJ CN‏ ‎DMA, 60 °C, ~ ry‏ ,و60»! 4 ‎N“ °N‏ ا ‎HN 2h‏ م ‎Step-8‏ ب : 10 12
إلى محلول ‎lie‏ من (52)-2-ميثيل ببرازين )0.30 جم؛ 2.1 مللي مول) في 01/8 )6 ‎«(de‏
تمت إضافة 6 كلوروبيريدين-3-كريونيتريل (0.29 جم؛ 2.3 مللي ‎(Use‏ وكربونات البوتاسيوم )
‎.K2CO3) POTASSIUM CARBONATE‏ تم تسخين خليط التفاعل الناتج إلى 60 م لمدة
‏ساعتين ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء البارد ‎(de 20( 0‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate‏ 25 مل). تم
‏غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء البارد )20 ‎(de‏ ومحلول ملحي (2 ‎X‏ 20 مل). تم
‏فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium sulfate‏
‏وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التى تمت تنقيتها بكروماتوجراف
‏العمود )200-100 جل سيليكا. 10 ‎<p>‏ 9610 -1ا60//اداي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE 5‏ للحصول على 6-[(53)-3-ميثيل ببرازين-1-يل]بيريدين -3-
‏كريونيتريل )0.29 ‎can‏ 9667) كمادة صلبة مائلة للبياض.
‎[M+H]+203.4 :LCMS: m/z
‏الخطوة-9:
‎F N EDC.HCI CN‏ للم ملل ‎Em‏ تك . ‎Cx‏ ‎N :‏ : ع 0 8 ‎o‏ . إلى محلول مقلَّب من حمض 3-(5)؛ 6-داي فلورو-4- أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويك )0.25 جم؛ 1.0 مللي ‎(Use‏ و6-[(53)-3-ميثيل ببرازين-1 -يل]بيريدين -3-كربونيتريل (0.19 جم 1.0 مللي مول) فيلا ‎oN‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) NN-‏ ‎(Je 5) DIMETHYLFORMAMIDE 5‏ تمت إضافة ‎0.28)EDC HCI‏ جم 1.4 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎(Use Ale 1.4 aa 0.22)(HOBY) 1-hydroxybenzotriazole‏ و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎«Js 0.5)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 2.9 مللي ‎(Use‏ تحت جو من الأرجون وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتم تخفيف 0 المادة المتخلفة بالماء ‎ful‏ بالثلج )30 مل) و أسيتات إيثيل ‎50)(EtOAc) ethyl acetate‏ مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم الغسيل بالماء المبزّد بالثلج (2 ‎X‏ 15 مل)؛ محلول ملحي )2 ‎«(Je 15X‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (2182504/)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام )200 ‎(LOMS 9647 cane‏ حيث تمت تتقيتها بشكل تحضيري للحصول على 6-[(53)-4-[3-(5؛ 6-داي فلورو -4-أوكسو -13١-كينازولين-‏ 2-يل) برويانويل]-3-ميثيل- ببرازين -1 -يل]بيريدين -3-كريونيتريل (40 مجم %9( كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [400 MHz, CDCI3]: § 12.33 (brs, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H),‏ 7.86 ‎(m, 1H), 4.55-4.34 (m, 1H), 4.30-3.86 (m, 3H), 3.49-3.42 (m,‏ 6.95-6.91 ‎1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 4H), 1.20- 0‏ ‎(m, 3H)‏ 0.98. ‎[M+H]+439.7 :LCMS: m/z‏
مثال 45 -تخليق 2-[4-[3-(4-أوكسو -13!-كينازولين-2-يل) ‎[distin‏ ببرازين-1- يل إبيريميدين -5-كريونيتريل الخطوة-1: ‎Br‏ ,و0 مم ‎oc 1,4-Dioxane, =‏ ‎or + ONE or 4h NY‏ ‎aN HN. soot ONTO‏ ‎ep NM‏ 3 806 2 1 إلى محلول من 5-برومو-2-كلورو -بيريميدين (0.5 جم؛ 2.58 مللي مول) في 1 4-داي أوكسان )20 مل)؛ تمت إضافة +-بيوتيل ببرازين- 1‏ -كريوكسيلات ‎tert-butyl piperazine-‏ ‎«an 0.722) 1-carboxylate‏ 3.88 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم ‎K2CO3)‏ ) ‎POTASSIUM CARBONATE‏ )0.713 جم» 5.17 ‎(Ale‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل حتى درجة الارتجاع لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة 0 البادثة). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء )20 ‎(do‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء )2 ‎(Je 40 x‏ ¢ محلول ملحي ) 1 ‎x‏ 40 مل) وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة. تمت تنقية المادة المتخلفة بشكل أكبر بكروماتوجراف العمود )200-100 جل 5 ميليكاء 15 ‎cpa‏ 9610 أسيتات ‎(luSa—(EtOAC) ethyl acetate (i)‏ للحصول على +- بيوتيل 4-(5- بروموبيربميدين -2-يل) ببرازين-1 - -كريوكسيلات (0.7 جم %78( كمادة صلبة بيضاء . ‎(s, 2H), 3.75 ) J = 4.8 Hz, 4H), 3.47‏ 8.29 ة ‎1H NMR [400 MHz, CDCI3]:‏ ‎.(t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H)‏ ‎[M-tBu]+ 287.44 :LCMS: m/z 20‏ الخطوة-2:
Br Zn(CN), X-phos, CN
NT 5 ‏كيم‎ >
Pd(PPhs)s, DMF, ‏ال‎ 100°C, 18 h ~ AT
Bos 3 Step-2 pos 4 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 4-(5-بروموبيريميدين -2-يل) ببرازين-1-كربوكسيلات (500 مجم 1.46 مللي مول) فيلا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) NN-‏ ‎(Je 15) DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة20)011(2 )513 مجم 4.37 مللي ‏5 مول) ‎X-phos‏ )34 مجم؛ 5 1 .0 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم نزع الغازات من خليط ‏التفاعل بغاز الأرجون ‎sal‏ 20 دقيقة؛ وبعد ذلك تمت إضافة ‎168)Pd(PPh3)4‏ مجم؛ 0.15 ‎le‏ مول) وتم التسخين عند 100 م لمدة 18 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة ‏البادئة) ‎٠‏ تم إيصال خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء )20 مل) وتم ‏الاستخلاص باستخدام أسيتات إيتيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 100 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء )2 ‎(Je 40 x‏ ¢ محلول ملحي ) 1 ‎(Je 40 x‏ ‘ وتم تجفيفها ‏باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول ‏على المادة الخام. تمت تنقية المادة الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 12 جم؛ ‏0 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/80)-هكسان) للحصول على ‎dist‏ 4-(5- ‏سيانوبيربميدين -2-يل) ببرازين - 1 -كريوكسيلات (300 مجم؛ 1 %7( كمادة صلبة بيضاء . ‎M+H]+ 290.49 :LCMS: m/z 5‏ ‏الخطوة-3: ‎or 4M HCl in Di or ‎in Dioxal
ANE BORLA ‏ايم‎ ‎Boe” Stop-3 ‏ل‎ HCl 4 5 ‏إلى محلول ‎Cie‏ من +-بيوتيل 4-(5-سيانوبيريميدين-2-يل) ببرازين-1-كربوكسيلات )300 ‏مجم؛ 0.5 مللي مول) في ‎(gla‏ كلوروميثان ‎(Jo 5()0014( DICHLOROMETHANE‏ عند 20 تمت إضافة كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ 4 ع في داي أوكسان )5 ‏مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‎sad‏ 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى
الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط ‎(aide‏ للحصول على المادة المتخلفة الخام الذي تم غسيله بواسطة الأثير ثنائي ‎(Je 5)(Et20) Diethyl ether Ji‏ وتم تجفيفه تحت التفريغ للحصول على هيدروكلوريد 2-ببرازين-1-يل بيريميدين -5-كربونيتريل (200 مجم؛ %80( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+190.46 :LCMS: m/z 5‏ الخطوة-4: ‎DIPEA, 0 86‏ 5و7 0 ‎ye‏ ‏طح 6 ‎AN . Cry DMF, RT, 8 h‏ الم 00 = ‎HN N Step-4 2 NA‏ ‎ep N oy‏ رح ب 1 إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 2-ببرازين-1-يل بيريميدين-5-كريونيتريل )130 مجم؛ 0.69 مللي ‎(Use‏ وحمض 3-(4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويك 3-)0*0-311-4- ‎100)quinazolin—-2-yl)propanoic acid 10‏ مجم 0.46 ‎Ak‏ مول) فيلا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )2 مل)؛ تمت إضافة داي أيزوبروبيل ‎(iy)‏ أمين ‎Ak 1.38 «Js 0.3)(DIPEA) DISOPROPYLETHYLAMINE‏ مول) و ‎291)T3P‏ مجم؛ 0.92 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‎sad‏ 8 ساعات ) ‎TLC‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء )10 مل) وتم الاستخلاص في أسيتات ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate (iy)‏ 40 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بالماء ‎X 3) HL‏ 20 مل)؛ محلول ملحي )20 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة. تمت تنقية المادة المتخلفة الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 10 جم؛ 5 -6011//اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على 2-[4- 0 [3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل]بيريميدين -5-كربونيتريل (30 مجم؛ 16 %( كمادة صلبة بيضاء .
1H NMR [400 MHz DMSO-d6]: § 12.20 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.06 (dd,
J=17.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47- 7.43 (m, 1H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81 ) J = 4.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J .= 4.8 Hz, 2H), 3.57 ) J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 4H)
M+H]+390.67 :LCMS: m/z 5 - ‏مثال 46 -تخليق 2-ميثيل-5-[4-[3-(4-أوكسو -13-كينازولين -2-يل) بروبانويل] ببرازين‎ 2-methyl-5-[4-[3-(4-oxo-3H-quinazolin-2- ‏بيرازول-3-كريونيتريل‎ [di] yl)propanoyl]piperazin—1-ylpyrazole-3-carbonitrile ‏الخطوة-1:‎ ‎H ‎O~__OMe ~N-NH, 50 OH
Meom:0 70°C, 221 wo, _[
Step-1 o 1 160 ~O 1 2 10 8) ‏مل؛ 0.12 مول) إلى محلول من داي ميثيل بيوت-2-اينديوات‎ 17.3) E3N ‏تمت إضافة‎ ‏وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة‎ (Je 40)H20 (Je 80) MeOH ‏مللي مول) في‎ 0.05 «pa ‏دقيقة. تمت إضافة كبريتات هيدرازين ميثيل )8.92 جم؛ 61.9 مول) وتم تقليب خليط‎ 30 sad ‏التفاعل عند 70 م لمدة 22 ساعة. أتيح للمحلول الثبات عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتم‎ ‏ترشيح المادة الصلبة؛ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على ميثيل 5-هيدروكسي-2-ميثيل-‎ 5 ‏كمادة صلبة بلون بني باهت.‎ )7040 can 3.5) ‏بيرازول-3-كريوكسيلات‎ ‎IM+H]+157.3 :LCMS: m/z ‏الخطوة-2:‎ ‎OH 7120, Pyridine, DCM, oTf wo, 0°C-RT, 2h eo, 3, z N Step-2 d N 2 3
إلى محلول ‎lie‏ من ميثيل 5-هيدروكسي -2-ميثيل-بيرازول-3-كربوكسيلات (0.3 جم؛ 1.92 مللي مول) فيداي كلوروميثان ‎(Je 30)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ عند صفر ‎cp‏ تمت إضافة بيريدين (0.18 ‎can‏ 2.30 مللي مول) متبوع بواسطة 120 )0.59 ‎can‏ 2.11 مللي مول) بالتنقيط. تم تسخين خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعتين ‎TLC) 5‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تسخين خليط التفاعل ببطء وتم تخفيفه بالماء ‎(Ja 15)‏ وتم الاستخلاص باستخدام داي كلوروميثان ‎2)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ 9 مل). تم ‎due‏ المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )25 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على ميقيل 2-ميثيل-5-(تراي فلوروميثيل سلفونيلوكسي) بيرازول-3-كريوكسيلات )580 مجم ‎o(%93 0‏ حيث تم نقله إلى الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎:LCMS: m/z‏ 289.4 +[1/1+11]. الخطوة-3: ‎HO‏ ‎OTf PdCL,(dppf).DCM. dppf, KOAc, 58-0‏ ‎Tlf dioxane, 90 °C, sealed tube, 4 h wo,‏ . ل" ‎V Jd © Step-3 0 N‏ 0 4 3 تمت تعبئة أنبوب مزود بمائع تسرب باستخدام ميثيل 2-ميثيل -5- (تراي فلوروميثيل سلفونيلوكسي) بيرازول-3- كريوكسيلات؛ (7. 1 جم؛ 5.90 مللي مول)ء؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون (64. 1 جم؛ 8 مللي مول)» ‎1.73)KOAC‏ جم؛ 17.6 مللي مول) في 1. 4-داي أوكسان (40 ‎(de‏ وتم نزع الغازات تحت2ل! لمدة 15 دقيقة. تمت إضافة ‎Ae 0.29 can 0.15) Dppf‏ مول) و2ا0012)0001(.01120© )0.24 ‎«aa‏ 0.29 مللي مول) وتم نزع الغازات مرة ‎gal‏ تحت ‎N2‏ ‏لمدة 10 دقيقة أخرى. تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند 90م لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى 0 الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)» وتم تخفيفه باستخدام تولوين )30 مل)؛ ماء )20 ‎(de‏ وتم ترشيحه من خلال طبقة ©116ا08.تم غسيل ‎sald‏ السيلايت بتولوين (50 مل)؛ وتم فصل نواتج الغسيل العضوية المجمعة؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎~is(Na28S04) Sodium sulfate‏ تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تم سحنها باستخدام بنتان )70
‎(Ue‏ وتم ترشيحها. تم تركيز طبقة البنتان بضغط ‎(mite‏ للحصول على حمض (5-ميثوكسي كريونيل-1 -ميثيل-بيرازول-3-يل) بورونيك (1 ‎can‏ %92( كمادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎[M+H]+185.5 :LCMS: m/z‏ الخطوة-4: ‎HO N-Boc-piperazine, NBoc‏ ‎Boon aORREE) ()‏ ا ‎wo, 4h‏ ‎N’ Step-4 wo,‏ ‎N‏ | 0 ‎o |‏ 6 5 إلى محلول ‎lie‏ من حمض (5-ميثوكسي كربونيل-1-ميثيل-بيرازول-3-يل) بورونيك )1.05 ‎‘ax‏ 5.64 مللي مول) ولا -800-ببرازين )0.8 ‎‘p>‏ 4.34 مللي مول) فيداي كلوروميثان ‎(Je 20)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة بيربدين )1.03 جم؛ 13.03 مللي مول)؛ مناخل جزيئية 4 أنجستروم و0)0/80(2© )1.57 جم 8.67 0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل تحت جو 02 (ضغط بالون) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء )10 ‎(de‏ ‏وتم الاستخلاص باستخدام ‎(gla‏ كلوروميثان ‎x 2)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ 30 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )20 ‎(de‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504/)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على 5 المادة المتخلفة الخام (بنقاء 9641) التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 سيليكاء 0 جم؛ 9615 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10/80)-هكسان) للحصول على +-بيوتيل 4- (5-ميثوكسي كربونيل-1-ميثيل-بيرازول-3-يل) ببرازين-1-كربوكسيلات )0.43 جم؛ 9660 ‎(LCMS‏ كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+325.7 :LCMS: m/z‏ 0 الخطوة-5:
‎LIOH.H,0, THF, Ne‏ ان م ‎MeOH, H,0, RT,‏ م ‎5h‏ ‎wo, Step-5 vo‏ ‎N N°‏ 0 | 0 7 6 إلى محلول ‎lie‏ من ‎dist‏ 4-(5- ميثوكسي كريونيل -1-ميثيل -بيرازول-3-يل) ببرازين-1- كريوكسيلات )0.43 ‎can‏ 1.32 مللي مول) في ‎¢1:1:1)H20 :MeOH: THF‏ 15 مل)؛ تمت إضافة ‎0.27)LIOHH20‏ جم؛ 6.63 ‎Ak‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تحميض خليط التفاعل باستخدام كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ 1 ع حتى رقم هيدروجيني = 5-4 وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيتيل ‎xX 2)(EtOAc) ethyl acetate‏ 30 مل). تم _ غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )20 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎2(Na2S04) Sodium sulfate‏ مائية وتم تركيزها بضغط ‎(mite‏ للحصول على حمض 0 5-(4-)-بيوتوكسي كربونيل ببرازين-1-يل)-2-ميثيل بيرازول-3 كريوكسيلي (0.24 جم؛ 8+) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+311.4 :LCMS: m/z‏ الخطوة-6: ‎NBoc‏ رن ‎game 4)‏ ‎Ng N’‏ ‎o | o |‏ 8 7 5 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 5-(1-4 بيوتوكسي كريونيل ببرازين-1-يل)-2-ميثيل بيرازول-3 الكريوكسيلي ‏ )0.47 ‎aa‏ 1.51 مللي مول) فيتتراهيدروفيوران ‎(THF)‏ ‎«(Je 20) TETRAHYDROFURAN‏ تمت إضافة ‎(A 2.27 aa 0.43) EDC HCI‏ مول)؛ ‎tle 2.27 «aa 0.34)HOBt-NH3‏ مول) وداي أيزوبروييل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎Je 0.8) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 4.55 مللى مول) تحت جو من الأرجون وتم 0 التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة).
تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض وتم تخفيف المادة المتخلفة بالماء (40 ‎(de‏ و أسيتات إيثيل ‎100)(EtOAC) ethyl acetate‏ مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم الغسيل بالماء البارد )2 ‎«(Je 20 x‏ محلول ملحي )2 ‎«(Je 20 x‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 20 ‎can‏ 962.5 -6011 راداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول ‎tle‏ -بيوتيل 4-(5-كريامويل- 1 -ميثيل بيرازول-3-يل) ببرازين - 1-كريوكسيلات (0.40 جم؛ %86( كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+310.7 :LCMS: m/z‏ الخطوة-7: ‎NBoc NBoc‏ ‎THF, 0°C- (>)‏ ,لوا ,7120 )( ‎١ RT, 2h‏ / 2 ‎Step-7 wo Lh‏ ل ‎١‏ ‏10 و : إلى محلول ‎lie‏ من ‎dost‏ 4-(5-كربامويل-1-ميثيل بيرازول-3-يل) ببرازين-1- كربوكسيلات | (0.17 ‎le 0.55 aa‏ مول) فيتتراهيدروفيوران ‎(THF)‏ ‎Sue (de 5.0) TETRAHYDROFURAN‏ إلى 0 ‎a‏ تمت إضافة ‎«Je 0.19) Et3N‏ 1.37 مللي مول) متبوع بواسطة ‎TF20‏ )0.27 مل؛ 1.90 مللي مول). تم إيصال خليط التفاعل ببطء 5 إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل بالماء )10 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎(EtOAc)‏ ‎x 2)ethyl acetate‏ 25 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ‎(de 10) 228NaHCO3‏ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (182504!)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول 0 على +-بيوتيل 4-(5-سيانو -1 ‎die‏ بيرازول-3-يل) ببرازين-1-كريوكسيلات )0.11 جم؛ %68( كمادة صلبة بلون أصفر ‎cab‏ .
‎+[100-M+H] 292.5 :LCMS: m/z‏ الخطوة-8: الاسم ‎(TV‏ ‏ب ‎N pa a in dioxane,‏ ‎HCI‏ امم ‎١‏ ‎ol Step-8 oA‏ 10 9 إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل 4-(5-سيانو-1-ميثيل-بيرازول-3-يل) ببرازين -1 -كربوكسيلات (0.11 جم؛ 0.37 مللي مول) في 1؛ 4-داي أوكسان (5 مل)؛ ‎De‏ إلى 0 م؛ تمت إضافة كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ 4 ع في داي أوكسان (3 مل). تم إيصال خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب لمدة 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التى تم غسيلها بواسطة 0 الأثير ثنائي ‎(Je 5)(Et20) Diethyl ether Jay‏ وتم تجفيفها تحت تفريغ مرتفع للحصول على هيد روكلوريد 2-ميثيل -5-ببرازين -1-يل ‎Jodha‏ -3-كربونيتريل (70 مجم ‎(WT3‏ كمادة صلبة بيضاء . ‎:LCMS: m/z‏ 192.5+[1/1+11]. الخطوة-9: ‎NH 0 CN‏ ‎(J Cr T3P, DIPEA, RT, 4h 1 ~ Lh‏ ‎NH N‏ ل ب —_- + ما ‎wl Hal as Step-9‏ © 11 10 إلى محلول ‎lie‏ من هيدروكلوريد 2-ميثيل-5-ببرازين -1-يل-بيرازول -3-كربونيتريل )0:06 جم؛ 8 مللي مول) وحمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك ‎—0x0-3H-4(=3‏ ‎acid‏ 00080016 (الا-0-2ا0.075(010820 ‎A 0.34 can‏ مول) فيلا ل١-داي ‎Jie‏ ‏فورماميد ‎2)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ مل) عند درجة حرارة ‎dill‏ تمت
‎dil)‏ 9650 130 فيأسيتات إيثيل ‎(Use Ak 0.57 «Je 0.36)(EtOAC) ethyl acetate‏ و داي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎<«Je 0.1)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 0.57 مللي مول) وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC)‏ أظهر الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل تحت درجة عالية من التفريغ للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تم تخفيفها باستخدام ‎MeOH-%5‏ داي كلوروميثان ‎(de 75)(DCM) DICHLOROMETHANE‏ وتم الغسيل بالماء البارد (2 ‎X‏ 10 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام )110 ‎(LCMS 9637 cane‏ التي تمت تنقيتها بشكل تحضيري للحصول على 2- ميثيل -5-[4-[3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروبانويل] ببرازين-1-يل] بيرازول-3- 0 كربونيتريل )22 مجم؛ %16( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.15 (brs, 1H), 8.07 ) J = 6.8, 1.2‏ ‎Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz,‏ ‎1H), 6.62 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 ) J = 4.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.2‏ ‎Hz, 2H), 3.18 ) J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 ) J = 4.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 4H)‏ ‎[M+H]+392.7 :LCMS: m/z 5‏ . مثال 47 -تخليق 508-3 ‎(dr 2- cls 3S H3— pug 4)-3]-41-4- Jia GN (N=‏ بروياتويل]) ببرازين-1 -يل]إبنزاميد ‎3-chloro—-N,N-dimethyl-4-[4-[3—(4-0ox0-3H-‏ ‎quinazolin—-2-yl)propanoyl]piperazin—1-yllbenzamide‏ ‏الخطوة-1: ‏0 0 ‎or cae: fon‏ ‎F Step-1 F‏ و 0 إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-كلورو-4-فلورو-بتنزوبك 3- ‎chloro—4—fluoro—benzoic‏ ‎acid‏ )0.5 جم» 2.87 مللي مول) في تتراهيدروفيوران ‎5)(THF) TETRAHYDROFURAN‏
‎(Je‏ تمت إضافة1ال1/621 (0.3 ‎«Jo‏ 5.74 مللي مول» ‎Neel‏ في تتراهيدروفيوران ‎(THF)‏ ‎(TETRAHYDROFURAN‏ و1 « 1”كربونيل داي إيميدازول -1,17 ‎CDI (١‏ ( ‎CARBONYLDIIMIDAZOLE‏ (0.7 جم» 4.31 مللي مول)عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 5 ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء ‎(Je 40( 5‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAC) ethyl acetate‏ 30 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوبة المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium‏ ‎csUlfate‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة التي تم غسيلها بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎Diethyl ether‏ (20])وتم تجفيفها للحصول على 3-كلورو- 4-فلورو-ل؛ ل١-داي‏ ميثيل-بنزاميد (450 مجم؛ ‎(%T8‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+ 202.40 :LCMS: m/z 0‏ الخطوة-2: 0 ‎ar‏ 0 ‎Nig NH DMSO, 120°C, 16 h‏ بر 6:16 080,120 ب ‎A.
WN Step-2 HN. 4 ©‏ تم تقليب محلول ‎Glam N N= 554-5 )5l8=3‏ ميثيل-بنزاميد )0.4 جم؛ 1.99 مللي مول) ويبرازين (0.8 ‎had (dss Ale 9.38 aa‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎(Je 5) DIMETHYLSULFOXIDE 5‏ تحت جو من الأرجون عند 120 م لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (40 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 3)(EtOAc) ethyl acetate‏ 10 مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبريتات الصوديوم ‎«(Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض وتم غسيل المادة المتخلفة بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎(Et20) Diethyl ether‏ 0 (10 مل) للحصول على 3-كلورو-ل8» ‎GIN‏ ميثيل-4-ببرازين-1-يل-بنزاميد )550 مجم؛ ) كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+268.56 :LCMS: m/z‏
الخطوة-3: 0 ا بطم مطح ل ‎Sage‏ ؤ ‎ANAS Step NY‏ 0 إلى محلول ‎fie‏ من 3-كلورو-لا» ‎GN‏ ميثيل-4-ببرازين-1-يل-بنزاميد )150 مجم؛ 0.55 مللي مول) وحمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروياتويك 3-)0*0-311-4- ‎122)quinazolin—-2-yl)propanoic acid 5‏ مجم» 0.55 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ جاف )2 مل)؛ تمت إضافةا10 ‎EDC‏ ‎«(dss Je 0.83 «ane 160)‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBt)‏ ‎(Use lke 0.83 cane 113)hydroxybenzotriazole‏ و داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎«Js 0.2)(DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 1.16 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل بالماء (20 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل ‎3)(EtOAc) ethyl acetate‏ ‎10X‏ مل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمّعة باستخدام كبربتات الصوديوم ‎(Na2804)‏ ‎«Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض وتمت تنقية المادة المتخلفة بكروماتوجراف الوميض )200-100 جل ‎«Shu‏ 5 جم ‎of MeOH-%5‏ داي كلوروميثان | ‎(DCM)‏ ‎(DICHLOROMETHANE 5‏ للحصول على 3-كلورو-لا» ل1-داي ميثيل-4-[4-[3-(4- ‎sus]‏ -13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويل] ببرازين-1-يل]بنزاميد )80 ‎cane‏ 9643) كمادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.20 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8, 1.2 Hz,‏ ‎1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.36‏ ‎(dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.61 (brs, 0‏ ‎2H), 3.05 (brs, 2H), 2.94 (s, 8H), 2.89 (s, 4H)‏
[M+H]+468.73 :LCMS: m/z مثال 48 -تخليق هيدروكلوريد ل١-ميثيل-6-[4-[3-(4-أوكسو‏ -13!-كينازولين -2-يل) برويانويل] ببرازين-1 -يل]بيربدين - 3-كريوكساميدين ‎N-methyl-6-[4-[3-(4-0x0-3H-‏ quinazolin—2-yl)propanoyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxamidine hydrochloride 5 ‏الخطوة-1:‎ ‎248010005, 0, 180018, PhMe, ‏م‎ ‎BT nn _ sealed tube, 80°C, 4 h or oy * BooN._/J Step-1 ON NZ
Br ‏ا‎ 2 BocN._J 3 تم تطهير محلول ‎ie‏ من 2 5-داي بروموبيريدين )2 جم؛ 10.7 مللي مول)؛ ‎—t‏ بيوتوكسيد الصوديوم )1.0 جم» 16.6 مللي ‎(se‏ زانتفوس (400 ‎cane‏ 0.7 مللي مول) وتولوين )100 0 مل) في أنبوب مزود بمانع تسرب بالأرجون لمدة 5 دقائق. إلى خليط التفاعل تمت إضافة +-بيوتيل lk 14.30 ‏جم‎ 3.4) tert-butyl piperazine—1-carboxylate ‏ببرازين -1 -كريوكسيلات‎ 4 ‏مول) وتم التسخين عند 80 م لمدة‎ Ae 0.21 ‏مجم؛‎ 200) Pd2(dba)3 ‏متبوع بواسطة‎ (Use ساعات ‎TLC)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات ‎200)(EtOAC) ethyl acetate (iy)‏ مل)؛ ماء )100 ‎«(de‏ وتم ترشيحه من خلال طبقة سيلايت وتم الغسيل بواسطة أسيتات إيثيل ‎x 2) (EtOAc) ethyl acetate‏ 30 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )50 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط ‎mide‏ للحصول على المنتج الخام التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكا؛ 50 جم؛ 9620-10 أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ (0/6])-هكسانات) للحصول ‎tle‏ -بيوتيل 4-(35-برومو -2-بيريديل) 0 ببرازين-1-كريوكسيلات (3 ‎pn‏ %82( كمادة صلبة صفراء . ‎[M+H]+342.57 : m/z:(ESI+)LCMS ‏الخطوة-2:
أل ‎or fH) in Dioxane,‏ ايه - ‎N N‏ ‎och.) 3 Step-2 HN hei‏ 4 إلى محلول ‎lie‏ من 4-بيوتيل 4-(5-برومو -2-بيربديل) ببرازين -1 -كريوكسيلات )3 ‎con‏ 8.77 مللي مول) في داي أوكسان )30 مل)؛ تمت إضافةكلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen‏ 06 4 ع في داي أوكسان )10 ‎(do‏ عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات ‎TLC) 5‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إضافةأسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl‏ ‎acetate‏ )50 مل) إلى خليط التفاعل؛ وتم التقليب لمدة 30 دقيقة.؛ تم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم الغسيل بإيثر )20 مل) وتم تجفيفها تحت ضغط مخفّض للحصول على هيدروكلوريد 1-(5-برومو- 2-بيريديل) ببرازين (2.1 ‎can‏ %93( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+242.43 : m/z:(ESI+)LCMS‏ 0 الخطوة-3: ‎Br 0 Br‏ ‎DIPEA, 1 Cr‏ ,5و7 ‎ory NH‏ ‎(NTN + Ao DMF, RT, 12h Cr (NON‏ ‎HN. _J Hol 5 I Step-3 SY‏ 6 إلى محلول ‎lla‏ من هيدروكلوريد 1-(5-برومو-2-بيربديل) ببرازين )2.1 جم؛ 8.12 مللي مول) فيلا؛ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )20 مل)؛ تمت إضافة داي ‎Jal arg yg‏ أمين ‎«Js 3.8) (DIPEA) DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ 22.01 مللي ‎(Je‏ حمض 3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) بروياتويك 3-)0:0-311-4- 0 10080016 (ال-0-2ا1.6(910820 ‎A 7.34 <a‏ مول) متبوع بواسطة 7650محلول ‎T3P‏ فيأسيتات إيثيل ‎Ale 11.00 «Je 7)(EtOAC) ethyl acetate‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 12 ساعة ‎LCMS)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة).تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء ‎IL Dae‏ )200 مل)؛ تم التقليب لمدة ساعتين؛ وتم ترشيح المادة 0 الصلبة التي تم الحصول عليها وتم الغسيل بالماء (50 مل)؛ أسيتون )20 ‎(Ja‏ وتم تجفيفها تحت
التفريغ للحصول على 2-[3-[4-(5-برومو -2-بيريديل) ببرازين-<1-يل]-3-أوكسو-بروييل]- 3-كينازولين-4- أون (1.6 ‎cpa‏ %50( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]+442.59 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-4: مز 0 ‎A‏ للق ممت ا[ 1 ‎NH N SN tube, 80°C, 12 h NH N SN + NH (oN N‏ لل ‎Step-4 CL - Cry N‏ ل ‎CL,‏ ‎o 7 © 8 5‏ إلى محلول ‎lie‏ من 2-[3-[4-(5-برومو -2-بيريديل) ببرازين-1-يل]-3-أوكسو-بروبيل]- 3-كينازولين-4- أون )1.6 ‎«pan‏ 3.62 مللي مول) في داي أوكسان (30 ‎(Je‏ في أنبوب مزود ‎pila‏ تسرب؛ تمت إضافة أسيتات البوتاسيوم (1.1 ‎(Ale 11.21 can‏ مول) تحت جو من الأرجون متبوع بواسطة بيس (بيناكولاتو) داي بورون )1.3 جم؛ 5.12 مللي مول) 5 ‎Pd(dppf)CI2‏ )89 0 مجم؛ 0.11 مللي مول). تم تسخين التفاعل عند 80 م لمدة 12 ساعة ‎LOMS)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات ‎(EtOAc) ethyl acetate (il‏ ‎«(Je 75)‏ وتم ترشيحه من خلال طبقة ©16ا06؛ وتم الغسيل بواسطة أسيتات إيثيل ‎(EtOAC)‏ ‎x 2)ethyl acetate‏ 50 مل)؛ وتم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )25 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تم غسيله بواسطة بنتان )2 ‎(Je 10 X‏ للحصول على خليط من حمض 2-[3- أوكسو- 3-[4-[5-(4؛ 4 ‎S‏ 5-تتراميئيل-1 36 2-داي أوكسابورولان -2-يل)-2- بيربديل] ببرازين - 1-يل]بروبيل]-13!-كينازولين-4-. أون و[6-[4-[3-(4-أوكسو -13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويل] ببرازين-1-يل]-3-بيريديل] بورونيك (1.16 جم)؛ حيث تم استخدامه في التفاعل التالي دون مزيد من التنقية. 0 01015ا(+ا2:)25/ : ‎[M+H]+408.69‏ .(حمض بورونيك) الخطوة-5:
لب" و :0 ‎Boc”‏ ‎oH So > NBoc‏ 0 ‎Lo a od ao‏ رين تنكف ى مرا لحم ‎Cr‏ ‎N 1 ! w‏ ارح 8 7 إلى محلول ‎lie‏ من خليط 2-[3-أوكسو -3-[4-[5-(4؛ 4 5 5-تتراميثيل-1» 3 2-داي أوكسابورولان -2-يل)-2-بيربديل] ببرازين -1-يلإبروبيل]-13١-كينازولين-4-‏ أون وحمض [6- [4-[3-(4- أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ بروباتويل] ببرازين-1-يل]-3-بيربديل] بورونيك ‎(aa 1.16( 5‏ ثيوفين-2-كربوكسيلات النحاس ‎con 1.1( (I)‏ 5.77 مللي ‎(dso‏ تراي -2-فيوريل فوسفين (140 ‎Ale 0.60 cane‏ مول) فيتتراهيد روفيوران ‎(THF) TETRAHYDROFURAN‏ تحت جو من الأرجون؛ تمت إضافة 91(002)008(3 مجم؛ 0.10 مللي مول). تم تطهير خليط التفاعل بالأرجون لمدة 5 دقائق؛ بعد ذلك تمت ‎Sign) uN Nailin)‏ كربونيل)-5- ميثيل أيزوثيويوريا (600 مجم 1.97 مللي مول) فيتتراهيدروفيوران ‎(THF)‏ ‎(Je 18)TETRAHYDROFURAN 0‏ تحت جو من الأرجون وأثناء ذلك تكون محلول سميك متجانس. ت م تسخين خليط التفاعل عند 65 م لمدة 18 ساعة ‎(fy LOMS)‏ 9616 من حمض بورونيك؛ بعد ذلك تم إيصاله إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة محلول81811003 مشيّع مائي (20 مل) و أسيتات إيثيل ‎30)(EtOAC) ethyl acetate‏ مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم الغسيل بمحلول ملحي (25 مل) ¢ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎Sodium sulfate‏ (0182504)وتم تركيزها بضغط ‎mide‏ للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود )200-100 جل ‎can 100 (Shs‏ 9765-2 -60|1//اداي كلوروميثان ‎(DCM) DICHLOROMETHANE‏ للحصول على +-بيوتيل لا١-‏ [(5)-١-1-بيوتوكسي‏ كربونيل-0-[6-[4-[3- (4-أوكسو -13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] 0 ببرازين-1-يل]-3-بيربديل]كريونيميدويل]-1-ميثيل-كريامات )240 ‎LOMS%12 cane‏ )؛ حيث تمت إعادة تنقيته بواسطة كروماتوجراف ‎Je dll‏ الأداء ‎(HPLC) HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري للحصول على مركب نقي (13 مجم) كمادة صلبة بيضاء .
