TW201036964A - Amide derivatives - Google Patents

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TW201036964A
TW201036964A TW099107542A TW99107542A TW201036964A TW 201036964 A TW201036964 A TW 201036964A TW 099107542 A TW099107542 A TW 099107542A TW 99107542 A TW99107542 A TW 99107542A TW 201036964 A TW201036964 A TW 201036964A
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amino
ethyl
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compound
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Takuya Ikeda
Takanori Yamazaki
Hiroshi Tsuchida
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

201036964 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有優異的神經激狀（neurokinin) ΝΚι、神經激肽NK2及覃毒鹼（muscarine) M3受體捨抗作 用，而有用於作爲支氣管性氣喘、慢性閉塞性肺疾病等之 治療藥的化合物或其藥理上可容許的鹽。 【先前技術】 於支氣管性氣喘或慢性閉塞性肺疾病（COPD )，支氣 Ο 管收縮、氣管炎症、黏液分泌、咳嗽等等會亢進。物質P 或神經激肽A參與氣管收縮作用、炎症作用、咳嗽、黏液 分泌，而拮抗物質P或神經激肽A之兩受體（神經激肽ΝΚ〇 及神經激肽N K2受體）的化合物有抑制上述生理作用的可 能性（非專利文獻1、非專利文獻2)。雖已揭示拮抗神經 激肽ΝΚ!及神經激肽ΝΚ2兩受體的非胜肽性低分子化合物 (專利文獻1、專利文獻2 )，但並未獲得作爲藥劑使用之 認可。另一方面，乙醯膽鹼經由對蕈毒鹼性Μ3受體作用， Ο 會引起強的氣管收縮作用（非專利文獻3)。拮抗蕈毒鹼 性Μ3受體的化合物爲具支氣管擴張作用的化合物（專利文 獻3、專利文獻4、專利文獻5 )而被作爲支氣管擴張藥劑 使用（非專利文獻4 )。已揭示經由拮抗蕈毒鹼性Μ3受體 及神經激肽受體兩者，各別單獨發揮提升發揮的支氣管擴 張作用之強支氣管擴張作用（專利文獻6)。然而，由於 捨抗神經激肽ΝΚ!及神經激肽ΝΚ2兩受體的化合物並未上 市作爲支氣管性氣喘或COPD治療藥，有所謂無法倂用單 201036964 劑的問題點。故希冀拮抗神經激肽N K i、神經激肽n Κ 2及 蕈毒鹼性M3全部受體，而具有強支氣管擴張作用、抗炎症 作用、鎭咳去痰作用的單一化合物。 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1: US6511975號公報 專利文獻2: US7365067號公報 專利文獻3: US2004/167167號公報 專利文獻4: US2005/203131號公報 專利文獻5: US2006/281740號公報 專利文獻6:特開2006-160639號公報 非專利文獻 非專利文獻1:呼吸道疾病之美國評論，1991年，144 卷 ’ 1 1 8 7 - 1 1 9 8 頁（A m e r i c a n R e ν i e w Ο f R e s p i r a t 〇 r y
Disease，1991，vol · 144，pagesl 1 87- 1 1 98 ) 非專利文獻2 :呼吸道疾病之美國評論，1991年，144 卷 ’ 1 3 9 1 - 1 3 99 頁（American Review Of Respiratory
Disease，1991，vol · 144，pagesl 3 9 1 - 1 3 99 ) 非專利文獻3:生命科學，1993年，52卷，521-527 頁（Life Sciences，1 993，vol · 52，pages52 1 -527 ) 非專利文獻4 ·藥物學歐洲期刊，2006年，5 3 3卷，36_39 頁(European Journal of Pharmacology > 2006，vol . 5 3 3， pages36-39 ) 【發明內容】 201036964 發明槪要 發明欲解決的課題 本發明者等於神經激肽NK!、神經激肽ΝΚ2及蕈毒鹼 M3受體全部具有拮抗作用的單一化合物之合成及其藥理 活性上長年來專心硏究的結果，發現單一之對全部受體顯 示拮抗作用且顯示持續性藥效的化合物，遂而完成本發明。 用以解決課題之手段
本發明係關於（1) 一種通式（I)所代表之化合物或 其藥理上可容許的鹽：
R1表示氫原子、Ci-Cs烷基、（c3-c6環烷基）甲基、 C2-C7院氧基碳基或节基；
R2表示氫原子、Ci-c：6院基或C2_C7烷氧基羰基； R3表示可經1至5個獨立選自取代基群A的基取代之 本基或可經1至3個獨選自取代基群A的基取代之雜環 基； R4表示可經1至5個獨立選自取代基群A的基取代之 本基或可經1至3個獨自取代基群A的基取代之雜環 基； L1表示Cl-Cl0伸院基或亞甲基之—者取代爲氧原子的 Cl-Cle伸院基（^爲Cl-C6院基之場合，R1之任意之碳原 201036964 子可與L1之任意之碳原子結合）； L2表示羰基、羥基亞甲基、酯基、式-N (. R5 )-所代表 之基、式-N(R5) -C( = 〇)-所代表之基、式-c(二0) _N (R5)-所代表之基、式-N(R5) -C( = 〇) -〇-所代表之基 或式- 0-(：(=0) -N(R5)-所代表之基（R5表示氫原子、 CrQ烷基、C3-C6環烷基或CrCe烷氧基（r2及R5同時爲 C ! -C6烷基之場合，任意之碳原子可彼此結合））； E表示可經1至4個獨立選自取代基群a的基取代之 伸苯基或可經1或2個獨立選自取代基群A的基取代之伸 雜芳基（惟，與兩側之亞甲基係以碳原子結合）（R1或R5 爲Ci-Cs烷基之場合，R1或R5之任意之碳原子可與E之任 意之碳原子結合）； m表示1至4之整數； η表示0至4之整數； Ρ表示0至2之整數； q表示1至10之整數； r表示1或2 ; s表示0或1 ; 取代基群A表示由鹵素原子、Ci-Ce烷基、Ci-Cs鹵素 化烷基、羥基烷氧基'CrCe鹵素化烷氧基、氰基、 羧基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷氧基羰基氧基、胺甲 醯基、硝基及胺基組成之群〕。 於本發明，較合適者舉例爲： (2)於（1 )， 201 ❹
或通式（III )
通式（I)爲通式（II)的化合物或其藥理上可容許的 鹽〇 (4)於（1 )， Ο 通式（I)爲通式（ΠΙ)的化合物或其藥理上可容許的 鹽。 (5 )於選自（1 )至（4 )任一項， R1爲氫原子或CrQ烷基的化合物或其藥理上可容許 的鹽。 (6)於選自（1)至（4)任一項， R1爲氫原子、甲基或乙基的化合物或其藥理上可容許 的鹽。 (7 )於選自（1 )至（4 )任一項， 201036964 以胃胃原子或甲基的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (8 )於選自（1 )至（7 )任—項， 112爲Ci-Ce烷基的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (9) 於選自（1)至（7)任一項， R2爲甲基的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (10) 於選自（1)至（9)任一項， R5爲氫原子、烷基或C3-C6環烷基的化合物或其 藥理上可容許的鹽。 (1 1 )於選自（1 )至（9 )任一項， R5爲氫原子、甲基或環丙基的化合物或其藥理上可容 許的鹽。 (12)於選自（1)至（9)任一項， R5爲甲基的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (1 3 )於選自（i )至（丨2 )任一項， 1/爲C^C：8伸烷基或亞甲基之一取代爲氧原子的c3_C8 伸烷基的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (於選自（})至（12)任一項， L爲伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞 甲基、亞甲基氧基三亞甲基、伸乙基氧基伸乙基或三亞甲 基氧基亞甲基的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (15)於選自（丨）至（12)任一項， L1爲伸乙某、一& ^ 二亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、亞甲 基氧基三亞甲基、他^ _ * 伸乙基氧基伸乙基或三亞甲基氧基亞甲 基的化合物或其藥捆！ 兵头理上可容許的鹽。 -10- 201036964 (16)於選自（1)至（15)任一項， E爲可經1或2個獨立選自鹵素原子及C^-C^烷基的基 取代之伸苯基或可經1個選自鹵素原子及Ci-Ce烷基的基 取代之伸噻吩基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基或伸苯 并噻唑基的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (17 )於選自（1 )至（1 5 )任一項， £爲1，3-伸苯基、1，4-伸苯基、2,5-伸噻吩基、式（1¥) 所表示之基 '式（V)所表示之基、式（VI)所表示之基、 Ο 式（VII)所表示之基、式（VIII)所表示之基、式（IX) 所表示之基、式（X)所表示之基、式（XI)所表示之基或 式（XII)所表示之基（式中，cn及Cp表示單鍵，cn與式 -(ch2) 所代表之基結合，cp與式-(CH2) ρ·所代表之 基結合）的化合物或其藥理上可容許的鹽。
(1 8 )於選自（i )至（丨5 )任一項， E爲I，4 -伸苯基、2,5-伸噻吩基、式（IX)所表示之基、 式（X )所表示之基、式（XI )所表示之基或式（χπ )所 表示之基的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (1 9 )於選自（1 )至（1 8 )任一項， η爲0至2之整數的化合物或其藥理上可容許的鹽。 -11- 201036964 (20)於選自（1)至（18)任一項， η爲0或1的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (21 )於選自（1 )至（20)任一項， ρ爲0或1的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (22 )於選自（1 )至（20 )任一項， Ρ爲0的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (23 )於選自（1 )至（22)任一項， q爲1至6之整數的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (24) 於選自（1 )至（22)任一項， q爲2或3的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (25) 於（1 )， 通式（I)爲通式（Π)或通式（III)，尺1爲氫原子或 Ci-C6院基，R2爲Ci-Ce院基，R5爲氣原子、Ci-C6院基或 c3-c6環烷基，L1爲Ci-C8伸烷基或亞甲基之一者取代爲氧 原子的C3-C8伸烷基，E爲可經1或2個獨立選自鹵素原子 及烷基的基取代之伸苯基或可經1個選自鹵素原子 及烷基的基取代之伸噻吩基、伸噻唑基、伸吡啶基、 伸嘧啶基或伸苯并噻唑基，n爲〇至2之整數，ρ爲或1， q爲1至6之整數的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (2 6 )於（1 )， 通式（I)爲通式（II)或通式（ΙΠ)，尺1爲氫原子、 甲基或乙基，R2爲甲基，R5爲氫原子、甲基或環丙基，L1 爲伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、 亞甲基氧基三亞甲基、伸乙基氧基伸乙基或三亞甲基氧基 -12- 201036964 55甲基’£爲1，3-伸苯基、1，4-伸苯基、2,5-伸噻吩基、式 (IV)所表示之基、式（V)所表示之基、式（VI)所表 示之基、式（VII)所表示之基、式（VIIi)所表示之基、 式（IX)所表示之基、式（X)所表示之基、式（ΧΙ)所 表不之基或式（XII)所表不之基，η爲0或1，ρ爲〇，q 爲2或3的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (2 7 )於（1 )， 通式（I)爲通式（II)或通式（III) ，R1爲氫原子或 Ο 甲基，r2爲甲基’R5爲甲基’L1爲伸乙基、三亞甲基、四 亞甲基、五亞甲基、亞甲基氧基三亞甲基、伸乙基氧基伸 乙基或二亞甲基氧基亞甲基’ E爲1,4 -伸苯基、2,5 -伸噻吩 基、式（IX)所表示之基、式（X)所表示之基、式（XI) 所表不之基或式（XII)所表示之基，η爲0或1，p爲〇, q爲2或3的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (28)於（1 )， 通式（I)爲通式（II) ’R1爲氫原子或CVC6烷基， O r2爲Ci-C6院基’R5爲氫原子、Ci-C6院基或C3-C6環院基， L爲Ci-C8伸院基或亞甲基之一者取代爲氧原子的C3-C8 伸院基，E爲可經1或2個獨立選自鹵素原子及院基 的基取代之伸苯基或可經1個選自鹵素原子及Cl-c6院基 的基取代之伸噻吩基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸喷陡基或 伸苯并噻唑基，η爲0至2之整數，P爲〇或1，9爲i至 6之整數的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (29 )於（1 )， -13- 201036964 通式（I)爲通式（II)，汉1爲氫原子、甲基或乙基， R2爲甲基，R5爲氫原子、甲基或環丙基，L1爲伸乙基、三 亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞甲基氧基三 亞甲基、伸乙基氧基伸乙基或三亞甲基氧基亞甲基，Ε爲 1，3-伸苯基、1，4-伸苯基、2,5-伸噻吩基、式（IV )所表示 之基、式（V)所表示之基、式（VI)所表示之基、式（VII) 所表示之基、式（VIII )所表示之基、式（IX )所表示之 基、式（X)所表不之基、式（XI)所表示之基或式（XU) 所表示之基’ η爲0或1，p爲〇，q爲2或3的化合物或 其藥理上可容許的鹽。 (3 0 )於（1 ) ， · . 通式（I)爲通式（II)，尺1爲氫原子或甲基，R2爲甲 基’ R5爲甲基’ L1爲伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞 甲基、亞甲基氧基三亞甲基、伸乙基氧基伸乙基或三亞甲 基氧基亞甲基’ E爲1,4 -伸苯基、2,5 -伸噻吩基、式（IX) 所表示之基、式（X)所表示之基、式所表示之基或 式（ΧΠ)所表示之基’ η爲0或1，ρ爲〇，q爲2或3的 化合物或其藥理上可容許的鹽。 (31 )於（1 )， 通式（I)爲通式（III) ’ R1爲氫原子或Cl-c6烷基， R2爲C丨-C6烷基，R5爲氫原子、Cl-(：6烷基或（^-心環烷基， 。爲CtC8伸烷基或亞甲基之一者取代爲氧原子的c3_c8 伸院基’E爲可經1或2個獨立選自鹵素原子及Ci_c6院基 的基取代之伸苯基或可經1個選自_素原子及Ci_c6烷基 -14- 201036964 的基取代之伸噻吩基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧陡基或 伸苯并噻唑基，η爲0至2之整數，p爲〇或1，丨至 6之整數的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (3 2 )於（1 )， 通式（I)爲通式（III)，尺1爲氫原子、甲基或乙基， R2爲甲基，R5爲氫原子、甲基或環丙基，L1爲伸乙基、三 亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞甲基氧基三 亞甲基、伸乙基氧基伸乙基或三亞甲基氧基亞甲基，E爲 O 伸苯基、1，4-伸苯基、2,5-伸噻吩基、式（IV)所表示 之基、式（v)所表示之基、式（VI)所表示之基、式（νιι) 所表示之基、式（VIII)所表示之基、式（IX)所表示之 基、式（X)所表示之基、式（XI)所表示之基或式（χιι) 所表示之基’ η爲〇或1’ p爲0，q爲2或3的化合物或 其藥理上可容許的鹽。 (33 )於（1 )， 通式（I)爲通式（III) ，R!爲氫原子或甲基，R2爲 甲基，R5爲甲基’L1爲伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五 亞甲基、亞甲基氧基三亞甲基、伸乙基氧基伸乙基或三亞 甲基氧基亞甲基’丑爲i，4_伸苯基、2,5_伸噻吩基、式（IX) 所表示之基、式（X)所表示之基、式（χι)所表示之基或 式（ΧΠ)所表示之基，η爲〇或1>ρ爲〇，q爲2或3的 化合物或其藥理上可容許的鹽。 (34) —種化合物或其藥理上可容許的鹽，其爲 -15- 201036964 基）节醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}·2,3-二氫 螺[®-1，4’-哌啶]_2·基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}(甲 基）胺甲酿基]-2-噻吩基}甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙 基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[節-1，4’ -哌啶卜2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基）胺甲醯基]_2_噻吩基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）峨陡-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯、 f ) l-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[節-1，4，·哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶_3_基}甲基）（甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 5 -雙（三 氟•甲基）节酿基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氨螺[節_1，4，·哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 U *}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}甲基）胺基]己醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4_基聯苯基_2_基胺甲酸酯、 1_{2_[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）卞酿基]-5_(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 m螺[0-1，4’ -哌啶]_2_基]氧基）乙醯基）（甲基）胺基]丙 安甲醯基]_2_噻吩基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶_4_基聯苯基_2_基胺甲酸酯、 -16- 201036964 ，-{2_[(5R)_3_[3 5_雙（三氟 甲基）卞酿基]_5-(4'氟苯基）-l，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氯螺取陡]_2_基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲S )胺甲酿基]吡啶-3-基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌陡-4 -基聯苯基-2_基胺甲酸酯、
1_(2_{[6_({4_U3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）节醯基]_5_(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 Μ螺[m-1’4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-氟苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2_基胺甲酸酯、 1_(2_{[6_G5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基卜丨，％曙唑啶-5·基]乙基卜2,3-二 氫螺[節-1，4’_哌啶]_2_基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]嘧啶_2_基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶_4·基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-13-噚唑啶-5-基]乙基卜2,3-二 氫螺[茚-1，4’ -哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3_[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-3-甲基苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} -17- 201036964 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(環丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄酿基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 〇 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-r-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3 -噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-l，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4·基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟（j 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-13 -β号唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[節-1，4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]_4_甲基-2_噻吩基丨胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-(2-{[5-({4-[{3_[({[(28)_1，_{2_[(511)-3-[3,5_雙（三氟 甲基）节醯基]_5-(4 -氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫_螺[0-1，4’-脈啶μ2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 -18- 201036964 基κ甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2_{[4-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3 -噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丁醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 〇 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚_1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2_{[7-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-l，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）庚醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_ι，3 -噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 -19- 201036964 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基：(（甲基）胺基]庚醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- { 2-〔 { 6-〔 { 3- [ { 3- ( ( { [ ( 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苄基}(甲基）胺基〕己醯基丨（甲基）胺基〕乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- ( 2- {〔 6- ( { 3-〔 { 3- [ ( {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茆-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苯基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{〔4-(l-{4-〔{3-〔（{〔（2S)-l’-{2-〔（5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苯基}哌啶-4-基）丁醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 -20- 201036964 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’ -哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 〇 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 ' 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 0 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯基} 胺基）苯基]胺基}己醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 -21- 201036964 氫螺[節-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯 基}(甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶 -4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3_噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’ -哌啶]_2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基K甲基）胺甲醯基]-3-氯苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚- L4，-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺基]-2-側氧基乙基}-1,3-噻唑-2-基）胺基] 己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸 酯、 l-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3 -曙唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚- I，4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]_4_甲基-2-噻吩基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({6-[{3_[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[節-1，4’·哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-13 -苯并噻唑_2-基}胺基）己醯基](甲 基）胺基}乙基）哌啶_4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 -22- 201036964 l-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}-β-丙胺醯基）（甲基）胺基]乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、
l-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}-N-甲基-β-丙胺醯基）（甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- ( 2- { 〔 6- ( { 5-〔 { 3-〔（ {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- { 2- 〔 { 6- 〔 { 5- 〔 { 3- 〔 （ { 〔 （ 2S) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3 -曙唑啶-5 -基〕乙基} - 2,3 -二氫螺〔茚-1,4 ’ -哌啶〕-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲 基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- ( 2- { 〔 6- ( { 5-〔 { 2-〔 ( {〔（ 2S ) -1’- { 2-〔 (5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -23- 201036964 -1，3·聘哩卩定-5_基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4，-哌啶〕-2- 基）（甲基）胺基〕乙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3-噻唑_2_基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基} 乙基）哌晚_4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- { 2_〔 { 6-〔 { 5-〔 { 2-〔（ {〔（ 2S) -1’- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5·雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4_氟苯基） _1，3_唁哩陡-5-基〕乙基}-2,3-二氫螺〔茚-1，4，-哌啶〕-2-基）（甲基）胺基〕乙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3_噻唑_2_基}(甲基）胺基〕己醯基丨（甲 基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、或 1-{2-〔 { 6- ( ( 4- {〔4-( {〔（2S)-l’-{2-〔 ( 5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5_(4_氟苯基）-1,3_噚 哩陡-5-基〕乙基丨-2,3_二氫螺〔茚_丨，4，_哌啶〕-2_基]氧基} 乙醯基）-1，4-二氮呼基〕羰基丨苯基）胺基〕己醯基} (甲基）胺基〕乙基}哌啶-4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯。 C35) —種化合物或其藥理上可容許的鹽，其爲 雙（三氟甲 基）节醯基]-5-(4-氟苯基）_ι,3-噚嗖啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 @[胃-1，4’-哌陡]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基丨（甲 $)S安噻吩基}甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙 基}哌陡-4·基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1_(2_{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）卞酿基]-5-(4·氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氮螺[印-1,4’-贩啶]_2_基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丙 -24- 201036964 基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}甲基）（甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯、
l-{2-[{6-[({6_[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶_3_基}甲基）胺基]己醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[節-1，4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 (甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 甲基）节酿基]-5-(4 _氟苯基卜^-曙唑啶-5·基]乙基卜2,3-二 S螺[節-1，4’-哌啶]_2_基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丙 基Η甲基）胺甲醯基]吡啶-3_基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌陡·4·基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-(2-{[6-({4-[{3_[({[(28)_1，_{2_[(511)_3_[3,5_雙（三氟 甲基）节醯基氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 -25- 201036964 氨螺[節-1，4’-哌啶]_2_基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丙 sues) Μ 基]·2_氟苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1_(2_{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）节醯基]-5·(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 胃@[節-1，4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基）胺甲醯基]嘧啶_2_基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氯螺[節_1，4，_哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 峨陡-4·基聯苯基-2_基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4-氟苯基）_ι，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫1螺[節-1，4，-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 (甲基）胺甲醯基]-3-甲基苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 ^(2-^6-((4-1(34((1(23)-1^(2-((511)-343,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 S}(壤丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 脈η定基聯苯基-2_基胺甲酸酯、 -26- 201036964 氟甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1,3 -嗶唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[節- I，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5- 雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚_1，4’_哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯基}(甲基） Ο 胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l ’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’·哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基-2-噻吩基丨胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-卩号唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 0 氫螺[茚-1，4’-哌啶卜2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醯基](甲基）胺基}乙基） 峨陡-4-基聯苯基-2-基胺甲酸醋、 l-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’ -哌啶]-2-基丨氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丁醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 -27- 201036964 !-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1,3 -Df唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基K甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）庚醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-l，3-Pf唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]庚醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- { 2-〔 { 6-〔 { 3-〔 { 3-〔（ {〔（ 2S ) -1，· { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-卩号唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 -28- 201036964 基〕苄基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-(2-{ [6-( {3-[ {3-( ( { [ (2S) -r-{2-[ (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苯基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 Ο 1- ( 2- { ( 4- ( 1- { 4- [ { 3- [ ( { ( ( 2S ) -I5- { 2- 〔（5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕.-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苯基}哌啶-4-基）丁醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯' l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5·雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 Γ) W 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 脈U定_4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）卞醯基]氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 胃！^ tip 陡]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 安甲酿基]苄基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}峨陡_4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 -29- 201036964 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚_1，4’_哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基Η甲基）胺基]己醯基K甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚哩啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯基} 胺基）苯基]胺基}己醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯 基}(甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶 -4 -基聯苯基-2-基胺甲酸醋、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）_1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]_2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-3-氯苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} -30- 201036964 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺基]-2 -側氧基乙基}-1，3 -噻唑-2-基）胺基] 己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸 酯、 l-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 〇 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基-2-噻吩基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶· 4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-13-噚唑啶-5-基]乙基卜2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶卜2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 Ο 基}(甲基）胺甲醯基]-13 —苯并噻唑_2_基}胺基）己醯基](甲 基）胺基}乙基）哌啶-4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-{2-[(>1-{4-[{3_[({[(23)_1，_{2_[(5]^)_3_[3,5_雙（三氟 甲基）节酿基]-5·(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[節-1，4’_哌啶卜2_基]氧基）乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}_0_丙胺醯基）（甲基）胺基]乙基} 哌陡-4-基聯苯基-2-基胺甲酸醋、 5-雙（三氟 甲基）节酶基卜5-(4、氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 -31 - 201036964 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}-N-甲基-β-丙胺醯基）（甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-(2-{ 〔6-( {5-〔 {3-〔 （ { 〔 （2S) -l’-{2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- { 2- 〔 { 6- 〔 { 5- 〔 { 3- 〔 （ { 〔 （ 2S) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基丨（甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3-噻哩-2-基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲 基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- ( 2- {〔 6- ( { 5-〔 { 2-〔（ {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3 -〔3,5 -雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4 -氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕乙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基} 乙基）哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 1- { 2-〔 { 6-〔 { 5-〔 { 2-〔（ { 〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） • 1，3 -噚唑啶-5 -基〕乙基} - 2，3 -二氫螺〔茚-1，4 ’ -哌啶〕-2 - -32- 201036964 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕乙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲 基）胺基〕乙基}哌啶-4 -基聯苯基·2·基胺甲酸酯、或 1- { 2- ( { 6- ( ( 4- {〔4-( {〔（2S)-l，-{2-〔（5R) -3-〔 3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-腭 唑啶-5-基〕乙基}-2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基} 乙醯基）-1，4-二氮呼-1-基〕羰基}苯基）胺基〕己醯基} (甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯。 