‎[M+H}+ 620.92 : m/z:(ESI+)LCMS‏ الخطوة-6: ‎id _‏ ٍ لل 15% ‎yr zn 1 NH or‏ 2 1 2 ‎HCl‏ ل ‎Ph H 1 © N Step-6 0 N‏ بسح 7 ‎SY‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ من +-بيوتيل (1-[()-1١-1-بيوتوكسي‏ كربونيل-0-[6-[4-[3-(4- أوكسو- 13)-كينازولين -2-يل) بروبانويل] ببرازين -1 -يل]-3- بيريديل] كربونيميدويل]- ل١-ميثيل‏ -كربامات )13 مجم؛ 0.021 مللي ‎(Use‏ في داي أوكسان )0.5 مل)؛ تمت إضافةكلوريد الهيدروجين ‎(HCI)‏ ‎hydrogen chloride‏ 4 ع في ‎la‏ أوكسان (0.4 ‎Ale 1.744 «Je‏ مول) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎LOMS)‏ أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تركيز خليط التفاعل بضغط مخفّض للحصول على المنتج الخام الذي تم غسيله بواسطة أسيتات إيثيل ‎(EtOAC)‏ ‎x 2)ethyl acetate 10‏ 5 مل)؛ متبوع بواسطة الأثير ثنائي إيثيل ‎2)(Et20) Diethyl ether‏ 5 مل) ثم تم التجفيف بالتجميد في خليط ‎CHIONGe‏ )5 مل) وماء )5 مل) للحصول على هيد روكلوريد ل١-ميثيل-6-[4-[3-(4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ بروبانويل] ببرازين-1- ‎cpap‏ -3-كريوكساميدين (12 ‎cane‏ %99( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: § 8.58 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz,‏ ‎2H), 7.99 (brs, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.35 (brs, 5‏ ‎1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.26 (brs, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.60‏ ‎.(s, 2H), 3.06 (s, 3H)‏ ‎[M+H]J+ 420.70 : m/z:(ESI+) LCMS‏ الخطوة-7: ‎Mel, NaH, DMF, Boc~y‏ -800 ‎Boc.
I 0°C-RT, 3h Boo.
Ag‏ ‎N 5 Step-7‏ 9 \ 8
إلى محلول من +-بيوتيلا! -[(1-بيوتوكسي كريونيل أمينو)-ميثيل سلفانيل-ميثيلين] كريامات )1 جم 3.44 مللي مول) فيلا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد -لاءا] ‎(DMF)‏ ‎(de 20)DIMETHYLFORMAMIDE‏ وتم التبريد إلى 20 تمت إضافة 9660 هيدريد صوديوم )276 ‎cane‏ 6.916 مللي مول) على دفعات متبوعة بواسطة ‎«Je 0.32) Mel‏ 5.162 مللى مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ ‏أشار إلى الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء ‎Shee‏ بالثلج )30 مل) وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات ‎X 2)(EtOAC) ethyl acetate Ji)‏ 50 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية المجمّعة بمحلول ملحي )30 مل)؛ وتم تجفيفها باستخدام كبربتات الصوديوم ‎235(Na2S04) Sodium sulfate‏ تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة التي 0 تمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود )200-100 جل سيليكاء 20 جم؛ 9610-5 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (0/6])-هكسانات) للحصول على +-بيوتيل!] -(ل-1 بيوتوكسي كريونيل- ن-ميقيل سلفائيل --كريونيميدويل)- ل١-ميثيل‏ -كريامات )650 ‎(ade‏ %63( كزيت عديم اللون . ‎[M+H]+305.66 : m/z:(ESI+)LCMS‏ مثال ‏ 49 -تخليق ‎ 4)-5]-4]-3]-2‏ 5-داي هيدرو -11١-إيميدازول-2-يل)-2-‏ 5 بيربديلإببرازين-1-يل]-3- أوكسو-بروبيل]-13١-كينازولين-4- ‎off‏ -4,5)-5]-4]-3]-2 ‎dihydro—1H-imidazol-2-yl)-2-pyridyl]piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-3H-‏ ‎quinazolin—4-one‏ ‏الخطوة-1: ‎K,CO3, DMAP,‏ ‎de DMF, MW, o‏ 1 0 ‎xr No” 2 0 80 °C, 30 min.
NN‏ م( )همه لوق - ل ‎or + HI‏ ] 3 2 1 0 إلى محلول ‎lie‏ من ميثيل 6-كلوروبيريدين-3-كربوكسيلات )500 مجم؛ 2.91 ‎Ale‏ مول) في لا ل١١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎5)(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ مل)؛ تمت إضافة -بيوتيل ببرازين-1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl piperazine—1-carboxylate‏ )720 مجم
7 مللي مول)» كربونات البوتاسيوم 6888011875 ‎K2CO3) POTASSIUM‏ ()1.2 ‎can‏ 8.74 مللي ‎(Use‏ و ‎Ae 0.29 cane 35( DMAP‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين ‎Lula‏ التفاعل في ميكروويف ‎CEM‏ عند 80 م لمدة 30 دقيقة ‎(fs TLC)‏ الاستهلاك الكامل للمادة البادئة) وتم تخفيفه بالماء (20 مل) وأثناء ذلك ترسبت ‎Bale‏ صلبة. تم ترشيح المادة الصلبة وتمت إذابتها فيأسيتات ‎«(Je 50( (EtOAc) ethyl acetate Ji‏ وتم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎((Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها بضغط مخفّض للحصول على المركب الخام الذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض (200-100 جل ‎(an 5 (Shs‏ 9630 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (©/10)-هكسان) للحصول على +-بيوتيل 4-(5-ميثوكسي كريونيل-2- بيريديل) ببرازين-1 -كريوكسيلات )510 مجم %54( كمادة صلبة بيضاء. ‎IM+HJ+ 322.63 :LCMS: m/z 0‏ الخطوة-2: ‎NH -‏ يوري ‎Al(CH)s, Toluene, jon‏ تمل )هه ‎N 0- Step-2 (oN N‏ ‎BocN._J 4‏ 3 إلى محلول ‎lie‏ من تراي ميثيل ألمنيوم (1.86 ‎Je‏ 3.73 مللي مول 2 مولار في تولوين) في تولوين (12 مل)؛ ‎Dae‏ إلى 0 م؛ تمت إضافة إيثيلين داي أمين )0.25 مل 3.73 مللي ‎(Use‏ ‏5 تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب لمدة 5 دقائق وتمت إضافة 4-بيوتيل 5-4 -ميثوكسي كربونيل-2-بيريديل) ببرازين-1 -كربوكسيلات (200 مجم؛ 0.62 مللي مول) في تولوين (4 مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل حتى درجة الارتجاع لمدة 3 ساعات ‎TLC)‏ بيّن الاستهلاك الكامل للمادة البادئة)؛ وتم إيصاله ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم إخماده بالماء (5 ‎(da‏ وتمت إذابته 3 ‎(da 15) MeOH‏ 8 داي كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‎15)DICHLOROMETHANE 0‏ مل). تم ترشيح خليط التفاعل من خلال كبريتات الصوديوم ‎¢(Na2804) Sodium sulfate‏ وتم تبخير الرشيح الذي تم الحصول عليه تحت التفريغ للحصول على المادة المتخلفة الخام. تمت إذابة المادة المتخلفة في أسيتات إيثيل ‎(EtOAc) ethyl acetate‏
)50 مل)؛ وتم التسخين عند 80 م لمدة 5 دقائق؛ وتم الترشيح من خلال كبربتات الصوديوم ‎(Na2S0O4) Sodium sulfate‏ وتم تركيزها تحت التفريغ للحصول على المركب الخام. تمت تنقية ‏المادة المتخلفة الخام بكروماتوجراف العمود (200-100 جل سيليكاء 4 جم 9610 ‎MeOH‏ ‏0 داي كلوروميثان ‎NH3%10-(DCM) DICHLOROMETHANE‏ مائي) للحصول على ‏5 +-بيوتيل 4-[5-(4؛ 5-داي هيدرو ‎-١11-‏ إيميدازول -2-يل)-2- بيريديل إببرازين -1 --كريوكسيلات ‎(ada 160)‏ %78( كمادة صلبة بيضاء . ‎[M+H]+332.70 :LCMS: m/z ‏الخطوة-3: ‎N in 1,4- LD ‎or‏ ا محر كيح صم ‎en-‏ “ 4 ‏0 إلى محلول_مقلب ‎dost oe‏ 5[1-4-(4؛ 5-داي هيدرو-11١-إيميدازول-2-يل)-2-‏ ‏بيربديل]ببرازين-1-كريوكسيلات (160 ‎ane‏ 0.48 مللي مول) في 1 4-داي أوكسان (3 مل)؛ ‎Sue‏ إلى 0 ‎ca‏ تمت إضافةكلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ 4 ع في 1 4-داي ‏أوكسان (0.48 ‎Je‏ 1.93 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‏لمدة 4 ساعات ‎oi TLC)‏ الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط ‎adie 15‏ للحصول على هيدروكلوريد 1 -[5-(4؛ 5-داي هيدرو - 1 ‎١١‏ إيميدازول -2-يل)-2- ‏بيريديل] ببرازين )130 ‎cane‏ %100( تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎[M+H]+232.56 :LCMS: m/z ‏الخطوة-4: ‎EDC.HCI, HOBt, iD)‏ ل ‎1 I \ 0 DIPEA, DMF, 0 jon 2 | _ H Cr RTL 16h Cry (ON NZ
N° °'N + _ Step-4 pp N
HN. 0 OY NY ‏لل‎ ‎5 6
إلى محلول ‎lie‏ من حمض 3-(4-أوكسو-13١-كينازولين‏ -2-يل) برويانويك 3-)00-311-4- ‎100)quinazolin-2-yl)propanoic acid‏ مجم» 0.458 مللي مول) فيلا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(Je 5) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة هيدروكلوريد 1- ]5-)4 5-داي هيدرو -11١-إيميدازول-2-يل)-2-بيربديلإببرازين‏ )127 مجم؛ 0.55 مللي ‎cane 131) EDCHCI (Use 5‏ 0.68 مللي ‎«(Use‏ 1-هيدروكسي بنزوتريازول -1 ‎(HOBt)‏ ‎93)hydroxybenzotriazole‏ مجم» 0.68 مللي مول) و داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎(DIPEA)‏ ‎0.32)DISOPROPYLETHYLAMINE‏ مل» 1.83 ‎le‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 16 ساعة ‎(fs TLC)‏ الاستهلاك الكامل للمادة البادئة). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط مخفّض للحصول على المادة المتخلفة الخام التي تم تخفيفها بالماء البارد )30 ‎(Je‏ ‏0 وأثناء ذلك ترسبت ‎sale‏ صلبة. تم ترشيح الراسب؛ وتم تجفيفه تحت التفريغ للحصول على المنتج الخام )120 ‎cane‏ 101/59692 ) وتمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف السائل عالي الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ (0ا7 ‎١‏ ا)تحضيري للحصول على 2-[3-[4-[5-(4؛ 5-داي هيدرو -11١-إيميدازول-2-يل)-2-بيريديل]ببرازين‏ - 1 -يل]-3- أوكسو -بروبيل]-13١-كينازولين‏ -4- أون (55 مجم؛ %28( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 6 12.0 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5‏ ‎(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.76-7.71‏ 8.07 ‎(m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.87(d, J = 9.2 Hz,‏ ‎1H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56 (brs, 8H), 2.89 (brs, 4H)‏ ‎[M+H]+432.73 :LCMS: m/z‏ ‎Ji. 20‏ 50 -تخليق 48-8 5 -2-(3-(4-(4-فلوروفينيل)-3» 6-داي هيدروبيريدين-12(1)- يل)-3- أوكسوب روبيل)كينازولين -13(4)-أون. ‎8—chloro—2-(3-(4~(4-fluorophenyl)—‏ ‎3,6-dihydropyridin—1(2H)-yl)-3-oxopropyl)quinazolin-4(3H)-one‏ ‏الخطوة-1:
0 0 ‎OH EDCI, 1086 DIEA, NH,CI NH,‏ ‎NH, DMF, rt NH,‏ ‎Cl Cl‏ 2 1 تمت إذابة حمض 2- أمينو -3-كلوروينزويك 2- ‎«a> 10)amino-3-chlorobenzoic acid‏ ‎A 58.3‏ مول) فيلا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )30 مل) وتلى ذلك إضافة1 -هيدروكسي بنزوتريازول ‎(HOB) 1-hydroxybenzotriazole‏ (10.2 جم؛ 75.8 مللي مول)» ‎A 69.9 can 13.4)EDCl‏ مول)»؛ كلوريد آمونيوم )12.5 ‎(Ale 233 can‏ مول) 5 ‎DIEA‏ (40.6 مل؛ 233 ‎(Ale‏ مول) بهذا الترتيب. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة. تمت تجزئة الخليط بين ‎(de 200( H20‏ و أسيتات إيثيل ‎(Je 200)(EtOAC) ethyl acetate‏ وتم فصل الأطوار. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل ‎x 2)(EtOAc) ethyl acetate‏ 150 مل). تم غسيل المستخلصات العضوية 0 المجمّعة بواسطة 9650 محلول ملحي ‎caida‏ وتم تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتم ترشيحها. تم تركيز الراشح للحصول على مادة متخلفة صلبة صفراء/ بيضاء. تمت إذابة المادة المتخلفة الصلبة فيلا ا١١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎(DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ )10 مل). أدت إضافة داي كلوروميثان ‎(Je 10( (DCM) DICHLOROMETHANE‏ إلى راسب ‎gan‏ حيث تم تجميعه بالترشيح. تم تكرار هذه العملية مرتين أخريين للحصول على 2-أمينو-3-كلورو-بنزاميد ‎amino-3-chloro-benzamide-2 5‏ )5.1 جم) كمادة صلبة مزغبة بيضاء. ‎[M+H]+ 171.1 : m/z:MS-LC‏ الخطوة-2: 0 ‎Cs 0 0‏ 0 ‎NH, NH‏ ‎NH, 0 x, 2N NaOH CL a‏ ‎NH, toluene, 110 °C |, Aor 110 °C L N I‏ ‎cl 0‏ ‎O 4‏ 3 2 تم تقليب معلق من 2-أمينو-3-كلورو-بنزاميد ‎amino-3-chloro-benzamide-2‏ )500 0 مجم؛ 2.93 ‎Me‏ مول) وأنهيدريد سكسينيك(293 مجم؛ 2.93 ‎Ale‏ مول) في تولوين (5 ‎(de‏ عند