Ο (36) —種化合物或其藥理上可容許的鹽，其爲 l-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}(甲 基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙 基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5_雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 〇 氫螺[節-1，4’ -哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3_基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）峨淀-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1_(2_{[6_({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）节釀基]-5_(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氮螺[節-1，4’-卩屁啶]_2-基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]嘧啶-2-基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）峨D定-4-基聯苯基-2_基胺甲酸酯、 -33- 201036964 l-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-棊聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5_基]乙基}-2,3-二氫螺[茚_1，4’_哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1,4’ -哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯基}(甲基）胺基] -34- 201036964 乙基}哌啶-4·基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 S}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 ^(2.^6-((4-^34(^(23)-1^(24(511)-3-(3, 5-雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 Ο 氫螺[節-14’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌症-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4-氟苯基ρυ-曙唑啶-5-基]乙基卜2,3-二 氫螺[茚-1，4’-B浪啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基丨（甲S )胺甲酿基]苄基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 〇 乙基}岐陡-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1 - ，_{2-[(511)_3_[3,5_雙（三氟 甲基）节醢基]-5-(4-氟苯基）4,3-曙唑啶-5_基]乙基卜2,3·二 氫螺[節_1’4’_喊啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯、 1_{2_[{6-[{4'[U-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）予酿基]-5-(4-氟苯基—噚唑啶_5_基]乙基卜2,3_二 氣螺[節-1,4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 -35- 201036964 基κ甲基）胺甲醯基]苯基η甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯 基}(甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶 -4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-i，3-嗶唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-1,3 -苯并噻唑-2-基}胺基）己醯基](甲 基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]_2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基Η甲基）胺甲醯基]苯基}-β-丙胺醯基）（甲基）胺基]乙基} 哌啶-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯、 卜（2- {〔 6- ( { 5-〔 { 3-〔（ {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕_5-(4_氟苯基） -1，3·噚哩啶_5_基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1,3-噻唑_2-基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、或 1-{2-〔 { 6- ( ( 4- { ( 4- ( {〔（2S)-l，-{2-〔 ( 5R) -36- 201036964 •3_〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕_5-(4-氟苯基）-1，3-噚 11 坐陡-5·基〕乙基丨-2,3_二氫螺〔茚_丨，4，_哌啶〕-2_基]氧基} 3酸基）-1，4-二氮呼-1_基〕羰基}苯基）胺基〕己醯基} (甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯。 (37) ~種化合物或其藥理上可容許的鹽，其爲 \ ，-{2_[(5R)_3-[3,5·雙（三氟甲 基）节醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}(甲 ^ 安甲醯基]-2-噻吩基}甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙 基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 ^(2-((6-((6-^34((1(23)-1,-(24(511)-3-(3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 ft螺[節-1，4，-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 甲基）胺甲醯基]吡啶_3_基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 q 5-雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3_噚唑啶-5_基]乙基}_2,3-二 氯螺[茚-1，4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基U甲基）胺甲醯基]嘧啶-2_基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-(2-(1:6-((4-^24((^23)4’·{2_[(5Κ)_3_[3,5_ 雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4·氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫1螺[節-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 (甲基）胺甲酿基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） -37- 201036964 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-l5-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3 -噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-13-噚唑啶-5-基]乙基卜2,3-二 氫螺[節-1，4’-哌啶卜2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 (甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 by-U ，_{2_[；(51^_3-[3,5_雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4-氟苯基）_；!，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氧螺[節-1，4’-峨啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 -38- 201036964 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基} -2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 Ο 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） ^ 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2，3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-卩号唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 -39- 201036964 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丁醯 基}(甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基）峨啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-B等唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-1，3-苯并噻唑-2_基}胺基）己醯基](甲 基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基卜P-丙胺醯基）（甲基）胺基]乙基} 哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 1- ( 2- {〔 6- ( { 5-〔 { 3-〔（ {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔茚- i，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1,3-噻唑-2-基丨胺基）己醯基〕（甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、或 1-{2-〔 {6-〔（4-{〔4-( {〔（2S)-l，-{2-〔（5R) -3 -〔3,5 -雙（三氟甲基）苄醯基〕-5- (4 -氟苯基）-1，3 -曙 唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基} 乙醯基）-1,4-二氮呼-卜基〕羰基}苯基）胺基〕己醯基} (甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯。 -40- 201036964 (38) —種具有神經激肽Nfd、神經激肽ΝΚ2及蕈毒 鹼M3受體拮抗作用的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (39 )—種具有具神經激肽NKl及神經激肽NK2受體 拮抗作用的部分構造及具蕈毒鹼M3受體拮抗作用的部分 構造兩者的化合物或其藥理上可容許的鹽。 (40) —種醫藥組成物，其含有選自（1)至（39)項 中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成 分。 (4 1 )如（40 )項記載之醫藥組成物，此醫藥組成物 具有支氣管擴張作用及抗炎症作用。 (42 )如（40 )項記載之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於存在於神經激肽NK!、神經激肽NK2及/或蕈毒鹼 M3受體之間的疾病之治療及/或預防。 (43 )如（40 )項記載之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於呼吸器官疾病、過敏疾病及/或神經系統疾病之治療 及/或預防。 (44 )如（40 )項記載之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於呼吸器官疾病及/或神經系統疾病之治療及/或預 防。 (45 )如（40 )項記載之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於支氣管性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳 嗽、喀痰過度分泌、鼻炎、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕 金森氏病、尿失禁、過敏性腸症候群、前列腺肥大、嘔吐、 消化性潰瘍、視網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、 -41 - 201036964 由於麻醉藥造成的過度唾液分泌、氣管分泌及/或潰瘍之治 療及/或預防。 (4 6 )如（4 0 )項記載之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於支氣管性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳 嗽、喀痰過度分泌、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕金森氏 病、過敏性腸症候群及/或前列腺肥大之治療及/或預防。 (4 7 )如（4 0 )項記載之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於支氣管性氣喘及/或慢性閉塞性肺疾病之治療及/或 預防。 (48 )如選自（43 )至（47 )項中任一項記載之醫藥 組成物，此醫藥組成物係用於經肺投與及/或點鼻投與。 (49) 一種選自（1)至（39)項中任一項記載之化合 物或其藥理上可容許的鹽之使用，其係用於製造醫藥組成 物。 (50 )如（49 )項記載之使用，該醫藥組成物爲具有 支氣管擴張作用及抗炎症作用之醫藥組成物。 (5 1 )如（49 )項記載之使用，該醫藥組成物爲於神 經激肽ΝΚι、神經激肽NK2及/或蕈毒鹼M3受體存在之疾 病之治療及/或預防用之組成物。 (52 )如（49 )項記載之使用，該醫藥組成物爲呼吸 器官疾病、過敏疾病及/或神經系統疾病之治療及/或預防 用之組成物。 (53)如（49)項記載之使用，該醫藥組成物爲呼吸 器官疾病及/或神經系統疾病之治療及/或預防用之組成 -42- 201036964 物。 (54)如（49)項記載之使用，該醫藥組成物爲支氣 管性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、喀痰過 度分泌、鼻炎、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕金森氏病、 尿失禁、過敏性腸症候群、前列腺肥大、嘔吐、消化性潰 瘍、視網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、由於麻醉 藥造成的過度唾液分泌、氣管分泌及/或潰瘍之治療及/或 預防用之組成物。 Ο ( 5 5 )如（49 )項記載之使用，該醫藥組成物爲支氣 管性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、喀痰過 度分泌、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕金森氏病、過敏性 腸症候群及/或前列腺肥大之治療及/或預防用之組成物。 (56)如（49)項記載之使用，該醫藥組成物爲支氣 管性氣喘及/或慢性閉塞性肺疾病之治療及/或預防用之組 成物。 (5 7 )如選自（5 2 )至（5 6 )項中任一項記載之使用， ^ 該醫藥組成物爲經肺投與及/或點鼻投與用之醫藥組成物。 (58) —種疾病之治療及/或預防方法，其係將選自（d 至（39)項中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽 之藥理上有效量投與溫血動物。 (59) 如（58)項記載之方法，其中疾病爲存在於神 經激肽NK!、神經激肽NK2及/或蕈毒鹼m3受體之間的疾 病。 (60) 如（58)項記載之方法，其中疾病爲呼吸器官 -43- 201036964 疾病、過敏疾病及/或神經系統疾病。 (6 1 )如（5 8 )項記載之方法，其中疾病爲呼吸器官 疾病及/或神經系統疾病。 (6 2 )如（5 8 )項記載之方法，其中疾病爲支氣管性 氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、喀痰過度分 泌、鼻炎、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕金森氏病、尿失 禁、過敏性腸症候群、前列腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、 視網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、由於麻醉藥造 成的過度唾液分泌、氣管分泌及/或潰瘍。 (63)如（58)項記載之方法，其中疾病爲支氣管性 氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、喀痰過度分 泌、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕金森氏病、過敏性腸症 候群及/或前列腺肥大。 (64 )如（5 8 )項記載之方法，其中疾病爲支氣管性 氣喘及/或慢性閉塞性肺疾病。 (6 5 )如選自（6 0 )至（6 4 )項中任一項記載之方法， 其係將選自（1 )至（3 9 )項中一項記載的化合物或其藥理 上可容許的鹽經肺投與及/或點鼻投與，及 (66)如選自（58)至（65)項中任一項記載之方法， 其中溫血動物爲人類。 於本發明，「鹵素原子」爲氟原子、氯原子、溴原子 或碘原子。較適合爲氟原子或氯原子，更適合爲氟原子。 於本發明’「Ci_C6院基」爲碳數1至6個之直鏈或分 枝鏈烷基。例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 -44- 201036964 丁基、s -丁基、t -丁基、戊基、異戊基、2_甲基丁基、新戊 基'1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、 2 -甲基戊基、1-甲基戊基、3,3 -二甲基丁基、2,2 -二甲基丁 基、1，1-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基，較適合爲碳數1 至4個之直鏈或分枝鏈院基（（^-04院基），更適合爲甲基 或乙基（Ci-G烷基），再更適合爲甲基。 於本發明，「Ci-C6鹵素化院基」爲相同或相異之1 至5個之前述「鹵素原子」與前述「Ci-Ce烷基」結合的基。 〇 例如’三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴 甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙 基、2 -氯乙基或2 -氣乙基’較適合爲相同或相異之1至5 個之前述「鹵素原子」與前述「（^-匕烷基」結合的基（d-CU 鹵素化烷基）’更適合爲相同或相異之1至5個之前述「_ 素原子」與前述「Ci-C2院基」結合的基（（^-02鹵素化焼 基），再更適合爲三氟甲基或氟甲基。 於本發明’ 「Ci-C6烷氧基」爲前述「d-Ce烷基」與 ^ 氧原子結合的基，爲碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷氧基。 例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、2-甲基丁氧基、3-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基或2,3 -二甲基丁氧基，較 適合爲碳數1至4個之直鏈或分枝鏈烷氧基（d-CU烷氧 基），更適合爲甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基（Ci-Cs 烷氧基）’再更適合爲甲氧基或乙氧基（d-Cz烷氧基）， 特佳爲甲氧基。 -45- 201036964 於本發明，「Cl-C6鹵素化烷氧基」爲相同或相異之1 至5個之前述「鹵素原子」與前述烷氧基」結合的 基。例如，三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯 甲氧基、二溴甲氧基、氟甲氧基、2，2,2-三氟乙氧基、2，2,2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基，較 適合爲相同或相異之1至5個之前述「鹵素原子」與前述 烷氧基」結合的基（d-C4鹵素化烷氧基），更適 合爲相同或相異之1至5個之前述「鹵素原子」與前述 「（^-C2烷氧基」結合的基（C!-C2鹵素化烷氧基），再更 適合爲三氟甲氧基。 於本發明，「<：2-(：7烷基羰基氧基」爲與1個之前述 「Ci-C 6烷基」結合的羰基與氧原子結合的基。例如，乙醯 氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、三 甲基乙醯氧基、戊醯基氧基或異戊醯基氧基，較適合爲與 1個之前述「Ci-C*烷基」結合的羰基與氧原子結合的基 (c2-c5院基幾基氧基），更適合爲乙醯氧基或丙酿氧基 (c2-c3烷基羰基氧基），再更適合爲乙醯氧基。 於本發明，「c2-c7烷氧基羰基」爲前述「Cl_c6烷氧 基J與羰基結合的基。例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、 丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基或t-丁氧基羰基， 較適合爲前述「Ci-C*烷氧基」與羰基結合的基（c2-C5烷 氧基幾基）’更適合爲甲氧基簾基或乙氧基羯基（C2-C3 烷氧基羰基）。 於本發明’「C2-C7烷氧基羰基氧基」爲i個之與前述 -46- 201036964 「烷氧基」結合的羰基與氧原子結合的基。例如，甲 氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、異丙 氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、S-丁氧基羰基氧基或t-丁氧基羰基氧基，較適合爲1個之與前述「Ci-C^烷氧基」 結合的羰基與氧原子結合的基（c2-c5烷氧基羰基氧基）， 更適合爲甲氧基羰基氧基或乙氧基羰基氧基（c2-c3烷氧基 羰基氧基），再更適合爲甲氧基羰基氧基。 於本發明，「c3-c6環烷基」爲環丙基、環丁基、環戊 〇 基或環己基。較適合爲環丙基。 於本發明，「（ c3-c6環烷基）甲基」爲環丙基甲基、 環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。較適合爲環丙基 甲基。
於本發明，「雜環基」爲含有1至3個硫原子、氧原 子或/及氮原子’更可含有1或2個氮原子，該硫原子可與 2個氧原子結合之4至7員雜環基。例如，呋喃基、噻吩 基、吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚 唑基、噻唑基、異噻唑基、1,3,4-噚二唑基、1，3,4-噻二唑 基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、嗒哄 基、嘧啶基或吡阱基等「芳香族雜環基」、或四氫哌喃基、 四氫噻吩基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、吡咯啶基·、吡咯啉 基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌阱基、嗶唑啉基、 曙唑啶基、異噚唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、吡唑啶基、 二氧戊環基、二曙烷基或5,6 -二氫- 4H-1，3-Bf畊基等「部分 或完全還原型之飽和雜環基」，上述雜環基可爲苯環等與 -47- 201036964 其他環式基縮環（「縮合二環式雜環基」），例如 噻吩基、苯并噻唑基、苯并曙唑基、異苯并呋喃基、丨3_ 二氫異苯并呋喃基、喹啉基、1，3-苯并二氧戊環基、i 4_ 苯并二噚烷基、吲哚基、異吲哚基或吲哚啉基，較適合_胃 吡啶基或嘧啶基。 於本發明，「可經1至5個獨立選自取代基群A的基 取代之苯基」爲苯基或經1至5個獨立選自取代基群 基取代之苯基。較適合爲可經1至5個獨立選自取代基_ A的基取代之苯基，於R3，更適合爲4_氟苯基、3,4_二氣 苯基、3，4-二氯苯基或3-溴-4-氟苯基，再更適合爲4_氣苯 基’於R4，更適合爲3,5-雙（三氟甲基）苯基或3,45三 甲氧基苯基，再更適合爲3,5-雙（三氟甲基）苯基。 於本發明’ 「可經1至3個獨立選自取代基群A的基 取代之雜環基」爲前述「雜環基」或經1至3個獨立選自 取代基群A的基取代之前述「雜環基」。較適合爲可經i 至3個獨立選自取代基群A的基取代之吡啶基或喃陡基。 於本發明，「d-Cw伸烷基」爲可自碳數丨至1〇個之 直鏈或分枝鏈飽和烴去除2個氫原子的2懷基。例如，亞 甲基、甲基亞甲基、伸乙基、伸丙基、三亞甲基、四亞甲 基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、3-申基三亞甲基、 五亞甲基或六亞甲基，較適合爲可自碳數1至8個之直鏈 或分枝鏈飽和烴去除2個氫原子的2價基（Cl_c8伸院基）， 更適合爲伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基或六亞 甲基。 -48- 201036964 0 於本發明，
基亞甲基。 於本發明，「式-N ( R5 ) _所代表之基 爲可自「式 R5NH2所代表之化合物」去除2個氫原子的2價基。較適 合爲胺基、甲基胺基或乙基胺基。 於本發明，「式-N ( R5) -C (二〇)-所代表之基」爲 可自「式H-N ( R5 ) -C ( = 〇 ) -H所代表之化合物」去除2 個氫原子的2價基。較適合爲胺基羰基、甲基胺基羰基或 環甲基胺基羰基，更適合爲甲基胺基羰基。 於本發明，「式-C ( = 0) -N ( R5)-所代表之基」爲 可自「式H-C ( = 0 ) -N ( R5 ) -H所代表之化合物」去除2 個氫原子的2價基。較適合爲羰基胺基、羰基甲基胺基或 羰基環甲基胺基，更適合爲羰基甲基胺基。 於本發明，「式-N (R5) -c( = 〇) -〇 -所代表之基」 爲可自「式H-N(R5) -C(=〇) -0-H所代表之化合物」 去除2個氫原子的2價基。較適合爲胺基鑛基氧基。 於本發明，「式(r5)_所代表之基」 爲可自「式H-0-C(=0) -N(R5) -H所代表之化合物」 -49- 201036964 去除2個氫原子的2價基。較適合爲氧基羰基胺基。 於本發明，「伸苯基」爲可自苯去除2個氫原子的2 價基之1，2-伸苯基、1,3-伸苯基或1,4-伸苯基。較適合爲 1,3-伸苯基或1，4-伸苯基，更適合爲1,4-伸苯基。 於本發明，「伸雜芳基」係可由前述「雜環基」之「雜 環」（惟，含2個以上之碳原子）之相異的2個碳原子各 自去除1個氫原子的2價基。較適合爲伸噻吩基、伸噻唑 基、伸吡啶基、伸嘧啶基、伸嗒畊基或伸苯并噻唑基，更 適合爲伸噻吩基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基或伸苯 并噻唑基。 於本發明，「可經1至4個獨立選自取代基群A的基 取代之伸苯基」爲伸苯基或經1至4個獨立選自取代基群 A的基取代之伸苯基。較適合爲伸苯基或經1或2個獨立 選自齒素原子及Ci_C6院基的基取代之伸苯基，更適合爲 1，3-伸苯基、1，4-伸苯基、式（IV)所表示之基、式（v ) 所表示之基或式（VI)所表示之基，再更適合爲！，4_伸苯 基。 於本發明’ 「可經1或2個獨立選自取代基群a的基 取代之伸雜芳基」爲伸雜芳基或經1或2個獨立選自取代 基群A的基取代之伸雜芳基。較適合爲伸噻吩基、伸噻嗤 基、伸吡啶基、伸嘧啶基、伸苯并噻哩基或經i個選自画 素原子及C^C：6烷基的基取代之伸噻吩基、伸噻唑基、伸 批啶基、伸嘧啶基或伸苯并噻唑基，更適合爲2,5_伸噻吩 基、式（vii)所表示之基、式（VIII)所表示之基、式（ιχ' -50- 201036964 所表示之基、式（X)所表示之基、式（XI)所表示之基或 式（XII)所表示之基，再更適合爲2,5-伸噻吩基、式（IX) 所表示之基、式（X)所表示之基、式（XI)所表示之基或 式（XII )所表示之基。 於本發明，「s表示1」場合，L1爲與苯基之2位、3 位或4位結合，較適合爲與3位或4位結合。 於本發明，適合的R1爲氫原子或烷基’較適合 的R1爲氫原子、甲基或乙基，更適合的Rl爲氫原子或甲 〇基。 於本發明，適合的R2爲c^-cu烷基，較適合的R2爲 甲基。 於本發明，適合的R3爲可經1至5個獨立選自取代基 群A的基取代之苯基，較適合的R3爲4-氟苯基、3，4-二氟 苯基、3，4-二氯苯基或3-溴-4-氟苯基’更適合的R3爲4-氟苯基。 於本發明，適合的R4爲可經1至5個獨立選自取代基 群A的基取代之苯基，較適合的R4爲3,5-雙（三氟甲基） 苯基或3,4,5-三甲氧基苯基，更適合的R4爲3,5-雙（三氟 甲基）苯基。 於本發明，適合的1^爲Ci-Cs伸烷基或亞甲基之一者 取代爲氧原子的C3-C8伸烷基，較適合的L1爲伸乙基、三 亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞甲基氧基三 亞甲基、伸乙基氧基伸乙基或三亞甲基氧基亞甲基’更適 合的L1爲伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、亞甲 -51- 201036964 基氧基三亞甲基、伸乙基氧基伸乙基或三亞甲基氧基 基。 於本發明，適合的L2爲式-N ( R5 ) -C ( = 0 )-所 之基或式-C ( = Ο ) -N ( R5 )-所代表之基。 於本發明，適合的R5爲氫原子、Ci-Ce烷基或（ 環烷基，較適合的R5爲氫原子、甲基或環丙基，更適 R5爲甲基。 於本發明，適合的E爲可經1或2個獨立選自鹵 子及C1-C6烷基的基取代之伸苯基或可經1個選自鹵 子及C1-C6烷基的基取代之伸噻吩基、伸噻唑基、伸 基、伸嘧啶基或伸苯并噻唑基，較適合的E爲1 , 3 ·伸萍 1,4-伸苯基' 2,5-伸噻吩基、式（IV)所表示之基、式 所表示之基、式（VI)所表示之基、式（VII)所表示之 式（VIII)所表示之基、式（IX)所表示之基、式（〉 表示之基、式（XI)所表示之基或式（XII)所表示之 更適合的E爲1，4_伸苯基、2,5 -伸噻吩基、式（IX) 示之基、式（X)所表示之基、式（XI)m表示之基或式（ 所表示之基。 於本發明’適合的m爲2。 於本發明，適合的11爲〇至2之整數，較適合的 0或1。 於本發明，適合的？爲〇或1’較適合的p爲 於本發明，適合的4爲丨至6之整數，較適合的 2或3。 亞甲 代表 ：3-C6 合的 素原 素原 吡啶 ί基、 (V) :基、 :)所 :基， 所表 XII ) η爲 q爲 -52- 201036964 於本發明，適合的r爲1。 於本發明，適合的s爲0。 於本發明，適合的通式（I)爲通式（II)或通式（ΠΙ)， 較適合的通式（I)爲通式（II)。 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽具有全部的異構物（酮-嫌醇異構物、非對映異構物、 光學異構物、轉動異構物（rotational isomer)等）。 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 〇的鹽，因其分子內存在不對稱碳原子，因此具有各種異構 物。本發明之化合物中，此等異構物及此等異構物之混合 物全部以單一式表示，即通式（I)。因此，本發明亦包括全 部此等異構物及此等異構物之任意比例的混合物。 如上述之立體異構物，可使用光學活性原料化合物， 或使用不對稱合成或不對稱衍生的手法來合成本發明有關 之化合物，或依所欲使用通常的光學分割法或分離法單離 合成之本發明有關之化合物而獲得。 Θ 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上容許的 鹽，於構成此等化合物之1個以上原子亦可含有非天然比 例的同位素原子。同位素原子可舉出例如氘（2 H)、氚（3H)、 碘- 1 2 5 ( 1 2 5 I)或碳-14(14C)等。又，前述化合物可以例如氚 (3H)、碘- 1 2 5 ( 1 25I)或碳-14(14C)等之放射性同位素經放射性 標識而獲得。經放射性標識之化合物有用於作爲治療或預 防劑、硏究試藥（例如分析試藥）、及診斷劑（例如活體內影 像診斷劑）。本發明之化合物的全部同位素變異種’不論是 -53- 201036964 否有放射性，皆包括於本發明之範圍內。 所謂「其藥理上容許的鹽」意指無顯著的毒性’可使 用作爲醫藥的鹽。本發明之通式（I)所代表之化合物，於具 有胺基等鹼性基時經由與酸反應，又，具有羧基等酸性基 時經由與鹼反應可形成鹽。 基於鹼性基之鹽，可舉出例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、 硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺 酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的Ci-C6烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；醋酸鹽、蘋果酸鹽、反丁 烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、 草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；以及甘胺酸鹽、離 胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之 類的胺基酸鹽。 另一方面，基於酸性基之鹽’可舉出例如鈉鹽、鉀鹽、 鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽之類的鹼土類金屬鹽； 鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽、t-辛基胺鹽、(J 二苄基胺鹽、嗎福啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、 乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙 基胺鹽、二環己基胺鹽、N，N’ -二苄基乙二胺鹽、氯普魯 卡因鹽、普魯卡因（Procaine)鹽、二乙醇胺鹽、N_节基苯乙 基胺鹽、哌畊鹽、四甲基銨鹽、參（羥基甲基）胺甲烷鹽之 類的有機鹽等之胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、 鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。 -54- 201036964 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上容許的 鹽，有放置於大氣中或經由再結晶吸收水分成爲水合物之 情形，如此之水合物亦包括於本發明之鹽中。 本發明之通式（I)之化合物或其藥理上容許的鹽’吸收 某種其他溶劑而成爲溶劑合物時，此等溶劑合物亦包括於 本發明之鹽中。 所謂「具有神經激肽NK!、神經激肽NK2及蕈毒鹼M3 受體拮抗作用的化合物j係指具有神經激狀NK!受體拮抗 Ο 作用、神經激肽NK2受體拮抗作用及蕈毒鹼m3受體拮抗 作用之全部的拮抗作用的化合物。 所謂「具有神經激肽NK!受體拮抗作用」係指對神經激 肽NL受體表現細胞粗膜標本具有特異的結合能，且經由阻 礙或抑制物質P誘發氣管收縮等之神經激狀NK!受體激動 劑之作用而具有評價的神經激肽1^1^受體拮抗作用’特定之 化合物是否具有如此之拮抗作用，若爲本項技術領域者’ 可依據例如，以下之方法容易地判別。 Θ 提及的方法可舉例，依據文獻（European Journal of
Pharmacology，2008，vο 1 · 586，pages 306-312)記載之 測定法（2.3受體結合試驗），測量神經激肽1^1^受體結合 能，預先設定的一定値（Ki= ΙμΜ ’較佳爲Ki= 10nM)以 下，及文獻（將 British Journal of Pharmacology and Chemotherapy，1 962，vo 1 · 19，pages 1 68- 1 82，European Journal of Pharmacology > 1 9 9 2 > vol · 231，pages31-38己夂 變），測量氣管收縮，其抑制效果爲，若氣管內投與的用 -55- 201036964 量爲·預先設定的一定値（id5G = img/kg，較佳爲IDs〇 = 5 0pg/kg )以下’則判定具有拮抗作用的方法。 物質P之受體爲神經激肽NK!受體。 「具有神經激肽NK2受體拮抗作用」係指對神經激肽 NK2受體表現細胞粗膜標本具有特異的結合能，且經由阻礙 或抑制神經激肽A誘發氣管收縮等之神經激肽nK2受體激 動劑之作用而具有評價的神經激肽NK2受體拮抗作用，特定 之化合物是否具有如此之拮抗作用，若爲本項技術領域 者，可依據例如，以下之方法容易地判別。 提及的方法可舉例，依據文獻（ European Journal of Pharmacology > 2008，vol. 586，pages 3 06-3 1 2 )記載之 測定法（2.3受體結合試驗），測量神經激肽N K2受體結合 能，預先設定的一定値（Ki= ΙμΜ，較佳爲Κί= 10ηΜ)以 下，及依據測定法（2.6於天竺鼠之氣管收縮），測量氣管 收縮’其抑制效果爲，若氣管內投與的用量爲預先設定的 一定値（ID5G = lmg/kg，較佳爲 ID5G = 50pg/kg )以下，則 判定具有拮抗作用的方法。 「具有蕈毒鹼M3受體拮抗作用」係指對蕈毒鹼M3受體 表現細胞粗膜標本具有特異的結合能，且經由阻礙或抑制 乙醯膽鹼誘發氣管收縮等之蕈毒鹼M3受體激動劑之作用而 具有評價的覃毒鹼M3受體拮抗作用，若爲本項技術領域 者，可依據例如，以下之方法容易地判別。 提及的方法可舉例，依據（Life Sciences，1993，vol · 52’pages 537-:544)記載之測定法（人類蕈毒鹼受體硏究）， -56- 201036964 測量蕈毒鹼M3受體結合能’預先設定的一定値（Ki == 1 μΜ， 較佳爲Ki = 1 〇ηΜ )以下’及測定法（改變於麻醉犬的氣管 解痙作用），測量氣管收縮’其抑制效果若氣管內投與的 用量爲預先設定的—定値（ID5Q=lmg/kg’較佳爲id50 = 5 0 pg/kg )以下，則判定具有拮抗作用的方法。 鑑定提及之「具有神經激肽ΝΚι、神經激肽NK2及蕈毒 鹼M3受體拮抗作用的化合物」的方法亦包含於本發明。該 方法包含下列而成·· （ 1 )判定被驗化合物是否具有神經激 Ο 狀NK1受體拮抗作用的工程、（ii)判定被驗化合物是否具 有神經激肽NK2受體拮抗作用的工程及（iii)判定被驗化 合物是否具有蕈毒鹼M3受體拮抗作用的工程。於該方法’ 工程（i )至（iii )可以任意順序’或同時並行2個以上之 工程來進行。於工程（丨）至（Πί)任一者’將具有各受體 拮抗作用時被判定的驗化合物鑑定爲「具有神經激肽NKi、 神經激肽NK2及蕈毒鹼M3受體拮抗作用的化合物」。 工程（i )包含下列而成：（a )測定被驗化合物之神 ^ 經激肽NK!受體結合能的工程及（b)判定該化合物是否阻 礙或抑制神經激肽N K!受體激動劑之作用的工程。作爲神經 激肽NKi受體激動劑，例如，可舉例物質P等。作爲神經激 肽NKi受體激動劑之作用，例如’可舉例物質p誘發氣管收 縮等。 工程（ii)包含下列而成：（c)測定被驗化合物之神 經激肽NK2受體結合能的工程及（d )判定該化合物是否阻 礙或抑制神經激肽NK2受體激動劑之作用的工程。作爲神經 -57- 201036964 激肽ΝΚ2受體激動劑，例如，可舉例神經激肽a等。作爲神 經激肽N K 2受體激動劑之作用’例如，可舉例神經激肽a誘 發氣管收縮等° 工程（iii )包含下列而成：（e )測定被驗化合物之蕈 毒鹼M3受體結合能的工程及（f)判定該化合物是否阻礙或 抑制覃毒鹼M3受體激動劑之作用的工程。作爲蕈毒鹼…受 體激動劑，可舉例例如’乙醯膽鹼、乙醯甲膽鹼 (methacholine)等。作爲蕈毒鹼M3受體激動劑之作用， 可舉例例如，乙醯膽鹼誘發氣管收縮等。 測定上述之各受體結合能的工程，可使用內在性表現 該受體多胜肽的動物之組織或細胞，或可使用表現重組受 體多胜肽的基因導入動物或細胞之膜劃分、無傷的細胞（完 整細胞）等、及經標識的各受體結合物質。 又，於本發明之方法，鑑定爲「具有神經激肽NK^、神 經激肽nk2及蕈毒鹼M3受體拮抗作用的化合物」的化合 物，如後述般，有用於作爲醫藥，尤其，有用於作爲支氣 管性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、喀痰過 度分泌、鼻炎、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕金森氏病、 尿失禁、過敏性腸症候群、前列腺肥大、嘔吐、消化性潰 瘍、視網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、由於麻醉 藥造成的過度唾液分泌、氣管分泌及/或潰瘍之預防劑或治 療劑。從而，鑑定本發明之「具有神經激肽NK i、神經激肽 NK2及蕈毒鹼M3受體拮抗作用的化合物」的方法，本發明 亦包含鑑定該疾病之預防或治療劑的方法。 201036964 作爲具有神經激肽1^1^及/或神經激肽nk2受體拮抗作 用的化合物，已知具有多樣構造的化合物。例如，US651 1975 號公報、US 73 6 5 067號公報、US2003/4 1 5 7號公報、 US5512570號公報、US5576317號公報、EP443132號公報、 EP 5 0 8 0 8 93 號公報、Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 1 8 (12):1843-1864等。
作爲具有蕈毒鹼M3受體拮抗作用的化合物，已知具有 多樣構造的化合物。例如，US2004/ 1 67 1 67號公報、 US200 5/203 1 3 1 號公報、US2006/28 1 740號公報、US7070800 號公報、US200 5/20 3 1 67號公報、EP 1 2 1 3 2 8 1號公報、 US3472861 號公幸艮、Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16 (9):1315-1320、Expert Opin. Ther. Patents (2006) 1 6 (9): 1321-1326 等。 發明之效果 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽因對於神經激肽NKi、神經激肽NK2及蕈毒鹼M3受體 0 顯示拮抗作用，而有用於作爲醫藥，尤其，有用於作爲支 氣管性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、喀痰 過度分泌、鼻炎、疼痛、不安、抑鬱_、痙攣、帕金森氏病^ 尿失禁、過敏性腸症候群、前列腺肥大、嘔吐、消化性潰 瘍、視網膜檢査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、由於麻醉 藥造成的過度唾液分泌、氣管分泌及/或潰瘍之預防劑或治 療劑。 慢性閉塞性肺疾病（C Ο p D )之三大主訴爲停止呼吸、 -59- 201036964 慢性咳嗽、慢性喀痰分泌。又，疾病之根本原因爲氣管之 炎症。神經激肽A或物質P有參與COPD之咳嗽或痰、進而炎 症的報告。又’乙醯膽鹼與停止呼吸有關。本發明之通式 (I)所代表之化合物或其藥理上可容許的鹽同時掊抗神經 激肽ΝΚι、神經激肽NK：2及覃毒驗M3受體，與抑制全部COPD 之主要症狀的同時，亦去除爲根本原因之炎症，故亦可有 助於抑制病態進行。 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽持續顯示藥效。 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽可減少於神經激肽N K 1受體拮抗劑、神經激肽N κ 2受體 拮抗劑、或神經激肽NK!及神經激肽NK2受體捨抗劑可見的 細胞傷害性等。 神經激肽N K i受體拮抗劑、神經激肽n K 2受體拮抗劑 (或神經激肽NKi及神經激肽NK2受體拮抗劑）及覃毒驗m3 受體拮抗劑之配合劑或倂用，有必要各自確認於肺內之分 布，但此極爲煩雜。若爲如本發明之通式（I)所代表之化 合物或其藥理上可容許的鹽之單一化合物，可容易地確認 肺內之化合物分布，而可容易確認化合物到達患部下的藥 效表現。 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽於安全性高之點亦爲優異。 【實施方式】 實施發明用之形態 -60- 201036964 本發明之通式（I)所代表之化合物可依據以下記載之 A法至I法製造。 本發明之通式（Ϊ)所代表之化合物，可依序由通式 (XIII)所代表之化合物至通式（XXIX)所代表之化合物 選擇之複數化合物結合而合成。惟，結合的順序爲任意， 可以任何順序結合。又，視必要可使用保護基保護胺基、 羥基及/或羧基。保護•脫保護爲必要的工程依既知之方法 ( 例 如 ， “Protective Groups in Organic Synthesis”（Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts 著，1999 年，Wiley-Interscience Publication 發行）等記載之方法） 進行。 通式（XIII)所代表之化合物至通式（XXIX)所代表 之化合物爲公知化合物，或將公知化合物作爲起始原料而 依據公知方法或其類似方法而可容易地製造。例如，通# (XIII)所代表之化合物依據US2〇05/203131號公報製造。 -61 - 201036964