0م. صار الخليط متجانساً بعد ساعة واحدة. بعد 16 ساعة إضافية؛ تكون راسب. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ. تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم ‎1(NaOH) sodium hydroxide‏ ع )10 ‎(Js‏ إلى المادة المتخلفة وتم تسخين الخليط النااتج عند 110 م لمدة 10 دقائق؛ وبعد ذلك تم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ 1 ع حتى وصل الرقم الهيدروجيني -1. تكون راسب أبيض وتم تجميعه بالترشيح. تم غسيل المواد الصلبة بالماء (2 ‎X‏ 5مل) وتم تجفيفها للحصول على حمض 3-(8-كلورو-4-أوكسو-13١-كينازولين-2-يل)‏ برويانويك 3-)0010:0-4-0*0-8- 0 0080016 (ال-0-2ا311-9010820 )294 مجم) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+253.0 m/z :MS-LC‏ ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) § 12.45 (s, 1H), 12.20 (br.s, 1H), 8.04 0‏ ‎(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.43 ) J = 7.8‏ ‎Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 2H)‏ الخطوة-3: ‎F ° F‏ 0 ‎ome Cl‏ 7 اراي “ل - ‎NE‏ ‎Cl . 0 N HCl “ ©‏ 5 5 إلى محلول من هيدروكلوريد 4-(4-فلوروفينيل)-1؛ 2 3( 6-تتراهيدروبيريدين )18.6 مجم؛ 0.087 مللي مول) وحمض 3-(8-كلورو-4-أوكسو-13)-كينازولين -2-يل) برويانويك 3-)8- ‎20.0)chloro-4-oxo-3H-quinazolin—2-yl)propanoic acid‏ مجم» 0.079 مللي ‎(Use‏ فيلااء ‎sl-N‏ ميثيل فورماميد ‎(Je 3) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE‏ تمت إضافة ‎cane 33.1) HATU‏ 0.087 مللي مول)؛ متبوع بواسطة ‎DIEA‏ )33.9 ميكرولتر» 0 0.190 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ بعد ذلك تم التخفيف باستخدام. أسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ (40()210/80_مل)_وتم_الغسيل
‎NaHCO3dlauls‏ مشبعة (ماثية) )0 1 ‎(Je‏ + 50 % محلول ملحي مشبع ‎«(Je 5x3)‏ وتم تجفيفها ‎«(MS O4)‏ وتم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتخلفة بواسطة بكروماتوجراف الوميض بجل سيليكا للحصول على منتج خام )3 1 مجم) كمادة صلبة بيضاء عبارة عن مادة بنسبة نقاء 9690 وفقاً ل ‎NMR LC-MS‏ تم سحن المادة الصلبة باستخدام أسيتات ‎(EtOAC) Jil‏ ‎(Je 3)ethyl acetate 5‏ وتم تجميع المواد الصلبة بترويق السائل للحصول على 8-كلورو-2- (3-(4-(4-فلوروفينيل)-3» 6-داي هيدروبيريدين- 1 (12!)-يل)-3- أوكسوب روبيل )كينازولين - 4)- أون (2. 1 مجم) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]+ 412.1 m/z:MS-LC‏ ‎(s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H),‏ 11.08 ة ‎IH NMR (500 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 — 7.28 (m, 3H), 7.03 (td, J = 8.7, 2.0 Hz, 0‏ 7.79 ‎2H), 5.98 (d, J = 45.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 77.1 Hz, 2H), 3.80 (dt, J =‏ ‎Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 3.02 — 2.84 (m, 2H),‏ 5.7 ,100.6 ‎(m, 2H)‏ 2.48 — 2.65. متال 51 -تخليق 2-(3-(4-(4-فلوروفينيل)-3 6-داي هيدروبيريدين-12(1١)-يل)-3-‏ أوكسوبروبيل)كينازولين ‎—(H3)4-‏ أون -3,6- (ال4-101001161)-4)-3)-2 ‎dihydropyridin—1(2H)-yl)-3-oxopropyl)quinazolin—4(3H)-one‏ ‎o F‏ ‎Cry x‏ الرحكض 0 تم تخليق المركب ‎Wy‏ لنفس تسلسل 8-كلورو-2-(3-(4-(4-فلوروفينيل)-3 6-داي هيد روبيربدين-1 (12!)-يل)-3- أوكسوبروبيل)كينازولين -13(4!)- أون (مثال 50) باستخدام المادة 0 البادئة الملائمة. ‎[M+H]+378.4 m/z :MS-LC‏
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 12.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 — 7.46 (m, 2H), 7.46 — 7.41 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 — 6.12 (m, 1H), 4.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (t J = 5.6
Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.98 — 2.85 (m, 4H), 2.58 (s, 1H), 2.42 5 .(s, 1H) - ‏-تخليق 2-(3-(4-(4-فلوروفينيل) ببرازين-1-يل)-3-أوكسوبروييل) كينازولين‎ 52 Je 2-(3-(4—(4-fluorophenyl)piperazin—1-yl)-3- ‏أون‎ —-(H3)4 oxopropyljquinazolin—-4(3H)-one
F
0 ‏لطن مي‎
N
N oy 8 10 ‏تم تخليق المركب وفقاً لنفس تسلسل 8-كلورو -2-(3-(4-(4-فلوروفينيل)-3؛ 6-داي‎ ‏أون (مثال 50) بالمادة البادئة‎ —(H3)4= ‏هيد روبيريدين -1 (12!)-يل) -3- أوكسوبروبيل )كينازولين‎ ‏الملائمة.‎ ‎[M+H]+381.4 m/z :MS-LC
IH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 12.18 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.2 5
Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.10 — 7.04 (m, 2H), 7.01 — 6.95 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.63 — 3.54 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (s, 4H) -3-)لي-)١12(1-نيديريبورديه ‏-تخليق 2-(3-(4-(4-فلوروفينيل)-3 6-داي‎ 53 Ji 0 2-(3-(4- ‏أوكسوبروييل)-7-ميثيل-3؛ 7-داي هيدرو -14١-بيرولو[2؛ 0-3 إبيريميدين -4- أون‎
(4-fluorophenyl)-3,6—-dihydropyridin—1(2H)-yl)-3-oxopropyl)-7-methyl- 3,7-dihydro—4H-pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4—one 0 F z N
N SY
‏لنفسن تسلسل 8-كلورو-2-(3-(4-(4-فلوروفينيل)-3 6-داي‎ Wy ‏تم تخليق المركب‎ ‏أون (مثال 50) بالمادة البادئة‎ -)113(4- نيلوزانيك)ليبوربوسكوأ-3-)لي-)١12(1-نيديريبورديه‎ 5 .)3-24-1894093:6/85 NO »ديماسكوبرك-32-لوريب-١11-ليثيم-1-ونيمأ-2( ‏الملائمة‎ ‎[M+H]+381.4 m/z :MS-LC 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 11.70 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.1
Hz, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3
Hz, 1H), 6.16 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.23 ) J = 2.5 Hz, 1H), 4.10 d, J = 0 2.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67 (t J = 5.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 4H), 2.60 — 2.54 (m, 1H), 2.46 — 2.40 (m, 1H)
Poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP~-1) 1- ‏إنزيم بولي (800-رببوز) بوليمراز‎ 5
Poly (ADP-ribose) (PARP-2) 2- ‏وإنزيم بولي (00ا8-ريبوز) بوليمراز‎ (PARP-I) ‏عبارة عن إنزيمين نوويين يشتركان في كثير من الأنشطة النووية‎ polymerase-2 (PARP-2)
DEOXYRIBONUCLEIC ACID ‏بما في ذلك إصلاح حمض النووي الريبي منقوص الأكسجين‎ ‏والكروماتين. هذالا الاختبار مصمم‎ DNA ‏وبلعبان دوراً رئيسياً في الحفاظ على تكامل بنية‎ (DNA) ‏ويستخدم صيغة اختبار التقررب‎ PARP-2 if PARP-1 ‏اختبار على تثبيط نشاط‎ sale ‏قدرة‎ aii! 0 .(SPA) scintillation proximity assay ‏بالوميض‎
اختبار التقررب بالوميض ‎(SPA) scintillation proximity assay‏ مصمم لقياس نشاط ‎PARP‏ ‏باستخدام إنزيم ‎PARP=1‏ منقى ناتج عن معاودة الارتباط الجيني ويعتبر مثالياً للفحص بخرج مرتفع للمتبّطات صغيرة الجزيئات من أجل اكتشاف العقاقير. هناء تم احتضان إنزيمي ‎PARP-1‏ ‎PARP=2‏ البشربين الناتجين عن معاودة الارتباط الجيني مع خليط ركائز ‎3H-NAD (NAD)‏ ولاظلا معالج ببيوتين) وتم التقاط بوليمرات 100/-ريبوز المعلمة بواسطة ‎[BH]‏ وبيوتين باستخدام خرزات ‎PVT SPA‏ مترافقة مع استريبتافيدين. في عدم وجود التثبيط الإنزيمي؛ تم الحصول على 0 من الإشارة. يتم التعرف على المثبّطات بانخفاض الإشارة حين يقل تكون بوليمر بولي- ‎ADP‏ رببوزالناتج عن ‎PARP-2 i PARP-1‏ يتم أدناه بيان المواد الكيميائية ومواد التفاعل المستخدمة في هذا البروتوكول بالمصدر وأرقام الكتالوج. لرقم : لمادة ومواد التفاعل لموزد قم الكتالوج لمسلسل إتزيم 4-1 إحرطم الناتج عن معاودة 1 لارتباط الجيني (نشاط ‎Trevigen| eg‏ 4668-500-01 مرتفع) ‎BPS|irh—-PARP-2 pi)‏ 8050 0[ميكروجم/ قارورة ‎Bioscience‏ ‏طبق دقيق مكون من 96 ‎or CLS3600— die‏ 3600 ‎Corning 3‏ بيض؛ ‎100EA FB‏ طبق دقيق مكون من 96 ‎ae‏ ‎or 070 Corning 4‏ 3365 بولي بروييلين» شفاف
‎Amersham‏ ‎DNA 5‏ توتة العجل المنشطة 27-4575 ‎Biosciences]‏ ‏0 "م ‎NAD‏ معالج ببيوتين (6-بيوتين- إ: ‎Trevigen 7‏ 4670-500-01 ‎(NAD -17‏ [أدينين-2؛ ‎«NAD-[H3-8‏ ‎NET443H250UC| Perkin Elme‏ 0 ميكروكوري/ قارورة 0 ل“ 0 س0 ل
0 "0 مجموعة الاستبدال ‎M158 Amresco 15‏ ‎NONIDET® P-40‏ مل تفاعل داي ميثيل سلفوكسيد ‎ST (ACS 16‏ من أواقصوك ‎mL‏ 472301-500 59 %99.9 4-أمينو- 1« 8 -نفثاليميد (-4 ‎J64358 Alfa Aesa 17‏ ‎(ANI‏ ‎oo‏ ‏ملحوظة: يتم وزن كافة المواد الكيميائية بميزان ذي حساسية عبارة عن 0.01 مجم. الأدرات: ‎TopCount NXT ¢Perkin Elmer‏ تحضير مواد التفاعل والمحلول المنظّم المحلول المنظّم أ ‎14X‏
تريس برقم هيدروجيني 8: 100 مللي مولار1/90126 : 4 ‎(Me‏ مولار؛ اسبيرمين: 4 ‎Ale‏ مولار؛ ‎:KCI‏ 200 مللي مولار؛ مجموعة الاستبدال 5-40 ‎:Nonidet‏ 960.04. خليط الاختبار أ لكل عين المحلول المنظّم أ :12.546 ميكرولتر *077 100مللي مولار : 0.5 ميكرولتر * إنزيم ‎IPARP-1:‏ وحدة/ عين؛ يعتمد الحجم على النشاط النوعي للدفعة * إنزيم :300880-2 نانوجم/ عين؛ يعتمد الحجم على النشاط النوعي للدفعة ‎H20 *‏ : إلى 35 ميكرولتر خليط الاختبار ب لكل عين 0 * [أدينين-2؛ ‎NAD-[H3-8‏ 100 ميكروكوري/مل . : 1 ميكرولتر (0.1 ميكروكوري/عين) ‎3H-NAD *‏ 100 ميكروكوري/مل: 2 ميكرولتر (0.2 ميكروكوري / عين) ‎NAD *‏ 1.5 مللي ‎sa‏ - : 0.05 ميكرولتر ‎NAD *‏ معالج ببيوتين 2501. 11: 0.03 ميكرولتر ‎DNA‏ توتة العجل المنشطة: 50 ميكروجم ‎H20 5‏ : حتى 10 ميكرولتر خليط الاختبار ج * خرزات استريبتيفيدين ‎2.58PA:‏ مجم/مل في 200 مللي ‎EDTA Vso‏ برقم هيدروجيني 8.0 ‎(PARP-1 say)‏ * خرزات استريبتيفيدين: ‎SPA‏ 2.5 مجم/مل ‎H2O‏ مقطر (لاختبار ‎(PARP-2‏
إجراء الاختبار تم تحضير محلول 10 ‎(Ale‏ مولار من المركب المرجعي» 4-أمينو-1؛ 8-نافتاليميد (ال4-0) باستخدام 96100 داي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ . تم تخفيف ‎Ma 0‏ مولار ال-4 إلى 2 مللي مولار وتم التخفيف بدرجة أكبر إلى 200 ميكرومولار باستخدام ‎DMSO 96100 5‏ . تم التخفيف التسلسلي ل 200 ميكرومولار ال/-4في ‎DMSO0%100‏ للحصول على عشرة تركيزات مخففة 3 مرات. تم نقل 5 ميكرولتر من التركيزات المخففة بشكل تسلسلي إلى 95 ميكرولتر من الماء للحصول على تركيز نهائي 107 في الاختبار. بلغ التركيز القمي ل -4 ‎ANI‏ في اختبار 1 ميكرومولار. ثم تخفيف محلول 2 مللي مولار من الا -4 المحضر فيما سبق إلى 100 ميكرومولار في ‎celal‏ ‏0 تمت إضافة 5 ميكرولتر من 100 ميكرومولار هذه ال-4 إلى أعين ‎"NC"‏ (مقارنة سالبة). كان التركيز النهائي من ال-4 في أعين ‎"NC‏ عبارة عن 10 ميكرومولار. يتم تعريف عين "80" باعتبارها الأعين التي بها أقل إشارة. تم تحضير 10 مللي مولار من مركب الاختبار باستخدام 96100 داي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎DIMETHYLSULFOXIDE‏ . تم تخفيف محلول 10 ‎Me‏ مولار إلى2007 من التركيز النهائي المرغوب فيه بالاختبار. تم التخفيف التسلسلي2007 من محلول المركب في 96100 ‎DMSO‏ ‏للحصول على عشرة تركيزات مخففة 3 مرات . الطبق سابق التخفيف: تم نقل تخفيفات تسلسلية 5 ميكرولتر إلى 95 ميكرولتر من الماء في طبق بولي بروييلين للحصول على تركيز نهائي مرغوب فيه 1076[بالاختبار. تطوير ‎Jeli‏ 0/8546: طبق الاختبار 0 تتم تقل 5 ميكرولتر/ عين من طبق دقيق سابق التخفيف إلى طبق دقيق أبيض مكون من 96 عيناً (3600 00007109). تمت إضافة 35 ميكرولتر/ عين من خليط الاختبار أ وتم الاحتضان ‎saad‏ 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 10 ميكرولتر/ عين من خليط الاختبار ب لبدء التفاعل. تم احتضان طبق الاختبار لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة.