R1、·!?·2、R3、R4、R5、L1、L2、E、m、n' p、q、r 及 s表示與前述同意義，X表示脫離基。 X之定義中的「脫離基」係指通常爲求核殘基的脫離 基。例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子之類的鹵素 原子；甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基之類的低級烷礦 醯基氧基：三氟甲烷磺醯基氧基、五氟乙烷磺醯基氧基之 類的鹵低級烷磺醯基氧基；苯磺醯基氧基、P-甲苯磺醯基 氧基、P -硝基苯磺醯基氧基之類的芳基磺醯基氧基，較適 合爲鹵素原子，更適合爲溴原子或碘原子。 於下述A法至I法顯示通式（XIII )所代表之化合物至 通式（XXIX )所代表之化合物之結合部位之結合方法。 於下述A法至I法之各工程之反應使用的溶劑，只要 未阻礙反應，某程度溶解起始原料者即可並未特別限定， -62- 201036964 例如，由下述溶劑群選擇。溶劑群由下列組成：戊烷、己 烷、庚烷、辛烷、石油醚、輕石油（li groin)、環己烷之類 的烴類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、n，N-二甲基乙醯胺、 N -甲基-2-吡咯啶酮、N -甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三醯 胺之類的醯胺類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二 嗶烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、環戊基甲基醚 之類的醚類；甲醇、乙醇、η-丙醇、i·丙醇、n-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、t-丁醇、i-戊醇、二乙二醇、甘油、 〇 辛醇、環己醇、甲基賽路蘇（methylcellosolve)之類的醇類； 二甲亞楓之類的亞颯類；環丁碾之類的楓類；乙腈、丙腈、 丁腈、異丁腈之類的腈類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙 酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；丙酮、甲基乙基 酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丁基酮、異佛嗣、環己酮之類 的酮類：硝基乙烷、硝基苯之類的硝基化合物類；二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳之類 的鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類；乙酸、
Q W 甲酸、丙酸、丁醯甲酸、三氟乙酸之類的羧酸類；N-甲基 嗎福啉、三乙基胺 '三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基 胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、 4-吡咯啶基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、2，6-二（t-丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、Ν,Ν-二乙基 苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，4-二氮雜雙 環[2.2.2]辛烷（〇八8(：〇)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、哌啶之類的胺類；水；及此等之混合溶劑。 -63- 201036964 下述A法至I法之各工程的反應中所使用之鹼爲例如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鉋之類的鹼金屬碳酸鹽類； 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰之類的鹼金屬碳酸氫鹽類； 乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、乙酸絶之類的鹼金屬乙酸鹽類； 氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的鹼金屬氫化物類；氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰之類的鹼金屬氫氧化 物類；氟化鈉、氟化鉀之類的鹼金屬氟化物類等之無機鹼 類；甲醇鈉、乙醇鈉、t-丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、t-丁醇 鉀、甲醇鋰之類的鹼金屬烷氧化物類；三甲基矽氧化鈉、〇 三甲基矽氧化鉀、三甲基矽氧化鋰之類的鹼金屬類三烷基 矽氧化物；甲氧基硫鈉、乙氧基硫鈉之類的硫醇鹼金屬類； N-甲基嗎福啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、N，N-二 異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二 甲基吡啶、4-吡咯啶基吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N-二甲基 胺基）吡啶（DMAP)、2,6-二（t-丁基）-4-甲基吡啶、唾啉、 Ν,Ν-二甲基苯胺、Ν,Ν-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0] 壬-5-烯（DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO)、1，8- U 二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)之類的有機鹼類；η-丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰之類 的有機金屬鹼類；或脯胺酸之類的胺基酸。 下述Α法至I法之各工程的反應中所使用之縮合劑爲 例如氮雜二羧酸二乙基酯-三苯基膦之類的氮雜二羧酸二 低級烷基酯-三苯基膦類；N，N’-二環己基碳化二亞胺 (DCC )、1-乙基- 3-( 3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（EDCI ) -64- 201036964 之類的碳化二亞胺衍生物；碘化2-氯-1 -甲基吡啶鎗之類的 2 -鹵-1-低級烷基吡啶鑰鹵化物類；二苯基磷醯基醯胺 (DPPA)之類的二芳基磷醯基醯胺類；二乙基磷醯基氯之 類的磷醯基氯化物類；Ν,Ν’-羰基二咪唑（CDI)之類的咪 唑衍生物；〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基 脲六氟磷酸酯（HATU) 、（ 1Η-苯并三唑-1-基氧基）三吡 咯啶鱗六氟磷酸酯（PyBOP )之類的苯并三唑衍生物。
於下述A法至I法之各工程之反應中，使用縮合劑的 場合，視必要，爲促進脫水縮合，或爲抑制副反應亦可添 加添加劑。作爲使用的添加劑，只要爲一般已知者即可並 未特別限定，爲1-羥基苯并三唑（HOBt) 羥基琥珀醯 亞胺（HOSu)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt)、羥基- 3,4-二氫-4-側氧基-1，2,3 -苯并三阱（HOOBt) 、DMAP。 於下述A法至I法之各工程之反應，反應溫度依溶劑、 起始原料、試藥等而異，反應時間依溶劑、起始原料、試 藥、反應溫度等而異。 於下述A法至I法之各工程之反應，於反應終了後， 依常法由反應混合物採取各目的化合物。例如，將反應混 合物適宜中和，又，於不溶物存在的場合經濾過去除後， 加入水與乙酸乙酯等不會混和的有機溶劑，將含目的化合 物的有機層分離，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫 酸鈉等乾燥，過濾後，經餾除溶劑而獲得。所得目的化合 物視必要，經由常法，例如再結晶、再沉澱、蒸餾或通常 之有機化合物之分離純化所慣用的方法（例如，使用矽膠、 -65- 201036964 氧化鋁、鎂—矽膠系之Florisil等載體的吸著管柱層析、 Sephadex LH-20 ( Pharmacia 公司製）、Amberlite XAD-1 1 (Rohm and Haas公司製）、Diaion HP-20 (三菱化學公司 製）等載體的分配管柱層析、離子交換層析或經由矽膠或 烷基化矽膠的順相·逆相管柱層析，較適合爲各種高性能 液體層析（HP LC ))可分離 '純化。又，亦可不純化各工 程之目的化合物而直接使用於下一反應。 A法係使通式（XIII )所代表之化合物之胺基與通式 (XIV )所代表之化合物、通式（XV )所代表之化合物或 通式（XVI )所代表之化合物之羧基結合的方法，有（i) 或（π )之工程。 (i )本工程經由於溶劑中，使用鹵素化劑或酸酐化劑 等，將通式（XIV )所代表之化合物、通式（XV )所代表 之化合物或通式（XVI )所代表之化合物之羧基變換爲酸鹵 素化物或混合酸酐等，活性化之後，於鹼存在下或非存在 下，使與通式（XIII )所代表之化合物反應而進行。 於本工程中使用的溶劑較適合爲鹵素化烴類，更適合 爲二氯甲烷。 於本工程中使用的鹵素化劑或酸酐化劑等’例如，氯 化亞硫醯、氯化草醯等酸鹵素化劑；三氯化磷、五氯化磷 之類的磷酸氯化物類；氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯之類的 氯甲酸酯類；氯化乙醯、氯化三甲基乙醯之類的酸鹵素化 物；無水乙酸、三氟乙酸酐之類的酸酐；二氯三苯基磷烷、 二溴三苯基磷烷之類的磷烷類，較適合爲氯化草醯、氯甲 -66 - 201036964 酸異丁酯、氯化三甲基乙醯、三氟乙酸酐，更適合爲氯化 三甲基乙醯。 於本工程中使用的鹼，較適合爲有機鹼類，更適合爲 三乙基胺、二異丙基乙基胺、卩比陡、DMAP，再更適合爲三 乙基胺、二異丙基乙基胺。 本工程中之反應溫度通常於-10 °c至60 °c進行，較適合 爲 0°C 至 3 0°C。 本工程中之反應時間通常爲10分鐘至24小時，較適 Ο 合爲1小時至1 2小時。 (ii)本工程經由於溶劑中，縮合劑之存在下，鹼之 存在下或非存在下，使通式（XIII )所代表之化合物與通 式（XIV )所代表之化合物、通式（XV )所代表之化合物 或通式（XVI )所代表之化合物反應來進行。 於本工程中使用的溶劑較適合爲鹵素化烴類、醚類、 醯胺類或此等之混合溶劑，更適合爲二氯甲烷、四氫呋喃、 N，N-二甲基甲醯胺或此等之混合溶劑。
於本工程中使用的縮合劑較適合爲DCC、EDCI、CDI、 HATU、PyBOP -更適合爲 EDCI。 於本工程中使用的鹼較適合爲有機鹼類，更適合爲三 乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶，再更適合爲三乙基胺。 於本工程中使用的添加劑較適合爲D MAP。 本工程中之反應溫度通常於-20 °C至100 °C進行，較適 合爲〇°C至80°C，更適合爲20°C至50°C。 -67- 201036964 本工程中之反應時間通常爲10分鐘至48小時.，較適 合爲1小時至24小時。 B法爲於使通式（XIV )所代表之化合物之脫離基脫 離，而通式（XVII)所代表之化合物、通式（XX)所代表 之化合物或通式（XXIV)所代表之化合物之胺基結合至脫 離基之鄰位之碳原子的工程。 本工程係經由於溶劑中、鹼之存在下或非存在下，使 通式（XIV )所代表之化合物與通式（XVII )所代表之化 合物、通式（XX )所代表之化合物或通式（XXIV )所代表 之化合物反應來進行。 於本工程中使用的溶劑較適合爲腈類或醯胺類，更適 合爲乙腈、異丁基腈、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙 醯胺或六甲基磷酸三醯胺，再更適合爲N，N -二甲基甲醯胺 或六甲基磷酸三醯胺。 於本工程中使用的鹼，較適合爲有機鹼類，更適合爲 三乙基胺或二異丙基乙基胺，再更適合爲二異丙基乙基胺。 本工程中之反應溫度通常爲〇°C至150。(：，較適合爲 5〇°C 至 100°C。 本工程中之反應時間通常爲10分鐘至48小時，較適 合爲1小時至24小時。 C法爲使通式（XV )所代表之化合物之羥基氧化而變 換爲醛基後，使此醛基與通式（XVII)所代表之化合物、 通式（XX )所代表之化合物或通式（χΧΐν )所代表之化合 物之胺基結合的工程，由（i)〜（ii)所組成。 -68- 201036964 (i )本工程係經由於溶劑中，使通式（XV )所代表之 化合物與氧化劑反應來進行。 於本工程中使用的溶劑較適合爲鹵素化烴類、醚類或 此等之混合溶劑，更適合爲二氯甲烷、四氫呋喃或此等之 混合溶劑，再更適合爲二氯甲烷。 於本工程中使用的氧化劑只要爲通常醇之氧化反應所 使用者即可並未特別限定，例如，氯鉻酸吡啶鎩（P C C )、 重鉻酸吡啶鑰（PDC)等鉻酸類；DCC、無水三氟乙酸、氯 Ο 化亞硫醯、氯化草醯、氯、N-氯琥珀醯亞胺（NCS )、三 氧化硫-吡旋錯合物等各種親電子劑與二甲基亞颯之組 合；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基（TEMPO)等側氧基銨 類；四丙基銨過釕酸鹽（TPAP )、二氧化錳等金屬及金屬 錯合物類；1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1,2苯并捵氧雜戊環 酮（戴斯-馬丁 .過碘烷、Dess-Mart in試藥）' 〇二氧碘基苯甲酸（IBX)、Oxone(TM) ( Oxone: 2KHS05 . KHS04 · K2S04)等氧化劑，較適合爲親電子劑與二甲基亞 U 楓之組合，Dess-Martin試藥或TEMPO，更適合爲三氧化 硫-吡啶錯合物與二甲基亞颯之組合。 本工程中之反應溫度通常爲-80°C至100°C，較適合爲 -l〇°C 至 3 0°C。 本工程中之反應時間通常爲1 〇分鐘至6小時，較適合. 爲30分鐘至3小時。 (ii )本工程係經由於溶劑中，將前述（i )所得醛化 合物於還原條件下、鹼之存在下或非存在下，使與通式 -69- 201036964 (XVII )所代表之化合物、通式（χχ )所代表之化合物或 通式（XXIV )所代表之化合物反應來進行。 於本工程中使用的溶劑較適合爲醇類、羧酸類、醇類 與醚類之混合溶劑、醇類與水之混合溶劑或羧酸類與水之 混合溶劑，更適合爲甲醇、乙醇、乙酸；甲醇或乙醇與二 乙基醚、四氫呋喃或二噚烷之混合溶劑；甲醇或乙醇與水 之混合溶劑或乙酸與水之混合溶劑。 於本工程中使用的還原條件爲通常於亞胺還原所使用 的還原條件即可並未特別限定，例如，使用氫化硼鈉、氫 化三乙醯氧基硼鈉、氰基氫化硼鈉等氫化硼鹼金屬類的還 原；或使用氫或甲酸銨等與鈀或鉛等金屬觸媒的催化還 原，較適合爲使用氫化硼鹼金屬類的還原。 於本工程中使用的氫化硼鹼金屬類較適合爲氫化三乙 醯氧基硼鈉。又，視必要，亦可添加乙酸、分子篩、路易 士酸等。 作爲於本工程中使用的觸媒，只要爲通常催化還原反 應所使用者即可並未特別限定，爲鈀碳、鈀黒、雷尼鎳 (Raney nickel )、氧化鉑、鉑黒、铑-氧化鋁、三苯基膦-氯化鍺、鈀-硫酸鋇，較適合爲氧化鉛或鈀碳。 本工程中之催化還原之際之壓力並未特別限定，但通 常爲1大氣壓至10大氣壓。 本工程中之反應溫度通常爲0°C至100 °c，較適合爲 20〇C 至 70〇C。 本工程中之反應時間通常爲5分鐘至48小時，較適合 -70- (XXI ) 201036964 爲1小時至24小時。 D法爲，將通式（xvm)所代表之化合物、通式 所代表之化合物或通式（XXV )所代表之化合物之 脫離下’將通式（XVI )所代表之化合物之胺基結合 基之鄰位之碳原子。 本工程係經由於溶劑中、鹼之存在下或非存在 通式（XVI)所代表之化合物與通式（XVIII)所代 合物、通式（XXI )所代表之化合物或通式（XXV ) Ο 之化合物反應，與前述B法之工程同樣地進行。 E法爲使通式（XVI)所代表之化合物之胺基 (XIX )所代表之化合物、通式（XXII )所代表之 或通式（XXVI)所代表之化合物之醛基結合的工程 本工程係經由於溶劑中，將通式（X VI )所代表 物於還原條件下、鹼之存在下或非存在下，與通式 所代表之化合物、通式（XXII )所代表之化合物 (XXVI )所代表之化合物反應，與前述c法之（ii 〇 w 同樣地進行。 F法係使通式（XVII)所代表之化合物、通式（ 所代表之化合物、通式（XIX)所代表之化合物、通式（ 所代表之化合物或通式（XXVII)所代表之化合物 與化合物（XXVIII )之羧基結合的工程》 本工程係經由於溶劑中、縮合劑之存在下、鹼 下或非存在下，使通式（XVII)所代表之化合物 (XVIII)所代表之化合物、通式（XIX)所代表之众 脫離基 於脫離 下，使 表之化 所代表 與通式 化合物 〇 之化合 (XIX) 或通式 )工程 XVIII ) XXIII ) 之胺基 之存在 、通式 :合物、 -71- 201036964 通式（XXIII)所代表之化合物或通式（XXVII)所代表之 化合物與化合物（XXVIII )反應來進行。 於本工程中使用的溶劑較適合爲鹵素化烴類，更適合 爲二氯甲院。 於本工程中使用的縮合劑較適合爲氯化三甲基乙醯、 氯甲酸異丁酯或EDCI，更適合爲氯化三甲基乙醯。 於本工程中使用的鹼較適合爲三乙基胺或二異丙基乙 基胺，更適合爲三乙基胺。 本工程中之反應溫度通常於-10 °C至60 °C進行，較適合 爲 0°C 至 3 0°C。 本工程中之反應時間通常爲10分鐘至24小時，較適 合爲1小時至6小時。 G法爲將化合物（XXVIII )之胺基，於使通式（XXIX ) 所代表之化合物之脫離基脫離下，結合於脫離基之鄰位之 碳原子的工程。 本工程係經由於溶劑中、鹼之存在下或非存在下，使 化合物（XXVIII)與通式（XXIX)所代表之化合物反應來 進行。 於本工程中使用的溶劑較適合爲腈類或醯胺類，更適 合爲乙腈、異丁基腈、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙 醯胺或六甲基磷酸三醯胺，再更適合爲乙腈。 於本工程中使用的鹼較適合爲鹼金屬碳酸鹽類’更適 合爲碳酸氫鈉。 本工程中之反應溫度通常爲_8〇°C至l5〇°C，較適合爲 -72- 201036964 5 0°C 至 100°C。 本工程中之反應時間通常爲10分鐘至24小時，較適 合爲1小時至8小時。 Η法爲使通式（XX )所代表之化合物、通式（XX j ) 所代表之化合物或通式（XXII)所代表之化合物之羧基與 通式（X X111 )所代表之化合物之胺基結合的工程。 本工程係經由於溶劑中、縮合劑之存在下、鹼之存在 下或非存在下，使通式（XX )所代表之化合物、通式（XXI ) 〇 所代表之化合物或通式（XXII )所代表之化合物與通式 (XXIII )所代表之化合物反應來進行。 於本工程中使用的溶劑較適合爲鹵素化烴類，更適合 爲二氯甲烷。 於本工程中使用的縮合劑較適合爲氯化三甲基乙醯、 氯甲酸異丁酯或EDCI，更適合爲EDCI。 於本工程中使用的鹼較適合爲有機鹼類，更適合爲三 乙基胺或二異丙基乙基胺，再更適合爲三乙基胺。
Q 本工程中之反應溫度通常於-10 °C至60 °c進行，較適合 爲 0°C 至 3 0°c。 本工程中之反應時間通常爲10分鐘至24小時，較適 合爲1小時至6小時。 I法係使通式（XXIV )所代表之化合物、通式（χχν ) 所代表之化合物或通式（XXVI)所代表之化合物之胺基與 通式（XXVII )所代表之化合物之羧基結合的工程。 本工程係經由於溶劑中、縮合劑之存在下、鹼之存在 -73- 201036964 下或非存在下，使通式（XXIV )所代表之化 (XXV)所代表之化合物或通式（XXVI)所代 與通式（XXVII )所代表之化合物反應，與前J 程同樣地進行。 使用通式（ΧΙΠ)所代表之化合物至通式 代表之化合物，使用A法至I法，製造本發明 所代表之化合物的組合示於（a )至（〇 。 (a) : ( XIII) -A- ( XIV) -B- ( XVII) -G- ( XXIX )。 上述意旨係製造本發明之通式（I)所代表 係通式（XIII )所代表之化合物之結合部位與: 所代表之化合物之結合部位使用A法作結合， 所代表之化合物之結合部位與通式（XVII )所 物之結合部位使用B法作結合，通式（XVII) 合物之結合部位與化合物（XXVIII )之結合部 作結合’化合物（XXVIII)之結合部位與通式 代表之化合物之結合部位使用G法作結合。以 (1)亦表示同樣之意旨。
(b) ： ( XIII) -A- ( XIV) -B- ( XX) -I -F- ( XXVIII) -G- ( XXIX)。 (c) : ( XIII) -A- ( XIV) -B- ( XXIV) -F- ( XXVIII ) -G- ( XXIX ) 〇 (d) : ( XIII) -A- ( XV) -C- ( XVII) _] -G- ( XXIX )。 合物、通式 表之化合物 I Η法之工 (XXIX)所 之通式（I) ' -(XXVIII ) :之化合物， 通式（XIV) 通式（XIV) 代表之化合 所代表之化 位使用F法 (XXIX)所 下之（b)至 ϊ- ( XXIII ) -I- ( XXVII ) -74- ( XXVIII ) 201036964 (e) : ( XIII) -A- ( XV) -C- ( XX) -H- ( XXIII) -F- (XXVIII) -G- ( XXIX)。 (f) : ( XIII) -A- ( XV) -C- ( XXIV) -I- ( XXVII) -F- ( XXVIII) -G- ( XXIX)。 (g) : ( XIII ) -A- ( XVI ) -D- ( XVIII ) -F- ( XXVIII ) -G- ( XXIX )。 (h) : ( XIII) -A- ( XVI) -E- ( XIX) -F- ( xxvill) -G- ( XXIX )。
(i) : (XIII) -A-(XVI) -D-(XXI) -Η-(χχΐΙΙ.) -F- ( XXVIII) ,G. ( χχιχ)。 (j) : c XIII) -A- ( XVI) -E- ( XXII) -H- ( XXIII) -F- ( XXVIII) _G. ( χχΙΧ)。 (k) : ( XIII) -A- ( XVI) -D- ( XXV) -I- ( χχνΐΙ) -F- ( XXVIII) -G_ ( χχιχ)。 (。：（XIII) -A- ( XVI) -E- ( XXVI) -I- ( xxVII) -F- ( XXVIII) -G_ ( χχιχ)。 關於上述’所謂胺基、羥基及羧基之保護基係指經由 加氫分解、水解、電解、光分解之類的化學的方法可開裂 的保護基’表示於有機合成化學中一般所使用的保護基（例 如’參照 T.W. Greene 等人，Protective Groups in Organic
Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. ( 1999 年））。 關於上述’羥基保護基只要爲有機合成化學領域中使 用的羥基保護基即可，並未特別限定，但可舉例例如，甲 -75- 201036964 醯基；乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基等之（：2-(：7烷 基羰基、氯乙醯基、.二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯 基等之C!-C6鹵素化院基羰基、甲氧基乙醯基等之烷氧基 院基幾基、丙稀醯基、丙炔醯基、甲基丙稀醯基、巴豆醯 基、異巴豆醯基、（E) -2-甲基-2-丁烯醯基等之不飽和烷 基鑛基等之「院基羯基」：节酿基、α-萘甲酿基、β-萘甲 醯基等之芳基羰基、2-溴苄醯基、4-氯苄醯基等之鹵素化 芳基羰基、2,4,6-三甲基苄醯基、4-甲苯甲醯基等之Ci-Ce 烷基化芳基羰基、4-對甲氧苯甲醯基等之Ci-Ce烷氧基化 芳基羰基、4-硝基苄醯基、2-硝基苄醯基等之硝基化芳基 羰基、2-(甲氧基羰基）苄醯基等之C2-C7烷氧基羰基化 芳基羰基、4-苯基苄醯基等之芳基化芳基羰基等之「芳基 羰基」；前述「C2-C7烷氧基羰基」、：2,2,2-三氯乙氧基羰 基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基等之鹵素或三-(Cl-C6烷 基）矽烷基取代的C2-C7烷氧基羰基等之「烷氧基羰基」； 四氫哌喃-2-基、3-溴四氫哌喃-2-基、4-甲氧基四氫哌喃- 4-基、四氫硫哌喃-2-基、4 -甲氧基四氫硫哌喃-4-基等之「四 氫哌喃基或四氫硫哌喃基」；四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃 -2-基等之「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」；三甲基矽烷基、 三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷 基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-t-丁基矽烷基、三異丙 基矽烷基等之三- (Ci-Ce烷基）矽烷基、二苯基甲基矽烷 基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷基、苯基二異 丙基矽烷基等之（C^-CU烷基）二芳基矽烷基或二- (Ci-Ce -76- 201036964 烷基）芳基矽烷基等之「矽烷基」；甲氧基甲基、丨丨-二 甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基 甲基、丁氧基甲基、t-丁氧基甲基等之（Cl-Ce烷氧基）甲 基、2-甲氧基乙氧基甲基等之（Cl_C6烷氧基）-氧基）甲基、2，2,2 -二氯乙氧基甲基、雙（2 -氯乙氧基）甲 基等之（Cl-C：6鹵素化烷氧基）甲基等之「烷氧基甲基」； 1- 乙氧基乙基、1-(異丙氧基）乙基等之（Κ6院氧基） 乙基、2,2,2-三氯乙基等之鹵素化乙基等之「取代乙基」； Ο 苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲 基、α-萘基二苯基甲基、9-惠基甲基等之1至3個芳基取 代之Ci-C6烷基、4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5_ 三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、 2- 硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4_氰基苄 基等之Ci-C6焼基、以Cl-C6垸氧基、硝基、齒素、氰基取 代芳基環之1至3個之芳基取代之烷基等之「芳烷 基」：乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基等之「烯基氧基 β 羰基」；苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、3,4-二甲 氧基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧 基羰基等之1或2個Ci-Cs烷氧基或硝基取代芳基環爲可 經取代的「芳烷基氧基羰基」，較適合爲烷基羰基、矽烷 基或芳烷基。 關於上述，羧基保護基只要爲有機合成化學領域中使 用的羧基保護基即可，並未特別限定，但可舉例例如，前 述「Ci-Ce烷基」：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基 -77- 201036964 -2-丙烯基之類的「C2-C6烯基」；乙炔基、1-炔丙基、2-炔丙基、卜甲基-2-炔丙基之類的「C2-C6炔基」；前述「Cl-C6 鹵素化烷基」：羥基甲基、2-羥基乙基之類的Ci-Ce羥基 烷基；乙醯基甲基之類的（C2-C7烷基羰基）-(CrCe烷基）,· 前述「芳烷基」；或前述「矽烷基」，較適合爲Ci-Ce烷 基或芳烷基。 關於上述，胺基保護基只要爲有機合成化學領域中使 用的胺基保護基即可，並未特別限定，但可舉例例如，與 前述「羥基保護基」中之「烷基羰基」；「芳基羰基」； 「烷氧基羰基」；「矽烷基」；「芳烷基」；「烯基氧基 羰基」：或「芳烷基氧基羰基」表示相同的基或爲N，N-二 甲基胺基亞甲基、亞苄基、4-甲氧基亞苄基、4-硝基亞苄 基、亞柳基、5-氯亞柳基、二苯基亞甲基、（5-氯-2-羥基 苯基）苯基亞甲基之類的「形成Schiff鹼之經取代換亞甲 基」，較適合爲烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基，更適 合爲烷氧基羰基。 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽之投與形態，例如，可經由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、 散劑或糖漿劑等經口投與，或者經由注射劑或栓劑等非經 口投與。再者’本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥 理上可容許的鹽’亦可作爲粉末、溶液或懸浮液之形態經 肺投與。此等用之製劑可使用賦形劑、潤滑劑、結合劑、 崩解劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑以周知方 法製造。 -78- 201036964
賦形劑爲例如，乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山 梨糖醇之類的糖衍生物、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、 糊精或羧基甲基澱粉之類的澱粉衍生物、結晶纖維素、低 取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基 纖維素、羧基甲基纖維素鈣或內部交聯羧基甲基纖維素鈉 之類的纖維素衍生物、阿拉伯樹膠、葡聚糖、或普魯蘭多 糖（Pullulan)等之有機系賦形劑；或者爲輕質矽酸酐、合 成矽酸鋁或偏矽酸鋁酸鎂之類的矽酸鹽衍生物、磷酸鈣之 類的磷酸鹽、碳酸鈣之類的碳酸鹽、或硫酸鈣之類的硫酸 鹽等之無機系賦形劑。 潤滑劑可爲例如，硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂之類 的硬脂酸金屬鹽：滑石；膠體矽石；VEEGUM®或矽蠟之類 的蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉之類的硫酸鹽：二醇：反 丁烯二酸；苯甲酸鈉；DL-白胺酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基硫 酸鈉或月桂基硫酸鎂之類的月桂基硫酸鹽；矽酸酐或矽酸 水合物之類的矽酸類；或上述澱粉衍生物。 結合劑可爲例如，聚乙稀基啦略陡酮或macrogol®、或 與前述賦形劑相同的化合物。 崩壞劑可爲例如，與前述賦形劑相同的化合物、或交 聯羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉或交聯聚乙烯基吡咯 啶酮之類的化學修飾的澱粉·纖維素類。 安定劑可爲例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸 丙酯之類的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苄基醇或苯基乙 基醇之類的醇類；烷基二甲基苄基氯化銨；苯酚或甲酚之 -79- 201036964 類的苯酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；去氫乙酸；或山梨酸。 矯味矯臭劑可爲通常使用的甘味料、酸味料或香料等。 於製造本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上 可容許的鹽經肺投與用之溶液或懸浮液的場合，例如，可 經由將本發明之化合物溶解或懸浮於水或與水之輔助溶劑 (例如’乙醇、丙二醇、聚乙二醇等）之混合物而可製造。 此類的溶液或懸浮液進一步可含有防腐劑（例如，烷基二 甲基节基氯化錢）、可溶化劑（例如，T w e e η 8 0或S p a η 8 0 之類的聚山梨酸酯、或烷基二甲基苄基氯化銨之類的表面 活性劑）、緩衝劑、等張化劑（例如，氯化鈉）、吸收促 進劑及/或增黏劑。又，懸浮液可進一步含有懸浮化劑（例 如，微結晶質纖維素、羧基甲基纖維素鈉等）。 如上述製造的經肺投與用之組成物，經由於吸入劑領 域之一般手段（例如使用洗滌器、吸注器、插管或噴霧器） 直接投與至鼻腔或口腔。使用噴霧器的場合，將本發明之 化合物與適當噴射劑（例如，二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或 二氯四氟乙烷之類的氯氟化碳、或二氧化碳等氣體等）一 起加壓包裝的形態的氣溶膠噴霧，或可使用霧化 (nebulizer )器投與。 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽之使用量依患者（溫血動物，尤其是人）之症狀、年 齡等而異，例如經口投與之場合，對成人每1日之下限爲 〇.lmg(較佳爲lmg，更佳爲5mg)，上限爲l〇〇〇mg (較 佳爲lOOrng，更佳爲50mg)，將其分成1次或數次，視症 -80- 201036964 狀投與爲所欲的。靜脈內投與之場合，對於成人每1日， 下限爲0.01mg(較佳爲o.lmg)，上限爲100mg(較佳爲 1 Omg )，將其分成1次或數次’視症狀投與者爲所欲的。 又，經肺投與本發明之通式（I )所代表之化合物或其 藥理上可容許的鹽的場合之使用量依患者（溫血動物，尤 其是人）之症狀、年齡等而異，例如，對成人每1日之下 限爲0.1pg/kg(較佳爲0.5pg/kg)，作爲上限爲lOOOOpg/kg (較佳爲lOOOpg/kg)，將其分成1次或數次，視症狀投與 〇 者爲所欲的。 實施例 以下，以實施例及試驗例爲例進一步詳細說明本發 明，但本發明之範圍並未限於此等實施例。 實施例之管柱層析中的溶出係經由TLC ( Thin Layer Chromatography，薄層層析）觀察下進行。於TLC觀察採用 Merck公司製的砂膠 6OF254或 Fuji Silysia Chemical Ltd.製 的TLC平盤NH作爲TLC平盤，採用可用於管柱色層中作爲 ^ 溶出溶劑的溶劑作爲展開溶劑，採用UV偵測器作爲偵測 法。管柱用矽膠使用Kishida化學公司製的矽膠 SK- 8 5 (23 0~400網孔）、SK-34(70〜2 3 0網孔）、關東化學公司 製之矽膠 60N( 40 〜50μιη) 、FUJI SILYSIA CHEMICAL CO.，LTD 製之 Chromatorex NH DM1020 ( 100 〜200網孔）、 DM203 5 SG ( 200 〜3 5 0網孔）或 F U JI S IL Y SIA C HE ΜIC A L (：0.，1^0製之矽膠？1^1008。通常的管柱色層分析之外，適 宜地使用山善公司的自動層析裝置（YFLC-Prep4)與拋棄 -81 - 201036964 式容器（Moritex公司、山善公司、和光純藥公司）。經由 製備級TLC之純化是使用Merck公司製的矽膠60F 2 5 4、 0.5mm厚、平盤20x20cm。逆相分取層析使用Waters公司製 之 XTerra Prep MS C18 OBD ( 5μπι、3〇χ 1 OOmtn )或 XBridge Prep C18 OBD (5μιη、3〇xl50mm)管柱。又，實施例所用 之縮寫符號具有如以下的意義。 mg:毫克，g:克，mL:毫升’ MHz:兆赫’ HATU: 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν'Ν、四甲基脲六氟磷酸 酯，WSCI，HC1: 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽，H0BT.H20: 1-羥基苯并三唑一水合物。 以下實施例中核磁共振（以下爲1H-NMR)光譜是以四 甲基矽烷爲標準物質，化學位移値記載爲5値（ppm)。分裂 樣式之表示：單峰爲s，二重峰爲d，三重峰爲t，四重峰爲 q，多重峰爲m，寬峰爲br。 質量分析（以下爲MS)是以F AB (Fast Atom Bombardment，快速原子撞擊）法、EI(Electron Ionization， 電游離）法、APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization，大氣壓化學游離）或 ESI(Electron Spray Ionization，電灑游離）法進行。 〔實施例1〕 l-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5·雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-l，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚- I，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）胺基]己醯基}(甲基） -82- 201036964 胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2·基胺甲酸酯
〔實施例la〕1-{2-[(6-胺基己醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲 〇 酸酯（500mg，1.41mmol)溶解於二氯甲烷（5mL)，冰冷 下，加入三乙基胺（〇.236mL，1.70mmol)及氯化6-溴己 醯（ 0.232mL，1.56mmol)，於室溫攪拌20分鐘。將水加 到反應液中，以乙酸乙酯提取（X3 )，以飽和食鹽水洗淨 有機層。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得的 殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺（3mL)，加入疊氮化鈉 (1 1 Omg > 1.69mmol )，於60 °C攪拌5小時。將反應液以 乙酸乙酯稀釋後，有機層以水（X3 )及飽和食鹽水依序洗 C) 淨。以無水硫酸鈉乾燥後，冰冷下於溶劑減壓餾除所獲得 的殘渣之四氫呋喃溶液（14mL)中加入三苯基膦（555mg， 2.12mmol )、水（38μί，2.12mmol)，於室溫隔夜攪拌。 減壓下，餾除反應液之溶劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管 柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇=100 : 0-10 : 1、V/V )，獲 得呈黃色油狀物之標記目的化合物（49 3 mg，收率75% )。 MS (FAB) m/z: 467(M + H) + . IR(液體薄膜）vmax 293 5，1716，1 634，1 522，1 450, 1 3 03, -83- 201036964 1 227，1 045，749, 703 cm·1. 〔實施例lb〕（51〇-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5_ (2- {〔第三丁基（二甲基）矽烷基〕氧基丨乙基）-5_( 4_ 氟苯基）-1，3 - B粤唑啶 於（2R) -1-胺基-4-{〔第三丁基（二甲基）矽烷基〕 氧基} -2-(4-氟苯基）丁 - 2-醇（128.92g、〇.411mol)之苯 (1000mL)溶液中加入三聚甲醒（18.5〇g、〇.617mol)， 裝設水分分離器而攪拌回流4小時。減壓濃縮反應混合物而 獲得呈褐色油狀物之（5R)-5-(2-{〔第三丁基（二甲基） 砂院基〕氧基}乙基）-5- (4 -氟苯基）-1,3 -曙哗啶之粗製 物 1 39.43g。 於獲得的粗製物（1 3 9.43 g )、三乙基胺（69mL， 0.495 mol) 、4-(二甲基胺基）吡啶（5.02g、0.041 m〇l) 之二氯甲烷（lOOOmL )溶液中，冰冷下，滴入氯化3,5_雙 (三氟甲基）节醯基（100g、0.434mol)，於室溫攪拌18 小時。反應混合物以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘留物以矽膠管柱層析純化（1 〇 %乙酸乙酯/n_己烷）’獲得呈淡黃色油狀物之標記目的化 合物 131.76g (收率 62%)。 〔實施例lc〕2-〔 （5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基 〕-5-(4-氟苯基）-1，3-嗶唑啶-5-基〕乙醇 於實施例lb獲得的化合物（I31.76g，0.254mol)之 四氫呋喃（ 500mL)溶液中加入氟化四丁基銨之四氫呋喃 溶液（1.0M’ 508mL)與乙酸（70mL，1.27mol)，於室溫 -84- 201036964 攪拌2小時。於反應混合物中加入乙酸乙酯（ 1000rnL)， 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥後’減壓濃縮。獲得的殘留物以矽膠管柱層析純 化（30%乙酸乙酯/η-己烷—50%)，獲得呈無色油狀物之 標記目的化合物l〇2.11g (收率99%)。 〔實施例Id〕2-〔 （5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基 〕-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基甲烷磺酸酯
於實施例lc獲得的化合物（102.11g、〇.226mol)、三 乙基胺（63mL，0.452mol)、4-(二甲基胺基）吡啶（2.76g、 0.027 3mol )之二氯甲烷（l〇〇〇mL )溶液中，冰冷下，滴入 氯化甲烷磺醯（26mL、0.3 3 6mol )，冰冷下攪拌1小時。反 應混合物以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化（30%乙酸乙酯/η-己烷—50%)，獲得呈白色固體之標記目的化合物108.21g (產率90% ) » 'HNMRfCDCh, 400MHz): δ 2.3 0 - 2.5 0 (2 Η, m), 2.91(3Η brs), 3.80-4.2 1 (3Η, m), 4.2 5 - 4.3 5 ( 1 Η , m), 4.9 0 - 5 . 1 0 (1 Η , m)，5.2 0 - 5 · 4 0 (1 Η，m)，7 · 1 1 (2 Η，b r s)，7 · 2 0 - 7 · 4 7 (2 Η，m)， 7.9 1 (2Η, s), 8.00(1Η, s); MS(FAB) m/z: 5 3 0(M + H) + ; IR(ATR) vmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1 171, 1 129, 957, 906，8 3 7，68 1，5 27cm'1. 〔實施例le〕第三丁基（2S) -2-(烯丙基氧基）-2,3-二氫 -85- 201036964 -l’H-螺〔茚-1，4’-哌啶〕-1’-羧酸酯 於第三丁基（2S) -2-羥基- 2,3-二氫- l’H-螺〔茚-1，4’-哌啶〕-1’-羧酸酯（50.0g，164.8mmol)之二甲基甲醯胺 (150mL )溶液中，冰冷攪拌下每次少許添加氫化鈉（含 量55 %、10.79g、247.2mmol )。添加後，滴入烯丙基溴 (28.5mL ' 329.6mmol)，冰冷下攪拌1小時。滴入添加水 (400mL )後，以乙酸乙酯（ 300mL、80mLx2)提取。有 機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。 獲得的殘留物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/η-己烷、0 20%)，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物57.15g。 lK NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.9 8 ( 1 H, m), 7.11-7.25 (4H, m). MS (FAB + ) m/z: 344 ((M + H) + ). IR (液體薄膜）：2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278, 1 23 7,1 1 7 1,1 0 8 0,7 5 9 cm·1· 〔實施例If〕第三丁基（2S) -2-(2-側氧基乙氧基）-2,3-二氫-l’H-螺〔茚-1，4’-哌啶〕-1’-羧酸酯 將實施例le獲得的化合物（57.15g)溶解於丙酮 (400mL)、t-丁醇（200mL)及水（200mL)之混合溶劑， 冰冷下，力□入N-甲基嗎福啉N-氧化物（21.2g、181mmol) 與四氧化餓（2.5wt%t-丁醇溶液、8.39g、0.8 2 5mmol )， 201036964 於室溫攪拌4小時》於反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液 (26g、100mL)後，攪拌10分鐘，減壓餾除有機溶劑。加 入乙酸乙酯後提取、以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲 得呈淡黃色非晶形物之粗製第三丁基（2S ) -2- ( 2,3-二羥 基丙氧基）-2,3-二氫- l’H-螺〔茚-1,4’-哌啶〕-1’-羧酸酯 69.5 8g 〇 〇
將獲得的粗製物溶解於四氫呋喃（ 400mL)與水 (4OOmL )之混合溶劑，冰冷攪拌下，每次少許添加過碘 酸鈉（52.87g、2 47mmol)。添加後，於室溫攪拌1.5小時。 於反應溶液中加入水（ 400mL)並以乙酸乙酯（ 300、150、 1 OOmL )提取，合倂有機層而以飽和食鹽水洗淨。以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得呈無色非晶形物之粗製標 記目的化合物5 9.5 2g。 lK NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.50 (9Η, s), 1.62-1.85 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 ( 1 0H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s). MS (FAB+) m/z: 3 46 ((M + H) + ). IR (液體薄膜）：2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1 0 1 0,7 5 6 cm·1 · 〔實施例18〕{〔（28)-1’-(第三丁氧基羰基）-2,3-二 氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2 -基〕氧基}乙酸 將實施例If獲得的粗製物（59.52g )溶解於四氫呋喃 ( 200mL)與t-丁醇（ 400mL)之混合溶劑，力口入2-甲基- 2-丁烯（87.3mL)。冰冷攪拌下，依序添加磷酸二氫鈉二水 -87- 201036964 合物（ 64.27g、412mmol)水溶液（100mL)及亞氯酸鈉 (4 4.7g ' 494mmol )，冰冷下攪拌2.5小時。將反應液冷卻’ 滴入4N氫氧化鈉水溶液（206mL )。加入水（2 0 0mL )及乙 酸乙酯（200mL )後，過濾產生的白色沉澱，殘渣以水 (lOOmL)及乙酸乙酯（100mL)洗淨。將濾液冷卻，添加 4N鹽酸（160mL)作分液提取。有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得呈淡黃色非晶形物 之粗製標記目的化合物59.58g。獲得的粗製物由二乙基醚 與η-己烷之混合溶劑再結晶，獲得呈白色固體之標記目的 f5) 化合物50.64g。 !H NMR (CD3〇D, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 1 6.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.3 7 ( 1 H, m), 7.10-7.20 (4H, m). MS (FAB+) m/z: 3 62 ((M + H) + ).