اكتشاف طبق الاختبار:تمت إضافة 50 ميكرولتر/ عين من خليط الاختبار ج. تم تزويد الطبق الذي يستخدم 96 ‎TOPSEAL-A‏ بمانع تسرب. تم احتضان الاختبار لمدة 15 دقيقة مع الرج برفق. تمت قراءة طبق الاختبار بواسطة 10086001 باستخدام بروتوكول محسّن لخرزات التريتيوم و ‎PVT‏ ‎SPA‏ ‏5 ظروف الاختبار
0
0 0 960.01 : Nonidet 0-0
:1 مللي مولار ‎DT‏
: 1 وحدة/ عين ‎PARP-1‏ ‏~ : 30-20 ناتوجم (اعتماداً ‎(BAR‏ دفعة ‎PARP‏ 30-0 نانوجم لنشاط النوعي لكل وتة العجل المنشطة : 1 ميكروجم/مل ‎NAD‏ بارد :1.5 ميكرومولار ‎NAD‏ معالج ببيوتين : 20 تاتومولار ‎3H-NAD‏ : 0.2 ميكروكوري خرزات استريبتيقيدين ‎ff SPA‏ 1.25 مجم/مل النتائج وتحليل البيانات:
تم تجميع البيانات الأولية ك ‎CPM‏ تم استخدام الارتداد غير الخطي ‎ely‏ المتغيرات لتهيئة تركيز
منحنى التركيز مقابل الاستجابة وحساب قيم 1050. تم حساب قيم ‎CPM‏ المزدوجة لمجموعات
‎.PC (NC‏ تم طرح متوسط ‎NC‏ من كافة عدات/ا60 الأولية. بعد ذلك تمت قسمة هذه القيم
‏المطروحة من الخلفية على متوسط المقارنة الموجبة للحصول على النسبة المثوية للنشاط. تم طرح
‏5 النسبة المئوية من 100 للحصول على النسبة المئوية للتثبيط. تم تمثيل البيانات ‎Lily‏ وتهيئتها للمعادلة التالية: النسبة المعوية ‎AN + (MAXMINY . - ml‏ لتقا 0 + ‎in‏
‏مثال 55 اختبار أساسه ‎PARP-1 WIA‏
‏استجابة لتلف حمض النووي الرببي منقوص الأكسجين ‎DEOXYRIBONUCLEIC ACID‏ ‎«(DNA) 0‏ يتم سريعاً تنشيط إنزيم بولي-(8100-ريبوز) بوليمراز -1 ‎(PARP-1)‏ وهو الصورة
‏الرئيسية لعائلة ‎(PARP‏ بانقسامات جدائل ‎DNA‏ التي تحدث نتيجة التعرض للعوامل البيئية؛ علاج
‏السرطان ‎treatment‏ ا68008؛ الالتهاب ‎sale] dnflammation‏ تروية الإقفار والتننكس العصبي.
‏بمجرد التنشيط؛ يتم استهلاك +810لالتخليق بوليمر بولي-8100 رببوز ‎(PAR)‏ المشحون ‎Lady‏
‏سالبة عالية؛ ويوجد على بروتينات نووية مستهدفة بما في ذلك 0/8180-1 كمستقبل رئيسي. نتيجة تنشيط ‎(PARP‏ يمكن أن يؤدي تلف8/ل/0 على نطاق واسع إلى استنفاد ‎NAD+‏ في الخلية؛ ويؤدي
‏إلى موت الخلية. لذاء يُنظّر إلى 0840-1 باعتباره هدفاً واعداً لتطوير العقاقير المفيدة في الأنظمة
‏المختلفة لعلاج السرطان ‎«cancer treatment‏ الالتهاب ‎dnflammation‏ الإقفار ‎Sully‏
‏العصبي.
‏في الاختبار الحالي؛ لمراقبة نشاط ‎PARP‏ في ‎(WAN‏ تمت معالجة خلايا 1618 اباستخدام متبّطات ‎PARP-1 0‏ متبوعة بحث تلف لا( اباستخدام 1202. تم الوصول إلى نشاط 781401 ابقياس
‏مستويات ‎NADH 5 NAD+‏ في نواتج انحلال الخلايا المجمّعة من الخلايا المعالجة وغير المعالجة.
المواد ومواد التفاعل ‎ATCC®‏ ‎ATCC Hela LM 1‏ ‎CCL-2TM‏ ‏0 ل بنسيلين- استريبتومايسين (10.000 ‎Invitrogen 3‏ 15140-12 وحدة/مل)» 100 مل ‎«DMEM‏ جلوكوز مرتفع؛ بيريوقات؛ ‎X6‏ ‎Invitrogen 4‏ 11995-0635 1.000 مل 960.25 تريب ‎«(IX)EDTA Can‏ أحمر ‎Invitrogen 5‏ 25200-056 فينول» 100 مل ‎CLS431306-‏ ‏6 5 سم2؛ دورق مزرعة نسيجية؛ 100/ ‎Corningdlila‏ ‏84
10010-023 ‏رقم هيدروجيني 7.4 00 5 مل‎ «1X PBS
CLS3917- ‏مسطح القاحدة؛‎ «an ‏لمكون من 96 عيناًء‎
Corning 100EA As [100 ‏معقم؛‎ ‎. )»نيليبورب ‏طبق دقيق مكون من 96 عيناً؛ بولي‎ 070 Corning 9
Calas - 1 ‏أكبر‎ ACS ‏ميثيل سلفوكسيد‎ (gla ‏مل تفاعل‎
Sigma . } 10
Je 500 %99.9 ‏من أو يساوي‎
Universal tips, Clear, ‏بالا0.5-10‎ ‎pack10001000 /pack
T=1200-C Axygen Universal tips, CLEAR, 1-200UL, 1 1000/Pack 00G
بي ‎Ps sam 100-tonX‏ سما اس" ‎CT‏ ‏حدة ترطيب حضّانة ‎Thermo Scientific CO2‏ ا 0 الادوات: الاكتشاف: اكتشاف الوميض في ‎Perkin ( Envision Plate Reader/TopCount‏ ‎(Elmer‏ ‏تحضير مواد التفاعل والأوساط تحضير أوساط المزارع
* أوساط ‎1X: DMEM‏ ‎FBS*‏ (ملغى التفعيل بالحرارة) : %10 ‎Pen-Strep*‏ )10.000 وحدة/مل): 0.1 مجم/مل *ا|-جلوتامين :2 مللي مولار تحضير معامل تفاعل اكتشاف اللوسيفيرين
تم صهر عازل إعادة التكوين. تمت موازنة عازل إعادة التكوين وعامل تفاعل اكتشاف اللوسيفيرين
إلى درجة حرارة الغرفة. تم نقل المحتوى الكامل لزجاجة عازل إعادة التكوين إلى الزجاجة العنبرية
‎Jalal‏ تفاعل اكتشاف اللوسيفيرين المجفف بالتجميد. تم خلط ‎ele‏ التفاعل بالتدويم أو العكس
‏للحصول على محلول منتظم. يتم إيقاف التدويم. ينبغي أن يدخل عامل تفاعل اكتشاف اللوسيفيرين
‏5 بالمحلول بسهولة فى أقل من دقيقة واحدة.
‏تحضير عامل تفاعل اكتشاف ‎NAD/NADH-GloTM‏
‏تمت إضافة حجم مساو من عامل تفاعل اكتشاف ‎NAD/NADH-GIOTM‏ إلى كل ‎due‏ محتوية
‏على ‎NAD+‏ أى ناطخلا.
‏تمت موازنة عامل تفاعل اكتشاف لوسيفيرين معاد التكوين إلى درجة حرارة الغرفة. تم صهر إنزيم 0 الربدكتاز» ركيزة إنزيم الريدكتاز وركيزة تدوير ‎NAD+‏ عند درجة حرارة الغرفة أو على الثلج قبل
‏الاستخدام مباشرة. تمت إعادة تكوين إنزيم ‎sale]‏ دوران ‎NAD+‏ بإضافة 275 ميكرولتر ماء. تم
‏تدويم الخليط برفق في القارورة؛ وتم تخزينه على الثلج. تم تحضير الكمية المطلوية من عامل تفاعل
‏اكتشاف//80011-6011/ل// لاهلا بإضافة 5 ميكرولتر من إنزيم ربدكتاز» 5 ميكرولتر من ركيزة
‏إنزيم ريدكتاز؛ 5 ميكرولتر من إنزيم تدوير ‎NAD+‏ و25 ميكرولتر من ركيزة تدوير +نامل! لكل 1 5 .مل من عامل تفاعل اكتشاف اللوسيفيرين معاد التكوين. تم عكس الخليط برفق خمس مرات.
‏ظروف الاختبار النهائية:
‎0
‏نوع الخلايا : خلايا ‎Hela‏
‏مولار ا-جلوتامين‎ le 2 (Strep
كيز 1202 : 200 ميكرومولار
استنبات الخلايا ومعالجة المركبات: تم استنبات ‎Hela WIA‏ في طبق دقيق لمزرعة ‎WIA‏ مكون
من 96 عيناً بكثافة 10.000 خلية/ عين في أوساط مزارع 90 ميكرولتر. تم احتضان الأطباق لمدة
4 ساعات عند 37 م تحت جو 002965. تمت إضافة 10 ميكرولتر من مركبات 965(102داي
ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE‏ بتخفيفات تسلسلية عبر ثماني نقاط
(نطاق التركيز: 100-0.3 نانومولار). تم احتضان الأطباق المعالجة لمدة 18 ساعة عند 37 م
في 965 002. تمت إضافة 5 ميكرولتر من محلول 11202 في 120ا(بتركيز نهائي 200
ميكرومولار) لإثارة تلف حمض النووي ‎oll‏ منقوص الأكسجين ‎DEOXYRIBONUCLEIC‏
‎.ACID (DNA)‏ تم الاحتفاظ بالخلايا غير المعالجة باستخدام1202! في أعين المقارنة السالبة.
‏تم احتضان الطبق عند 37 م لمدة 5 دقائق؛ وبعد ذلك تم عكسه لإزالة الأوساط برفق. تمت إضافة 0 50 ميكرولتر من1»©085 إلى كافة الأعين.
‏تحديد نشاط :]0/8 قياس ‎NAD+‏ و ‎NADH‏ بشكل منفصل
‏هذا البروتوكول لاختبار الخلايا في 50 ميكرولتر ‎PBS‏ لكل عين في أطباق قياس وميض
‏بيضائ مكونة من 96 عيناً. تم تقسيم كل عين خلايا إلى عينتين: تمت معالجة إحدى العينتين
‏بالحمض لتحديد ‎NAD+‏ كمياً؛ وتمت معالجة الأخرى بالقاعدة لتحديد ‎NADH‏ كمياً. عند توزيع 5 الخلايا على الأطباق؛ تم الاحتفاظ بالأعين على الأطباق لتقسيم العينات. بشكل بديل؛ يتم استخدام
‏طبق ثان عند تقسيم العينات.