IR (KBr): U 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1 169,1 1 1 9,7 5 9 cm'1. 〔實施例lh〕乙基〔（2S) -2,3-二氫螺〔茆-1,4’-哌啶〕-2-基氧基〕乙酸酯 於實施例lg獲得的化合物（ 28.20g、78,0mmol)之乙 醇溶液（280mL )中，冰冷攪拌下滴入氯化亞硫醯（i2.3mL、 1 56mol )，加熱回流2小時。放冷後，減壓餾除反應液之乙 -88- 201036964 醇。於獲得的黄色油狀物中加入乙酸乙酯後，以碳酸氫鈉 水溶液洗淨。分離有機層後，於水層中加入乙酸乙酯來提 取。合倂有機層並以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。 於獲得的殘留物中加入甲苯來溶解後，減壓餾除溶劑，獲 得呈淡黃色油狀物之粗製標記目的化合物32.1 g。 MS (FAB + ) m/z: 290 ((M + H) + ). 〔實施例 li〕乙基{ 〔 （2S) （5R) -3-〔3,5- 雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶- 5- O 基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基〕氧基}乙 酸酯 於實施例1 h獲得的粗製物（3 2.1 g )與實施例1 d獲得的 化合物（37.6g、70.9mmol)之乙腈溶液（160mL)中，室 溫攪拌下，加入碳酸氫鈉（7.15g、85.11mmol)，氮氣'雰 圍下，攪拌回流14小時。將反應液放冷至室溫後，減壓餾 除有機溶劑。於獲得的殘渣中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙 酸乙酯提取。合倂有機層後以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除 〇 W 溶劑。獲得的殘渣使用矽膠層析純化（己烷：乙酸乙酯=2: 1_〇/1 , V/V)，獲得呈白色固體之標記目的化合物47.8g (產率93 % )。 *H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.26 (3HS t, J = 7.1 Hz), 1.45- 1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.3 7-2.5 3 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.75 -3.93 ( 1 H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m), 5.20 -5.40 ( 1 H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s). -89- 201036964 m/z: 723 ((M + H) + ). IR (KBr): 2927，1 75 5，1 650，1431，1 3 5 9，1281，1182, 1 1 3 7, 907, 84 5, 8 3 9, 75 8, 6 82 cm'1. 〔實施例 lj〕{ 〔 （ 2S ) -1 ’ - { 2-〔 （ 5R) -3 -〔 3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基〕氧基丨乙酸 於實施例li獲得的化合物（34.1g、47.1mmol)之甲醇 溶液（340mL )中，冰冷攪拌下，滴入IN氫氧化鈉水溶液 (71mL、71mmol )，於室溫攪拌2小時。冰冷攪拌下，加 入1N鹽酸（71mL，71mmol)來中和後，減壓飽除甲醇。於 殘留物中加入水後，以乙酸乙酯提取，以無水硫酸鎂乾燥。 減壓餾除溶劑，將獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯後，經賽利 特（Celite )過濾。減壓餾除濾液，獲得呈白色非晶形之標 記目的化合物32.6g (產率99%)。 *H NMR (CD3〇D, 400MHz): δ 1,70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03(2H, m)， 3 . 1 0-3.62(5H, m)， 3.85-4.2 1 (5H, m)， 4.25-4.40(lH, m)， 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m). MS (FAB + ) m/z: 695 ((M + H) + ). IR (KBr): 2935,1651,1605,151 1,1432,1360,1281,1 179, 1 1 3 8,907,68 2 cm'1. 〔實施例 lk〕2-{[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄 醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚 -1，4’-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基-N-[3-(甲基胺基）丙基]乙 -90- 201036964 醯胺 將實施例lj獲得的化合物（8 00mg，1 . 1 5mmol )溶解 於二氯甲烷（6mL)，冰冷下，加入三乙基胺（〇.240mL， 1.73mmol)及氯化三甲基乙醯（0.156mL，1.27mmol)， 於室溫攪拌15分鐘。反應液於冰冷下滴入N，N’-二甲基丙 院二胺（588mg，5.75mmol)之二氯甲院溶液（19mL)中， 於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇= 30:1-10:1、V/V)， Ο 獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物（566mg，產率63%)。 MS (ESI) m/z: 778 (M + ). IR(ATR) vmax 2932，1 645，1 43 5，1 3 5 8，1 279，1176, 1136,907, 83 8, 75 7 cm*1. 〔實施例 11〕N-{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}-5-甲醯基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺
將實施例Ik獲得的化合物（73mg，0.157mmol)溶解 於二氯甲烷（3mL)，加入5-甲醯基噻吩-2-羧酸（4 Omg， 0.2 5 7mm〇l )及1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（89mg，0.464mmol)，於室溫攪拌1.5小時。加入飽 和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯提取（x3 )，以無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱層 析純化（二氯甲烷：甲醇=40 : 1 -20 : 1、V/V )，獲得呈 白色固體之標記目的化合物（144mg，產率61% )。 -91 - 201036964 !H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 1.67- 1.77 ( 1 H，m)， 1.83 - 1.96 (2H, m), 2.02-2.29 (6H, m), 2.3 5 -2.46 ( 1 H, m), 2.56-2.80 (2H, m), 2.85-3.01 (6H, m), 3.0 3 -3.22 (4H, m), 3.2 8-3.3 9 (2H, m), 3.44-3.5 3 (2H, m), 3.7 5 -3.82 (0.5 H, m), 3.85-3.91 (0.5H, m), 3.96-4.03 (0.5 H, m), 4.0 3 -4.23 (3.5 H, m), 4.88 (0.5H, m), 5.05 (0.5H, m), 5.25 (0.5H, m), 5.35 (0.5H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.14-7.20 (4H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.6 5 -7.69 ( 1 H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 7.98-8.01(lH, m), 9.93 (1H, s). MS (ESI) m/z: 91 6 (M + ). 〔實施例 lm〕 雙 （三氟 甲基）苄 醯基]-5-(4-氟苯基 ）-1,3-噚唑啶 -5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例la獲得的化合物（73mg，0.157mmol)及實 施例11獲得的化合物（144mg，0.157mmol)溶解於甲醇 (2mL )，室溫攪拌1 5分鐘。加入甲苯後，於溶劑減壓餾 除所獲得的殘渣之甲醇溶液（2mL )中加入氫化三乙醯氧 基硼鈉（l〇〇mg，0.471 mmol)，於室溫攪拌2.5小時。減 壓餾除溶劑，獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：甲醇= 60: 1-20: 1、V/V)。再使用逆相分取管 柱層析純化（Waters，XTerra Prep MS C18 OBD，5μιη， 3〇xlO〇mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水溶液= 40: 60-100: 〇、 -92- 201036964 V/V) ’獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物（57mg，產 率 27% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 67 (M + H) + . IR(KBr) vmax 293 1 , 1 727, 1 646, 1 5 1 1, 1 449, 1 3 59, 1 28 1, 1179，1139，7 5 5 cm'1 〇 〔實施例2〕
l-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）（甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例2a〕1-(2-{甲基[6-(甲基胺基）己醯基]胺基}乙基） Q 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲 酸酯（ 500mg，1.41mmol)溶解於二氯甲院（5mL)，冰冷 下，加入三乙基胺（0.236mL，1.70mmol)及氯化6-溴己 醯（0.232mL，1.56mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將水加 到反應液中後，以乙酸乙酯提取（X3 )，以飽和食鹽水洗 淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得 的殘渣溶解於二氯甲烷（5 mL)，冰冷下，加入40%甲基 胺-甲醇溶液（5.76mL，56.4mmol )，於室溫攪拌7_5小時。 -93- 201036964 減壓餾除反應液之溶劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯：甲醇=100: 0-10: 1、v/v)，獲得呈 淡黃色油狀物之標記目的化、合物（574mg，產率85%)。 MS (FAB) m/z: 481(M + H)+. IR(KBr)vmax 2939，1719，1638，1521, 1449，1303, 1223, 1 04 5，749，704 cm'1. 〔實施例 2b〕 雙 （三氟 甲基） 苄 醯基]-5-(4-氟苯基 ）-l，3-噚唑啶 -5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）（甲基）胺基] 己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸 酯 使用實施例2a獲得的化合物（I57mg，0.171mmol)， 依據實施例1 m記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（87mg，產率37%)。 MS (FAB) m/z: 1381 (M + H)+. IR(KBr)vmax 2935，1729，1646，1511，1449，1359，1281， 1179，1 1 3 8, 7 5 5 cm·1 〇 〔實施例3〕 1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(25)-1’-{2-[(5幻-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基ρυ-噚唑啶-5_基]乙基卜2,3-二 氫螺[茚-1，4’ -哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}峨旋-4-基聯苯基-2_基胺甲酸酯 -94- 201036964
〔實施例3a〕2-甲醯基苯甲酸苄基 將2-甲醯基苯甲酸（ 500mg，3.33mmol)溶解於ν,Ν-二甲基甲醯胺（3mL)，加入碳酸鉀（ 553mg，4.00mmol) 及苄基溴（〇.396mL，3.33mmol)，於室溫攪拌2小時。將 反應液以乙酸乙酯稀釋後，有機層以水（χ3)、飽和食鹽 水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，獲得呈無 色油狀物之標記目的化合物（795mg，產率99%)。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 5.42 (2Η, s), 7.35-7.42 (4H, m), 7.45-7.46 ( 1 H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 10.63 (1H, s). MS (APCI) m/z: 241 (M + H) + . 〔實施例3b〕苄基 2-{[{6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基） 氧基]哌啶-1 -基}乙基）（甲基）胺基]-6 -側氧基己基}(甲基） 胺基]甲基}苯甲酸酯 將實施例2a獲得的化合物（ 368mg，0.766mmol)及 實施例 3a獲得的化合物（184mg，〇.766mmol)溶解於甲 醇（3mL ) ’室溫下攪拌1 〇分鐘。加入甲苯後，將溶劑減 壓餾除所獲得的殘渣之甲醇溶液（3mL)中加入氫化三乙 醯氧基硼鈉（198mg，0.936mmol)，於室溫攪拌1小時。 減壓餾除溶劑’獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙 -95- 201036964 酸乙酯：甲醇=1 00 : 0-20 : 1、V/V )，獲得呈無色油狀物 之標記目的化合物（248mg，產率46% )。 lE NMR (CDC13, 400MHz): δΐ.26- 1.32 (2Η, m), 1.42- 1.49 (2H，m)，1.54- 1.68 (4H，m)，1.88- 1.95 (2H, m)， 2.11 (3H, s), 2.23-2.3 2 (6H, m), 2.44-2.47 (2H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 2.92 (1.5H, s), 2.97 (1.5H, s), 3.35 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.29-7.3 3 ( 1 H, m), 7.3 5 - 7.3 9 (5 H, m), 7.41 -7.45 (2H, m),('") 7.46-7.5 0 (2H, m), 7.5 7 -7.63 (2H, m), 7.6 8-7.77 (2H, m), 7.91-7.89 (1H, m), 8.11-8.09 (1H, m). MS (ESI) m/z: 704 (M + ). 〔實施例 3c〕 l-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5iO-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]_5_(4_氟苯基）_1，3_噚唑啶-5_基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4, _哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）
胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苄基}(甲基）胺基]己醯基}(甲 基）胺基]乙基}哌啶-4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯 U 於10%鈀·碳（乾燥，50mg)中加入實施例3b獲得的 化合物（ 248mg，〇.352mmol)之乙酸乙酯溶液（20mL)， 將系統內取代爲氫氣雰圍後，於室溫攪拌4小時。將系統 內取代爲氮氣雰圍後，使用賽利特過濾。減壓餾除溶劑’ 獲得的殘渣以四氫呋喃及甲苯（X 2 )共沸。將殘渣溶解於 一氯甲院（6mL)，加入實施例lk獲得的化合物（ 274mg， 〇.3 5 2mmol)及1_乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 -96 - 201036964 酸鹽（lOlmg，0.5 2 8mmol )，於室溫隔夜攪拌。加入飽和 碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯提取（x3 )，以無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=1: 1-乙酸乙酯：甲醇= 40: 1、V/V)。進一步使用逆相分取管柱層析純化（Waters， XTerra Prep MS C18 OBD，5μπι，30x100mm)(乙腈：0.1 %乙酸銨水溶液= 40: 60-90: 10、V/V)，獲得呈白色固 體之標記目的化合物（119mg，產率25%)。 〇 MS (FAB) m/z: 1 3 7 5 (M + H) + . IR(KBr)vmax 293 9，1 73 0，1 643，1513，1 449，1 3 5 9，1281， 1 1 80, 1 1 3 9, 7 5 3 cm·1 ° 〔實施例4〕 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’·哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}胺基）己醯基](甲基）胺基} Ο 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
使用5-胺基噻吩-2-羧酸（l.OOg，5.78mmol)替代2_ 甲醯基苯甲酸，使用換甲院（l.44mL，：23.1mmol)替代节 基溴，依實施例3a記載之方法，獲得呈暗褐色固體之標gB -97- 201036964 目的化合物（l.〇4g，產率97%)。 *H NMR (CDCb, 400MHz): δ 3.81 (3Η, s), 6.09 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.9 Hz). MS (El) m/z: 157 (M + ). 〔實施例4b〕甲基 5-[(第三丁氧基羰基）胺基]噻吩-2-羧酸 酯 將實施例4a獲得的化合物（ 947mg，5.58mmol)溶解 於四氫呋喃（19mL)，加入二-第三丁基二碳酸酯（1.58g， 7.25mm〇n後，加熱回流下，攪拌48小時。將溶劑減壓餾 除所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯 =6 : 1-4 : 1、V/V )，獲得呈褐色固體之標記目的化合物 (971mg，產率 68% )。 ^NMR (CDCb, 400MHz): δ 1.53 (9Η, s), 3.84 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 3.9 Hz). MS (El) m/z: 257 (M + ). 〔實施例4c〕5-[(第三丁氧基羰基）胺基]噻吩-2-羧酸 將實施例4b獲得的化合物（5 68mg，2.21 mmol)溶解 於甲醇（4.5mL )，加入1N氫氧化鈉水溶液（8.82mL， 8.8 2mmol )後，於5(TC攪拌4小時。於溶劑減壓餾除所獲 得的殘渣中加入二氯甲烷及1N鹽酸，以二氯甲烷提取 (x3 )，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑而獲得呈淡褐 色固體之標記目的化合物（493 mg，產率92% )。 NMR (CDCb, 400MHz): δ 1.54 (9Η, s), 6.53 (1Η, d, -98- 201036964 J = 3.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.24 (1H, s). MS (APCI) m/z: 244 (M + H) + . 〔實施例 4d〕第三丁基{5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}胺甲酸酯 將實施例4c獲得的化合物（94mg，0.385mmol)溶解 於二氯甲烷（4mL )，冰冷下’加入三乙基胺（80pL ’ Ο 0.578 mmol)及氯化三甲基乙醯（52μί，0·424ιηιηο1)，於 室溫攪拌1 5分鐘。冰冷下於反應液中加入實施例1 k獲得 的化合物（ 300mg，0.385mmol)，於室溫擾拌1小時。將 溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=1: 2-0: 100、V/V)，獲得呈白色固體之 標記目的化合物（366mg，產率94% )。 MS (FAB) m/z: 1 004 (M + H) + . IR(KBr)vmax 3436, 2931，1648，1509，1359，1281，1160, 〇 ^ 1 1 4 1, 75 8 cm'1. 〔實施例 4e〕5-胺基-N-{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}-N-甲基噻吩-2-甲醯胺 將實施例4d獲得的化合物（343 mg ’ 〇.342mmol)溶 解於二氯甲院（6mL)，冰冷下，加入三氟乙酸（2mL) >
於室溫攪拌2小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH -99- 201036964 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇=1 00: 0-20 : 1、V/V )， 獲得呈白色固體之標記目的化合物（26 7mg，產率86% )。 MS (FAB) m/z: 904 (M + H) + . IR(KBr)vmax 3320, 2928, 1647, 1604, 1470, 1359, 1281, 1 1 80, 1 1 3 8, 7 5 8 cm·1. 〔實施例4f〕l-{2-[(6-羥基己醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶-4·基聯苯基-2-基胺甲 酸酯（5_00g，14.1mmol)溶解於二氯甲院（141mL)，冰 冷下，加入三乙基胺（2.35mL，16.9mm〇l)及氯化6-溴己 醯（2.32mL，15.6mmol)，於室溫攪拌20分鐘。於溶劑減 壓餾除所獲得的殘渣中加入水，以乙酸乙酯提取（x3 )， 以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥後.，將溶劑 減壓餾除所獲得的殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺 (4 7 mL )，力口入乙酸鉀（2.08g，21.2mmol)及 18 -冠-6 (373mg，1.41mmol)，於60 °C攪拌15.5小時。於反應液中 加入甲醇（47mL)及碳酸鉀（5.85g，42.3mmol)，於室溫 攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋後，加入水及飽和食鹽水，以 二氯甲烷提取（X3 )。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將溶 劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯··甲醇=1 00 : 0-2 0 : 1、V/V)，獲得呈白色固體之標 記目的化合物（5.93g，產率90%)。 MS (FAB) m/z: 468 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2929, 1 723, 1 627, 1530，1 3 5 9, 1 282, 1 232 , -100- 201036964 1 0 5 8, 1 04 5，746，707 cm·1. 〔實施例4g〕l-{2-[甲基（6-側氧基己醯基）胺基]乙基}哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
將實施例4f獲得的化合物（2.50g，5.35mmol )、二 甲基亞楓（3.80mL，53.5mmol)及 N，N-二異丙基乙基胺 (4.58mL，26.7mmol)溶解於二氯甲院（54mL)，冰冷下， 加入三氧化硫-吡啶錯合物（4.17g，26.7mmol )，於室溫 攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應液中，以乙 酸乙酯提取（X3)，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫 酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱 層析純化（乙酸乙酯：甲醇=30 : 0-10 : 1、V/V )，獲得 呈黃色油狀物之標記目的化合物（2.32g，產率93%)。 !H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.66- 1.69 (6Η, m), 1.90-1.94 (2Η, m), 2.24-2.3 5 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m),
2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s), 3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J =7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75 (1 H, m), 6.5 8-6.5 9 ( 1 H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.3 3 -7.40 (3 H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s). MS (FAB) m/z: 466 (M + H) + . 〔實施例 4h〕l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’·哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}胺基）己醯基](甲基） -101- 201036964 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例4g獲得的化合物（uSmg，0.289mmol)及 實施例4e獲得的化合物（218mg，〇.289mmol)溶解於乙 醇（3mL)，室溫下攪拌1〇分鐘。加入甲苯後，減壓餾除 溶劑（X 2 )。將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷（3 m L )，加 入乙酸（43μΙ〇及氫化三乙醯氧基硼鈉（i53mg， 0.723mmol)，於室溫攪拌4.5小時。加入氫化硼鈉（36mg， 1 .16min〇l )，於室溫攪拌20分鐘。將溶劑減壓餾除所獲得 的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇=1〇〇: 1-20: 1、V/V)。獲得的粗製物（I70mg)之中，將75mg 進一步使用逆相分取管柱層析純化（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，5μιη，30x100mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水 溶液=40 : 60- 1 00 : 0、V/V )，獲得呈淡紅色固體之標記 目的化合物（43mg，產率25%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 5 3 (M + H)+. IR(KBr) vmax 3290, 2932，1729，1646，1450，1359，1281， 1 06 5，75 6 cm·1。 C ) 〔實施例5〕 l-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}甲基）（甲基）胺基]己醯 基.}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -102- 201036964
〔實施例5a〕甲基 6-[(3-{[(苄基氧基）羰基](甲基）胺基} 丙基）（甲基）胺甲醯基]吡啶-3-羧酸酯
將5-(甲氧基羰基）吡啶-2-羧酸（700mg，3.86mmol) 溶解於二氯甲烷（40mL )，冰冷下，加入三乙基胺 ( 0.805mL，5.79mmol)及氯化三甲基乙醯（ 0.524mL， 4.25mmol )，於室溫攪拌1 5分鐘。冰冷下將反應液滴入 N，N’-二甲基丙烷二胺（1.18g，11.6mmol)之二氯甲烷溶 液（40mL )，於室溫隔夜攪拌。冰冷下，加入三乙基胺 (4.03mL，29.0mmol )及节基氧基鑛基氛（4.14mL ’ 29.0mmol )，於室溫攪拌2小時。將溶劑減壓餾除所獲得 的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯==2: 3-0: 100、V/V)，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物（l-23g， 產率80% )。 NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.89-2.00 (2Η, m), 2.87 (2H, brs), 2.94-2.98 (3H, m), 3.04 (1H, brs), 3.13 (1H, brs), 3.22-3.23 ( 1 H, m), 3.3 0-3.42 (2H, m), 3.5 2- 3.60 ( 1 H, m), 3.9 5 -3.98 (2H, m), 5.05 (1H, s), 5.13 (1H, s), 7.27-7.3 6 (5 H, m), 7.63 -7.72 ( 1 H, m), 8.3 7-8.3 9 ( 1 H, m), 9.11-9.17 (1H, m). MS (ESI) m/z: 3 9 9 (M + ). 〔實施例5b〕6-[(3-{[(苄基氧基）羰基](甲基）胺基}丙 -103- 201036964 基）（甲基）胺甲醯基]吡啶-3-羧酸 將實施例5 a獲得的化合物（1 · 2 3 g，3.0 8 m m ο 1 )溶解 於甲醇（9mL ) ’加入IN氫氧化鈉水溶液（9.24mL， 9.2 4 m m ο 1 )後’於5 0 °C攪拌1 〇小時。於溶劑減壓餾除所 獲得的殘渣中加入乙酸乙酯，以水提取（X 2 )後，水層以 1N鹽酸作成PH3 ’以二氯甲烷提取（x3 )，以無水硫酸鈉 乾燥。減壓餾除溶劑而獲得呈無色油狀物之標記目的化合 物（799mg，產率 68% )。 'H NMR (CDC135 400MHz): δ 2.02- 1.96 (2Η, m), 2.89 f) (1H, brs), 2.95 (2H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.05 (1H, brs), 3.14 (1H, brs), 3.25 -3.28 (2H, m), 3.3 3 -3.43 ( 1 H, m), 3.5 3 -3.62 ( 1 H, m), 5.07 (1H, s), 5.14 (1H, s), 7.24-7.3 8 (5H, m), 7.66 -7.7 5 ( 1 H, m), 8.3 9-8.44 ( 1 H, m), 9.16-9.23 (1H, m). MS (ESI) m/z : 3 8 5 (M + ).
〔實施例5c〕苄基 {3-[{ [5-(羥基甲基）吡啶-2-基]羰基}(甲 基）胺基]丙基}甲基胺甲酸酯 將實施例 5b獲得的化合物（ 350mg> 0.908mmol)溶 解於四氫呋喃（4mL )，冰冷下，加入硼烷-四氫呋喃錯合 物（1.0M四氫呋喃溶液，3.18mL，3.18mmol)後，於室溫 攪拌45分鐘。冰冷下，加入甲醇（1 mL )，於室溫攪拌1 小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯：甲醇=1 0 0 : 0 - 2 0 : 1、V /V )，獲得呈 無色油狀物之標記目的化合物（1 2 4 m g，產率3 7 % )。 -104- 201036964 lH NMR (CDCI3, 400MHz): δ 1.81-1.98 (2H, m), 2.78-2.8 5 (2H, m), 2.96-2.97 (2H, m), 3.05-3.17 (3H, m), 3.20-3.27 (1 H, m), 3.3 9-3.40 (1 H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 4.69-4.76 (2H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 7.2 8 -7.3 6 (5 H, m), 7.45-7.61 (1H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.48 (0.6H, s), 8.53 (0.4H, s). MS (ESI) m/z: 371 (M + ).
〔實施例 5d〕N-{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}-5-(羥基甲基）-N-甲基吡啶-2-甲醯胺 於10%鈀-碳（乾燥，80mg)中加入實施例5c獲得的 化合物（124mg，0.334mmol)之乙酸乙酯-甲醇溶液（1: l，12mL)，氫氣雰圍下，於室溫攪拌1小時。將系統內取 代爲氮氣雰圍後，使用賽利特過濾。減壓餾除溶劑，獲得 的殘渣以乙酸乙酯共沸（X 2 )，獲得脫Cbz體。將實施例 lj獲得的化合物（ 232mg，0.334mmol)溶解於二氯甲院 (5mL)，冰冷下，加入三乙基胺（70μΕ，0.501mmol)及 氯化三甲基乙醯（45gL，0.367mmol)，於室溫攪拌15分 鐘。將反應液於冰冷下滴入獲得的脫Cbz體之二氯甲烷溶 液（5mL )，於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓餾除所獲得 的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇=40 : 1-3 0 : 1、V/V )，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物 (189mg，產率 62% )。 -105- 201036964 MS (ESI) m/z: 913 (M + ). 〔實施例 5e〕 雙 （三氟 甲基） 苄 醯基]-5-(4-氟苯基 ）-1,3-噚唑啶 -5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}甲基）（甲基）胺基] 己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸 酯 將實施例5d獲得的化合物（189mg，0.207mmol)溶 解於乙酸乙酯（4mL )，冰冷下，加入三乙基胺（43μί， 0.248mmol)及氯化甲院擴醯（19pL，0.248mmol)後，於 同溫度攪拌1 5分鐘。不溶物以賽利特過濾，將溶劑減壓餾 除所獲得的殘渣與實施例 2a獲得的化合物（50mg， 0.104mmol)溶解於乙腈（5mL)，加入N，N-二異丙基乙基 胺（27pL，0.156mm〇n後，加熱回流下攪拌5小時。將溶 劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：甲醇= 100: 0-30: 1、V/V)。進一步使用逆相分 取管柱層析純化（Waters，XTerra Prep MS C18 OBD，5μιη， 30x100mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水溶液= 60: 40-70: 30、 V/V )，獲得呈白色固體之標記目的化合物（39mg ’產率 21% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 76 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2934， 1729， 1645， 1512， 1449， 1359， 1281， 1180，1 1 3 9, 75 5 cm·1 ° 〔實施例6〕 201036964 l-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3 -卩号唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氯螺[節-1，4，·哌啶]_2_基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯
〔實施例6a〕苄基 {3-[({5-[(第三丁氧基羰基）胺基]吡啶 -2-基}羰基）（甲基）胺基]丙基}甲基胺甲酸酯 將實施例5b獲得的化合物（ 449mg，1.16mmol)溶解 於第三丁醇（6mL)，加入三乙基胺（1.78mL，1.28mmol) 及二苯基磷酸酿胺（〇.251mL，1.16mmol)後，加熱回流下 攪拌3小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 2-0 : 1〇〇、V/V) ’獲得 呈無色油狀物之標記目的化合物（3 3 9mg，產率64% )。 lU NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.54 (9Η, s), 1.94-1.97 (2H, m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.23 -3.25 ( 1 H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.47 - 3.5 7 (2H, m), 5.09 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 ( 1 H, m), 7.33-7.41 (5H, m), 7.60-7.68 ( 1 H, m), 8.02 (1H, brs), 8.20-8.44 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 45 6 (M + ). -107- 201036964 〔實施例6b〕苄基 {3-[({5-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基] 吡啶-2-基}羰基）（甲基）胺基]丙基}甲基胺甲酸酯 將實施例 6a獲得的化合物（170mg，0.372mmol)溶 解於四氫呋喃（4mL)，冰冷下，加入氫化鈉（55%，20mg， 0.447mmol)後，於室溫攪拌15分鐘。加入碘甲烷（35pL， 0.5 5 8mmol )後，於室溫攪拌隔夜。將水加到反應液中，以 乙酸乙酯提取（X 3 )，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，獲得呈黃色油狀物之標記 目的化合物（178mg，產率100%)。 4 NMR (CDC13，400MHz): δ 1.48 (9H，s)，1.92-1.98 (2Η, m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.5 0 - 3.5 8 ( 1 H, m), 5.08 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 ( 1 H, m), 7.3 3 -7.3 6 (5H, m), 7.59-7.70 ( 1 H, m), 8.43 - 8.5 2 ( 1 H, m). MS (ESI) m/z: 470 (M + ). 〔實施例 6c〕第三丁基{6-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}甲基胺甲酸酯 使用實施例6b獲得的化合物（178mg，0.372mmol)， 依據實施例5 d記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（163mg，產率56% )。 *H NMR (CDCb, 400MHz): δ 1.48 (9Η, s), 1.76-1.82 (1H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.05-2.29 (6H, m), 2.38-2.45 -108- 201036964 (1Η, m), 2.59-2.78 (3H, m), 2.84 (1H, brs), 2.89-2.91 (3H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.13 (3H, m), 3.27-3.31 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.91 (0.5H, m) , 3.98-4.03 (0.5H, m), 4.07-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.89 (0.5H, brs), 5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.3 2-5.3 5 (0.5H, brs), 7.07-7.11 (3H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.38 (1H, brs), 7.64-7.70 (2H, m), 7.93 (2H, brs), 7.99 (1H, brs), 8.52-8.44 ( 1 H, m). Ο
MS (ESI) m/z: 1013 (M + ). 〔實施例 6d〕N-{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}-N-甲基- 5-(甲基胺基）吡啶-2-甲醯胺 將實施例 6c獲得的化合物（163mg，0.161mmol)溶 解於甲醇（2mL)’加入4N鹽酸-二噚烷（0.805mL，3.22mmol) 後，於室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應 液中，以二氯甲烷提取（X3 )，以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑減壓餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（二氯甲 烷：甲醇=20 : 1-1〇 : i ' V/V)，獲得呈白色固體之標記 目的化合物（127mg，產率86%)。 MS (FAB) m/z: 913 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2927，1648，1591，1359, 1281，1180，1139, 847, 75 8, 682 cm·1. -109- 201036964 [3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶·5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}(甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例6d獲得的化合物（107mg，0.117mmol)， 依據實施例4h記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（69mg，產率43% )。 MS (FAB) m/z: 1362 (M + H) + . IR(KBr) vmax 29 3 0, 1 72 8, 1 646, 1 5 8 5, 1 3 5 9, 1 28 1, 1 1 3 9, 847，75 4 cm·1。 〔實施例7〕 l-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}甲基）胺基]己醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯
cf3 使用實施例la獲得的化合物（68mg，0.146mmol)， 依據實施例5 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（40mg，產率20% )。 MS (FAB) m/z: 1362 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2929, 1 726, 1 64 3, 1 5 1 2, 1 3 5 9, 1 2 8 1, 1 1 8 0, -110- 201036964 1 1 39，848，753 cm·1 ° 〔實施例8〕 l-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 〇
r 丫Ό〜
〔實施例 8a〕第三丁基{5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基Η甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基胺甲酸酯 將實施例4b獲得的化合物（500mg，1.94mmol)溶解 於四氫呋喃（4mL )，冰冷下，加入氫化鈉（55%，102mg， 2.33mmol)後，於室溫攪拌15分鐘。加入碘甲烷（0.181mL， 2.9 1 mmol)後，於室溫攪拌隔夜。將水加到反應液中，以 乙酸乙酯提取（x3 )，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水 硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣溶解於甲醇 (8mL)，加入IN氫氧化鈉水溶液（7.76mL，7.76mmol) 後，於5(TC攪拌1 .5小時。於溶劑減壓餾除所獲得的殘渣 中加入乙酸乙酯及1N鹽酸，以乙酸乙酯提取（x3)，以無 水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑而獲得羧酸體（42 7mg)。將 -111- 201036964 獲得的羧酸體（5611^，0.218111111〇1)溶解於二氯甲烷（211^)’ 冰冷下，加入三乙基胺（45 μί’ 0.327 mmol)及氯化三甲基 乙醯（28μί，0.229mmol)，於室溫攪拌15分鐘。冰冷下 滴入實施例lk獲得的化合物（170mg，0.218 mmol)之二 氯甲烷溶液（2mL )，於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓餾 除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯=1: 1-0·· l〇〇、V/V)，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（159mg，產率72% )。 lU NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.57 (9Η, s), 1.69-1.76 (1Η, m), 1.8 5 - 1.92 (2H, m), 2.07-2.27 (6H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.5 8-2.79 (3H, m), 2.88 (3H, brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.07 (3H, m), 3.18-3.22 (3H, m), 3.3 4-3.3 6 (2H, m), 3.4 8-3.5 3 ( 1 H, m), 3.77-3.8 3 ( 1 H, m), 3.8 7-3.92 ( 1 H, m) , 3.96-4.01 (0.5H, m), 4.0 5 -4.24 (3.5 H, m), 4.86-4.88 (0.5H, brs), 5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.3 2-5.3 5 (0.5H, brs), 6.40-6.43 (1 H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.16-7.21 (4H, m), 7.3 5 -7.40 (2H, m), 7.92 (2H, brs), 7.99 (1H, brs). MS (ESI) m/z: 1018 (M + H) +. 〔實施例 8b〕N-{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}-N-甲基- 5-(甲基胺基）噻吩-2-甲醯胺 使用實施例8a獲得的化合物（159mg，0.156mmol)， 201036964 依據實施例4e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（141mg，產率98%)。 NMR (CDCh, 400MHz): δ 1.71-1.76 (1Η, m), 1.85- 1.9 1 (2H, m)， 2.09 -2.26 1 (6H, m), 2.3 8- 2.43 (1H， m)， 2.60-2.76 (3H， m)，： 2.88 (3H, brs), 2. 94 (1H, b rs)， 2.97- 3.0 1 (2H, m)， 3.03- 3.06 (2H, m), 3 .17-3. 2 1 (3H, m)， 3.30- 3.36 (3H, m)， 3.47- 3.50 (1H, m), 3 .76-3. 79 (1H， m)， 3.89- 3.9 1 (1H, m) ,3. 97-4 .02 (0.5H, m)， 4.( 36-4.25 (； i .5H, m), 4.29- 4.32 (1H， m)， 4.87 (0.5H, brs), 5 · 05 (0. 5 H, brs), 5.25 (0.5H, br s)，5 . 34 (0.5H, brs),: 5.86-5 .88 (1H, m)， 7.05- 7.13 (3H, m)， 7.15- 7.18 (4H, m), 7 .36-7. 40 (2H， m)， 7.92 (2H,
brs), 7.99 (1H, brs). MS (ESI) m/z: 917 (M + ). 〔實施例 8c〕l-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]_5·(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚- i，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2·噻吩基}(甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯 使用實施例8b獲得的化合物（141mg，0.154mmol)， 依實施例4h記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合 物（45mg，產率 21%)。 MS (FAB) m/z: 1 367 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2929， 1729， 1648， 1495， 1359， 1281， 1180, 1 1 3 9, 75 5 cm·1。 -113- 201036964 〔實施例9〕 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例 9a〕5-胺基-N-{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基卜2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}-N -甲基吡啶-2-甲醯胺 使用實施例6a獲得的化合物（163mg ’ O.3 5 7mm〇l )， 依據實施例5d記載的方法’獲得縮合體（196mg )。 使用獲得的縮合體’依據實施例6d記載的方法，獲得 呈白色固體之標記目的化合物（148mg，產率64%)。 'H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.73 - 1.8 0 ( 1 Η, m), 1.89- 1.95 (2H, m), 2.07-2.25 (3 H, m), 2.3 8-2.43 ( 1 H, m), 2.5 9-2.7 6 (3 H, m), 2.8 6-2.90 (2H, m), 2.9 3 -3.02 (2H, m), 3.06-3.0 8 (2H, m), 3.14-3.15 (1H, m), 3.26-3.3 4 (3 H, m), 3.48 -3.5 5 (2H, m), 3.63 -3.67 (0.5H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 3.76-3.79 (0.5 H, m) , 3.89 (2H, brs), 4.06-4.24 ( 1 H, m), -114- 201036964 4.29-4.32 ( 1 H, m), 4.88 (0.5H, brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.24 (0.5H, brs), 5.35 (0.5H, brs), 6.9 7 - 7.0 2 ( 1 H , m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.15-7.20 (4H, m), 7.3 6-7.3 9 (2H, m), 7.59-7.57 (2H, m), 7.92 (2H, brs), 7.99 (1H, brs). MS (ESI) m/z: 89 8 (M + ). 〔實施例 9b〕 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） Ο 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例9a獲得的化合物（ 205mg，0.228mmol)， 依據實施例4h記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記目的 化合物（83mg，產率27% )。 MS (FAB) m/z: 1 34 8 (M + H)+. IR(KBr)vmax 293 3，1 729，1 645，1 5 8 8，1512，1 3 5 9，1281， 1 1 39, 847，754 cm·1 »
〔實施例1 〇〕 1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(23)-1’-{2-[(511)-3-[3,5--雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’ -哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-2-基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -115- 201036964
〔實施例 l〇a〕6-胺基-N-{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-fl号唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茆-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}-N-甲基煙鹼醯胺 將實施例lk獲得的化合物（200mg，0.2 5 7mmol )溶解 於二氯甲烷（3mL ) -N，N-二甲基甲醯胺（2mL ) ’加入6- 胺基啦D定-3-竣酸（36mg，0.257mmol)及1-乙基- 3- (3 -二甲 基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（74mg，0.3 8 6mmol)及4-二甲基胺基吡啶（4mg，0.0258mmol)，於室溫隔夜攪拌。 將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：甲醇=40 : 1、V/V)，獲得呈白色固體之標 記目的化合物（196mg，產率85%)。 !H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1 _ 7 3 - 1 . 8 0 ( 1 Η，m)， 1.86- 1.96 (2Η, m), 2.06-2.28 (3H, m), 2.39-2.44 (1 H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.8 5-2.93 (5 H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.05- 3.12 (3H, m), 3.19-3.18 (1H, m), 3.34-3.43 (3 H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.75-3.80 (0.5H, m), 3.85-3.89 (0.5H, m), 3.96-4.23 (4H, m), 4.87 (0.5H, brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.26 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H, brs), 6.3 3 - 6.8 2 ( 1 H, m), 7.06- 7.11 (2H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.34-7.40 (2H, m), -116- 201036964 7.59-7.69 (2H, m), 7.93 (2H, brs), 7.99 (1H, brs). MS (ESI) m/z: 89 8 (M + ). 〔實施例 l〇b〕 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1, 3-Df唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-2-基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例l〇a獲得的化合物（ 205mg，0.228mmol)， 依據實施例4h記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記目的 化合物（83mg，產率27%)。 MS (FAB) m/z: 1348 (M + H)+. IR(KBr)vmax 2931，1728，1645，1605，1519，1359，1281， 1180，1139，7 5 4 cm·1 ° 〔實施例1 1〕
甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]嗒阱-3-基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）峨卩定-4-基聯苯基-2-基胺甲酸醋
-117- 201036964 將3 -氯-6-甲基塔哄（3.00g，23.3mmol)溶解於濃硫酸 (23mL ) ’冰冷下’每次少許添加重鉻酸鉀（8.24 g， 28.0mmol )。於室溫攪拌1.5小時，再於5 0 °C攪拌6 0小時。 將反應液緩慢注入冰水中，以二乙基醚提取（X 3 )。有機 層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶 劑而獲得呈白色固體之標記目的化合物（l_27g，產率34% )。 *H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.8 0 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 159 (M + H) +. 〔實施例llb〕[(第三丁氧基羰基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸醋 將6-[(第三丁氧基羰基）胺基]己烷酸（ 720mg，. 3.11 mmol)溶解於二氯甲烷（14mL)，冰冷下，加入三乙 基胺（0.590mL，4.25mmol)及氯化三甲基乙醯（〇418mL ,
3 . 4 Ommo 1 )，於室溫攪拌15分鐘。加入1-[2»(甲基胺基）乙 基]峨D定-4-基聯本基-2-基5女甲酸醋（l.〇〇g，2 83mmol)， 於室溫攪拌2小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘澄使用 矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 ·· 1 -〇 :丨00、ν/ν ), 獲得呈白色固體之標記目的化合物（1.59g、產率99% )。 4 NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.33-1 ·43 (2H m) 1 43 (9H, s), 1.4 8 - 1.5 5 (2H, m), 1.60- 1.69 (4H, m)j 1.88-1.94 (2H, m), 2.24-2.3 4 (4H, m)5 2.45 -2.48 (2H, m)> 2.68-2.72 (2H，m)，2.93 (1.3H，s), 3_00 (1.7H，s)，3.08-3 12 (2H，m)， 3.3 4 - 3.3 8 ( 1 H，m), 3.4 5 -3.4 8 ( 1 H，m)，4·52_4 56 ( 1 H, m)， -118- 201036964 4.69-4.75 ( 1 H, m), 6.58 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (3H, m), 7.40-7.43 ( 1 H, m), 7.47-7.51 (2H, m)，8.08-8.11 (1H，m). 〔實施例1 lc〕l-{2-[(6-胺基己醯基）（甲基）胺基]乙基}峨D定 -4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯二鹽酸鹽 將實施例lib獲得的化合物（Uh’ 2.80mmo1)溶解 於1,4 -二Df烷（7mL)，冰冷下，加入4N鹽酸·二噚烷 (7.0 0mL，2 8.0mmol)後，於室溫攪拌20分鐘。因不溶物 〇 析出而加入甲醇（4mL)，於室溫攪拌40分鐘。減壓餾除 溶劑，獲得呈白色固體之標記目的化合物（1.6 0 g，產率1 0 0 % )。 MS (APCI) m/z: 467 (M + H)+. 〔實施例1 Id〕1-[2-(甲基{6-[(6-{甲基[3-(甲基胺基）丙基] 胺甲醯基}嗒畊-3-基）胺基]己醯基}胺基）乙基]哌啶-4-基 聯苯基-2-基胺甲酸酯
將實施例11a獲得的化合物（i〇〇mg，0.631mmol)溶 解於二氯甲烷（6mL)，冰冷下，加入三乙基胺（〇.i〇5mL， 0.757mmol)及氯化三甲基乙醯（78μ[，〇.631mmol)，於 室溫攪拌15分鐘。冰冷下滴入第三丁基甲基[3-(甲基胺 基）丙基]胺甲酸酯（記載於j.Med.Chem.1990，33，97-101.) (128mg ’ 0.63 1 mmol )之二氯甲烷溶液（3mL )，於室溫 攪拌1小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣以矽膠管柱層 析純化（二氯甲烷··甲醇= 20: 1、V/V)，獲得粗製之Boc 體（202mg)。 -119- 201036964 將獲得的粗製之B〇c體、實施例Uc獲得的化合物 (263mg，0.487mmol)及實施例la獲得的化合物（47mg， 0.102mmol)溶解於 η - 丁醇（5mL)，加入三乙基胺 (0 . 1 96mL > 1.4 1 mmol )，加熱回流下攪拌36小時。將溶 劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：甲醇=40 : 1 -20 ·_ 1、V/V )，獲得粗製之胺基烷 基化體（108mg)。 將粗製之胺基烷基化體溶解於甲醇（lmL)，加入4N 鹽酸-二噚烷（2.50mL，4.19mmol)後，於室溫攪拌2小時。0 將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應液中，以二氯甲烷提取 (X3 )，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾除所獲得的殘 渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇= 20: 1-二氯甲烷：甲醇=10: 1、V/V ) ’獲得呈淡黃色油狀物之 標記目的化合物（5 9 m g，產率1 5 % )。 NMR (CDC13，400MHz): δ 1.3 0- 1.3 3 (2H，m), 1.44- 1.72 ( 1 4H, m), 1.8 8- 1.96 (2H, m), 2.24-2.3 8 (3H, m), 2.46- 2.48 (4H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), Cj 3.08-3.11 (1H, m), 3.2 7-3.2 9 ( 1 H, m), 3.3 5 -3.3 9 ( 1 H, m), 3.46- 3.49 (3 H, m), 3.62-3.67 ( 1 H, m), 3.72-3.75 ( 1 H, m), 4.69-4.75 (1 H, m), 6.61-6.73 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (2H，m)，7.3 5-7.43 (2H，m), 7.46-7.52 ( 1 H, m), 7.60-7.65 ( 1 H, m), 8.06-8.10 (1H, m). MS (FAB) m/z: 67 3 (M + H) + . 〔實施例 lie〕 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3- -120- 201036964 [3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]嗒阱-3-基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例lj獲得的化合物（67mg，0.097mmol)溶解 於二氯甲烷（2mL )，冰冷下，加入三乙基胺（1 ， 0.13mmol)及氯化三甲基乙醯（12pL，0.097mmol)，於 室溫攪拌1 5分鐘》冰冷下滴入實施例1 1 d獲得的化合物 O (59mg，0.088mmol)之二氯甲烷溶液（2mL)，於室溫攪 拌2小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管 柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇=40 : 1 -20 : 1、V/V )。進 一步使用逆相分取管柱層析純化（Waters, XTerra Prep MS C180BD，5μιη，30x100 mm)(乙腈：0.1% 甲酸銨水溶液 = 50: 50-60: 40、V/V)，獲得呈淡黃色固體之標記目的 化合物（53mg’產率41%)。 MS (FAB) m/z: 1 349 (M + H) + .
IR(KBr)vmax 2931，1727, 1643, 1449, 1359, 1281，1181， 1 1 39，7 5 3 cm·1 ° 〔實施例1 2〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[節-1,4’-峨B定]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]_3_氟苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -121- 201036964
〔實施例12a〕第三丁基（3_{[(2-氟-4-硝基苯基）羰基](甲 基）胺基}丙基）甲基胺甲酸 將2-氟-4-硝基苯甲酸（i5〇mg，〇.81〇mm〇1)溶解於二 氯甲垸（8mL ) ’冰冷下，加入三乙基胺（〇· 1 35mL， 0.972mmol)及氯化二甲基乙醯（〇.i〇〇mL，〇.810mmol)， 於室溫攪拌15分鐘。冰冷下滴入第三丁基甲基[3-(甲基胺 基）丙基]胺甲酸酯（記載 j.Med.Chem.1990，33，97-101,) (164mg ’ 0.8 10mmol)之二氯甲烷溶液（4niL)，於室溫 攪拌2小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管 柱層析純化（己院··乙酸乙酯=1: 2-0: 100、V/V)，獲 得呈黃色油狀物之標記目的化合物（300mg，產率100% )。 'HNMRCCDCh, 400MHz): δ 1.37 (3Η, s), 1.47 (6H, s), 1.72- 1.8 0 ( 1 H, m), 1.8 8- 1.94 ( 1 H, m), 2.71(1H, brs), 2.85-2.91 (4H, m), 3.04-3.17 (3H, m), 3.3 0-3.3 3 ( 1 H, m), 3.5 6-3.5 9 ( 1 H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz). MS (ESI) m/z: 269 (M + H)+ (脫 Boc 體）· 〔實施例12b〕第三丁基（3-{[(4-胺基-2-氟苯基）羰基](甲 基）胺基}丙基）甲基胺甲酸酯 將實施例12a獲得的化合物（ 300mg，0.810mmol)之 -122- 201036964 甲醇溶液（8mL)加到10%鈀-碳（乾燥，30mg)，將系統 內取代爲氫氣雰圍後，於室溫攪拌30分鐘。將系統內取代 爲氮氣雰圍後，再加入10%鈀碳（乾燥，90mg)，將系統 內取代爲氫氣雰圍後，於室溫攪拌3 0分鐘。將系統內取代 爲氮氣雰圍後，使用賽利特過濾。減壓餾除溶劑，獲得呈 淡褐色油狀物之標記目的化合物（260mg，產率95% )。 IR(KBr) vmax 3405，3 23 8，1 689，1 628，1611，1 483, 1 407, 1 3 27, 1 1 67, 534 cm·1· Ο 〔實施例12c〕1-{2-[{6-[(3-氟-4-{甲基[3-(甲基胺基）丙基] 胺甲醯基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基 聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例4g獲得的化合物（ 274mg，0.5 8 9mmol)及實 施例12b獲得的化合物（200mg，0.589mmol )溶解於二氯 甲烷（6mL)，加入乙酸（100 μι)及氫化三乙醯氧基硼鈉 (1 87mg > 0.8 84mmol )，於室溫隔夜攪拌。加入氫化硼鈉 (22mg，0.5 8 9mmol )，於室溫攪拌1小時》將溶劑減壓餾 ^ 除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙 酯=1:1-0:100、¥/乂），獲得粗製之8〇(：體（22611^)。 將獲得的粗製Boc體溶解於甲醇（2mL)，加入4N鹽酸 -二噚烷（2.15mL，8.60mmol)後，於室溫攪拌1.5小時。 再加入4N鹽酸-二噚烷（1.08mL，4.32mmol)後，於室溫攪 拌2.5小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱 層析純化（乙酸乙酯：甲醇= 30: 1-二氯甲烷：甲醇= 10: 1 ' V/V)，獲得呈白色固體之標記目的化合物（186mg， -123- 201036964 產率46% )。 *H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.4 3 - 1.4 5 (2H, m), 1.62-1.71 (6H, m), 1.8 5 - 1.93 (4H, m), 2.25-2.3 7 (4H, m), 2.45- 2.49 (4H, m), 2.68-2.71 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.0 5 (3 H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.29-3.3 9 (2H, m), 3.46- 3.49 (2H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 4.69-4.7 5 ( 1 H, m), 6.22 (1H, dd, J = 12.7, 2.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.17 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.3 9 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 -7.5 0 (2H, 〇 m), 8.08-8.10 (1H, m). MS (APCI) m/z: 689 (M + H)+. 〔實施例 12d〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3- [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-3-氟苯基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例12c獲得的化合物（120mg，0.174mmol) ’ C.J 依據實施例lie記載的方法，獲得呈黃色固體之標記目的 化合物（108mg，產率45%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 65 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2930，1729，1628，1512，1449，1359, 1281， 1 1 79, 1 1 3 9, 7 5 6 cm] 〇 〔實施例1 3〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 -124- 201036964 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-氟苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例13a〕第三丁基 （3-{[(3-氟-4-硝基苯基）羰基](甲 基）胺基}丙基）甲基胺甲酸酯 使用3-^-4 -硝基苯甲酸（150mg，0.810mmol)，依據 實施例1 2a記載的方法，獲得呈淡黃色油狀物之標記目的 化合物（275mg，產率92%)。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.38 (4Η, s), 1.47 (5H, s), 1.74- 1.80 ( 1 H, m), 1.8 8- 1.92 ( 1 H, m), 2.74(1H, brs),
2.8 5 -2.95 (4H, m), 3.04-3.12 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.3 0- 3.3 4 ( 1 H, m), 3.5 2-3.5 6 ( 1 H, m), 7.2 8 -7.3 8 (2H, m), 8.10-8.13 (1H, m). MS (ESI) m/z: 269 (M + H) + (脫 Boc 體）. 〔實施例13b〕第三丁基（3-{[(4-胺基-3-氟苯基）羰基](甲 基）胺基}丙基）甲基胺甲酸酯 使用實施例13a獲得的化合物（ 275mg，0.744mmol)， 依據實施例1 2b記載的方法，獲得呈淡黃色油狀物之標記 目的化合物（245mg，產率97%)。 -125- 201036964 !H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.82-1.84 (2H, m), 2.83(3H, brs), 3.03 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.3 7 -3.45 (2H, m), 3.90 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.12 (1H, m). MS (APCI) m/z: 3 3 9 (M + H)+. 〔實施例13<:〕1-{2-[{6-[(2-氟-4-{甲基[3-(甲基胺基）丙基] 胺甲醯基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4_基 聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例13b獲得的化合物（275mg，0.744mmol)， 〇 依據實施例1 2c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（203mg，產率50%)。 lU NMR (CDCh, 400MHz): δ 1.43 - 1.49 (2Η，m), 1.62- 1.72 (6H，m)，1.8 8 - 1.94 (4H，m)，2.25-2.3 7 (4H, m)， 2.45-2.48 (4H, m), 2.5 8-2.64 ( 1 H, m), 2.68-2.74 (2H, m),2.94 -3.03 (6H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.49-3.54 (2H, m), 4.70-4.74 (1 H, m), 6.59-6.65 (2H, m), 〇 7.08-7.15 (3H, m), 7.20-7.23 ( 1 H, m), 7.3 4-7.43 (3 H, m), 7.47-7.5 2 (2H, m), 8.08-8.10 (1H，m). MS (APCI) m/z: 6 89 (M + H)+. 〔實施例 13d〕 雙 （三氟 甲基）苄 醯基]-5-(4-氟苯基 ）-i，3· 曙唑啶 _5_ 基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]·2 -基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2 -氟苯基}胺基）己醯基](甲基） -126- 201036964 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例13c獲得的化合物（120mg，0.174mmol) ’ 依據實施例1 1 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（148mg，產率62%)。 MS (FAB) m/z: 1365 (M + H) + . 〔實施例 13e〕l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） Ο 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2-氟苯基}胺基）己醯基](甲基） •胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 將實施例13d獲得的化合物（148mg)溶解於甲醇 (lmL)，加入 4N 鹽酸-二噚烷（〇.l〇8mL，0.434mmol)， 減壓餾除溶劑，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (127mg，產率 80% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 65 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 293 7，1731，1 647，1 43 8，1 3 59，1 282，1224, ◎ 1 178，1 138，7 5 3 cm·、 〔實施例1 4〕 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]嘧啶-2-基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -127- 201036964
〔實施例14a〕l-{2_[{6-[(5-溴嘧啶-2-基）胺基]己醯基}(甲 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將5-溴-2-氯嘧啶（124mg，0.643mmol)及實施例la獲 得的化合物（300mg，0.643mmol)溶解於η -丁醇（5mL) ’ 加入三乙基胺（0.134mL，0.965mmol)，加熱回流下’攪 拌1 9小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1-0 : 100、V/V) ’獲得 呈黃色固體之標記目的化合物（ 299mg，產率75%) ° 'H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.3 9- 1.45 (2Η, m), 1.59- 1.73 (6H, m), 1.86- 1.95 (2H, m), 2.25 -2.3 6 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3 H, m), 3.3 5 -3.40 (3 H, m), 3.47 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 6.62-6.75 ( 1 H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 8.07-8.10 (1H, m), 8.22-8.24 (1 H, m). MS (APCI) m/z: 623 (M + H) + . 〔實施例14b〕苄基 2-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基） 氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺基）嘧 啶-5 -羧酸酯 將實施例14a獲得的化合物（ 279mg，〇.447mmol)溶 -128- 201036964 解於N，N-二甲基甲醯胺（3mL)，加入乙酸鈀（i5rng， 0.0671mmol) 、1，1’ -雙（二苯基膦）二茂鐵（74mg，
0.134mmol)、三乙基胺（1.24mL，8.94mmol)及节基醇 (0.926mL，8.94mmol)。將系統中取代爲—氧化碳雰圍氣 體，於90°C攪拌17.5小時後’加入乙酸鈀（30mg , 0·134ηιιηο1)及 1,1 -雙（—·本基隣）__ 茂鐵（l48mg， 0.268mmol)，於一氧化碳雰圍氣體下，於90°C攪拌29小 時。再加入乙酸鈀（30mg，0.134mm〇l)及ι，ι，·雙（二苯 基鱗）一·茂鐵（148mg’ 0.268mmol) ’於一氧化碳雰圍氣 體下，於90 °C攪拌60小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以 賽利特過濾不溶物後，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用 NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1·· 1-1:2、V/V )， 獲得呈褐色油狀物之標記目的化合物（182mg，產率60% )。 !H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.39- 1.46 (2Η, m), 1.59-1.71 (6H, m), 1.8 9- 1.93 (2H, m), 2.24-2.3 7 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.93 - 3.00 (3 H, m), 3.34-3.3 8 ( 1 H, m), 3.46-3.51 (3H, m), 4.70-4.75 ( 1 H, tn), 5.32 (2H, s), 6.68-6.71 (1H, m), 6.63 -6.75· (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.23 ( 1 H, m), 7.34-7.42 (8H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.7 5 - 8.8 9 ( 1 H, m). MS (APCI) m/z: 679 (M + H)+. 〔實施例 14c〕 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基） -129- 201036964 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]嘧啶-2-基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）酿陡-4-基聯苯基·2 -基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例14b獲得的化合物（i82mg，〇.268mmol)， 依據實施例5 d記載的方法’獲得粗製之標記目的化合物游 離體。進一步使用逆相分取管柱層析純化（Waters，XTerra Prep MS C18 OBD’ 5μηι，3〇xl〇〇mm)(乙腈：0.1% 甲酸 銨水溶液=60 : 40-65 : 3 5、V/V )。將獲得的標記目的化 合物之游離體（154mg)溶解於甲醇（imL)，加入4N鹽酸-二噚烷（0.6 8 5 mL，2.74mmol )，減壓餾除溶劑，獲得呈淡 褐色固體之標記目的化合物（176mg，產率57%)。 MS (FAB) m/z: 1 349 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 293 6, 1 726, 1 649, 1 450, 1 3 60, 1 282, 1 224, 1174，1 1 3 8，7 5 3 cm·1 ° 〔實施例1 5〕 l-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例 15a〕2-{[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） -130- 201036964 苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3_噚唑啶_5_基]乙基卜2,3 -二氫螺 [節-1，4’-哌啶]-2-基]氧基卜N_甲基-Ν_[2·(甲基胺基）乙基] 乙醯胺 使用 Ν，Ν’-二甲基伸乙基二胺（57ing，〇.648mmol)， 依據實施例lk記載的方法，獲得呈黃色固體之標記目的化 合物（71mg，產率43% )。 MS (APCI) m/z: 76 5 (M + H) + .
IR(KBr) vmax 2929, 1 649, 1 5 1 0, 1 43 5, 1 3 59, 1 28 1, 1 1 8 1, 1138，848，7 5 8 cm·1. 〔實施例15b〕第三丁基4-[(6-乙氧基-6-側氧基己基）胺基] 苯甲酸酯 將6 -漠己院酸乙醋（8.44mL，49.7mmol)及4 -胺基苯 甲酸第三丁酯（6.4lg，33.2mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯 胺（33mL )，加入N，N-二異丙基乙基胺（8.64mL， 49.7mmol )，於5 0 °C攪拌3日。加入碘化鉀（8 2 5 g， 49.7 mmol)，再於50 °C攪拌4日。加入飽和碳酸氫鈉水溶液， 〇 ^ 使用乙酸乙酯提取（X2)。獲得的有機層以水（X3)、飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲 得的殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 -4 : 1、V/V)。於獲得的白色固體中加入己烷·二氯甲烷之混合 溶劑並濾取，獲得呈白色固體之標記化合物（5.5 4g，產率 50% )。 *H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1.26 (2Η, t, J = 7.3 Hz), 1.3 9- 1.48 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.5 9 - 1.73 (4H, m), 2.32 -131- 201036964 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (1H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz). MS(FAB) m/z: 3 3 5 (M) + . IR(KBr) vmax 3 3 8 5, 1 727, 1 682, 1 602，1 2 8 8，1 2 69, 1 1 5 8, 1 1 1 3 , 842, 772 cm'1 .
〔實施例15c〕第三丁基 4-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺 基）苯甲酸酯
將實施例15b獲得的化合物（310mg，0.92 5mm〇l)溶 解於乙醇（20mL )-水（lOmL )之混合溶劑，於室溫加入 1N氫氧化鈉水溶液（1.39mL，1.39mmol)，同溫度下攪拌 3.5小時。加入11^鹽酸水溶液（1.51)11：，1.5111111〇1)後，使用 二氯甲烷提取（X3 )，以飽和食鹽水洗淨有機層。減壓下 餾除溶劑獲得的殘渣溶解於二氯甲烷（6mL )，加入1-[2-(甲 基胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯（218mg， 0.616mmol) 、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（235mg，1.23mmol)、及 4-N，N-二甲基胺基吡啶（5mg’ 0.0 4 m m ο 1 )，於室溫攪拌1小時。反應終了後，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取，以無水硫酸鈉乾燥。經 賽利特濾過去除乾燥劑後，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽 膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 -乙酸乙酯：甲醇 =9: 1、V/V)，獲得呈白色固體之標記化合物（133mg， 產率34% )。 -132- 201036964 MS (FAB) m/z: 643 (M + H) + . IR (KBr) vraax 2932，1 696，1 605，1 523，1 292，1160, 1 045, 772, 749, 702 cm·1. 〔實施例 15d〕 l-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1, 3-Bf唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]乙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
將實施例15c獲得的化合物（219mg，0.3 40mmol)溶 解於1，4-二噚烷（5mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（5.10mL， 20.4mmol)後，於室溫攪拌15小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（χ2 )共沸，獲得粗製羧酸（23 0mg )。使用獲得的粗 製羧酸（74mg )與實施例15a獲得的化合物（71mg， 0.0929mmol)，依據實施例lie記載的方法，獲得呈白色固 體之標記目的化合物（31mg，產率25%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2932, 1 729, 1 647, 1 6 1 0, 1 449, 1 3 59, 1 28 1, 1 1 79, 1 140, 762 cm-1。 〔實施例1 6〕 l-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 133- 201036964
使用實施例15d獲得的化合物（31mg，0.0232mmol)， 依據實施例13e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（31mg，產率93%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 29 5 8, 1 7 3 8, 1 649, 1 5 1 2, 1 4 5 1, 1 3 60, 1 22 5, 1180，1 1 3 9, 7 54 cm·1。 〔實施例1 7〕 氟甲基）节酿基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-一氫螺[Ιϊϊ-1，4，_哌啶]_2_基]氧基丨乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）（環丙基甲基）胺基]己 醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 三鹽酸鹽
將實施例lm獲得的化合物（49mg ’ 〇.〇358mmol)及環 丙院甲醒（8μί，0l07mm〇1)溶解於乙醇-二氯甲院（1: -134- 201036964 1，2 m L )，於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘 渣溶解於二氯甲烷（2mL )，加入環丙烷甲醛（32μί， 0.428mmol )，攪拌隔夜。加入乙醇（1.5mL)及氫化三乙 醯氧基硼鈉（llmg，0.0537mmol)，於室溫攪拌30分鐘。 將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：甲醇=40 : 1、V/V )，標記目的化合物之游 離體（48mg)。 將標記目的化合物之游離體溶解於甲醇（1 mL )，加 Ο 入4N鹽酸-二噚烷（34pL，0.135mmol )，減壓餾除溶劑， 獲得呈白色固體之標記目的化合物（47mg，產率85% ) ° MS (FAB) m/z: 1421 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 2958，1737，1644，1451，1360，1282，1226, 11 79, 1139，7 5 3 cm·1 ° 〔實施例1 8〕 l-(2-{[6-({4-[{3_[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-3-甲基苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
-135- 201036964 將2-甲基-4-硝基苯甲酸（ 700mg，3.86mmol)溶解於 啦陡（8mL)，加入氯化p-甲苯磺醯（1.47g，7.74mmol ) 後’冰冷下，力□入第三丁醇（〇.369mL，3.86mmol)，於（TC 攪拌2小時，於室溫攪拌2小時。再加入第三丁醇（0.3 69mL， 3-86mmol)，於室溫攪拌隔夜。減壓餾除溶劑，加入水後， 以乙酸乙酯提取（X3 )，有機層以IN鹽酸、IN氫氧化鈉水 溶 '液 '水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶 劑減壓餾除所獲得的殘渣之乙酸乙酯溶液（40mL )加到1 0 %鈀-碳（乾燥，222mg)，將系統內取代爲氫氣雰圍後， 於室溫攪拌2小時。將系統內取代爲氮氣雰圍後，使用賽利 特過濾。減壓餾除溶劑，獲得呈褐色固體之標記目的化合 物（835mg，產率 100%)。 lU NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.57 (9Η, s), 2.52 (3H, s), 6.70-6.72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS (APCI) m/z: 20 8 (M + H) + . 〔實施例18b〕第三丁基 4-( {6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺 基）-2-甲基苯甲酸酯 將實施例4g獲得的化合物（135mg，0.289mmol)及實 施例1 8a獲得的化合物（103mg，0.473mmol )溶解於二氯 甲烷（4mL )，加到乙酸（73μί )及氫化三乙醯氧基硼鈉 (137mg > 0.645mmol)，於室溫攪拌隔夜。加入氫化硼鈉 (1 6mg > 0.4 3 0mmol )，於室溫攪拌20分鐘。將溶劑減壓 餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 -136- 201036964 乙酯=1: 1-1: 2、v/v)，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（1 14mg，產率40% )。 !H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.40- 1.48 (2Η, m), 1.56 (9H, s), 1.59- 1.72 (5H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.26-2.37 (4H, m), 2.45 -2.50 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.6 8 -2.7 5 (2H, m), 2.94 -3.05 (3 H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.37 (1H, t, J =6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.99-4.04 ( 1 H, m), 4.71-4.75 (1H, m), 6.3 4-6.3 9 ( 1 H, m), 6 · 5 9 (1 H，b r s)，
7.12-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.3 5 -7.44 (4H, m), 7.4 8 -7.5 3 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09-8.12 (1H, m). MS (APCI) m/z: 6 5 7 (M + H) + . 〔實施例 18c〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]·2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-3-甲基苯基}胺基）己醯基](甲 ^ 基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 將實施例18b獲得的化合物（100mg，0.152mmol)溶 解於1，4-二噚烷（2.5mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（2.30mL， 9 · 1 3 m m 01 )後，於室溫攪拌1 5小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（x2)共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸體 與實施例lk獲得的化合物（l〇8mg，〇.l39mmol )，依據實 施例1 1 e及實施例1 3 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記 目的化合物（40mg，產率20%)。 -137- 201036964 MS (FAB) m/z: 1361 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 293 5, 1 726, 1 63 9, 1 450, 1 3 60, 1 282, 1 225, 1 1 74, 1 1 3 8，752 cm·1 〇 〔實施例1 9〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-甲基苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例19a〕第三丁基 4-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶-1-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺 基）-3-甲基苯甲酸酯 使用4 -甲基-4-硝基苯甲酸（ 700mg，3.86mmol)，依 據實施例1 8a記載的方法，獲得粗製之苯胺體。 使用獲得的粗製苯胺體（98mg，0.473mmol)，依據 實施例1 8b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (117mg，產率 41%)。 !H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.44- 1.50 (2Η, m), 1.56 (9H, s), 1.58-1.61 (1H, m), 1.67- 1.73 (4H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.24-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (2H, m), -138- 201036964 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m), 3.21-3.24 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, ts J = 7.1 Hz), 3.89-4.00 (1H, m), 4.69-4.76 ( 1 H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.58 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.3 5 -7.43 (4H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.76-7.7 8 ( 1 H, m), 8.09-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 657 (M + H) + .