‏تمت إضافة 50 ميكرولتر من محلول قاعدي باستخدام 961 01/88 إلى كل عين للخلايا في 50
‏ميكرولتر من ‎PBS‏ تم خلط الطبق لفترة وجيزة على أداة رج أطباق لضمان التجانس وانحلال
‏الخلايا. تم نقل 50 ميكرولتر من كل عينة إلى عين فارغة للمعالجة بالحمض. إلى هذه العينات؛ 0 تمت إضافة 25 ميكرولتر من 0.4 ع كلوريد الهيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ لكل عين؛
‏وكانت هذه الأعين تحتوي على العينات المعالجة بالحمض. كانت أعين العينات الأصلية هى العينات
‏المعالجة بالقاعدة. تمت تغطية الطبق واحتضانه لمدة 15 دقيقة عند 60 م. بعد ذلك تمت موازنة
الطبق لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 25 ميكرولتر من 0.5 مولار من قاعدة ‎Trizma®‏ إلى كل عين من الخلايا المعالجة بالحمض لمعادلة الحمض. تمت إضافة 50 ميكرولتر من كلوريد الهيدروجين ‎Trizma® لولحم/)١10١( hydrogen chloride‏ إلى كل عين محتوية على عينات ‎dalle‏ بالقاعدة. تم تحضير عامل تفاعل اكتشاف ‎NAD/NADH-GIoTM‏ على النحو المبين أعلاه. تمت إضافة ‎ana‏ مساو من عامل تفاعل ‎NAD/NADH-GloTMLiis)‏ ‏(على سبيل المثال « 100 ميكرولتر) إلى كل عين. تم رج الطبق برفق للخلط. تم احتضان الطبق لمدة 60-30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تسجيل الوميض بمقياس وميض ‎ENVision)‏ ‏©0606010)._تم تجميع قيم الوميض. تم استخدام الوميض غير الخطي لتوليد منحنيات الاستجابة مقابل الجرعة وحساب قيم 1050. يبين الجدول أدناه التأثيرات التثبيطية لمركبات تمثيلية في الاختراع الحالي ضد أنشطة ‎PARPI-1‏ ‎.PARP-2‏ تبين النتائج أن مركبات الاختراع الحالي ثبطت انتقائياً 0801-1 مقارنة ب-مبجحرم 2وتعتبر مفيدة لزيادة كمية ‎NAD+‏ فى الخلايا. متوسط متوسط-م4 حرط | ‎PARP-2‏ | اختبار 1202 ‎NAD+ IC50 | Jel) 1 0‏ 3 } = البنية تركيز 0 | ‎eh)‏ 8 الخلوى المثال . ميكرومولار) تركيز 10 ‎EC50|‏ ‏(نانومولار) ميكرومولار) | (نانومولار) (نانومولار) مثال ‎AN‏ 1 7 1 27 181 الب 61 مثال 0 لكا .لد 7 ‎H (rN 2‏ يب ‎Nn, cl‏ 2 ‎wy‏
0 i ‏مثال‎ ‎1322 196 16 : jeg
NH (oN 3 ie J cl ~~ 1658 26 0 oh A ‏مثال‎ ‎so VS ‏الا‎ | ٠ 9 0 ‏مثال‎ ‏بن ا 0 ب"‎ oA 0 td cl 1271 29 0 or A ‏مال‎ ‏0ه‎ 6 0 "7 ‏مثال‎ ‎2630 30 ol ‏لكي‎ ٍ ‏ا و ل‎ 325 ‏مثال رم نج‎ bY 8 ‏الريك‎ ‎0 ‏مثال‎ ‎0 ‏مثال‎ ‎180 ‏نج‎ Ie
NH (TN 2 NJ cl 10 nN ‏مثال‎ ‎50 338 or H A 11 ‏"م"‎ Nn
Ay 0 ‏مثال‎ ‎72 ol ‏اللي‎ ' 12
NZ A
Ay
CON ‏مثال‎ ‎54 ory H LY
NS 13 0
AC ‏مثال‎ ‎\? N [
AC ‏مثال‎ ‎. 0
N ‏مثال‎ ‎163 40 7 0 ‏اللي‎ ‏ماه‎ 16 ‏مثال آم‎
NS 1 7 0 2 CN ‏مثال‎ ‎242 216 7 ‏ى اللي مرح"‎
Na 0 85 o oy ‏مثال‎ ‏ب‎ H ‏لم‎ N 19
F wy
No ‏مثال‎ ‎288 12 1 NH Nag cr ‏م‎ 20
F 0 ‏مثال اي‎ ‏ذف‎ TC
Cr OT 0 395 1 or ‏من‎ ‎0
‏مثال‎ ‎5 ‏َم"‎ N 0 en ‏مثال‎ ‏2م‎ N. 0 2 ‏مثال‎ ‎70 oy H LT
SA 25 0 ‏مثال الي‎ 770 47 oy H LT
NS 26 0 ‏مثال الي‎ 94 or H ‏اللي‎ 27
SAY
0 :, 138 910 10 1
CL * | os 1 ‏مثال‎ ‎156 611 12 ‏مجر ري‎ ‏لال‎
IX
F ‏مثال »م وه‎ 110 624 12 , ‏ل‎ 0
N Ny ‏مثال الي‎ 4400 - ‏ل 2ه‎ ~~
SY 3 1 0 OH cy ‏مثال‎ ‎1232 5 oy H ‏اللي‎ ‎SY 32 0 Non
F 68١ ‏مثال‎ ‎2736 7 A AT
RE 33 0 OH 2 | ‏مثال‎ ‎54 ‏اللي ملح‎ ‏للا مم‎ 34 22 ‏مثال‎ ‎562 35 ‏ا‎ ood 5. why ‏مثال‎ ‎120 R XX) (rN N 36
CX - J "١ + 0 Zz ‏مثال‎ ‎©” ode ‏لخن‎ ‏مم‎ N 0 ‏مثال‎ ‎129 1 2 ‏له‎ N 38 id Nn
HE CLA
‏مثال ل‎ 754 468 14 ‏اللي ملح‎ 5. ‏لاس‎ ‎0 ‎1502 53 1 43 ‏مل‎ ‏مهن‎ * wo 0
CN ‏مثال‎ ‎8 0 2 ‏مثال‎ ‎12271 ‏نن‎ 58 ry LT ‏ب‎ ‎NZ NS 0
‏مثال الي‎ 440| 7 42 ‏الك ا‎ ‏لا‎ 43 0 oy ‏مثال‎ ‎Co ‎(MN N
SY 44 ‏مثال الي‎ 92 ory eg
NS 45 0 o Joa ‏مثال‎ ‎278 ‏ا‎ ‏"ناهين‎ | 4s 0 0 1 ‏مثال‎ ‎922 jog
TAT | a7 0
NH Jie 7564 0 30 xy Neg 0
NSA H
0
HI Jie 22383 ‏شرح 36 نن‎ or 0 ‏ك#ال حاكن‎ 0 ‏»ا‎ gee” “
LIS 50 ‏ل‎ 0 1 :
LAS 51 0 ‏مثال اع‎ 62 H ad 59 ny
F
Yo 189 ‏مم‎ 7 ‎N ae 5 3‏ مثال 56 نموذج جرذي لجرح الكلية الحاد ‎(AKI)‏ ‏الحيوانات» الجراحة والجرعات: تم استخدام جرذان ‎Sprague-Dawley‏ ذكور تزن حوالي 300 - 0 جم مع إمكانية الوصول بحسب الرغبة إلى تغذية عيارية والماء في هذه التجارب. تم تخدير الجرذان بأيزوظوران وتم وضعها في الوضع البطني على ‎diate‏ جراحية مسخنة بدرجة حرارة مقننة. ‏5 "تم إحداث فتحة في الجلد على السطح الظهري؛ لكشف الكليتين من خلال فتحات الخاصرة. تم وضع ‏الملقاط على عنيقي الكليتين واستمر الإطباق على مدى 45 دقيقة. بعد 45 دقيقة؛ تم رفع الملقاط وتمت مراقبة الكليتين ‎Lad‏ يتعلق بإعادة التروية الناجحة» وتم درز المواضع الجراحية. تم إخضاع مجموعة الجراحة الزائفة لإجراءات جراحية مماثلة؛ باستثناء عدم استخدام ملقاط الإطباق. تمت صياغة المركبات كمحلول يومي جديد شفاف في مثال 29 أو مثال 30 بنسبة ل١-ميثيل‏ بيروليدون: ‎:PEG300 0‏ بروبيلين جلايكول: محلول ملحي عادي )10:30 : 20: 40(. تم إعطاء جرعات المركبات أو المادة الناقلة في الوريد من خلال وريد الذيل بمتعدل 15 مجم/ كجم )3 ‎[de‏ كجم) بعد 4 ساعات من إعادة التروية في يوم الجراحة. في اليوم 1 (اليوم التالي على الجراحة) تم إعطاء الحيوانات المادة الناقلة أو 15 مجم/ كجم من من مثال 29 أو مثال 30 (3مل/كجم في الوريد) عند بداية الدورة الضوئية. تم إعطاء حيوانات الجراحة الزائفة المقارنة جرعات مماثلة بمادة ناقلة. ‏15 تجميع البلازما وقياس العلامات الحيوية : بعد إعادة التروية بأربع وعشرين )24( ‎cde ly‏ تم تجميع الدم في أنابيب ‎K2 EDTA‏ بالنزف خلف الحجاج من كافة المجموعات تحت تخدير خفيف بأيزوفلوران. تم فصل البلازما بالطرد المركزي عند 3000 لفة في الدقيقة لمدة 10 دقائق عند 4 م. تم تحليل كرياتينين الدم ونيتروجين يوريا الدم ‎(BUN) blood urea nitrogen‏ بمحلل كيمياء حيوية سريري ألى بالكامل ) ‎Siemens Dimension © Xpand © Plus Integrated‏ ‎.(Chemistry System 0‏ تحليل البيانات والتحليل الإحصائي: تم استخدام برنامج ‎«GraphPad Prism‏ الإصدار 6.05 للتمثيل البياني والاختبار الإحصائي. تم اختبار الكرياتينين ونيتروجين يوريا الدم ‎blood urea‏
‎Lad nitrogen‏ يتعلق بالتوزيع الطبيعي في ‎BIS‏ المجموعات من خلال اختبار الصورة الطبيعية
‏الشامل ‎D’Agostino—Pearson‏ أو اختبار الصورة الطبيعية ‎.Shapiro-Wilk‏ تم تحديد الأهمية
‏الإحصائية (م أقل من 0.05( باختبار تي للطالب من أجل مقارنة المادة الناقلة الزائفة بالمادة الناقلة
‎IR‏ أو مقارنة المادة الناقلة ‎IR‏ بالمجموعة المعاجة بالمركب. ## م أقل 0.0100 ### ‎p‏ أقل
‏5 من0.001؛ #### م أقل من 0.0001. المادة الناقلة الزائفة مقابل المادة الناقلة ‎p* ¢IR‏ أقل
‎p** «0.0505‏ أقل من 0.01. المادة الناقلة ‎IR‏ مقابل المجموعة المعالجة بالمركب (مثال 29 أو
‏مثال 30).
‏النتائج: أدت مثبطات 0/8401 في مثال رقم 29 ومثال رقم 30 التي تم إعطاء جرعاتها في الوريد
‏بعد إعادة تروية ‎EY)‏ إلى تخفيف جرح الكلية. أدى المركبان إلى انخفاض كبير في ‎ORES‏ ‏0 البلازما ‎plasma creatinine‏ ونيتروجين ‎Lys‏ الدم ‎blood urea nitrogen‏ عند إعطاء جرعاتهما
‏مثال 57 اختبار النواة الدقيقة في المختبر ‎Ag‏ جسم ‎A A‏
‏لم تظهر مركبات معينة للاختراع الحالي أي نشاط مكيّر للصبغيات في المختبر و/ أو في جسم
‏الكائن ‎all‏ فى اختبار النواة الدقيقة.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- تركيبة صيدلانية تشتمل على حامل ‎carrier‏ أو مخفف ‎diluent‏ مقبول صيدلانيًا ومركب ‎Sink‏ ‏بالصيغة البنيوية التالية: 0 ‎Ay‏ ‎N‏ ‎ro 0‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ حيث: الحلقة ‎A‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ بلا استبدال أو ذي استبدال أو أريل غيروي ‎heteroaryl‏ ذي 6-5 ذرات بلا استبدال أو ذي استبدال؛ الحلقة 8 عبارة عن أريل ‎aryl‏ » أو أريل غيروي ‎heteroaryl‏ به 6-5 ذرات أو سيكليل غيروي ‎heterocyclyl‏ به 6-5 ذرات؛ ويكون كل مما سبق بلا استبدال أو ذا استبدال مع بديل أو اثنين ممثل بالصيغة ‎‘R3‏ ‏0 *---* تكون منعدمة أو عبارة عن رابط؛ تكون ع عبارة عن لا أو ‎CH‏ عندما تكون “---- “ منعدمة أو تكون ‎BE‏ عبارة عن © عندما تكون ‎mmm"‏ عبارة عن رابط؛ سبج ل ‎AN‏ ‏بط يكون بلا استبدال أو باستبدال مع (61-05) ألكيل ‎alkyl‏ أو هيد روكسيل ‎(C1-C35) hydroxyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ 5 يتم انتقاء كل ‎R3‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من -هالوجين 0960ا8 ‎(CN-‏ 02لا ‎(S(O)iNReRf- (NReS(O)iRf~ (C(-NRe)NReRf- (S(O)iRe- 080‏ -
    ‎.O(C=S)Re~ «C(=S)ORe- «OC(=0)ORe~ «C(=0)ORe‏ ‎(NReC(=S)Rf~ (C(=S)NReRf- NReC(=O)Rf~ (C(=O)NReRf-‏
    ‎.NRe(C=0)ORf‏
    ‎(O(C=S)NReRf- (NRe(C=S)ORf- «O(C=0)NReRf-‏ -0-0(11657) عقا ‎alkyl ‏(61-05)ألكيل‎ halogen ‏هالوجين‎ «C(=O)Re- (C(=S)Re- (NRe(C=S)NReRf ‏« و(61-05)ألكيل ‎alkyl‏ ؛ حيث يكون ‎alkyl JSH(C1-C35)‏ الممثل ب 43 به استبدال أو بلا ‎:S(0)iNReRf ‏-تعنرم) عع علا‎ (S(O)iRe (NReRf- ‏-02لل و08‎ «CN ‏استبدال مع‎ .C(=O)NReRf- (O(C=S)Re~ «C(=S)ORe- «OC(=0)ORe~ (C(=O)ORe~ 5 ‎- (NRe(C=O)ORf- (NReC(=S)Rf- (C(=S)NReRf~ NReC(=O)Rf-
    ‎.O(C=O)NReRf ‎(NRe(C=S)NReRf- (NRe(C=0)NReRf- O(C=S)NReRf- (NRe(C=S)ORf- ‎(C(=O)Re~ ‏أو‎ «C(=S)Re- ‏10 يكون ‎Rd‏ عبارة عن ‎(H-‏ هالوجين ‎halogen‏ (01-05)ألكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkyl J<Ii(C1-C5)‏ ‎٠‏ حيث يكون (61-65)ألكيل ‎alkyl‏ بلا استبدال أو ذا استبدال مع هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو (03©-61)ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ يتم انتقاء كل ‎Re‏ بصورة منفصلة من المجموعة التي تتألف من ‎(C1-C5) 5 He‏ ألكيل ‎alkyl‏ بلا استبدال أو به استبدال مع هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎(C1-C3)‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ ‏5 يتم انتقاء كل ‎RF‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من -لاء أو (61-05) ألكيل ‎alkyl‏ بلا استبدال أو به استبدال مع هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎alkoxy Sli (C1-C3)‏ « و(-03 ‎(C6‏ ألكيل ‎ls alkyl‏ بلا استبدال أو به استبدال مع ‎(C1-C2)‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ وسيكليل غيروي ‎heterocyclyl‏ يحتوي على أكسجين به 406 ذرات بلا استبدال أو به استبدال مع ‎(C1-C2)‏ ‎alkyl Js‏ ؛ أو ‏0 يكون ‎NReRE-‏ بصورة جمعية عبارة عن سيكليل غيروي ‎heterocyclyl‏ ذي 6-4 ذرات بلا استبدال أو ذات استبدال مع ‎(C1-C2)‏ ألكيل ‎«alkyl‏ أو يكون ‎NReRf(NRe=)C—‏ بصورة جمعية عبارة عن سيكليل غيروي ‎heterocyclyl‏ بلا استبدال أو به استبدال مع ‎‘(Re‏ ‏يكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H-‏ أو ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ و ‏5 يكون أ عبارة عن 0 أو 1 أو 2. ‏2- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يتم تمثيل المركب بالصيغة البنيوية التالية:
    0 ‎NH AAD‏ ‎ZF N J‏ ‎N‏ ‏0 ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا مما سبق؛ أو حيث يتم تمثيل المركب بالصيغة البنيوية التالية: 0 ‎NH N‏ ‎٠‏ ~ ‎N‏ ‏0 ‏5 أو ملح مقبول صيدلانيًا مما سبق ‎N ~~‏ :8 ل ‎N‏ ~~ وحيث يكون ب بلا استبدال أو باستبدال مع ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هيد روكسيل ‎(C1-C5) hydroxyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ . 3- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يتم تمثيل المركب بواسطة صيغة بنيوية 0 يتم انتقاؤها من المجموعة التي تتألف من: 0 ‎Rn ys (®)‏ ‎xX Ty on ©‏ ل ‎Ay N‏ مح 0 ¢ ‎I 2‏ 0 م8 مات ل ‎x5 Ay N‏ 0 ¢ و
    0 ‎“Lr on‏ ‎SZ‏ ‏0 ¢ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ حيث: يتم انتقاء كل من ‎X2 XT‏ 763 و64 على حدة من المجموعة التي تتألف من لا ‎(CH‏ شريطة ألا يكون أكثر من اثنين من ‎X45 3 X2 XT‏ عبارة عن لا؛ يكون ‎X5‏ عبارة عن 02 © أو 6؛ الحلقة 8 عبارة عن أريل ‎aryl‏ » أو أريل غيروي ‎heteroaryl‏ به 6-5 ذرات أو سيكليل غيروي ‎heterocyclyl‏ به 6-5 ذرات؛ ويكون كل مما سبق بلا استبدال أو ذا استبدال مع بديل أو اثنين ممثل بالصيغة ‎‘R3‏ ‏رح ‏ل ‎N‏ يه يكون بلا استبدال أو باستبدال مع ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هيدروكسيل ‎alkyl Jif )61-05( hydroxyl 0‏ ؛ يتم انتقاء كل ‎RT‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من -هالوجين ‎«CN- «halogen‏ 02لا ‎(ORc‏ معفعلل ‎(NRaS(O)iRb- ¢S(O)iRa-‏ - ‎«S(O)iNRaRb‏
    ‎.C(=O)NRaRb- «O(C=S)Ra- C(=S)ORa- «OC(=0)ORa- «C(=0)ORa-‏ ‎«NRa(C=0)ORb (NRaC(=S)Rb- «C(=S)NRaRb- (NRaC(=O)Rb- 5‏ ‎«NRa(C=0)NRaRb- «O(C=S)NRaRb- :NRa(C=S)ORb- «O(C=0)NRaRb-‏ ‎(C(=O)Rb- (C(=S)Ra- (NRa(C=S)NRaRb‏ هالوجين ‎(C1-C5) halogen‏ ألكيل ‎alkyl‏ و ‎alkyl Jif (C1-C5)‏ « حيث ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ الممثل ب 81 يكون بلا استبدال أو ذا استبدال مع ‎(NRaS(O)iRb- (S(O)iRa (NRaRb- ORc- (NO2- (CN‏ ‎(O(C=S)Ra- (C(=S)ORa- (OC(=0)ORa- (C(=O)ORa- (S(O)iNRaRb 0‏ - ‎(NRaC(=S)Rb- «C(=S)NRaRb- (NRaC(=0)Rb- .C(=O)NRaRb‏