〔實施例 19b〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5_(4_氟苯基）_i，3-噚唑啶-5_基] 乙基}-2,3 -二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2 -甲基苯基}胺基）己醯基](甲 基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例19a獲得的化合物（ii7mg，O.178mmol)， 依據實施例18 c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（81mg，產率53% )。 MS (FAB) m/z·· 1361 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 2934, 1 727, 1 644, 1 449, 1 3 60, 1 282, 1 224, 1 1 76, 1 1 39, 753 cm·1 ° 〔實施例20〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5_ 雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-3-甲氧基苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -139- 201036964
〔實施例20a〕第三丁基 4-胺基-2-甲氧基苯甲酸酯 使用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸（ 700mg，3.55mmol)， 依據實施例1 8a記載的方法，獲得呈淡褐色固體之標記目的 化合物（73 5 mg，產率95% )。
^NMRiCDCls, 400MHz): δ 1.55 (9Η, s), 3.85 (3H, s), 3.98 (2H, brs), 6.19-6.22 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS (APCI) m/z: 168 (M + H)+(脫 tBu 體）. 〔實施例20b〕第三丁基 4-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺 基）-2-甲氧基苯甲酸酯
使用實施例20a獲得的化合物（i〇6mg，0.473mmol)， 依據實施例1 8b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（191 mg，產率66%)。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.42- 1.49 (2Η, m), 1.58 (9H, s), 1.62-1.71 (5H, m), 1.8 8 - 1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.00 (3H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.11-4.16 (1H, m), 4.69-4.76 (1 H, m), 6.06-6.13 (2H, m), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.21 (1H, m), 7.3 4-7.43 (3 H, m), -140- 201036964 7.47-7.5 2 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08-8.11 (1H, m) · MS (APCI) m/z: 673 (M + H)+. 〔實施例20c〕l-(2-{[6-({4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-3-甲氧基苯基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯 將實施例20b獲得的化合物（I91mg，0.284mmol)溶 解於1，4-二曙烷（4_3mL)，加入4N鹽酸-二嗶烷（4.30mL， o
1 7 0 m m ο 1 )後，於室溫攪拌1 3 . 5小時。減壓餾除溶劑，以 甲苯（χ2)共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸 體，依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固體之標記 目的化合物（198mg，產率87%)。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.40-1.46 (1 1Η, m), 1.60- 1.72 (8H, m), 1.84- 1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.47 (2H, m), 2.69-2.74 (3H, m), 2.85 -2.88 (4H, m), 2.94 -3.05 (6H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.27-3.32 ( 1 H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.50-3.54 (1H, m), 3.76-3.7 8 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.08-6.19 (2H, m), 6.5 8-6.70 (1 H, m), 6.97-7.05 ( 1 H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 ( 1 H, m), 7.3 4-7.43 (4H, m), 7.47-7.52 (2H, m),8.08-8. 1 1 (1H, m). MS (APCI) m/z: 801 (M + H) + . 〔實施例20d〕l-{2-[{6-[(3-甲氧基-4-{甲基[3-(甲基胺基） 丙基]胺甲醯基}苯基）胺基]己醯基K甲基）胺基]乙基}哌啶 -141- 201036964 -4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例20c獲得的化合物（i98mg，0.247mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（165mg，產率95%)。 !H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2Η, m), 1.62- 1.72 (6H, m), 1.91-1.9g (4H, m), 2.24-2.3 7 (5H, m), 2.46-2.51 (4H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.8 6 -2.9 6 (3 H, m), 3 · 05 -3.1 5 (3Η :, m)， 3.05 -3.1 5 (3H， m)， 3 _ 20 -3.25 (1H, m)， 3 . 3 8 (1Η: ,t ，J = 7.3 Hz), 3.48 (1H，t， J = =7 • 3 Hz), 3 .59-3 .66 (1 Η, m), 3 .77- -3 • 79 (3H, m)， 3 • 90-3 • 92 (1 H， m)， 4 • 69-4 • 75 (1 Η, m)， 6 • 10. -6 • 20 (2H, m)， 6 .5 8-6 .6 1 (1 H, m)， 6 .99-7 .04 (1 Η, m)， 7 .11. -7 .16 (1H, m)， 7 .2 1-7 .22 (1 H， m)， 7 .36-7 .43 (3 Η, m)， 7.47- 7 , .52 (2H, m)， 8. 08-8 . 10 (1H， m). MS (APCI) m/z: 701 (M + H) + . 〔實施例 20e〕l-P-ih-UrnS-KUpSi-l’-P-KSRO-S-tS，〗-雙 （三氟 甲基）苄 醯基]-5-(4-氟苯基 ）-1,3-晤唑啶 -5-基] 乙基}-2,3 -二氫螺[茚- l，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-3-甲氧基苯基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三 鹽酸鹽 使用實施例20d獲得的化合物（l4〇mg，0.200mmol)， 依據實施例lie及實施例13e記載的方法，獲得呈白色固體 之標記目的化合物（163mg，產率55%)。 MS (FAB) m/z·· 1 3 77 (M + H)+ (游離體） -142- 201036964 IR(KBr) vmax 2935， 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1174，1 1 3 8, 7 5 3 cm·、 〔實施例2 1〕 l-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5·雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙基} 胺甲醯基）苯基]胺基}己醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基 聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例 21a〕第三丁基{2-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 Q 基]乙基}胺甲酸酯 將實施例lj獲得的化合物（135mg ’ 0. 194mmol )溶解 於二氯甲烷（3mL )，冰冷下’加入三乙基胺（81 pL， 〇.583mmol)及氯化三甲基乙醯（25μί，0.204mmol)，於 室溫攪拌15分鐘。於反應液中加入第三丁基[2-(甲基胺 基）乙基]胺甲酸酯鹽酸鹽（45mg，0.214mmol ) ’於室溫 攪拌隔夜。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管 柱層析純化（己烷··乙酸乙酯=1 : 1 -1 : 2、V/V ) ’獲得 呈白色固體之標記目的化合物（15 〇mg’產率91%)。 -143- 201036964 MS (APCI) m/z: 851 (M + H) + . 〔實施例2113〕1^-(2-胺基乙基）_2-{[(23)-1’-{2-[(511)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4，-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基乙醯 胺 使用實施例21a獲得的化合物（i5〇mg，0.176mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（125mg，產率95%)。
MS (APCI) m/z: 751 (M + H) + . 〔實施例 21c〕 l-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]乙基}胺甲醯基）苯基]胺基}己醯基）（甲基）胺基]乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
將實施例15c獲得的化合物（96mg，0.150mmol)溶 解於1，4-二噚烷（2_3mL)，加入4N鹽酸-二曙烷（2.30mL， 9.0 0mmol )後，於室溫攪拌15小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（X 2 )共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸體 與實施例21b獲得的化合物（124mg，0.165mmol)，依據 實施例1 1 e及實施例1 3 e記載的方法，獲得呈白色固體之 標記目的化合物（86mg，產率40%)。 MS (FAB) m/z: 1319 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 2939, 1724，1636，1513, 1449，1361，1282, 1176，1139，754 cm·1。 -144- 201036964 〔實施例22〕
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(25)-l5-{2-[(5i?)-3-[3,5-bis(三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶_5_基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基Η甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例22a〕第三丁基 4-[{6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己 基}(甲基）胺基]苯甲酸酯
將實施例15c獲得的化合物（151mg，0.2 3 5 mmol)溶 解於乙醇（2mL )，加入35%福馬林水溶液（0.5 90mL， 6.8 9mmol)，於室溫攪拌20分鐘。加入甲苯後，減壓餾除 溶劑（x2)。將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷-乙醇（1: l,2mL)，加入氫化硼鈉（10mg，0.230mmol)，於室溫攪 拌20分鐘。減壓餾除溶劑，獲得的殘渣使用NH矽膠管柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=1: 2、V/V )。進一步使用逆 相分取管柱層析純化（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD， 5μηι，30x100mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水溶液=55: 45-60: 40 > V/V )，獲得呈白色固體之標記目的化合物（72mg， -145- 201036964 產率47% )。 MS (APCI) m/z: 657 (M + H) + . IR(KBr) vmax 293 3, 1 732, 1 696, 1 644, 1 605, 1 293, 1 1 6 1, 770, 70 1 cm'1. 〔實施例22b〕 1-{2-[{6-[{4-[{2-[({ [(25)-1 5-{2-[(5i?)-3-[3,5-bis(三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]〇 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 將實施例22a獲得的化合物（72mg，O.llOmmol)溶解 於1,4-二噚烷（1.6mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（1.60mL， 6.5 8mmol )後，於室溫攪拌18小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（x2)共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸體 與實施例21b獲得的化合物（84mg，O.llOmmol)，依據實 施例1 1 e及實施例1 3 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記 目的化合物（69mg，產率43%)。 MS (FAB) m/z: 1 347 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 293 3，1 726，1 645，1 45 0，1 3 60，1 282，1 225, 113 8，75 3 cm·1。 〔實施例23〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(2R)-4-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-2-(3,4 -二氯苯基）嗎福啉-2-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’ -哌啶卜2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 -146- 201036964 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例 23a〕第三丁基{3-[({[(2S)-l’ -{2-[(2R)-4-[3,5-
雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3,4 -二氯苯基）嗎福啉-2-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’ -哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}甲基胺甲酸酯 使用{[(2S)-l’-{2-[(2R)-4-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯 基]-2-(3,4-二氯苯基）嗎福啉-2-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚 -1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙酸（記載於 EP1746095A1X 1.20g， 1.58mmol)，依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固體 之標記目的化合物（l.〇3g，產率69% )。 MS (FAB) m/z: 94 3 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2930，1693，1645，1476，1375，1281，1138, 9 05, 7 5 6, 6 8 1 cm·1. 〔實施例 23b〕2-{[(2S)-l，-{2-[(2R)-4-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-2-(3，4_二氯苯基）嗎福啉-2-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基-N-[3-(甲基胺基）丙基] 乙醯胺二鹽酸鹽 使用實施例23a獲得的化合物（972mg，1 .0311111101 )， -147- 201036964 依據實施例6d記載的方法，獲得標記目的化合物之游離體 (75 0mg)。使用獲得的游離體，依據實施例〗3e記載的方 法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（2〇3mg，產率50%)。 MS (FAB) m/z: 8 43 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 2931，2724，1646，1474，1441，1376，1282， 1 137，90 5，7 5 9, 6 8 1 cm·1. 〔實施例 23c〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(2R)-4-[3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3，4-二氯苯基）嗎福啉-2-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）〇 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例15c獲得的化合物（96mg，0.150mmol)溶 解於1，4-二噚烷（2_3mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（2_30mL， 9.00mm〇1 )後，於室溫攪拌18小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（x2)共沸，獲得粗製羧酸。使用獲得的粗製羧酸與實 施例23b獲得的化合物（I38mg，0.150mmol)，依據實施 例1 5d記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 〇 (114mg，產率 54%)。 MS (FAB) m/z: 1411 (M + H)+。 〔實施例24〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(2R)-4-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-2-(3,4-二氯苯基）嗎福啉-2-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） -148- 201036964 哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例23c獲得的化合物（1 14mg)，依據實施例
記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物 (1 1 lmg，產率 90% )。 MS (FAB) m/z: 1411 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 2931, 1727, 1638, 1521, 1477, 1450, 1282, 1 1 38，7 5 3，68 1 cm·1。 〔實施例2 5〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氨螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 S}(環丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） @陡-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例25a〕3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜N-甲基 -149- 201036964 丙烷-1-胺 將（3-溴丙氧基）（第三丁基）二甲基矽烷（1.65g， 6.52mmol)溶解於甲醇（l3mL)，冰冷下，加到40%甲基 胺-甲醇溶液（13.3mL，130.0mmol )中，於室溫攪拌隔夜。 將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：甲醇=10: 1-二氯甲烷：甲醇=10: 1、V/V )， 獲得呈黃色油狀物之標記目的化合物（864mg，產率65% )。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 0.06 (6Η, s), 0.89 (9H, s), 1.78 (2H, tt, J = 6.8, 6.1 Hz), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 〇 6.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.1 Hz). 〔實施例25b〕第三丁基 （3-羥基丙基）甲基胺甲酸酯 將實施例 25a獲得的化合物（ 864mg，4.25 mmol)溶 解於二氯甲烷（4mL)，加入二-第三丁基二碳酸酯（1.02g， 4.67mmol)之二氯甲烷溶液（5mL)及4 -二甲基胺基吡啶 (52mg，0.425 mmol)後，於室溫攪拌1小時。於溶劑減 壓餾除所獲得的殘渣中加入乙酸乙酯及1N鹽酸，以乙酸乙 酯提取（X3)。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 Ο 乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣溶解於四氫呋喃 (4mL)，加入氟化四丁基銨（1M -四氫呋喃溶液，6.38mL， 6.3 8mmol )後，於室溫攪拌2小時。於將溶劑減壓餾除所 獲得的殘渣中加入乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯提取（χ3)。 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑 減壓餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙 酸乙酯=4: 1-0: 100、V/V)，獲得呈淡黃色油狀物之標 -150- 201036964 g己目的化合物（739mg’產率92%)。 *H NMR (CDC13, 4〇〇ΜΗζ): δΐ.47 (9Η, s), 1.66-1.69 (2Η, m), 2.84 (3Η, s), 3.3 8 - 3.40 (2H, m)5 3.52-3.65 (2H, m), 3.76 (1H, brs). 〔實施例25c〕第三丁基[3_(環丙基胺基）丙基]甲基胺甲 酸酯 將實施例25b獲得的化合物（3〇〇mg, i.59mmol)溶 解於乙酸乙酯（16mL) ’冰冷下，加入三乙基胺（〇.323mL， Ο 2.39mmo1 )及氯化甲烷磺醯（0· 147mL，1 .90mmol )後， 於同溫下攪拌10分鐘。以賽利特過濾不溶物，將溶劑減壓 餾除所獲得的殘渣於冰冷下滴入環丙基胺（1.82g， 31.8mmol)之甲醇溶液（3mL)，於60T：攪拌72小時。於 溶劑減壓餾除所獲得的殘渣中加入1N氫氧化鈉，以乙酸乙 酯提取（X3 )。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除所 獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=2 0 : 1-10： 1 ' V/V )，獲得呈黃色油狀物之標記目的化合物 Ο ( 215mg，產率 59% )。 !H NMR (CDCI3, 400MHz): 50.3 3 -0.46 (4Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.62- 1.6 8 (2H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.84 (3H, s), 3.26-3.28 (2H, m). MS (APCI) m/z: 229 (M + H) + . 〔實施例25d〕l-(2-{[6-({4-[{3·[(第三丁氧基羰基）（甲基,) 胺基]丙基}(環丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -151- 201036964 將實施例15c獲得的化合物（i8〇mg，〇.280mmol)溶 解於1，4 -二噚烷（4.2mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（4.20mL， 1 6 · 9mmo 1 )後’於室溫攪拌1 5小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（X2 )共沸。將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷（3mL )， 冰冷下，加入三乙基胺（〇.234mL，1.68 mmol)及氯化三甲 基乙醯（36μί，0.294mmol )，於室溫攪拌4 5分鐘。冰冷 下滴入實施例25c獲得的化合物（141mg，0.616mmol)之 二氯乙烷溶液（3mL )，加熱回流下攪拌24小時。將溶劑 #壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸 0 乙酯：甲醇= 40:1、V/V)，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（185mg，產率83%)。 lU NMR (CDC13, 400MHz): δ 0.48-0.50 (2Η, m), 0-68-0.69 (2H, m), 1 .47 (9H, s), 1.65- 1.74 (6H, m), ^90- 1.96 (4H, m), 2.27-2.3 9 (4H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.8 Rz), 2.70-2.77 (2H, m), 2.8 5 -2.8 7 (4H, m), 2.96 -3.02 (3 H, m)> 3.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.27-3.3 2 (2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.52 (4H, quint, J = 6.8 Hz), 3.8 7-3.90 ( 1 H, m), U 4·7ΐ-4.76 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.61 (1H, brs), 7-l2-7.17 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.3 6-7.4 5 (5H, m), 7·49-7.54 (2H, m), 8.10-8.12 (1H, m). MS (APCI) m/z: 797 (M + H) + . 〔實施例25e〕l-{2-[{6-[(4-{環丙基[3_(甲基胺基）丙基]胺 甲醯基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶_4_基 聯苯基-2-基胺甲酸酯 -152- 201036964 使用實施例25d獲得的化合物（usmg，0.232mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記目的 化合物（149mg，產率92%)。 MS (APCI) m/z: 697 (M + H) + . 〔實施例25£〕1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(28)-1，-{2-[(51〇-3-[3,5 -雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1,3-曙唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(環丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 〇 基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2·基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例25e獲得的化合物（l〇〇mg，0.143mmol)， 依據實施例lie及實施例13e記載的方法，獲得呈白色固 體之標記目的化合物（61mg，產率29%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 7 3 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) Vmax 293 5, 1 728, 1 64 1 , 1 5 1 2, 1 43 8, 1 360, 1 282, 1 1 3 8，8 4 8，7 5 3 c πΓ 1。 〔實施例26〕
氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3_噚哩啶_5·基]乙基卜2,3· 二氫螺[茚-1，4’_哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯基丨（甲基）胺基] 乙基}哌陡-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯 -153- 201036964
〔實施例26a〕乙基 （3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 丙氧基）乙酸酯
將羥基乙酸乙醋（ 600mg，5.76mmo1)溶解於N，N -二 甲基甲醯胺（6mL )，冰冷下，加入氫化鈉（55%，277mg， 0.447mm〇l)後，於室溫攪拌30分鐘。加入（3-溴丙氧基）（第 三丁基）二甲基矽烷（1.46mL，6.3 4mmol)後，於室溫攪拌 6.5小時。將乙酸乙酯加到反應液中，有機層以水（X 3 )及 飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除 所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯二 9:卜V/V)，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物（842mg， 產率53% )。
*H NMR (CDC13, 400MHz): δ 0.05 (6Η, s), 0.89 (9H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83 (2H, tt, J = 6.3, 6.1 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz). MS (APCI) m/z: 277 (M + H)+. 〔實施例26b〕l-(2-{[(3_羥基丙氧基）乙醯基](甲基）胺基} 乙基）脈D定-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例26a溶解於獲得的化合物（166mg， -154- 201036964 0.600mmol)乙醇（1.8mL)，加入IN氬氧化鈉水溶液 (1.80mL，1.80mmol)後，於室溫攪拌1·5小時。反應液 中加入乙酸乙酯及1Ν鹽酸，以乙酸乙酯提取（Χ3)。以飽 和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶 劑獲得呈無色油狀物之羧酸體（127mg，產率85%)。 將獲得的羧酸體溶解於二氯甲烷（5 mL )，冰冷下， 加入三乙基胺（〇.l〇7mL，0.511mmol)及氯化三甲基乙醯 (69μΙ > 0.5 62mmol )，於室溫攪拌15分鐘。冰冷下加入 0 1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 (1 81mg - 0.5 1 lmmol )，於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓 餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙 酸乙酯=1 : 1、V/V )，獲得無色油狀之縮合體（275mg、 產率92% )。 將縮合體溶解於四氫呋喃（1 mL )，加入氟化四丁基 銨（1M-四氫呋喃溶液，1.13mL，1.13mmol )後，於室溫 攪拌2小時。反應液中加入1N氫氧化鈉，以乙酸乙酯提取 O ( X3 )。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後， 將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化 (己烷：乙酸乙酯=1:2-乙酸乙酯：甲醇= 20:1、V/V)， 獲得呈無色油狀物之標記目的化合物（175mg，產率79% )。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.64- 1.67 (2Η, m), 1.83 (2H, tt, J = 5.8, 5.6 Hz), 1.89- 1.95 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67-2.74 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.67 (2H, -155- 201036964 t, J = 5.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14-4.22 (2H, m), 4.70-4.74 ( 1 H, m) 6.60 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.3 4-7.44 (3 H, m)5 7.4 8 -7.5 2 (2H, m), 8.09-8.1 1 (1H, m). MS (APCI) m/z: 470 (M + H) + . 〔實施例26c〕1-(2-{甲基[(3-側氧基丙氧基）乙醯基]胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例26b獲得的化合物（ 275mg，0.586mmol) ’ 依據實施例4g記載的方法，獲得呈淡黃色油狀物之標記目 〇 的化合物（222mg，產率81%)。 NMR (CDC13, 400MHz): δΐ.62- 1.70 (2Η, m ), 1.91-1.95 (2H, m), 2.2 5 -2.3 0 (2H, m), 2.46-2.5 3 (2H, m), 2.67-2.7 5 (3 H, m), 2.8 9-3.02 (3H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.50 (2H, m), 3.S6-3.90 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.69-4.76 ( 1 H, m), 6.59 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.1
Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 8.09-8.11 (1H, m), 9.82 (1H, s). MS (APCI) m/z: 46 8 (M + H)+. 〔實施例26d〕第三丁基 4-[(3-{2-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺 甲醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-2-側氧基乙氧 基}丙基）胺基]苯甲酸酯 使用實施例26c獲得的化合物（222mg，0.475mmol) 及4-胺基苯甲酸第三丁酯（92mg，0.475mmol)，依據實施 例1 8b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 -156- 201036964 (1 92mg，產率 63 % )。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δΐ.59 (9H, s), 1.59-1.68 (2H, m ), 1.8 8 - 1.93 (4H, m), 2.24-2.3 0 (2H, m), 2.49 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 2.97 (3H, s),
3.29-3.3 6 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.69-4.74 ( 1 H, m), 5.17-5.20 (1H, m), 6.5 5 - 6.60 (3 H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.3 4-7.43 (4H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08-8.10 (1H, m). MS (APCI) m/z: 64 5 (M + H) + . 〔實施例26e〕l-{2-[{[3-({4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯基}(甲 基）胺基]乙基}脈陡-4-基棘苯基-2-基胺甲酸醋 將實施例26d獲得的化合物（I92mg，0.298mmol)溶 解於1，4-二腭烷（4.5mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（4.50mL， 17.9mmol )後，於室溫攪拌17.5小時。減壓餾除溶劑後， ^ 以甲苯（X2 )共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧 酸體，依據實施例12a記載的方法，獲得呈淡黃色固體之 標記目的化合物（177mg，產率77%)。 MS (APCI) m/z: 7 7 3 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2930， 1689， 1606， 1520， 1448， 1393， 1205, 1160，1 043, 747 cm'1. 〔實施例 26f〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_i，3_腭唑啶-5_基] -157- 201036964 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(環丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例26e獲得的化合物（120mg，0.155mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得脫Boc體。使用獲得的脫 B〇c體，依據實施例lie記載的方法，獲得呈白色固體之 標記目的化合物（85mg，產率41%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 49(M + H) + . IR(KBr) vmax 2932, 1730, 1649, 1512, 1359, 1281, 1 179, f ) 1 138，83 8，75 6 cm·1 ° 〔實施例2 7〕 5 -雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例2 6 f獲得的化合物（8 5 m g )，依據實施例1 3 e 記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（88mg， 產率96% )。 -158- 201036964 MS (FAB) m/z: 1 3 49 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 293 2，1731，1 63 9，1 43 8, 1 3 60, 1 2 8 2, 1 22 5, 1 1 7 8, 1 1 3 8, 75 3 cm·1 ° 〔實施例2 8〕 l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-r-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯基}(甲基） Ο 胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例28a〕第三丁基 3-(2-羥基乙氧基）丙酸酯 於乙二醇（2.42g，39.0mmol)、溴化四 丁基銨（377mg， 1.17mmol)及氫氧化鉀（77mg，純度 85%，1.17mmol)之 混合物中加入丙烯酸第三丁酯（5.72mL，39.0mmol)，於 室溫攪拌4日。反應液使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯=4 : 1-2 : 1、V/V)，獲得呈無色油狀物之標記目的 化合物（1.66g，產率22% )。 NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.47 (9Η, s), 2.44 (1H, brs), 2.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.73-3.76 (4H, m). 〔實施例28b〕3-(2-側氧基乙氧基）丙酸第三丁酯 -159- 201036964 使用實施例28a獲得的化合物（i99mg，丨〇5mm〇1)， 依據實施例4g記載的方法’獲得呈淡褐色油狀物之標記目 的化合物（169mg，產率86%)。 lK NMR (CDC13> 4〇〇μΗζ)： δ 1.46 (9Η, s), 2.56 (2Η, t, J = 6.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H, s), 9.73 (1H, s). 〔實施例28c〕第三丁基甲基（3-{甲基[(4-硝基苯基）羰基] 胺基}丙基）胺甲酸酯 使用4-硝基苯甲酸（93mg，0.500mmol)，依據實施 〇 例12a記載的方法，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物 (162mg，產率 92% )。 lH NMR (CDC13, 400MHz)： δΐ.37 (4.5Η, s), 1.47 (4.5Η, s), 1.75 - 1.79 ( 1 H, m), 1.90- 1.93 (1 H, m), 2.69-2.73 (2H, m), 2.90 (1.5H, s), 2.94 (1.5H, s), 3.08-3.11 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.3 2-3.3 4 ( 1 H, m), 3.5 4-3.5 8 ( 1 H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz). MS (APCI) m/z: 252 (M + H) + (脫 Boc 體）. Ιί 〔實施例28d〕第三丁基 （3-{[(4-胺基苯基）羰基](甲基）胺 基}丙基）甲基胺甲酸酯 於10%鈀-碳（乾燥，16mg)中加入實施例28c獲得 的化合物（162mg，0.461mmol)之甲醇溶液（5mL)，將 系統內取代爲氫氣雰圍後，於室溫攪拌1 .5小時。將系統 內取代爲氮氣雰圍後，使用賽利特過濾。減壓餾除溶劑， 獲得呈無色油狀物之標記目的化合物（15 0m g，產率1〇〇 -160- 201036964 % )。 ln NMR (CDC13, 40 0MHz): δΐ.44 (9H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 2.8 0-2.8 3 (3 H, m), 3.03 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m), 3.3 9-3.44 (2H, m), 3.81-3.83 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz). MS (APCI) m/z: 3 22 (M + H) + . 〔實施例28e〕第三丁基3-[2-({4-[{3-[(第三丁氧基羰 基）（甲基）胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基] 〇 丙酸酯 使用實施例28b獲得的化合物（87mg，〇.461mmol)與 實施例28d獲·(守的化合物（I50mg ’ 〇.461mmol)，依據實 施例18b記載的方法，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物 (188mg，產率 83%)。 NMR (CDC13j 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.54- 1.58 (2H, m), 1.82- 1.86 (1 H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.8 0-2.8 6 (3H, m), 3.03 (3H,S), 3.18-3.23 (2H, m), O 3.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.40-3.45 (2H, m), 3.69 (2H, t} J = 5.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz). MS (APCI) m/z: 494 (M + H) + . 〔實施例28f〕l-{2-[{3-[2-({4-[丨3_[(第三丁氧基羰基）（甲 基）胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯 基}(甲基）fl女基]乙基}哌陡_4_基聯苯基·2_基胺甲酸醋 將實施例28e獲得的化合物（U8ing，〇 381mm〇1)溶 -161 - 201036964 解於二氯甲烷（4mL)，冰冷下，加入三氟乙酸（2mL)， 於室溫攪拌2.5小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣以甲 苯（x2)共沸。獲得的殘渣溶解於二氯甲院（4mL)，加 入三乙基胺（〇.318mL，2.29mmol)及二-第三丁基二碳酸 酯（1 8 3 m g，0.8 3 8 m m ο 1 )，於室溫攪拌1 8 · 5小時。將溶劑 減壓餾除所獲得的殘渣溶解於二氯甲烷（4mL )，冰冷下， 加入三乙基胺（79μί，〇.572mmol )及氯化三甲基乙醯 (49pL，0.400mm〇l)，於室溫攪拌20分鐘。冰冷下，加 入1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 ( 296mg，0.838mmol)，於室溫攪拌2小時。將溶劑減壓 餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 甲醇=50 : 1、V/V )，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (196mg，產率 66%)。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.44 (9Η, s), 1.53-1.67 (6H, m), 1.9 8 -2.0 5 (4H, m), 2.24-2.3 0 (2H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m),2.67-2.73 (2H, m), 2.80 -2.84 (2H, m), 2.97 - 3.0 3 (3 H, m), 3.19-3.28 (3H, m), 3.37-3.51 〇 (4H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.7 8 -3.8 2 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 4.68-4.74 (1 H, m), 6.5 8-6.60 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 7.34-7.43 (5H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.07-8.1 1 (1H, m). MS (APCI) m/z: 773 (M + H) + . 〔實施例28g〕l-{2-[甲基（3-{2-[(4-·{甲基[3-(甲基胺基）丙 基]胺甲醯基}苯基）胺基]乙氧基}丙醯基）胺基]乙基}哌啶 -162- 201036964 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例28f獲得的化合物（195mg、0.2 5 2mmol ) ’ 依據實施例6d記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（159mg，產率94% )。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.64-1.71 (6Η, m), 1.82- 1.93 (4Η, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1
Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67 -2.75 (2H, m), 2.97 -3.03 (4H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.39 〇 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69-3.72 (2H, m), 3.79- 3.82 (2 H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 6.5 8 -6.63 (3 H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 7.23 -7.24 (1 H, m), 7.3 4-7.43 (4H, m), 7.47-7.5 3 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m). MS (APCI) m/z: 67 3 (M + H)+. 〔實施例 28h〕l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}·2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯基}(甲 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例28g獲得的化合物（159mg，0.236mmol)， 依據實施例1 1 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（190mg，產率56%)。 MS (FAB) m/z: 1 349(M + H) + . IR(KBr) vmax 2929, 1 729, 1 644, 1 5 1 2, 1 3 5 9, 1 28 1, 1 1 79, 1 1 3 8, 8 3 9，75 5 cm·1 ° -163- 201036964 〔實施例29〕 l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-l5-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例28h獲得的化合物（190mg)，依據實施例 1 3 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (201mg，產率 98% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 49 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 2931, 17 26, 1642, 1438，1360，1282，1225, 1175，1137，7 5 3 cm·1 〇 〔實施例3 0〕 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-丨，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基-2-噻吩基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -164- 201036964
3HCI
〔實施例30a〕甲基 5-胺基-3-甲基唾吩-2-羧酸酯
將氰基乙酸（2.50g，29_4mmol)溶解於甲苯（14mL) ’ 加入3-側氧基丁酸甲酯（2.97mL，27.5mmol)、乙酸銨 (5 3 0 m g 1 6.89mmol)及乙酸（〇.787mL，13.8mmol)，使 用Dean-Stark加熱回流下攪拌31小時。將飽和碳酸氫鈉水 溶液加到反應液中，以乙酸乙酯提取（)。有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除所 獲得的殘渣溶解於乙醇（16mL )，加入二乙基胺（3.12mL， 29.9mmol )、及硫（9 5 9 m g，2 9 · 9 m mo 1 )，於室溫攪拌 36 小時。反應液中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯提取（) 後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑減壓餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯=6: 1-4: 1、V/V )，獲得呈褐色油狀物之標記 目的化合物（2.40g，產率61% )。 4 NMR (CDC13, 400MHz): δ 2.42 (3H，s)，3.78 (3H, s)， 4.23 (2Η, brs), 5.95 (1H, s). MS (APCI) m/z: 172 (M + H) + . 〔實施例30b〕甲基 5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-甲基唾 吩-2-羧酸酯 使用實施例30a獲得的化合物（ 342mg，2.00mmol) ’ 依據實施例4b記載的方法，獲得呈淡褐色固體之標記目的 -165- 201036964 化合物（449mg，產率83%)。 !H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.47 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.32 (1H, s). MS (APCI) m/z: 272 (M + H) + . 〔實施例30c〕第三丁基{3-[({5-[(第三丁氧基羰基）胺 基]-3 -甲基噻吩-2-基}羰基）（甲基）胺基]丙基丨甲基胺甲酸 酯 * 使用實施例30b獲得的化合物（ 449mg，1.66mmol)， 依據實施例4c記載的方法，獲得粗製羧酸體（34img) 。 0 使用獲得的粗製羧酸體（194mg、〇.754mmo丨），依據實施 例1 2 a記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (1 29mg，產率 3 1 % )。 MS (APCI) m/z: 442 (M + H) + . 〔實施例30d〕第三丁基（3-{[(5 -胺基-3-甲基噻吩-2-基） 羰基](甲基）胺基}丙基）甲基胺甲酸醋 將實施例30c獲得的化合物（i29mg，0.292mmol)溶 解於二氯甲烷（3mL)，冰冷下，加入三氟乙酸（i.5niL) ， 〇 於室溫攪拌1小時。於溶劑減壓餾除所獲得的殘渣中加入 甲苯（x2)，減壓餾除溶劑。將獲得的殘渣溶解於二氯甲 烷（3mL)，加入三乙基胺（〇.318mL，2.29mmol)及二-第三丁基二碳酸酯（ 244mg，i.7 5mmol)，於室溫攪拌15 小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用N Η矽膠管柱層 析純化（己烷：乙酸乙酯=1: 2-0: 100、V/V)，獲得呈 黃色油狀物之標記目的化合物（78mg，產率78%)。 -166- 201036964 MS (APCI) m/z: 3 42(M + H) + . 〔實施例30e〕l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲 基）胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例30d獲得的化合物（78mg，〇.228mmol)， 依據實施例18b記載的方法，獲得呈黃色固體之標記目的化 合物（112mg，產率62%)。
!H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.44 (9Η, s), 1.61-1.69 (6H, m), 1.80- 1.8 5 (2H, m), 1.89- 1.95 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.24-2.35 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.93 -3.03 (6H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.41-3.49 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.5 8-6.59 ( 1 H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.32-7.43 (4H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m). MS (APCI) m/z: 791 (M + H)+. 〔實施例 30f〕 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基-2-噻吩基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三 鹽酸鹽 使用實施例3 0 e獲得的化合物（1 1 2 m g，0 · 1 4 2 m m ο 1 )， 依據實施例6d記載的方法，獲得粗製之脫Boc體（80mg)。 -167- 201036964 使用獲得的粗製脫B〇c體，依據實施例1 le及實施例13e 記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物（3 4mg ’ 產率2 0 % )。 MS (FAB) m/z: 1 367 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 2936，1 725，1 646，1 43 9，1 3 60，1 282，1 225， 1175，1 1 3 8,7 5 3 cm·1。 〔實施例3 1〕 雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’ -哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例31a〕l-{2-[(5-羥基戊醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用氯化5-溴戊醯（0.125mL，0.934mmol)，依據實 施例4f記載的方法，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物 (242mg，產率 63 % )。 'H NMR (CDC13, 4 00MHz): δ 1.5 9- 1.69 (3 Η, m), 1.77 (3H, quint, J = 7.1 Hz), 1.90- 1.94 (3 H, m), 2.2 5 -2.3 2 (2H, m), 2.36 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.46-2.49 (2H, m), 2.69-2.7 5 (2H, m)5 2.94 - 3.0 1 (3 H, m), 3.38 (1H, t, J = 6.8 -168- 201036964
Hz), 3.50 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.60-3.64 (2H, m), 4.71-4.74 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.3 4-7.3 8 (3H, m), 7.42-7.44 ( 1 H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.09-8.10 (1H, m). MS (APCI) m/z: 454 (M + H) + . 〔實施例31b〕第三丁基4_({5_[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-5_側氧基戊基}胺 基）苯甲酸酯
使用實施例31&獲得的化合物（2421118，〇.534111111〇1)， 依據實施例4g記載的方法，獲得粗製之醛體（2 5 2mg)。使 用獲得的粗製醛體與4_胺基苯甲酸第三丁醋（92mg O.475mmol) ’依據實施例18b記載的七、丄 方法，獲得呈白色固 體之標記目的化合物（231mg，產率 NMR (CDC13，400MHz): δ 1 c ·56 (9Η, s) 1 .64-1.72 (4Η, m), 1.74- 1.79 (2Η, m), 1.89-1 〇 . y4 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.45-2 a r> 49 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.94- 3.00 (3 H, m), 3.17-3 2n ^ 0 (2H, m), 3.37 (1H, t, 4.27-4.29 (1 H, m), Hz), 6.5 8 -6.60 ( 1 H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.81 (2H, d, J = J = 6_8 Hz), 3.49 (1H，t，J = 6.8 Hz) 4.69-4.75 (1 H, m), 6.52 (2H, d, J = 6 ^ m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.24 (i m)，7.41-7.43 (1H, m)，7.47-7.51 (2¾ 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 629 (M + H)+. 〔實施例3 1 c〕 S 丁氧基羰基）（甲基） -169- 201036964 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例31b獲得的化合物（231mg，0.367mmol)溶 解於1,4-二噚烷（5.5mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（5.50mL， 22.0mmol )後，於室溫攪拌18小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（x2)共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸體， 依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（199mg，產率72%)。 4 NMR (CDC13，400MHz): δ 1.44 (9H，s)，1.53-1.57 (3Η, m), 1.64- 1.69 (3H, m), 1.72- 1.79 ( 1 H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.90 - 1.94 ( 1 H, m), 2.2 5 -2.3 0 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.82 -2.84 (3H, m), 2.94 - 3.0 3 (6H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.3 6- 3.5 0 (5H, m), 4.70-4.75 ( 1 H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.5 8 -6.60 ( 1 H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.3 4-7.3 8 (3 H, m), 7.40-7.43 ( 1 H, m), 7.47-7.52 (2H} m), 8.08-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 757 (M + H) + . 〔實施例 31d〕 l-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4'-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例31c獲得的化合物（I99mg，0.263mmol)， -170- 201036964 依據實施例6d記載的方法，獲得粗製脫b〇c體。使用獲得 的粗製脫Boc體，依據實施例iie記載的方法，獲得呈白 色固體之標記目的化合物（232mg，產率60% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2930，1728，1644，1512，1359，1281，1179, 1139，8 3 8，75 5 cm-1 ° 〔實施例32〕 Ο l-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-i，3 -噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例31d獲得的化合物（90mg)，依據實施例13e 記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（9 5mg， 產率98% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H)+ (游離體） IR(KBr) vmax 2933 , 1 730, 1 642, 1 450, 1 3 60, 1 282, 1 224, 1 1 77, 1 1 3 8,7 5 3 cm·1。 〔實施例3 3〕 1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2 8)-1’-{2-[(511)-3-[3,5-雙（三氟 -171- 201036964 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丁醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例33a〕1-{2-[(4,4-二甲氧基丁醯基）（甲基）胺基]乙 基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯 將4,4-二甲氧基丁酸甲酯（60〇11^，3.7〇111111〇1)溶解 於甲醇（6mL)，加入1N氫氧化鈉水溶液（5.55mL， 5.55 mmol )後，於室溫攪拌5·5小時。於反應液中加入IN 鹽酸作成pH4後，以乙酸乙酯提取（x3 )。有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑獲得羧酸 體（ 499mg)。使用獲得的羧酸體（168mg’ 1.13mmol)與 1-[2·(甲基胺基）乙基]哌陡_4_基聯苯基-2 -基胺甲酸酯 (400mg > 1 . 1 3mmol )，依據實施例12a記載的方法’獲 得呈無色油狀物之標記目的化合物（499mg，產率91%)。 MS (FAB) m/z: 484 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2948，1724，1651，1528，1280，1233，1124, 1 057, 748 cm'1. 〔實施例3 3 b〕1 - { 2 -[甲基（4 -側氧基丁酿基）胺基]乙基}哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -172- 201036964 將實施例33a獲得的化合物（ 300mg，0.620mmol)溶 解於二氯甲烷（6mL )，於室溫加入三氟乙酸（3mL )攪拌 2小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯， 以1 N氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。使用無水硫 酸鈉乾燥，經賽利特過濾。減壓濃縮濾液，獲得呈無色油 狀物之粗製之標記目的化合物（261mg，產率98% )。 1H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.62- 1.70 (2Η, m), 1.90- 1.94 (2Η, m), 2.24-2.3 3 (2H, m), 2.45-2.48 ( 1 H, m),
2.51 (1H, t, J = 6.8 Hz), 2.61-2.72 (4H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.05 (1.8H, s), 3.41 (0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 7.42-7.44 (1 H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m) , 9.86 (1H, s). 〔實施例33c〕第三丁基 4-({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-4-側氧基丁基}胺 基）苯甲酸酯 使用實施例33b獲得的化合物（130mg，0.297mmol ) 與4_胺基苯甲酸第三丁酯（92mg，0.475mmol )，依據實 施例1 8b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (1 5 1 mg，產率 83 % )。 'H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.55 (3.9H，s)，1.56 (5.1H， s)，1.62- 1.67 ( 1 Η, m), 1.8 9- 1.93 (2Η, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.40-2.48 (4H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 2.95 (1.3H, s), 2.99 (1.7H, s), 3.21-3.24 -173- 201036964 (2H, m), 3.35 (1.3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 (1.7H, t, J = 7.1 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.70-4.74 ( 1 H, m), 6.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.58-6.61 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),7.3 4-7.40 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 615 (M + H) + . 〔實施例33d〕l-(2-{[4-({4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基）
胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丁醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 Q 將實施例33c獲得的化合物（I51mg，0.246mmol)溶 解於1，4-二噚烷（4mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（3.68mL， 1 4.7mmol )後，於室溫攪拌20小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（x2)共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸體， 依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（147mg，產率80%)。 *Η NMR (CDC13, 4〇〇ΜΗζ): δ 1.33 (9Η, s), 1.62-1.67 (2Η, m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.89- 1.93 (2H, m), 1.97-2.02 O (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.40-2.49 (4H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.95 - 3.03 (6H, m), 3.18-3.22 (3H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 4.25-4.32 ( 1 H, m), 4.70-4.74 ( 1 H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.5 8-6.62 ( 1 H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.3 4-7.3 8 (4H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m). MS (APCI) m/z: 743 (M + H) +. -174- 201036964 〔實施例 33e〕l-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]_5· (4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丁醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例33d獲得的化合物（147mg，〇.198mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得粗製之脫Boc體。使用獲 得的脫Boc體，依據實施例13e記載的方法，獲得呈白色 〇 固體之標記目的化合物（144mg，產率55% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 1 9(M + H) + . IR(KBr) vmax 293 0, 1 73 1, 1 644, 1 5 1 2, 1 3 5 9, 1 2 8 1, 1 1 7 8, 1138，8 3 8,7 5 5 cm·1 ° 〔實施例3 4〕 l-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基卜2，3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙
基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丁醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例33e獲得的化合物（144mg，〇.l〇9mmol) -175- 201036964 依據實施例13e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（149mg，產率96% )。 MS (FAB) m/z: 1319 (M + H)+ (游離體）· IR(KBr)vmax 2932， 1726， 1642， 1438， 1360， 1282,1225， 1175，1139，7 5 3 crrT1 ° 〔實施例3 5〕 l-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 〇 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
將4-(甲基胺基）苯甲酸酯（2.00g，13.2mmol)溶解於 第三丁醇（66mL)，加入1-乙基- 3·(3-二甲基胺基丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（89mg，0.464mmol)及4-二甲基胺基吡啶 (8 1 m g，0.6 6 0 m m ο 1 )，於室溫攪拌1 7小時。將溶劑減壓 餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙 酯=6 : 1、V/V )，獲得呈黃色油狀物之標記目的化合物 (2.14g，產率 78% )。 -176- 201036964 *H NMR (CDC13s 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.88 (3H, s), 6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz). MS (APCI) m/z: 208 (M + H) + . 〔實施例35b〕第三丁基4-[{4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-4-側氧基丁 基}(甲基）胺基]苯甲酸酯
使用實施例33b獲得的化合物（I30mg, 0.297mmol ) 與實施例35a獲得的化合物（62mg，0.297mmol)，依據 實施例18b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合 物（94mg，產率 50% )。 'H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.55-1.5 6 (9Η, m), 1.62- 1.67 (2H, m), 1.89- 1.9 6 (4H, m), 2.18-2.39 (5H, m), 2.45-2.49 ( 1 H, m), 2.59-2.65 ( 1 H, m), 2.71-2.74 (1H, m), 2.94 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 2.7 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 3.43 -3.5 0 (3 H, m), 4.69-4.75 (1 H, m), 6.59-6.65 (3H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.5 0 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 629 (M + H) + . 〔實施例35c〕l-{2-[{4-[{4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯基}(甲 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例 35b獲得的化合物（94mg，0. 149mmol )溶 解於1，4-二噚烷（2_5mL)，加入4N鹽酸-二曙烷（2.24mL， -177- 201036964 8.97mmol )後，於室溫攪拌20小時。減壓餾除溶劑，以甲 苯（X2 )共沸’獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸體， 依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（81mg，產率72% ) 。 · NMR (CDC 13, 400MHz): δ 1.44 (9Η, s), 1.59-1.66 (2Η, m), 1.82- 1.8 5 (2H, m), 1.90- 1.95 (4H, m), 2.22-2.36 (4H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.94-3.03 (9H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.30-3.41 (1H, m), 3.40- 3.50 (6H, m), 4.49-4.74 ( 1 H, m), 6.5 9-6.67 (3 H, m), 〇 7.12-7.15 (2H, m), 7.20-7.23 ( 1 H, m), 7.3 0-7.3 8 (4H, m), 7.41- 7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m). MS (APCI) m/z: 757 (M + H) + . 〔實施例35(1〕1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(28)-1，-{2-[(511)-3-[3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-曙唑啶-5-基] 乙基}-2,3 -二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）
胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯基丨（甲 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 CJ 使用實施例35c獲得的化合物（8lmg，〇.1〇7mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得粗製之脫B〇c體。使用獲 得的粗製脫Boc體，依據實施例1 1 e記載的方法，獲得呈 白色固體之標記目的化合物（118mg，產率83%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2929，1728，1645，1522，1359’ 1281, 1181, 1 1 3 8, 8 3 9，7 5 5 cm·1 〇 -178- 201036964 〔實施例3 6〕 l-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’ -哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〇
3HCI
使用實施例35d獲得的化合物（1 18mg)，依據實施例 13e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (125mg，產率 98% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H) + . IR(KBr) vmax 293 5, 1 725, 1 642, 1 43 8, 1 3 60, 1 282, 1 225,
1 1 75, 1 1 3 8, 7 5 3 cm·1 〇 〔實施例3 7〕 l-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -179- 201036964
〔實施例37a〕第三丁基4_[{5_[(2_{4_[(聯苯基_2_基胺甲 醯基）氧基]哌啶_丨_基}乙基）（甲基）胺基卜5_側氧基戊 基}(甲基）胺基]苯甲酸醋 使用實施例31a獲得的化合物（n4rng，〇.252inm〇l)， 依據實施例4g記載的方法，獲得粗製之醛體（n5mg)。 使用獲得的粗製醛體與實施例35a獲得的化合物（52mg， 0.252mmol) ’依據實施例18b記載的方法’獲得呈白色固 體之標記目的化合物（73mg，產率45%)。 H NMR (CDC13, 4〇〇ΜΗζ)： δ 1.56 (9Η, s) 1.64-1.65 (6Η, m), 1.90 - 1.9 3 (2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.43-2.48 (2H, m)，2.65-2.74 (2H，m)，2.93-3.01 (6H, m)，3.35 (1H, t， J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.47 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.69-4.75 (1 H, m), 6.60 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.3 4-7.3 9 (3 H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09-8.1 1 (1H, m). MS (APCI) m/z: 643 (M + H) + . 〔實施例37b〕l-{2-[{5-[{4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯基}(甲 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯 -180- 201036964 將實施例37a獲得的化合物（73mg，0. 1 14mmol )溶 解於1，4-二Bf烷（1.7mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（1.70mL， 6 · 8 1 mmol )後，於室溫攪拌1 5.5小時。減壓餾除溶劑，以 甲苯（X2)共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製之羧 酸體，依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固體之標 記目的化合物（67mg，產率76%)。 *H NMR (CDCls, 400MHz): δ 1.44 (9Η, s), 1.53-1.57 (4H, m), 1.61-1.67 (4H, m), 1.82- 1.86 ( 1 H, m), 1.88-1.93
(1H, m), 2.24-2.3 6 (4H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.8 2 -2.84 (3 H, m), 2.93 -3.04 ( 1 2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.3 5 -3.3 8 (2H, m), 3.42-3.49 (2H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.61 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.31-7.44 (5H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.09-8.11 (1 H, m). MS (APCI) m/z: 77 1 (M + H) +. 〔實施例 37c〕l-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-O [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基Η甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯基}(甲 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例37b獲得的化合物（67mg，0.0869mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得粗製之脫Boc體。使用獲 得的粗製脫Boc體，依據實施例lie記載的方法，獲得呈 白色固體之標記目的化合物（9 6mg，產率82% )。 -181- 201036964 MS (FAB) m/z: 1 347(M + H) + . IR(KBr) vmax 2930, 1 729, 1 645, 1 522, 1 3 5 9, 1 28 1, 1 1 8 1, 1 1 3 8, 847, 75 6 cm-、 〔實施例3 8〕 l-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例37c獲得的化合物（96mg’0.071mmol)， 依據實施例13e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（103mg，產率99%)。 MS (FAB) m/z: 1 347 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1 1 74, 1138，753 cm·1 ° 〔實施例3 9〕 l-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_丨，3_噚唑啶_5_基]乙基卜2,3_二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）庚醯基](甲基）胺基}乙基） -182- 201036964 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例39a〕甲基7-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-7-側氧基庚酸酯
使用庚二酸單甲基酯（79mg、〇.450mmol)與1-[2-(甲 基胺基）乙基]峨卩定-4-基聯苯基-2-基胺甲酸醋（159mg， 0.450mmol )，依據實施例1 2a記載的方法，獲得呈無色油 狀物之標記目的化合物（235mg，產率100%)。 !H NMR (CDC13, 400MHz)： δ 1.35-1.41 (2Η, m), 1.6 3 - 1.68 (5 H, m), 1.90- 1.94 (2H, m), 2.27-2.3 46 (6H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.6 8-2.7 5 (2H, m), 2.9 3 - 3.00 (3 H, m), 3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.45 -3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.70-4.75 ( 1 H, m), 6.5 9-6.60 ( 1 H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.3 4-7.3 8 (3 H, m), 7.42-7.44 ( 1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.09-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 510 (M + H) + . 〔實施例39b〕l-{2-[(7-羥基庚醯基）（甲基）胺基]乙基}哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將氫化硼鋰（39mg，1.80mmol)懸浮於四氫呋喃 (6mL)，加入甲醇（73μί，1.80mmol)及實施例39a獲 -183- 201036964 得的化合物（235mg，0.450mmol)之四氫呋喃溶液（7mL)， 於攪拌室溫2日。於反應液中加入1 N氫氧化鈉水溶液，以 乙酸乙酯提取（x3)。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠 管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇=50 : 1、V/V )，獲得呈 白色固體之標記目的化合物（163mg，產率75%)。 MS (APCI) m/z: 482 (M + H) + . 〔實施例39c〕第三丁基 4-({7-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌啶-1-基}乙基）（甲基）胺基]-7-側氧基庚基}胺 (1 基）苯甲酸酯 使用實施例39b獲得的化合物（94mg，0.195mmol)， 依據實施例4g記載的方法，獲得粗製醛體。使用獲得的粗 製醛體與4-胺基苯甲酸第三丁酯（62mg , 0.293 mmol)， 依據實施例1 8b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（66mg，產率52%)。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.3 8- 1.45 (4Η, m), 1.56 (9H, s) 1.62- 1.6 8 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.24-2.3 5 (4H, 1.) m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.37 (0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04-4.08 ( 1 H, m), 4.70-4.75 (1 H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H. brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.80 (2H, d, J =8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, ni). -184- 201036964 MS (APCI) m/z: 657 (M + H) + . 〔實施例39d〕l-(2-{[7-({4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）庚醯基](甲基）胺基} 乙基）脈淀-4-基聯苯基-2 -基胺甲酸醋
將實施例39c獲得的化合物（66mg，O.lOOmmol)溶 解於1，4-二噚烷（1.5mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（1.51mL， 6.0 3 mmol )後，於室溫攪拌19.5小時。減壓餾除溶劑，以 甲苯（X2)共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸 體，依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固體之標記 目的化合物（63mg，產率80%)。 *H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.44 (9Η, s), 1.61-1.68 (8H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.88- 1.94 (2H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 (3H, brs), 2.94 -3.03 (8H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.18-3.23 (2H, m), 3.3 6-3.4 8 (4H, m), 4.70-4.73 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H，m)， 7.21-7.30 (3H, m), 7.3 4-7.40 (3 H, m), 7.42-7.43 ( 1 H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 7 8 5 (M + H) + . 〔實施例 39e〕 l-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1, 3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）庚醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -185- 201036964 使用實施例39d獲得的化合物（67mg’ 0.0803mmol)， 依據實施例6 d記載的方法’獲得粗製脫B 0 e體。使用獲得的 粗製脫Boc體，依據實施例1 le及實施例13e記載的方法，獲 得呈白色固體之標記目的化合物（85mg，產率72% )。 MS (FAB) m/z: 1361 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 2935， 1727， 1642， 1449， 1360， 1282， 1224， 1 1 7 6, 1 1 3 8, 7 5 3 cm·、 〔實施例40〕 l-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 f) 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]庚醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例40a〕第三丁基4-[{7-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 醯基）氧基]哌陡- l-基}乙基）（甲基）胺基]_7_側氧基庚 基}(甲基）胺基]苯甲酸酿 使用實施例39b獲得的化合物（i63mg，〇.338niinol)， 依據實施例4 g記載的方法，獲得粗製醛體（i 6 〇 m g )。使用 獲得的粗製醒體與實施例35a獲得的化合物（69mg， 〇.334mmol)，依據實施例18b記載的方法，獲得呈白色固 -186- 201036964 體之標記目的化合物（58mg，產率26% )。 lU NMR (CDCI3, 400MHz): δ 1.34- 1.3 6 (4Η, m), 1.56 (9H, s) 1.57-1.68 (6H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.25-2.33 (4H, m), 2.44-2.49 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.01 (6H, m), 3.3 3 -3.3 8 (2H, m), 3.45 -3.5 3 (2H, m), 4.70-4.7 5 ( 1 H, m), 6.59 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.3 5 -7.3 8 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.47-7.50 (2H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m). O MS (APCI) m/z: 671 (M + H)' 〔實施例40b〕l-[2-(甲基{7-[甲基（4-{甲基[3-(甲基胺基） 丙基]胺甲醯基}苯基）胺基]庚醯基}胺基）乙基]哌啶-4-基 聯苯基-2-基胺甲酸酯
將實施例40a獲得的化合物（58mg，0.0865mmol)溶 解於1，4-二噚烷（1.3mL)，加入4N鹽酸-二噚烷（1.30mL， 5.19mmol )後，於室溫攪拌19.5小時。減壓餾除溶劑，以 甲苯（X2)共沸，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸 體，依據實施例12a記載的方法，獲得粗製Boc體（43mg)。 使用獲得的粗製Boc體，依據實施例6d記載的方法，獲得 呈白色固體之標記目的化合物（31mg，產率51%)。 MS (APCI) m/z: 699 (M + H) +. 〔實施例 40c〕 雙 （三氟 甲基）苄 醯基]-5-(4-氟苯基 ）-l，3-噚唑啶 -5-基] 乙基}-2,3 -二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]庚醯基}(甲 -187- 201036964 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸 使用實施例40b獲得的化合物（3 lm ， s j ο 依據實施例π e及實施例1 3 e記載的方法， 體之標記目的化合物（49mg，產率74%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H)+ (游離體）· IR(KBr) vmax 29 3 7, 1 72 5, 1 64 1, 1 4 5 0, i3< 1174，1 1 3 8, 7 5 3 cm·1 ° 〔實施例4 1〕 1- { 2- [ { 6- [ { 3- [ {3-( ( { [ ( 2 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5--1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}( 基〕苄基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 酯三鹽酸鹽 .0444mmol )， 獲得呈白色固 50，1 282, 1 225, S) -1{ 2- 〔 〇 ( 4-氟苯基） ，4’-哌啶〕-2-甲基）胺甲醯 胺基〕乙基}
F
〔實施例 4 1 a〕N - { 3 -〔 （ {〔（ 2 S ) -1 ’ - { 〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯 啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌陡 乙醯基）（甲基）胺基〕丙基} -3·甲醯基_ 胺 將實施例lk獲得的化合物（150mg、0 2- ( ( 5R ) -3- 基）-1，3-曙唑 〕-2 -基]氧基} Ν-甲基苯甲醯 .1 9 3 m m ο 1 )溶 -188- 201036964 解於二氯甲烷（6mL )，冰冷下，加入3-甲醯基苯甲酸 (43mg、0.28 9mmol ) 、1-乙基-3- (3-二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（63mg、0.289mmol)及4-N，N-二甲基 胺基吡啶（2mg、19·3μιη〇1 )，氮氣雰圍下，於同溫度攪拌 1 5小時。反應終了後，冰冷下，將飽和碳酸氫鈉水溶液加 到反應液中’再加入乙酸乙酯而分液。分離獲得的有機層， 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。 獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇、10: 〇 卜V/V )，獲得呈無色油狀物質之標記目的化合物（I47mg、 產率 83.8% )。 MS (ESI) : m/z 911 (M + H) + .
〔實施例 41b〕1-{2-〔 {6-〔 {3-〔 {3-( ( { 〔 （2S) -l’-{2-〔 （5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4，-哌啶〕-2·基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苄基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基 〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 於實施例41a獲得的化合物（I47mg、0.193mmol )之 乙醇（6mL )溶液中，冰冷下，加入實施例2a獲得的化合 物（164mg、0.341mmol)、氫化三乙醯氧基硼鈉（50mg、 0.23 5mmol ) ’氮氣雰圍下’於室溫攪拌16小時。反應終 了後，冰冷下，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙 酸乙酯提取。分離有機層’以飽和食鹽水洗淨後，以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠 -189- 201036964 管柱層析純化後（乙酸乙酯：甲醇、10 : 1、V/V )，再以 逆相分取管柱層析純化 （XterraPreP MSC180BD 5μιη 30Φχ100πιηι)(乙腈：0.1%乙酸銨水溶液、50: 50-乙腈）， 獲得呈白色固體之標記目的化合物（60.〇mg、產率20% )。 〔實施例 41c〕1-{2-〔 {6-〔 {3-〔 {3-〔 （ { 〔 （2S) -l，-{2-〔（5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苄基}(甲基）胺基〕己醯基丨（甲基）胺基 (1 〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 將實施例41b獲得的化合物（60.0mg、43.6μιηο1)溶 解於二氯甲烷（6mL)，加入4Ν鹽酸/1，4 -二噚烷溶液 (33pL、〇.131mmol)，攪拌1〇分鐘後減壓濃縮，獲得呈 白色固體之標記目的化合物（32.4mg、產率50% )。 MS (FAB) : m/z 1 3 75 (M + H)+ (游離體）·
IR (KBr) vmax 3 423，2940, 1 730，1 645, 1 28 1，1 225, 1175，1138, 84 8, 75 2 cm'1 ° 〔實施例42〕 1- ( 2- {〔 6- ( { 3-〔 { 3-〔 ( {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苄基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -190- 201036964
使用實施例la獲得的化合物（85.〇me、niei ,. 115' u.lSlmmol)， 依據實施例41b及實施例41c記載的方法，獲得呈白色固 體之標記目的化合物（60.Omg、產率22%)。 MS (FAB) : m/z 1361 (M + H)+ (游離體）. 〇 IR (KBr) vmax 3424，293 5，1 729，1644，1 449，1 3 59, 1281，1 138，7 5 2，704 cm-1 ° 〔實施例43〕
1-(2-{〔6-( {3-〔 {3-〔（ {〔（2S) -l’-{2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-( 4-氟苯基） -1，3-曙唑啶-5-基〕乙基} ·2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苯基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例43a〕第三丁基3-( {6-〔（2-{4-〔（聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶-卜基}乙基）（甲基）胺基〕-6-側氧基己基}胺基）苯甲酸酯 -191- 201036964
將實施例4g獲得的化合物（lOOmg、〇.215mmol)溶 解於乙醇（6mL)，冰冷下加入第三丁基3-胺基苯甲酸酯 (54mg ' 0.279mmol )、氫化三乙醯氧基硼鈉（59mg、 0.279mmol )，氮氣雰圍下，於室溫攪拌1 6小時。反應終 了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入乙酸乙酯作分液。 分離有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。 減壓餾除溶劑，獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：甲醇、10:1、V/V)，獲得呈無色油狀物質之標 記目的化合物（80.Omg、產率58%)。 MS (ESI) : m/z 643 (M + H) + . 〔實施例43b〕3-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺基）苯甲酸 將實施例43a獲得的化合物（8〇.〇mg、〇.124mmol)溶 解於二氯甲烷（6mL)，冰冷下加入三氟乙酸（lmL )，氮 氣雰圍下，於室溫攪拌1 · 5小時。反應終了後，減壓濃縮， 獲得粗製之標記目的化合物。
〔實施例 43c〕卜（2- { 〔 6- ( { 3-〔 { 3-〔 （ { 〔 （ 2S ) U 2 -〔（5R) -3 -〔 3，5-雙（三氟甲基）节醯基〕-5-( 4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4，-11瑪啶〕_2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 月安甲醯基〕苯基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基） 贩D定_4_基聯苯基-2_基胺甲酸酯 將實施例43b獲得的粗製物溶解於二氯甲烷（4mL)， 冰冷下’加入實施例1 k獲得的化合物（9 3 m g、0 · 1 4 9 m m ο 1 )、 -192- 201036964
1-乙基-3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (33.0mg、0.149mmol)及 4-N，N-二甲基胺基吡啶（2mg、 19.3μιηο1)，氮氣雰圍下，於室溫攪拌15小時。反應終了 後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入乙酸乙酯作分液。 分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用ΝΗ矽膠管柱層析純化後 (乙酸乙酯-乙酸乙酯：甲醇、10 : 1、V/V )，以逆相分取 管柱層析純化（Xterra Prep MSC18 OBD 5μιη 30Φχ100ιηηι) (乙腈：0 · 1 %乙酸銨水溶液、5 0 : 5 0 -乙腈），獲得呈白 色固體之標記目的化合物（51.Omg、產率24%)。 〔實施例 43d〕1_(2·{ 〔6-( {3-〔 {3-〔 （ { 〔 （2S) -l’-{2-〔（5R)-3，〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苯基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例43c獲得的化合物（51. Omg)，依據實施 例4 1 c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (39.1mg、產率 71% )。 MS (FAB) : m/z 1 347 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 342 1，2936，1 72 8，1 646，1 3 60，1 2 82, 1 225, 1 1 76, 1 1 39, 752 cm·1 ° 〔實施例44〕 1- { 2- 〔 { 6- 〔 { 3- 〔 { 3- 〔 ( { 〔 （ 2S) -1’- { 2-〔 -193- 201036964 (5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5_(4_氟苯基） -1，3_噚唑啶基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4，-哌啶〕-2-基]氧基}乙釀基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苯基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基} 哌啶-4-基聯苯_ _2_基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例44a〕第三丁基3_〔丨6_〔（2_{4_〔（聯苯基-2_ 基胺甲醯基）氧_〕哌啶-丨_基}乙基）（甲基）胺基〕-6_ 側氧基己基}(甲基）胺基〕苯甲酸酯 將實施例43a獲得的化合物（120mg、0.205mmol)與 35%福馬林水溶液（85 pL、1.02 mmol)以甲苯3次共沸的 混合物溶解於乙醇（6mL )，冰冷下，加入氫化三乙醯氧 基硼鈉（65mg、〇3〇7inrn〇i)，氮氣雰圍下，於室溫攪拌 1 6小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入 乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽 膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇、1 0 : 1、V/V )，獲得 呈無色油狀物質之標記目的化合物（1 18mg、產率96% )。 MS (ESI) : m/z 6 5 7 (M + H) + . 〔實施例 44b〕1-{2-〔 {6-〔 {3-〔 {3-〔 （ { 〔 （2S) （5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4- -194- 201036964 氟苯基）-1，3-Df唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苯基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基 〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例44a獲得的化合物（118mg、0.180mm〇l)， 依據實施例43b、實施例43c及實施例41c記載的方法，獲 .得呈白色固體之標記目的化合物（43.Omg、產率11%)。 MS (FAB) : m/z 1361 (M + H)+ (游離體）· 〇 IR (KBr) vmax 3 423，1 7 3 0，1 646，1 3 5 9, 1 2 8 1, 1 223, 1 1 75, 1 282, 1 224, 1 1 75 cm] 〇 〔實施例4 5〕
1-(2-{〔6-(苄基{4-〔 {3-〔（ {〔（2S)-i，_{2· 〔（5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕.2_ 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲^ 基〕苄基丨胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌陡-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例 45a〕N-{3-〔（ {〔（2S)-l’-{2-〔（5R).3_ 〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3_〇§哩 啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基} -195- 201036964 乙醯基）（甲基）胺基〕丙基} -4-甲醯基-N-甲基苯甲醯 胺 使用4 -甲酿基苯甲酸（i74mg、1.16mmol)，依據實 施例4 1 a記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (663mg、產率 95 % )。 MS (FAB) m/z： 911 (M + H) + . IR (KBr) vmax 293 1，1 704，1 644，1 3 5 9，1281，1177, 1 1 3 8, 846, 75 8, 682 cm'1. 〔實施例 45b〕4-[(苄基胺基）甲基]-N-{3-[({[(2S)-l f) {2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-l，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基} 乙醯基）（甲基）胺基]丙基}-N -甲基苯甲醯胺 將實施例45a獲得的化合物（150mg、0.165mmol )與 苄基胺（20μί、0.181mmol)以甲苯3次共沸的混合物溶解 於乙醇（6mL)，冰冷下，加入氫化三乙醯氧基硼鈉（38mg、 0.181mmol )，氮氣雰圍下，於室溫攪拌1 6小時。反應終 了後，冰冷下，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應液中’再 加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH 矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯、1 〇: 1、v/v)，獲 得呈無色油狀物質之標記目的化合物（i5img、產率92% )° MS (ESI) : m/z 1 003 (M + H) + . 〔實施例 45c〕；l-(2-{〔6-(苄基{4-〔 {3-〔（ {〔（2S) -l’-{ 2-〔 （ 5R) -3-〔 3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4- -196- 201036964 氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苄基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例45b獲得的化合物（151mg，0.15 lmmol ) 與實施例4g獲得的化合物（77.0mg、〇.166mmol)，依據 實施例4 1 b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合 物之游離體（130mg、產率59%)。 〇 使用獲得的游離體（130mg、89.hmol)，依據實施例 41c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (lOOmg、產率 72% )。 MS (FAB) : m/z 1451 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 3423, 2934, 1727，1 645，1 360，1281， 1 224, 1 1 77, 1 1 3 9, 754 cm·1 ° 〔實施例46〕 1-(2-{ 〔6-(異丙基{4-〔{3-〔（{〔（28)-1’- C) {2-〔 （5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟 苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌 啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苄基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -197- 201036964
3HCI
使用實施例45a獲得的化合物（90mg, 0.094mmol) 與異丙基胺（21pL、0.247mmol)，依據實施例45b及實施 例45c記載的方法’獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物 (60.0mg、產率 24% )。 MS (FAB) : m/z 1 403 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 3 424，293 6，1 73 0，1 64 5，1 360，1281， 1 224, 1 1 74, 1 1 3 9, 754 cm·1。 〔實施例47〕 1- { 2-〔（ 3- {〔 { 4-〔 { 3-〔 ( {〔 ( 2S ) -r- { 2- 〔（5R) -3 -〔 3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3 -曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基丨（甲基）胺甲醯 基〕苄基}(甲基）胺基〕甲基}苄醯基）（甲基）胺基 〕乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例47a〕.l-(2-{ 〔 （3-甲醯基苯基）羰基〕（甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -198- 201036964 將1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲 酸酯（1 .00g、2.8 3mmol )溶解於二氯甲烷（2〇mL )，冰冷 下，加入3 -甲醯基苯甲酸（ 425mg、2.83mmol) 、〇-(苯并 三唑-1-基）-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸鹽（1〇8g、 2_83mmol)及一異丙基乙基胺（l.48mL，8.49mmol)，氮 氣雰圍下，於室溫攪拌1 6小時。反應終了後，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液’再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機 層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除 〇 溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇、 10: 1、V/V) ’獲得呈無色油狀物質之標記目的化合物 (l_54g、產率 100% )。 *H HMR (CDC13, 400MHz) : δΙ.5-3.7 (15Η, m), 6.6 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 10.0 (1H, s). 〔實施例47b〕l-{2-〔甲基（{3 -〔（甲基胺基）甲基〕 C) 苯基}羰基）胺基〕乙基丨哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸 酯 將實施例47&獲得的化合物（15011^、0.3 09111〇1)溶解