    .O(C=S)NRaRb ~~ (NRa(C=S)ORb (O(C=O)NRaRb (NRa(C=0)ORb (C(=O)Ra- 4 «C(=S)Ra NRa(C=S)NRaRb (NRa(C=0)NRaRb ‏)؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ C1-5)(0)C « phenyl ‏فينيل‎ « alkyl ‏ألكيل‎ C1-5 H ‏عبارة عن‎ R2 ‏يكون‎ ‎«( phenyl)(O)C ‏أو‎ (alkyl Ji C1-5)2(0)S «(pheny)O(O)C «( alkyl Jsi C1-5)0(0)C 5
    ‎(phenyl) 2(0)S‏ حيث يكون كل ألكيل ‎alkyl‏ في المجموعات الممثلة ب 42 على حدة بلا استبدال أو ذا استبدال مع بديل يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتألف من هالوجين ‎chalogen‏ و هيدروكسي ‎hydroxy‏ « وسيانو ‎cyano‏ » وفينيل ‎duly « phenyl‏ غيروي ‎heteroaryl‏ ذي 6-5 ‎«ahd‏ ‏و(01-05) ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ وهالوجين ‎halogen‏ (01-05)ألكوكسي ‎alkoxy‏ « وحيث
    ‏0 يكون كل فينيل ‎phenyl‏ في المجموعات الممثلة ب ‎R2‏ على حدة بلا استبدال او ذا استبدال مع بديل واحد يتم انتقاؤه من المجموعة التي ‎Callin‏ من هالوجين ‎«gsi halogen‏ سيانو ‎cyano‏ ؛ ‎(C1-C5) amino gi‏ ألكيل ‎alkyl‏ « هالوجين ‎halogen‏ (01-05)ألكيل ‎alkyl‏ « (-61 5)ألكوكسي ‎alkoxy‏ وهالوجين ‎halogen‏ (05©-01)ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ حيث يكون ‎R2‏ عبارة عن ‎H-‏ أو (05©-61)ألكيل ‎alkyl‏ ¢ أو حيث يكون ‎R2‏ عبارة عن ‎H-‏ أو ميثيل ‎methyl‏ ؛
    ‏5 يتم انتقاء كل ‎Ra‏ وكل ‎Rb‏ على حدة من ‎(C1-C5) 5 H-‏ ألكيل ‎alkyl‏ بلا استبدال أو باستبدال مع هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو (03©-01)ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ يكون © عبارة عن ‎(H—‏ هالوجين ‎halogen‏ (61-05)ألكيل ‎alkyl‏ أو (05©-61)ألكيل ‎alkyl‏ ‎٠‏ حيث يكون (61-65)ألكيل ‎alkyl‏ بلا استبدال أو ذا استبدال مع هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو (03©-61)ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛
    ‏0 يكون أ عبارة عن 0 أو 1 أو 2؛ و يكون ‎glen‏ عن 0 أو 1 أو 2. 4- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم 3( حيث يتم تمثيل المركب بواسطة صيغة بنيوية يتم انتقاؤها من المجموعة التي تتألف من:
    ‎25
    0 0 ‎Rn (=)‏ ® يي .26 قح م ‎(R he‏ ‎Ay N‏ > ل ‎Ay N‏ > 0 ¢ 0 ¢ 0 0 ‎N‏ م ام .86 ‎R‏ 0 م " حرم ين ل ‎Ay N‏ > ل ‎Na Ap N‏ 60 3 0 ¢ ‎I j‏ م ‎R EL NH 7 N ® ey NH‏ لل ‎Ay N‏ ب ل ‎Ay N‏ 8 ‎gt 0 ¢ 6‏ 0 ‎(RY) ET NH > N‏ لخ | ل 6 ¢ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎(die‏ حيث: الحلقة 8 عبارة عن أريل ‎aryl‏ » أو أريل غيروي ‎heteroaryl‏ به 6-5 ذرات أو سيكليل غيروي ‎heterocyclyl‏ به 6-5 ذرات؛ ويكون كل مما سبق بلا استبدال أو ذا استبدال مع بديل أو اثنين ممثل بالصيغة 3 ]؛ و ~~ ‎PN‏ 1 ™ تكون بلا استبدال أو باستبدال مع ‎(C1-C5)‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هيدروكسي 0 ا ‎alkyl Jif )61-05( hydroxy‏ . 5- التركيبة الصيدلانية ‎Gg‏ لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يتم انتقاء الحلقة 8 من المجموعة التي رمث ‎(rR) LN LY Rn‏ ا ‎EE) 300)‏ ‎Ny CONN‏ و ‎ea CON‏ ممم
    يكون كل ‎R4‏ عبارة عن ‎alkyl Jif (C1-C5) H-‏ ؛ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ (01-05)ألكيل ‎alkyl‏ ¢ تكون كل م بصورة منفصلة عبارة عن 0 أو 1؛ و تكون كل ‎Mm‏ عبارة عن 0 أو 1 أو 2؛ 00 أو حيث يتم انتقاء الحلقة 8 من المجموعة التي تتألف من ‎NT‏ ; ال ا اله بمو" رثع )5 لل بل ‎St gem NV‏ 6- التركيبة الصيدلانية ‎lig‏ لعنصر الحماية رقم 3( حيث: يكون كل ‎RI‏ على حدة عبارة عن هالوجين 810980 (01-05)ألكيل ‎«alkyl‏ هالوجين ‎halogen 0‏ (61-05) لكيل ‎alkyl‏ ؛ (01-05)الكوكسي ‎alkoxy‏ » هالوجين ‎C1-) halogen‏ 5)ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو سيانو ‎cyano‏ ؛ يتم انتقاء كل ‎R3‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من -هالوجين ‎.C(=O)NReRf- (S(O)iNReRf- « (NHRf(NRe=)C~ CN~ halogen‏ ‎(NReRf(O=C)NRd- (O(C=S)NReRf- (O(C=0)NReRf- C(=S)NReRf-‏ ‎alkyl J<I(C1-C5) 5 (NReRf(S=C)NRd 5‏ ¢ وحيث: يكون كل ‎RT‏ على حدة عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ أو (61-05)ألكيل ‎alkyl‏ ؛ يتم انتقاء كل ‎R3‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من -هالوجين 1810960 ‎NHRf(NRe=)C—C(=O)NReRf- .CN-‏ و (01-05)أتكيل ‎alkyl‏ ‏0 7- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم 6( حيث: يكون كل 1+ على حدة عبارة عن كلورو ‎chloro‏ « أو فلورو ‎fluoro‏ » أو ميثيل ‎methyl‏ : يتم انتقاء كل ‎R3‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من كلورو ‎chloro‏ ؛ أو فلورو ‎fluoro‏ « و-لا0؛ 5 ‎«C(=O)NReRf- 5 (NHR(NRe=)C~‏ وميثيل ‎methyl‏ ؛
    5-5 : ً: : WA ; تكون مجموعة بلا استبدال او ذات استبدال مع ميثيل ‎methyl‏ أو هيدروكسى ميثيل ‎hydroxymethyl‏ . 6- التركيبة الصيدلانية ‎Gg‏ لعنصر الحماية رقم 7 حيث: يتم انتقاء كل ‎RF Ree‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من ‎H-‏ وميثيل ‎methyl‏ ؛ أو ‎H- si Re‏ وآ يكون -(06©-03)ألكيل ‎Lila alkyl‏ أو سيكليل غيروي ‎heterocyclyl‏ يحتوي على أكسجين ذي 6-4 ذرات كل منها بلا استبدال او ذو استبدال مع ‎Cl-)‏ ‎(C2‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏وحيث: ‏0 يتم انتقاء كل من ‎Re‏ وآ على حدة من المجموعة التي تتألف من ‎He‏ وميثيل ‎methyl‏ ؛ أو يكون ‎Re‏ يكون عبارة عن ‎H-‏ وآ عبارة عن بروييل حلقى ‎«cyclopropyl‏ أو بيوتيل حلقى ‎cyclobutyl‏ « أو أوكسيتانيل ‎oxetanyl‏ يكون كل منها بلا استبدال أو ذا استبدال مع ميثيل ‎methyl‏ . ‏5 9- التركيبة الصيدلانية ‎Gg‏ لعنصر الحماية رقم 7 ؛ حيث يتم انتقاء كل ‎R3‏ على حدة من المجموعة التى تتألف من كلورو ‎chloro‏ » فلورو ‎(CN » fluoro‏ 1)0(0الا(بروييل حلقي ‎cyclopropyl‏ ‎«C(O)N(CH3)2 «(C(O)NH(CH3 NH2(O)C «(‏ ‎I ‎doa ‏حلي‎ ‏يا 7 اس‎ ‏لل‎ ‎(NHCH3(NH=)C-"" A ‏)؛‎ cyclobutyl ala Js5:)NH(O)C
    ‎. methyl ‏وميثيل‎ 0 ‏0- مركب بالصيغة البنيوية التالية:
    ‎or‏ ‎SN‏ ‎N‏ ‏0 ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ حيث: يكون ‎RL‏ عبارة عن ‎F‏ أو ميثيل ‎methyl‏ ؛ و رو ل يكون ‎R3‏ عبارة عن ‎(NHCH3(NH=)C- (CN-‏ = أو ‎methyl Jie‏ .
    11- المركب ‎Lg‏ لعنصر الحماية رقم 0 1 ‎Cua‏ : يكون ‎ple RT‏ عن ا؛ و يكون ‎R3‏ عبارة عن ‎CN=‏ ‏0 12- المركب وفقا لعنصر الحماية 11؛ حيث يكون المركب عبارة عن : ‎i ie CON‏ ‎og 3‏ 4 1 تاي ا امم ‎Foo i‏ ‎Jp‏ يز - ززم“ ‎f ny Rr‏ لمت يض لي ‎L‏ ‏زد أ ‎ENT‏ ‏58 0 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. 5 13- المركب وفقا لعنصر الحماية 11؛ حيث يكون المركب عبارة عن : ‎LT‏ ال ‎rr aa‏ ¢ اميا ‎oy oe nF Noo, TE‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
    4- التركيبة الصيدلانية ‎hy‏ لعنصر الحماية رقم 1؛ لعلاج مرض يُمكن توهينه بواسطة تثبيط بولي (0ا0ا-رببوز )بوليميراز ‎inhibition of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)‏ ‎¢{(PARP)‏ ‏5 حيث يكون المرض والذي يتم تخفيفه بواسطة تثبيط ‎PARP‏ عبارة عن اضطراب بنائي عضلي ‎cmuscle structure disorder‏ اضطراب التنشيط العصبي ‎«neuronal activation disorder‏ اضطراب إرهاق عضلي ‎imuscle fatigue disorder‏ اضطراب الكتلة العضلية ‎muscle mass‏ ‎«disorder‏ اضطراب أكسدة ‎«beta oxidation disease Lu‏ مرض أيضي ‎metabolic‏ ‎cancer (lau «disease‏ مرض وعائي ‎cvascular disease‏ مرض انسدادي وعائي ‎ocular‏ ‎vascular 0156856 10‏ مرض عيني عضلي ‎emuscular eye disease‏ أو مرض كلوي ‎renal‏ ‏686 ؛ حيث: يتم اختيار الاضطراب البنائي العضلي ‎muscle structure disorder‏ من اعتلال ‎Bethlem‏ ‎(lac‏ مرض لبي مركزي ‎central core disease‏ عدم تناسب من ‎gall‏ الليفي الفطري ‎congenital fiber type disproportion 5‏ ¢ حثل عضلي طرفي ‎distal muscular (MD)‏ ‎MD (Emery-Dreifuss MD (Duchenne & Becker MD « dystrophy‏ وجهي عضلي ‎facioscapulohumeral MD‏ « اعتلال عضلي بسبب هيالين الجسم ‎hyaline body‏ ‎MD » myopathy‏ للحزام الطرفي ‎limb-girdle MD‏ ¢ اضطراب قنوات الصوديوم العضلية ‎Siall « muscle sodium channel disorders‏ الغضروفي العضلي ‎myotonic‏ ‎chondrodystrophy 0‏ » الحثل العضلي ‎myotonic dystrophy‏ »+ اعتلال عضلي أنبوبي ‎myotubular myopathy‏ « مرض ‎(plas‏ الجسم ‎MD « nemaline body disease‏ عيني بلعومي ‎oculopharyngeal MD‏ « والسلس البولي ‎stress urinary incontinence‏ ¢ يتم اختيار اضطراب التنشيط العصبي ‎neuronal activation disorder‏ من التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ ؛ مرض ‎«Tooth—Marie-Charcot‏ متلازمة (ل8ااانا©-076٠88؛‏ متلازمة ‎<Eaton-Lambert‏ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ » الوهن العضلي الوبيل ‎Lila) « myasthenia gravis‏ عصبية ‎lesion‏ 1716176 ؛ مرض عصبي محيطي
    ‎peripheral neuropathy‏ ¢ الضمور العضلي الشوكي ‎spinal muscular atrophy‏ شلل العصب الزندي المتأخر ‎tardy ulnar nerve palsy‏ والاضطراب العضلي العصبي السمي ‎stoxic myoneural disorder‏ يتم اختيار اضطراب الإرهاق العضلي ‎Muscle fatigue disorder‏ من متلازمة الإرهاق المزمنة ‎chronic fatigue syndrome 5‏ السكري ‎diabetes‏ (من النوع اأو ‎oll‏ مرض تخزين جليكوجين ‎«glycogen storage disease‏ الألم العضلي الليفي 8 . اختلاج الحركة ‎<Friedreich‏ العرج المتقطع ‎intermittent claudication‏ اعتلال عضلي لتخزين الدهون ‎lipid‏ ‎(MELAS (storage myopathy‏ داء عديد السكاريد المخاطي ‎«mucopolysaccharidosis‏ ‏مرض ‎(Pompe‏ واعتلال عضلي درقي سام ‎sthyrotoxic myopathy‏ 0 اضطراب الكتلة العضلية ‎muscle mass disorder‏ عبارة عن الهزال ‎Jas «cachexia‏ الغضروف ‎degeneration‏ 08101806؛_الشلل الدماغي ‎cerebral palsy‏ متلازمة الحيز ‎«compartment syndrome‏ اعتلال عضلي مرضي حرج ‎«critical illness myopathy‏ التهاب عضلات الجسم ‎cinclusion body myositis‏ الضمور العضلي ‎muscular atrophy‏ ‎alll)‏ عن الاستخدام)» ساركوبينيا ‎Pel sarcopenia‏ عضلي ستيرويدي ‎steroid‏ ‎«myopathy 5‏ والذثبة الحمامية الجهازية ‎systemic lupus erythematosus‏ ¢ يتم اختيار اضطراب أكسدة بيتا ‎beta oxidation disease‏ من ناقل كرباتنين جهازي ‎systemic‏ ‎«carnitine transporter‏ خلل بالميتويل ترانسفيراز كارنيتين ‎carnitine ١١ (CPT)‏ ‎palmitoyltransferase‏ ¢ خلل ديهيدروجيناز أسيل-00/8 طويل السلسلة جدا ‎LCHAD)‏ أو ‎very 1009-0800 acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD‏ ؛ خلل إنزيمي ثلاثي الوظيفة؛ 20 خلل أسيل-608 ديهيدروجيناز ‎medium~-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD)‏ متوسط السلسلة؛ خلل أسيل-60/8 ديهيدروجيناز ‎(SCAD)‏ قصير السلسلة ‎short-chain acyl-‏ ‎CoA dehydrogenase‏ « واضطرايات مستجيبة لريبوفلافين من أكسدة م ‎(MADD- RR)‏ ‎riboflavin—responsive disorders of (3 —oxidation‏ ¢ يتم اختيار المرض الأيضي ‎Metabolic disease‏ من زيادة دهون الدم ‎chyperlipidemia‏ خلل دهون الدم ‎«dyslipidemia‏ زيادة كوليسترول الدم ‎chyperchlolesterolemia‏ زيادة جليسريدات الدم ‎HDL <hypertriglyceridemia‏ انخفاض كوليسترول الدم ‎LDL <hypocholesterolemia‏
    زيادة كوليسترول ‎hyperchlolesterolemia axl‏ و/أو ‎HLD‏ غير مرتبط بكوليسترول الدم ؛ زيادة بروتينات ‏ الدم ‎chyperproteinemia VLDL‏ خلل دهون وبروتينات الدم ‎dyslipoproteinemia‏ ؛ نقص بروتين الدم للبروتينات الدهنية 8-ا ‎apolipoprotein‏ ‎hypoproteinemia‏ احظ « تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ مرض التصلب الشرباني ‎disease of arterial sclerosis 5‏ مرض الأنظمة القلبية الوعائية ‎disease of‏ ‎cardiovascular systems‏ مرض وعائي دماغي ‎«cerebrovascular disease‏ أمراض الدورة الدموية الطرفية ‎peripheral circulatory disease‏ متلازمة أيضية ‎metabolic‏ ‏06 متلازمة “2 السمنة ‎obesity‏ السكري 01806165 (من النوع اأو ١ل)»‏ ارتفاع سكر الدم ‎chyperglycemia‏ مقاومة الانسولين ‎resistance‏ 0ا05؛ تحمل ضعيف للجلوكوز ‎«dmpaired glucose tolerance 0‏ زيادة الانسولين ‎chyperinsulinism‏ مضاعفات السكري ‎«diabetic complication‏ خلل قلبي ‎insufficiency‏ 08+0186» احتشاء قلبي ‎cardiac‏ ‏181607 اعتلال عضلي قلبي ‎«cardiomyopathy‏ ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ مرض كبدي دهني غير كحولي ‎(NAFLD) Non-alcoholic fatty liver disease‏ التهاب الكبد الدهني غير الكولي ‎(NASH) Nonalcoholic steatohepatitis‏ الجلطة ‎thrombus‏ مرض ألزهايمر ‎(Alzheimer disease‏ مرض تدهور عصبي ‎«<neurodegenerative disease‏ مرض إزالة ميالين ‎cdemyelinating disease‏ التصلب المتعدد ‎«multiple sclerosis‏ حثل الغدة الكظرية ‎cadrenoleukodystrophy‏ التهاب الجلد ‎(dermatitis‏ الصدفية ‎(psoriasis‏ حب الشباب ‎acne‏ شيخوخة الجلد ‎skin aging‏ اعتلال الشعر 116000515 التهاب ‎dnflammation‏ ‏التهاب المفاصل ‎sl carthritis‏ 38 متلازمة الأمعاء شديدة الحساسية ‎hypersensitive‏ ‎dintestine syndrome 20‏ التهاب القولون التقرحي ‎colitis‏ 016618176 مرض كرون ‎Crohn’s‏
    6 م والتهاب البتكرياس ‎¢pancreatitis‏ ‏يتم اختيار المرض الوعائي ‎vascular disease‏ من خلل وعائي محيطي ‎peripheral vascular‏ ‎insufficiency‏ ؛ مرض وعائي محيطي ‎peripheral vascular disease‏ ؛ العرج المتقطع ‎dntermittent claudication‏ مرض وعائي محيطي ‎peripheral vascular (PVD)‏ ‎disease 25‏ ؛ مرض شرباني محيطي ‎peripheral artery disease (PAD)‏ ؛ مرض انسدادي
    شرياني محيطي ‎peripheral artery occlusive disease (PAOD)‏ « واعتلال الشرايين المحيطية الاتسدادي ‎peripheral obliterative arteriopathy‏ ¢ يتم اختيار المرض الانسدادي الوعائي التنكس البقعي المرتبط بالعمر ‎age-related (AMD)‏ ‎macular degeneration‏ « مرض ستارغاردت ‎cstargardt disease‏ اعتلال الشبكية الناتج عن ارتفاع الضغط ‎hypertensive retinopathy‏ اعتلال الشبكية الناتج عن السكري ‎diabetic‏ ‎retinopathy‏ اعتلال الشبكية ‎retinopathy‏ تدهور العين ‎emacular degeneration‏ النزيف الشبكي ‎cretinal haemorrhage‏ وجلوكوما ‎‘glaucoma‏ ‏يتم اختيار المرض العيني العضلي من الحول ‎muscular eye disease is selected from‏ 015 _شلل العين الخارجي التدريجي ‎«progressive external ophthalmoplegia‏ 0 الحول الإنسي ‎cesotropia‏ الحول الخارجي ‎cexotropia‏ اضطراب الانكسار والتكيف ‎disorder‏ ‎cof refraction and accommodation‏ التضخم ‎hypermetropia‏ ؛ قصر ‎myopia hill‏ » اللابؤرية ‎«astigmatism‏ تفاوت الانكسار ‎١ anisometropia‏ طول النظر الشيخوخي ‎presbyopia‏ ¢ اضطرابات التكيف ‎disorders of accommodation‏ « وشلل العين الداخلي ‎internal ophthalmoplegia‏ ¢ و يتم اختيار المرض الكلوي 0156858 ‎renal‏ من التهاب كبيبات الكلى ‎«glomerulonephritis‏ ‏وتصلب الكبيبات ‎cglomerulosclerosis‏ والمتلازمة الكلوية ‎cnephrotic syndrome‏ وتصلب الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ والتهاب الكلية الحاد ‎«acute nephritis‏ وبيلة دموية متكررة ‎dug recurrent hematuria‏ دموية مستمرة ‎«persistent hematuria‏ والتهاب الكلية المزمن ‎cchronic nephritis‏ والتهاب الكلية سريع التقدم ‎rapidly progressive‏ 0600105 والفشل الكلوي الحاد ‎cacute renal failure‏ والفشل الكلوي المزمن ‎chronic renal‏ ‎failure‏ واعتلال الكلية السكري ‎«diabetic nephropathy‏ ومتلازمة بارتر ‎Bartter’s‏ ‎ssyndrome‏ ‏حيث يتم اختيار المرض الذي يتم تخفيفه بواسطة تثبيط ‎PARP‏ من الحثل الشحمي الوراثي ‎«genetic lipodystrophy‏ مرض الكبد الدهني غير الكحولي ‎non-alcoholic fatty liver‏ ‎«(NAFLD) disease 5‏ التهاب الكبد الدهني غير الكحولي ‎non-alcoholic steatohepatitis‏ ‎(NASH)‏ نقص التروية الكلوية ‎frenal ischemia‏ إصابة ‎sale)‏ التروية ‎reperfusion injury‏
    ‎(IRI)‏ الحثل العضلي ‎Duchenne & Becker‏ مرض السكري ‎diabetes‏ (النوع الأول أو النوع الثاني)؛ السمنة ‎cobesity‏ والتضخم 638 مرض ألبرز ‎Alpers’s Disease‏ ‎-CPEO‏ شلل العين الخارجى التدريجى ‎«(ll progressive external ophthalmoplegia‏ متلازمة كيرنز -سايرا ‎Kearns-Sayra Syndrome (KSS)‏ « اعتلال العصب البصري ‎hell‏ ‎(LHON) 5‏ ليبر ‎Leber Hereditary Optic Neuropathy‏ + اعتلال ‎MELAS- ae‏ lactic ‏الحماض اللبني‎ « encephalomyopathy ‏اعتلال عضلة الدماغ‎ (Mitochondrial MERRF- ¢ stroke-like episodes ‏؛ والحلقات الشبيهة بالسكتة الدماغية‎ acidosis ataxia ‏؛ ترنح‎ NARP ‏ضعف العضلات العصبية‎ « fiber disease ‏مرض الألياف‎ Myoconds Pearson Syndrome ‏؛ متلازمة بيرسون‎ retinitis pigmentosa ‏التهاب الشبكية الصباغى‎ « 0 + سمية الأذن الناتجة عن العلاج الكيميائي البلاتيني ‎platinum-based chemotherapy‏ ‎induced ototoxicity‏ ؛ متلازمة كوكايين ‎Cockayne syndrome‏ ؛ جفاف الجلد المصطبغ ‎j‏ ‎xeroderma pigmentosum A‏ « تنكس واليريان ‎Wallerian degeneration‏ « الحثل الشحمي الناجم عن فيروس نقص المناعة البشرية ‎-HIV-induced lipodystrophy‏ 15- التركيبة الصيدلانية ‎Gg‏ لعنصر الحماية رقم 1؛ لعلاج الإصابة الكلوية الحادة ‎treating‏
    ‎.acute kidney injury‏ 6- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم 1؛ لعلاج السرطان ‎treating cancer‏
    ‎.cancer‏ 7- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم 1؛ لعلاج جرح ‎treating 8 wound‏ 8- التركيبة الصيدلانية ‎Gg‏ لعنصر الحماية رقم 1؛ لعلاج الحروق ‎treating a burn‏ .
    ‎Hh‏ ملق 3 ‎ok‏ §
    ‎Yn 5 3 1 Aa RRR ”‏ ا م ل 1# ان ‎aa‏ 5 2+ ‎NN m—‏ > " 3 1 : ‎RS Hi‏ . ب ‎A‏ - 5 0 : 9 > . ‎١ EE my a‏ ا 2 ب بو 5.20 = ا ‎٠‏ ‎NON ry % -‏ = ‎LL 4 t‏ = ‎a ERS i] Fon‏ با 2 ‎rd‏ ‎"A‏ 2 جك تب 40> 3 الا عي ‎yo 3‏ 3 ‎i LR x =‏ ‎a]‏ 27 : - ام 7 2 2 م3 7 ‎ny RE‏ ب ‎Nw i Pe]‏ = الو ‎t‏ = 7 = ار حرشن سا ‎bl‏ | ’ 3 ب ‎To 3 ca‏ ص أل 4 = ‎Sa‏ ‏ب 3 ‎at 4 : ot i‏ جع | 3 ص 5 ‎TU‏ ‎Ls 1#‏ 1 ” ‎iy‏ ‎ty‏ ‏3 كبا ‎LX HEHE 5,‏ ‎tr 4 ¥ . 3‏ رصا ‎Hrs =‏ يج ‎oa‏ ‎TY, Raa RN sk‏ ‎ov, LL a —‏ ا لاب ‎an‏ ب ‎NEN as Sa,‏ 5 ‎Rt Rid = ARR EE‏ ‎Sia‏ 1 > ات ب الخال ‎a‏ : اال ب م ‎ps Rw SE vs Bein‏ ‎fo RR 3‏ ‎A Ys be] “ Ww‏ ‎b‏ 3 ‎SR +!‏ 3 يح بست ب« ‎a ol‏ ‎YA 3 3‏ وي 7 59 ‎i, or A :‏ 13 > ب ‎bh . : 2 = : “1‏ ‎YL a 3 A = 3 Si‏ ا 5 ‎a 3 A‏ 3 تت ب 1 5 َُ 41 * را ° 3 اح ‎i q‏ = و ‎Ty pec a iF‏ + ض 8 م 37 8 : شكل ؟
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA519401894A 2016-12-30 2019-05-29 مثبّطات إنزيم بولي (adp-ريبوز) بوليمراز (parp) SA519401894B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662440581P 2016-12-30 2016-12-30
PCT/US2017/068636 WO2018125961A1 (en) 2016-12-30 2017-12-28 Poly-adp ribose polymerase (parp) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA519401894B1 true SA519401894B1 (ar) 2023-02-19

Family

ID=61007849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA519401894A SA519401894B1 (ar) 2016-12-30 2019-05-29 مثبّطات إنزيم بولي (adp-ريبوز) بوليمراز (parp)

Country Status (32)

Country Link
US (2) US11034670B2 (ar)
EP (1) EP3562822B1 (ar)
JP (1) JP7141399B2 (ar)
KR (1) KR102606799B1 (ar)
CN (1) CN110167926B (ar)
AR (1) AR110706A1 (ar)
AU (1) AU2017388376B2 (ar)
BR (1) BR112019011676A2 (ar)
CA (1) CA3047137A1 (ar)
CO (1) CO2019007906A2 (ar)
CY (1) CY1124565T1 (ar)
DK (1) DK3562822T3 (ar)
EA (1) EA201991412A1 (ar)
ES (1) ES2875841T3 (ar)
HR (1) HRP20210887T1 (ar)
HU (1) HUE054382T2 (ar)
IL (1) IL267676B (ar)
JO (1) JOP20190115B1 (ar)
LT (1) LT3562822T (ar)
MA (1) MA47165B1 (ar)
MD (1) MD3562822T2 (ar)
MX (1) MX2019007870A (ar)
PH (1) PH12019501529A1 (ar)
PL (1) PL3562822T3 (ar)
PT (1) PT3562822T (ar)
RS (1) RS61895B1 (ar)
SA (1) SA519401894B1 (ar)
SI (1) SI3562822T1 (ar)
TW (1) TWI773718B (ar)
UA (1) UA124777C2 (ar)
WO (1) WO2018125961A1 (ar)
ZA (2) ZA201904004B (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3562822T3 (pl) * 2016-12-30 2021-09-13 Mitobridge, Inc. Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) (parp)
JP2023506368A (ja) * 2019-10-30 2023-02-16 ディグムバイオ．インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
WO2023002011A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Gram-negative bacteria efflux pump inhibitors
CN113603630B (zh) * 2021-08-10 2023-06-27 苏州小栗医药科技有限公司 一种4-苯基哌啶盐酸盐的合成方法
WO2024061768A1 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Basf Se Azole pesticidal compounds

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001249262A1 (en) 2000-03-20 2001-10-03 Sepracor, Inc. Therapeutic compounds for the treatment of asthma and allergy, and methods of use thereof
EP1272187B1 (de) 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1724267B1 (en) 2004-02-26 2013-11-06 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
EA012416B1 (ru) * 2004-06-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US20070032502A1 (en) 2005-07-15 2007-02-08 Schering Corporation Quinazoline derivatives useful in cancer treatment
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
WO2007110868A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9353067B2 (en) 2011-04-10 2016-05-31 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
CN102838600A (zh) 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
PT3027598T (pt) 2013-07-31 2017-07-17 Merck Patent Gmbh Derivados de oxoquinazolinil-butanamida
EP3140295B1 (en) 2014-05-07 2018-09-12 Merck Patent GmbH Heterocyclyl-butanamide derivatives
CN105924434A (zh) * 2015-02-28 2016-09-07 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
WO2018026371A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders
PL3562822T3 (pl) * 2016-12-30 2021-09-13 Mitobridge, Inc. Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) (parp)

Also Published As

Publication number Publication date
TWI773718B (zh) 2022-08-11
US11993585B2 (en) 2024-05-28
JP2020512298A (ja) 2020-04-23
KR102606799B1 (ko) 2023-11-28
SI3562822T1 (sl) 2021-08-31
CY1124565T1 (el) 2022-07-22
ZA202003310B (en) 2021-08-25
MX2019007870A (es) 2019-08-16
CO2019007906A2 (es) 2019-10-21
EP3562822B1 (en) 2021-03-10
CA3047137A1 (en) 2018-07-05
US11034670B2 (en) 2021-06-15
ZA201904004B (en) 2022-12-21
WO2018125961A1 (en) 2018-07-05
KR20190098760A (ko) 2019-08-22
HUE054382T2 (hu) 2021-09-28
WO2018125961A8 (en) 2019-05-23
PL3562822T3 (pl) 2021-09-13
AU2017388376A1 (en) 2019-07-04
JOP20190115B1 (ar) 2023-09-17
HRP20210887T1 (hr) 2021-07-23
MA47165B1 (fr) 2021-06-30
AU2017388376B2 (en) 2022-01-06
MA47165A (fr) 2019-11-06
CN110167926A (zh) 2019-08-23
IL267676A (en) 2019-08-29
DK3562822T3 (en) 2021-05-03
US20200071299A1 (en) 2020-03-05
EP3562822A1 (en) 2019-11-06
AR110706A1 (es) 2019-04-24
TW201834657A (zh) 2018-10-01
UA124777C2 (uk) 2021-11-17
IL267676B (en) 2021-09-30
US20220033380A1 (en) 2022-02-03
RS61895B1 (sr) 2021-06-30
PH12019501529A1 (en) 2020-09-14
MD3562822T2 (ro) 2021-07-31
EA201991412A1 (ru) 2019-11-29
ES2875841T3 (es) 2021-11-11
JOP20190115A1 (ar) 2019-05-20
LT3562822T (lt) 2021-06-10
CN110167926B (zh) 2022-09-13
JP7141399B2 (ja) 2022-09-22
PT3562822T (pt) 2021-06-02
BR112019011676A2 (pt) 2019-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA519401894B1 (ar) مثبّطات إنزيم بولي (adp-ريبوز) بوليمراز (parp)
CN107849013B (zh) 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类
ES2742409T3 (es) Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
CN102171214B (zh) 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
CN102264727B (zh) 哒嗪酮衍生物
BR112016011024B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
EA020807B1 (ru) Соединения пиридина
MX2014014110A (es) Pteridinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fribroblasto (fgfr).
KR20140129266A (ko) Smac 모방체로서의 6-알키닐 피리딘
CN102964294A (zh) Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
KR20150135794A (ko) 6-(5-히드록시-1h-피라졸-1-일)니코틴아미드 유도체 및 ｐｈｄ의 저해제로서의 그의 용도
EP3481824B1 (en) 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-7-amine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ror1 activity
CN106132967A (zh) 作为ROS1抑制剂的被取代的4,5,6,7‑四氢‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物和2,3‑二氢‑1H‑咪唑并[1,2‑b]吡唑衍生物
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
AU2022349569A1 (en) Pyridine derivative and use thereof
CN105916506A (zh) 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN105541792B (zh) 多环类pi3k抑制剂
CN116969923A (zh) 杂芳基氨基化合物及其制备方法和应用
KR20240069725A (ko) 피리딘 유도체 및 이의 용도
NZ754385A (en) Poly-adp ribose polymerase (parp) inhibitors