於40%甲基胺/甲醇溶液（5mL )。冰冷下，加入氫化三乙 酿氧基硼鈉（72mg、0.340mmol)，氮氣雰圍下，於室溫 攪拌1 6小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液’再 加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層’以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH -199- 201036964 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇、10 ·’ 1、V/V )，獲 得呈無色油狀物質之標記目的化合物（l〇8mg、產率7〇% )。 MS (ESI) : m/z 501 (M + H) + . 〔實施例 47c〕 1- { 2- 〔 （ 3- { 〔 { 4- 〔 { 3- 〔 （ { 〔 （ 2S) -l’-{2-〔 （5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-
氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苄基}(甲基）胺基〕甲基}苄醯基）（甲基） 胺基〕乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例47b獲得的化合物（l〇8mg、0.165mmol) 與實施例45a獲得的化合物（lOOmg、O.llOmmol) ’依據 實施例4 1 b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 之游離體（40mg、產率26% )。 使用獲得的游離體（40mg、28.7μιηο1 )，依據實施例 4 1 c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (30mg、產率 70% )。
MS (FAB) : m/z 1 3 9 5 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 3 42 3，293 7，1731，1 6 3 8, 1 3 5 9, 1 2 8 1， 1 1 80, 1 1 3 9, 84 8, 7 5 3 cm·1 ° 〔實施例48〕 1- { 2- [ { 6-〔 { 4-〔 { 3-〔 ( {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基}-2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 -200- 201036964 基〕-2 ’ 6-二甲基苄基丨（甲基）胺基〕己醯基}(甲基） 胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例48a〕4-{〔（第三丁氧基羰基）（甲基）胺基〕 甲基} -3,5-二甲基苯甲酸 C) 將4-(溴甲基）-3,5-二甲基苯腈（50 011^、2.23〇1111〇1) 溶解於2M甲基胺/四氫呋喃溶液（5mL)，氮氣雰圍下， 於室溫攪拌3小時。反應終了後，減壓餾除溶劑，冰冷下 加入乙酸乙酯，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和作分液。 分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥’減壓餾除溶劑。將獲得的殘渣溶解於四氫呋喃 (10mL)，冰冷下，加入二-第三丁基二碳酸酯（5 84mg、 2.68 mmol)，氮氣雰圍下，於同溫攪拌16小時。反應終了 〇 後，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯、1 0 : 1、V/V )，獲得呈無色油狀物質之第 三丁基（4-氰基-2, 6-二甲基苄基）甲基胺甲酸酯（55 Omg、 產率90% )。 將獲得的第三丁基（4-氰基-2，6·二甲基苄基）甲基胺 甲酸酯（200m g、1.1 5 mmol)溶解於乙醇（2 mL)，室溫下， 加入5N氫氧化鈉水溶液（2mL )，加熱回流16小時。反 應終了後，冰冷下，於反應液中加入1N鹽酸水溶液，再加 -201 - 201036964 入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，獲得呈白色固 體之標記目的化合物（184mg、產率89% )。 MS (ESI) : m/z 294 (M + H) + . 〔實施例48b〕
第三丁基{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2,6-二甲基苄基}甲基胺甲酸酯 使用實施例48a獲得的化合物（45mg、0.231mmol) 與實施例 lk獲得的化合物（150mg、0.193mmol)，依據 實施例41a記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目的 化合物（129mg、產率64% )。 MS (ESI) : m/z 1 0 5 4 (M + H) + . 〔實施例 48(〇：^-{3-[({[(28)-1’-{2-[(511)-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 〇 基}-：^，3,5-三甲基-4-[(甲基胺基）甲基]苯甲醯胺 使用實施例48b獲得的化合物（I29mg、0.182mol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目 的化合’物（124mg、產率71%)。 MS (ESI) : m/z 954 (M + H) + . 〔實施例 48d〕 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] -202- 201036964 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基K甲基）胺甲醯基]―2,6-二甲基节基丨（甲基）胺基] 己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶基聯苯基-2-基胺甲酸 酯三鹽酸鹽 使用實施例48c獲得的化合物（124mg、〇.i3〇mmol) 與實施例4g'獲得的化合物（66.6mg、（K143m〇l)以甲苯3 次共沸的混合物，依據實施例41b記載的方法，獲得呈白 色固體之標記目的化合物之游離體（8〇mg、產率44% )。 使用獲得的游離體（80mg、57·0μιηο1)，依據實施例 4lc記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物 (73mg、產率 85% )。 MS (FAB) : m/z 1 40 3 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 3415，293 2，1 727，1642，1 3 60, 1 2 82 1 22 5, 1 1 7 8，1 1 3 8, 7 5 3 cm·1 〇 〔實施例49〕
1 { 2 - [ { 6 - ( {4-〔 {3-〔（ {〔（2S) -l’-{2-〔 (5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5_(4_氟苯基） -1，3-噚唑啶-5·基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚- L4，-喊啶〕_2_ 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苄基} ( 2,2-二甲基丙基）胺基〕己醯基}(甲基）
胺基〕乙基}哌卩定-4-基聯苯基_2·基胺甲酸醋三鹽酸鹽
201036964 使用實施例45a獲得的化合物與2,2-二甲基丙烷-1-胺 (28mg、0.325mmol)，依據實施例45b及實施例45c記 載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（17. Omg、 產率7% )。 MS (FAB) : m/z 1431 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 3422, 2924, 1 726, 1 644, 1 3 60, 1 224, 1 1 3 9, 848, 75 3 cm·1 ° 〔實施例5 Ο〕 1- { 2-〔 { 6-〔（ 2- { 4-〔 { 3 -〔 ( { C ( 2S) -l5- { 2- 〇 〔（5R) -3 -〔 3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3 -噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苯基}乙基）（甲基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基 〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例50a〕4-{2-〔（第三丁氧基羰基）（甲基）胺基 〕乙基}苯甲酸 將4-{2-〔（第三丁氧基羰基）胺基〕乙基}苯甲酸 (400mg、l_51mm〇l)溶解於 Ν,Ν，-二甲基甲醯胺（12mL)， 冰冷下，加入碘甲烷（0_94mL，15.1mmol) 、55%氫化鈉 (198mg、4.S3mmol)，氮氣雰圍下，於室溫攪拌16小時。 -204- 201036964 反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入乙酸乙酯 作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用矽膠管柱層析純 化（己烷：乙酸乙酯、10:1、V/V )，獲得呈無色油狀物 質之甲基4- {2-〔（第三丁氧基羰基）（甲基）胺基〕乙 基}苯甲酸酯（3841^、產率87%)。 將獲得的甲基4- {2-〔（第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基〕乙基}苯甲酸酯（200mg、0.682mmol)溶解於四氫 〇 呋喃（4mL )，冰冷下，加入1N氫氧化鈉水溶液（lmL )， 於室溫攪拌1 6小時。反應終了後，以乙酸乙酯洗淨後，水 層以1 N鹽酸水溶液作成PH3後，再加入乙酸乙酯作分液。 分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓餾除溶劑，獲得呈無色油狀物質之粗製標記目 的化合物（140mg、產率74%)。 MS (FAB) : m/z 280 (M + H) + . 〔實施例 50b〕第三丁基（2-{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-^ [3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}乙基）甲基胺甲酸酯 使用實施例50a獲得的化合物（140mg、0.501mmol) 與實施例lk獲得的化合物（ 260mg、334mol)，依據實施 例4 1 a記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (320mg、產率 92% )。 〔實施例 50〇〕1^-{3-[({[(28)-1’-{2-[(511)-3-[3,5-雙（三氟甲 -205 - 201036964 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}_2,3_二氫 螺[節-1,4’-贼陡]-2-基]氧基}乙酸基）（甲基）胺基]丙基 甲基-4-[2-(甲基胺基）乙基]苯甲醯胺 使用實施例50b獲得的化合物（3 2 0mg、0.3 08mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（277mg、產率96%)。 〔實施例 50d〕l-{2-〔 {6-〔（2-{4-〔 {3-〔（ {〔 (23)-1’-{2-〔（51〇-3-〔3,5-雙（三氟甲基）节醯基 〕-5 - (4 -氟苯基）-1，3 -曙哩陡-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔 節-1，4’-哌陡〕-2-基]氧基}乙酿基）（甲基）胺基〕丙基} (甲基）胺甲醯基〕苯基}乙基）（甲基）胺基；1己醯基} (甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸醋三 鹽酸鹽 使用實施例50c獲得的化合物（l35mg、〇.144mm〇n 與實施例4g獲得的化合物（67mg、O.l44mol)以甲苯3次 共沸的混合物，依據實施例4 1 b記載的方法，獲得呈白色 固體之標記目的化合物之游離體（7 7mg、產率39% )。 使用獲得的游離體（77mg、55.4μιη〇1)，依據實施例 41c記載的方法’獲得呈白色固體之標記目的化合物 (56mg、產率 84% )。 MS (FAB) : m/z 1 3 89 (M + H + )(游離體） IR (KBr) vmax 3424，295 9，2 93 0，1 729，1 645, 1 463, 1281，1 1 36, 1 072，746 cm·、 〔實施例5 1〕 -206- 201036964 1- { 2- ( ( 3- { [ ( 2- { 4- [ {3-( ( { ( ( 2S ) -l5- {2-〔 （5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4_氟 苯基）-1，3 -噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔茚-1,4，-哌 啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苯基}乙基）（甲基）胺基〕甲基}苄醯基） (甲基）胺基〕乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯三 鹽酸鹽
使用實施例47a獲得的化合物（60mg、0.124mmol) 與實施例50c獲得的化合物，依據實施例50d記載的方法， 獲得呈白色固體之標記目的化合物（47mg、產率28% )。 MS (FAB) : m/z 1 409 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 3423，2934, 1 63 8, 1 282，1 22 5, 1 1 8 1, 1 1 3 8,75 2 (^1° 〔實施例5 2〕 1- ( 2- { [ 6- ( { 4- ( ( { 4- [ ( { [ ( 2S) -r- { 2- 〔（5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） _1，3-噚唑啶-5-基〕乙基}-2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2- 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丁氧基}羰基）胺基〕 苄基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -207- 201036964
〔實施例 52a〕2-{[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}-N-(4-羥基丁基）-N-甲基乙醯胺 將實施例lj獲得的化合物（400mg、0.576mm〇l)溶解
於二氯甲烷（30mL)，冰冷下，加入三乙基胺（〇.12mL、 1 . 0 4 m m ο 1 )、氯化三甲基乙醯（O.llmL、0.864mmol) >
氮氣雰圍下，於同溫攪拌15分鐘。接著於冰冷下，加入 4-(甲基胺基）丁 ·卜醇（USmg、1.73mmol)之二氯甲烷 溶液（2mL )，氮氣雰圍下，於室溫攪拌1 6小時。反應終 了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入乙酸乙酯作分液。 分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯、1 〇 : 1、V/V )，獲得呈無色油狀物質之標 記目的化合物（347mg、產率77%)。 〔實施例521〇4-[({[(28)-1’-{2-[(5尺）-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁基 （4-甲 醯基苯基）胺甲酸酯 將實施例52a獲得的化合物（ 347mg、0.445mmol)溶 解於甲苯（10 mL)，加入 4-異氰酸酯苯甲醛（90mg、 -208 - 201036964 〇.667mmol )，氮氣雰圍下，於110 °C攪拌16小時。反應 終了後，加入水，再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有 機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾 除溶劑。殘渣使用矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇、 15 : 1 ' V/V )，獲得呈無色油狀物質之標記目的化合物 (301mg、產率 73% )。
〔實施例 52c〕 1-(2-{ 〔6-( {4-〔 （ {4-〔 （ { 〔 （2S) -1’-{2 -〔（5R) -3 -〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3 -噚唑啶-5 -基〕乙基} - 2,3 -二氫螺〔茚-1,4 ’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丁氧基}羰基） 胺基〕苄基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例52b獲得的化合物（301mg、〇.3 3 0mmol) 與實施例4g獲得的化合物（197mg、0.422mmol)以甲苯3 次共沸得混合物，依據實施例4 1 b記載的方法，獲得呈白 色固體之標記目的化合物之游離體（44mg、產率1〇% )。 使用獲得的游離體（44mg、31.9μηιο1)，依據實施例 41c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（3 5 mg、 產率73% )。 MS (FAB) : m/z 1 377 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 342 1, 2936，1 725，1 647, 1 528，1 3 60, 1281，1 22 5，1 139，7 5 3 cm-1。 〔實施例5 3〕 卜（2- { 〔 6- ( { 4-〔 （ { 3-〔 （ { 〔 （ 2S ) -1，- { 2- -209- 201036964 〔（5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-噚唑啶-5-基〕乙基}-2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙氧基}羰基）胺基〕 苄基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用3-(甲基胺基）丙烷-1-醇（154mg、1.78mmol)， 依據實施例52記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（58mg、產率15% )。 MS (FAB) : m/z 1363 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 2944, 1 726, 1 648，1 52 5，1 3 5 9, 1 2 8 1, 1 226, 1139, 847, 754 cm-1 ° 〔實施例5 4〕 l-{2-〔{6-〔（{5-〔{3-〔（{〔（2S)-l，-{2-〔（5R) -3-〔 3,5-雙（三氟甲基）苄醯基.〕-5-(4-氟苯基） -1，3 -噚唑啶-5 -基〕乙基} - 2，3 -二氫螺〔茚-1，4 ’ -脈啶〕-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-2-噻吩基}甲基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙 基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -210- 201036964
使用實施例lm獲得的化合物（43mg、31.4μιηο1)， 依據實施例41c記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記目 的化合物（30mg、產率65%)。 MS (FAB) : m/z 1 367 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 2934，1 728，1 647，1449，1 3 5 9，1281， 1 224, 1 1 77, 1 1 3 9, 753 cm'1 〇 〔實施例5 5〕 l-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）·1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙
基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）（2,2-二甲基丙基）胺 基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲 酸酯三鹽酸鹽
〔實施例 55a〕第三丁基 （3-{[(5-甲醯基-2-噻吩基）羰 基](甲基）胺基}丙基）甲基胺甲酸酯 使用5-甲醯基噻吩-2-羧酸（ 300mg、1.92mol)與第三 201036964 丁基甲基〔3-(甲基胺基）丙基〕胺甲酸醋（466mg、 2.3 1 mmo 1 )，依據實施例41a記載的方法，獲得呈無色油 狀物質之標記目的化合物（517mg、產率83% )。 MS (FAB) : m/z 240 (M + H) + . IR (KBr) vmax 297 5，1681，1 626，I 486, 1 400, 1 2 1 1， 1162，1 040，8 22, 7 3 9 cm·1· 〔實施例55b〕第三丁基（3-{[(5-{[(2,2-二甲基丙基）胺基] 甲基}-2-噻吩基）羰基](甲基）胺基}丙基）甲基胺甲酸酯
使用實施例55a獲得的化合物（i5〇mg、0.460mmol) \ 與2,2 -二甲基丙烷-1-胺（80mg、〇.919mmol)以甲苯3次 共沸的混合物，依據實施例4 5 b記載的方法，獲得呈無色 油狀物質之標記目的化合物（122mg、產率67%)。 〔實施例55c〕l-{2-[{6-[({5-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）（2,2-二甲基 丙基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基- 2-基胺甲酸酯 使用實施例55b獲得的化合物（I22mg、0.307mol)與 〇 實施例4g獲得的化合物（i71mg、0.368mmol)，依據實 施例45b記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目的化 合物（181mg、產率69%)。 〔實施例 55d〕1-{2-[(6-{(2,2-二甲基丙基）[(5-{甲基[3-(甲 基胺基）丙基]胺甲醯基}-2-噻吩基）甲基]胺基}己醯基）（甲 基）胺基]乙基}哌陡-4-基聯苯基-2-基胺甲酸醋 使用實施例55c獲得的化合物（！81mg、0.210mmol)， -212- 201036964 依據實施例6d之記載，獲得呈無色油狀物質之標記目的化 合物（160mg、產率 1〇〇%)。 MS (ESI) : m/z 761 (M + H) + .
〔實施例 55e〕l-{2-[{6-[({5-n3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3，5 -雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）（2,2-二甲基 丙基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例55d獲得的化合物（160mg、0.210mmol)， 依據實施例lie之記載，獲得呈白色固體之標記目的化合 物之游離體（134mg、產率61% )。 使用獲得的游離體（134mg、93·2μιη〇1)，依據實施例 4 1 c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (134mg、產率 67% )。 MS (FAB) : m/z 1 43 7 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 29 3 6，1 73 5，1 649，1 3 5 9，1281，1 224, 1179，1139，847, 753 cm·1 ° 〔實施例56〕 1- { 2-〔 {6-〔（{5-〔{3-〔（{〔（2S)-l，-{2- 〔（5R) -3 -〔 3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基丨-2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2- 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-2-噻吩基}甲基）（丙基）胺基〕己醯基}(甲基） -213 - 201036964 胺基〕乙基}哌啶-4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用丙烷-1-胺（54mg、0.919mmol)，依據實施例55 記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（94mg、 產率30% )。 MS (FAB) : m/z 1409 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 2933，1 73 5，1 649，1 3 59, 1 280, 1 224, 1 1 78, 1 1 39, 847,75 3 cm-1 ° 〔實施例5 7〕 1- { 2- C { 6-〔（ 4- { 2-〔 { 3-〔 ( {〔（2S)-l，-{2-〔（5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺基〕 -2-側氧基乙基}苯基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙 基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例 57a〕2-{[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 -214- 201036964 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}-N-甲基-N-(3-{甲基[(4-硝基苯 基）乙醯基]胺基}丙基）乙醯胺 使用（4-硝基苯基）乙酸（52mg、0.287mmol)與實施 例1 k獲得的化合物（1 86mg、〇.23 9mmol )，依據實施例 41a記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目的化合物 (212mg、產率 94% )。
〔實施例 57b〕2-(4-胺基苯基）-N-{3-[({[(2S)-l’-{2-[ (5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑 啶-5-基]乙基卜2,3-二氫螺[茚-1，4’·哌啶]-2-基]氧基}乙醯 基）（甲基）胺基]丙基}-N-甲基乙醯胺 將實施例57a獲得的化合物（212mg、0.22 5 inm〇l)溶 解於乙醇（10mL)，加入10%鈀/碳（42mg、20wt%)， 氫氣雰圍下，於室溫攪拌5小時。反應液以賽利特過濾， 減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：甲醇、1 0 : 1、V/V )，獲得呈黃色油狀物質之標記目 的化合物（194mg、產率98% )。 〔實施例 57c〕1-{2-〔 {6-〔 ( 4- { 2- [ { 3- [ ( {〔 ( 2S ) -l’-{2-〔（5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺基〕-2·側氧基乙基}苯基）胺基〕己醯基}(甲基）胺 基〕乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例57b獲得的化合物（194mg、0_219mmol) 與實施例4g獲得的化合物（102mg、0.219mmol)，依據 -215- 201036964 實施例41b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合 物（95mg、產率 32% )。 〔實施例 57d〕 1-{2-〔 {6-〔 （4-{2-〔 {3-〔 （ { 〔 （2S) -l’-{2-〔（5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕_5_(4· 氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3_二氫螺〔茚-u、 哌啶〕-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺基〕-2-側氧基乙基}苯基）胺基〕己醯基}(甲基）胺 基〕乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例57c獲得的化合物（30mg、22.0pmol)， 依據實施例41c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（23mg、產率70% )。 MS (FAB) : m/z 1361 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 2937，1 724，1 644，1513，1 43 8，1 3 60, 1281，1 224，1 1 74, 1 1 3 8 cm·1 ° 〔實施例5 8〕 1- { 2- C {6-〔 ( 4- { 2- C { 3- ( ( {〔 ( 2S) - 1'- { 2-〔（5R) -3 -〔 3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基}-2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺基〕 -2-側氧基乙基}苯基）（甲基）胺基〕己醯基}(甲基） 胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -216- 201036964
將實施例57c獲得的化合物（95mg、69 8μηιιη〇η與 35%福馬林水溶液（60、76·8μηι〇1)以甲苯3次共沸。使 用獲得的混合物，依據實施例4 1 b記載的方法，獲得呈白 0 色固體之標記目的化合物之游離體（40mg、產率42% )。 使用獲得的游離體（40mg、29· 1 μιηοΐ )，依據實施例 41c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（35mg 產率81 % )。 MS (FAB) : m/z 1 3 75 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 3425，293 3，1 725, 1 645，1 3 60，1 282, 1 224，1 175，1 138，752 cm.1。 〔實施例5 9〕 0 1-{2-〔（6-{5-〔 { 3- [ ( {〔（2S)-l，-{2-〔 ( 5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚 唑啶-5-基〕乙基} _2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基} 乙醯基）（甲基）胺基〕丙基丨（甲基）胺甲醯基〕-2,3-二氫-1H-吲哚- l-基}己醯基）（甲基）胺基〕乙基}哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -217- 201036964
〔實施例 59a〕第三丁基 5-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-Df唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚_ι，4，_哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]吲哚啉-1-羧酸酯 使用1-(第三丁氧基羰基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸 (W Ο 2 0 0 4/6 9 7 9 2 A 2 ( 2 004/08/ 1 9 ) ) ( 5 1 mg' 0.193mmol) 與實施例Ik獲得的化合物（1 〇〇mg、0.1 28mmol )，依據 實施例4 1 a記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目的 化合物（144mg、產率1〇〇%)。 〔實施例 59b〕N-{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-卩号唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[節-1，4’-哌陡]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}-N-甲基吲哚啉-5-甲酿胺 使用實施例59a獲得的化合物， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目 的化合物（l〇2mg、產率86%)。 〔實施例 59c〕l-{2-〔（6-{5_〔 {3_〔（（〔（w)」，. {2-〔 （5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5_(4_氟 苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基丨_2,3_二氫螺〔茚哌 -218- 201036964 啶〕-2_基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕-2,3-二氫-1H-吲哚- l-基}己醯基）（甲基）胺 基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例59b獲得的化合物（l〇2mg、O.llOmmol) 與實施例4g獲得的化合物（61mg、0.132mmol)，依據實 施例4 1 b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 之游離體（45 mg、產率30%)。 使用獲得的游離體（4 5 m g、3 2.8 μ m ο 1 )，依據實施例 O 41c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (21mg、產率 58% )。 MS (FAB) : m/z 1 3 73 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 3418，2933, 1 726, 1 449, 1 360，1281， 1 224, 1 1 74，1 137，752 cm·1。 〔實施例60〕 1-{2-〔 ( 6- { 6- ( {3-〔 ( {〔（2S)-l，-{2-〔 ( 5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-噚 唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基} 乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯基〕-3,4-二氫異喹啉-2(11〇-基}己醯基）（甲基）胺基〕乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
-219- 201036964 使用1-(第三丁氧基碳基）-1，2,3,4·四氫喹啉_6_殘酸 (63mg ' 0.229mmol )，依據實施例59記載的方法，獲得 呈白色固體之標記目的化合物（82mg、產率33% ) ^ MS (FAB) : m/z 1 3 87 (M + H)+ (游離體 IR (KBr) vmax 3 4 1 7, 1 72 1, 1 6 3 9, 1 43 8, 1 3 60, 1 282 1225,1174,1137,752 cm·1。 〔實施例6 1〕 1-{2-〔 {6-〔（2-{3-〔（ {〔（2S)-l，-{2-〔（5R) -3-〔 3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3_喂 唑啶-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔茚-1,4，-哌啶〕-2-基]氧基} 乙醯基）（甲基）胺基〕丙基} -1-側氧基-I，2,3,4 -四氫異 唾啉-6-基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基}哌陡 基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例61a〕2-(3-羥基丙基）_6_甲氧基_3,4-二氫舞嗓 啉-1 ( 2H )-酮 將 6 -甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(21〇-酮（1.〇& S 、 5.64 mmol)溶解於n，N-二甲基甲醯胺（15mL)，冰冷卞 加入（3-溴丙氧基）（第三丁基）二甲基矽烷（2.62mij 11.3mol) 、55% 氫化鈉（259mg、5.93mmol )，氮氣 - 220- 201036964 下，於室溫攪拌2小時。反應終了後，冰冷下，於反應液 中加入飽和氯化銨水，再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得 的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶劑。將獲得的殘渣溶解於四氫肤喃（5mL )，冰 冷下，加入1.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液（22.5ml·， 22.5 mo 1)，氮氣雰圍下，於室溫攪拌2小時。反應終了後， 冰冷下，於反應液加入飽和氯化銨水，再加入乙酸乙酯作 分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水 〇 硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。使用矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：甲醇、10:1、V/V)，獲得呈無色油狀物質之標 記目的化合物（1.93g、產率100%)。 MS (ESI) : m/z 23 5 (M + H) + . 〔實施例61b〕第三丁基〔3- ( 6-羥基-1-側氧基-3，4-二氫 異喹啉·2(1Η)-基）丙基〕甲基胺甲酸酯 將實施例61a獲得的化合物（l.93g、5. 64mmol )溶解 於乙酸乙酯（20mL )，冰冷下加入氯化甲烷磺醯（〇.655mL， O 8.47mmol)、三乙基胺（l_42mL，l〇.2mmol)，氮氣雰圍 下，於同溫攪拌1 5分鐘。反應終了後，冰冷下，將飽和碳 酸氫鈉水溶液加到反應液中，再加入乙酸乙酯作分液。分 離獲得的有機層’以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓餾除溶劑。 冰冷下於獲得的殘渣中加入40%甲基胺/甲醇溶液，氮 氣雰圍下’於室溫攪拌7小時。反應終了後，減壓餾除溶 劑。使用NH使用砂膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇、 •221- 201036964 10: 1、V/V)純化，獲得呈無色油狀物質之6-甲氧基-2-〔3-(甲基胺基）丙基〕-3,4-二氫異喹啉-1(2；«)-酮（1.08、 產率72% )。 於獲得的6-甲氧基-2-〔3-(甲基胺基）丙基〕-3,4-二氣異喹咐-1 (2H)-酮（l.Og、4.06mmol)中，冰冷下， 加入47%溴化氫水（16mL)，於12(TC攪拌16小時。反 應終了後，減壓餾除溶劑。 將獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯（3 OmL )，冰冷下，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液（30mL)、二-第三丁基二碳酸酯 f") (967mg、4.43mm〇l )，於室溫攪拌16小時。反應終了後， 冰冷下，將水加到反應液中，再加入乙酸乙酯作分液。分 離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓餾除溶劑。使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯、10:1、V/V)，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (971mg、產率 72% )。 MS (ESI) : m/z 23 5 (M + H)+ (脫 Boc 體）· 〔實施例61c〕甲基2- {3-〔（第三丁氧基羰基）（甲基）Q 胺基〕丙基丨-1-側氧基_1，2,3，4-四氫異喹啉-6-羧酸酯 將實施例61b獲得的化合物（〇.471g、1.41mol)溶解 於吡啶（6mL )，冰冷下，加入三氟甲烷磺酸酐（〇.3 5 5 mL， 2.11mmol)，氮氣雰圍下，於同溫攪拌15分鐘。反應終了 後，減壓餾除溶劑。使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯、1 : 1、V/V )，獲得呈白色固體之第三丁基〔3-(6_ 羥基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基）丙基〕甲基 -222- 201036964 胺甲酸酯。 將獲得的第三丁基〔3-(6·羥基-1-側氧基_3,4-二氫異 喹啉-2( 1H)-基）丙基〕甲基胺甲酸酯溶解於N，N-二甲基 甲醯胺/甲醇、10/1之混合溶劑（11 mL) ’加入乙酸鈀 (65mg > 0.291mmol ) 、1，3-二苯基膦丙院（l2〇mg、 0.29 1 mmol )及三乙基胺（0 · 4 0 5 m L，2.9 1 m m ο 1 )，於—氧 化碳雰圍氣體下，於6 5 °C攪拌1 6小時。反應終了後，將 水加到反應液中，再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有 〇 機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾 除溶劑。使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯、1: 1、 V / V )，獲得呈無色油狀物質之標記目的化合物（5 3 5 m g、 產率1 00% )。 !H HMR (CDC13, 400MHz) : δΐ.5 (9Η, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.9 (3H, s), 7.9 (1H, s), 8.0 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.1 (1 H, d, J = 8 .5 Hz). 〇 〔實施例61d〕第三丁基〔3_(6_胺基-1-側氧基_3,4 -二氫 異唾啉-2(1H)-基）丙基〕甲基胺甲酸酯 將實施例61c獲得的化合物（ 535mg、1.41mmol)溶 解於四氫呋喃/甲醇、1/1之混合溶劑（6mL)中’加入I” 氫氧化鈉水溶液（lmL)，於60°C攪拌5小時。反應終了 後，冰冷下，於反應液中加入1N鹽酸水溶液（l〇mL)， 再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鞔 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。將獲得的 -223- 201036964 殘澄溶解於1，4 -二噚烷（6mL)，冰冷下，加入二苯基磷 酸酿胺（ 0.238mL’ l.l〇mmol)、三乙基胺（〇154mL， l.lOmmol )及节基醇（〇‘22 8mL ’ 2 21intn〇i )，氮氣雰圍 下，於1 〇 〇 °C攪拌1 6小時。反應終了後，減壓餾除溶劑。 將獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯/甲醇、1/2之混合溶劑 (12mL) ’加入，氫氣雰圍下，於室 溫攪拌1小時。反應終了後，反應液以賽利特過濾，濾物 以乙醇洗淨’減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析 純化（乙酸乙酯：甲醇' 1 〇 ·· 1、V/V )，獲得呈無色油狀 f 物質之標記目的化合物（149mg、產率81%)。 *H HMR (CDC13, 400MHz) : δΐ.5 (9Η, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.8-2.9 (5H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 6.4 (1H, s), 6.6 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.5 Hz). 〔實施例61e〕l-{2-〔 {6-〔 （2·{3-〔（第三丁氧基羰 基）（甲基）胺基〕丙基} -1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉 •6-基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基丨哌啶-4-基聯 〇 苯基_2_基胺甲酸酯 使用實施例61d獲得的化合物（i49mg、0.447mmol) 與實施例4g獲得的化合物（250mg、〇.5 3 6mmol )，依據 實施例45b記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目的 化合物（85mg、產率24%)。 MS (ESI) : m/z 7 8 3 (M + H) + . -224- 201036964 .〔實施例61£〕1-{2-〔{6_〔（2-{3-〔（{〔（23)-1，-{2-〔（51〇-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5_(4_氟 苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基丨·2,3_二氫螺〔茚·丨，4，_哌 啶〕-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基} 側氧基 -1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）胺基〕己醯基丨（甲基）胺基 〕乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例61e獲得的化合物（85mg、〇.i〇9minol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈無色油狀物質之脫b〇c Ο 體1 - ( 2 - {甲基〔6 - ({ 2 -〔 3 -(甲基胺基）丙基〕-1 -側 氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基}胺基）己醯基〕胺基}乙 基）哌陡-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯（52mg、產率70% )。 使用獲得的脫Boc體，依據實施例iie記載的方法， 獲得呈白色固體之標記目的化合物之游離體（82mg、產率 71% )。 使用獲得的游離體（82mg、60·3μιηο1)，依據實施例 41c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 O ( 59mg、產率 67% )。 MS (FAB) : m/z 1 3 5 9 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 3422，2932, 1 73 5, 1 642, 1 602, 1 478, 1 3 5 9, 1 2 8 1，1139，752 cm-1 ° 〔實施例62〕 1 - { 2 - [ { 6 - ( ( 2 - { 3 - ( ( {〔（2S)-l，-{2-〔 ( 5 R ) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚 唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基} -225- 201036964 乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}-卜側氧基-1，2,3,4-四氫異 喹啉-6-基）（甲基）胺基〕己醯基丨（甲基）胺基〕乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例62a〕苄基（2-{3 -〔（第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基〕丙基} -1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）甲基胺 甲酸酯 將實施例61c獲得的化合物（5 3 5 mg、1.41mmol )溶 解於四氫呋喃/甲醇、1 /1之混合溶劑（6mL )，加入1 N氫 氧化鈉水溶液（1 m L )，於6 0 °C攪拌5小時。反應終了後， 冰冷下’於反應液中加入1 N鹽酸水溶液（1 〇 m L )，再加 入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，餾除溶劑。將獲得的 殘渣溶解於1,4-二嗶院（6mL)，冰冷下，加入二苯基磷 酸醯胺（〇.238mL，l.lOmmol)、三乙基胺（〇.154mL， l.lOmmol)及卞基醇（〇.2 28mL’ 2.21mmol)，氮氣雰圍 下’於1 〇〇°C攪拌1 6小時。反應終了後，將減壓餾除溶劑 獲得的粗製苄基（2-{3-〔（第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基〕丙基} -1-側氧基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-6_基）胺甲酸 酯（ 354mg、0.757mol)溶解於Ν，Ν·二甲基甲酶胺（7mL)， 冰冷下’加入确甲院（ 0.236mL、3.79mmol) 、55%氫化鈉 -226- 201036964 (4 0mg、〇.90 9mm〇i)，氮氣雰圍下，於室溫攪拌1小時。 反應終了後’冰冷下，將水加到反應液中、再加入乙酸乙 酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以 Μ A硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶劑。殘渣使用矽膠管柱層析 純化（己烷：乙酸乙酯、i : 5、V/V )，獲得呈無色油狀物 質之標記目的化合物（32〇mg、產率88%)。 MS (ESI) : m/z 3 8 2 (M + H)+ (脫 Boc 體）. 〔實施例62b〕第三丁基甲基{ 3-〔 6-(甲基胺基）-1-側 C) 氧基-3,4-二氫異喹啉_2(11〇-基〕丙基}胺甲酸酯 將實施例62a獲得的化合物（ 3 20mg、0.664mmol)溶 解於乙醇（6mL)，加入10%鈀/碳（64mg、20wt%)，氫 氣雰圍下，於室溫攪拌5小時。反應終了後，反應液以賽 利特過濾，濾物以乙醇洗淨，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯），獲得呈黃色油狀物質之 標記目的化合物（213mg、產率92% )。 !H HMR (CDC13, 400MHz) : δΐ.4 (9Η, s), 1.8-1.9 (2H, ◎ m)，2.8-2.9 (8H，m)，3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H，m), 4.0-4.1 (2H, m), 6.3 (1H, s), 6.5 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.5 Hz). 〔實施例62<;〕1-{2-〔{6-〔（2-{3-〔（{〔（23)-1’-{2-〔 （5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟 苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌 啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基丨-1-側氧基 -1，2,3,4-四氫異唾啉-6_基）（甲基）胺基〕己醯基}(甲 -227 - 201036964 基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2·基胺甲酸酯三鹽酸 使用實施例62b獲得的化合物（213mg、0.613mmol ) 與實施例4g獲得的化合物，依據實施例45b及實施例61f 記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（27mg、 產率23% )。 MS (FAB) : m/z 1373 (M + H)+ (游離體）·
IR (KBr) vmax 3415，293 4, 1 644，1615，1 5 0 7，1 3 60, 1 2 82, 1 2 3 0, 1 1 3 6, 7 52 cm'1 〇 〔實施例63〕 1-{2-〔 { 6- [ ( 2- { 4- [ ( {〔（2S)_l’-{2-〔 ( 5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚 唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基} 乙醯基）（甲基）胺基〕丁醯基}-1，2,3,4-四氫異喹啉- 6-基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例63a〕第三丁基6-( {6-〔（2-{4-〔（聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕-6-側氧基己基}胺基）-3,4-二氫異喹啉-2 (1H)-羧酸 使用第三丁基6-胺基-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)·羧酸 -228- 201036964 (22 7mg、0.9 14mmol )與實施例4g獲得的化合物（63 8mg、 1.37mmol)，依據實施例45b記載之方法，獲得呈無色油 狀物質之標記目的化合物（l22mg、產率19% )。 MS (ESI) : m/z 698 (M + H) + . 〔實施例63b〕1- ( 2- {甲基〔6- ( 1，2,3,4 -四氫異喹啉- 6-基胺基）己醯基〕胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺 甲酸酯 使用實施例63a獲得的化合物（122mg、0.175mmol)， 〇 依據實施例6d記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目 的化合物（94mg、產率90% )。 MS (ESI) : m/z 598 (M + H) + . 〔實施例63c〕甲基4-(甲基胺基）丁酸鹽酸鹽 將4-(甲基胺基）丁酸鹽酸鹽（22.1g、144mmol)溶 解於甲醇（5 60mL )，冰冷下，加入氯化亞硫醯（42mL ) 後，於室溫2 4攪拌小時。反應終了後，減壓下餾除溶劑， 獲得的白色固體使用二氯甲烷（30mL)-己烷（ 300mL)之 〇 W 混合溶劑洗淨，獲得呈白色固體之標記化合物（2 1 . 2 g、產 率 88% ) 〇 1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ2.13-2.29 (2H，m)，2.53 (2H, t, J = 7.04 Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m). MS (El) m/z: 131 (M)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 2962, 1 73 5, 1 45 6, 1 427, 1 286, 1 2 1 1, 1 01 7, 895, 884，752 cm·1. -229- 201036964 〔實施例 63d〕甲基 4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丁酸酯 使用實施例63c獲得的化合物（ 240mg、1.44mmol)及 實施例lj獲得的化合物（ 200mg、0.288mmol)，依據實施 例1 2a記載的方法，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物 (1 72mg、產率 74% )。 MS (FAB) m/z: 808 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2930，1 73 8，1 650，1 43 7，1 3 5 9，1281， 1178，1 1 3 8, 75 8, 682 cm'1. 〔實施例 63e〕4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁酸 將實施例63d獲得的化合物（172mg、0.213mmol)溶 解於甲醇（12mL )-水（6mL)之混合溶劑後，於室溫加入 1N氫氧化鈉水溶液（0.84mL、0.84mmol)，同溫下攪拌4 小時。反應終了後，加入1N鹽酸，使用二氯甲烷（3次）提 取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。獲得的殘 渣使用矽膠管柱層析純化（展開溶劑；己烷：乙酸乙酯： 甲醇=9 : 1 : 0-0 : 1 〇 : 〇-〇 : 8 : 2、V/V/V )，獲得標記化 合物（83mg、產率49%)。 MS (FAB) m/z: 794 (M + H)+. IR (KBr) vmax 2 93 4, 1 652，1 43 3, 1 3 60, 1 2 8 2, 1 1 3 9, 907, -230- 201036964 848， 759， 682 cm 〔實施例63门卜{2-〔{6-〔（2-{4-〔（{〔（23)-1’-{2-〔 （5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟 苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔茚-1，4’-哌 啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丁醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例63e獲得的化合物（83mg、0.105mmol) 與實施例63b獲得的化合物（93mg、0.157mmol)，依據 實施例43c及實施例41c之記載，獲得呈黃色固體之標記 目的化合物（77 mg、產率50%)。 MS (FAB) ·· m/z 1 3 7 3 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 3414，293 8，1 643，1 43 8，1 3 5 9，1281， 1 224, 1 1 74，1 1 3 7, 75 2 cm·1 ° 〔實施例64〕 1- { 2- [ { 6- ( ( 2- { 3- [ ( {〔（2S)-l，-{2-〔 ( 5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-曙 唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基} 乙醯基）（甲基）胺基〕丙基} -1,2，3,4-四氫異唾啉-6-基） 胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基 -2-基胺甲酸酯四鹽酸鹽 -231 - 201036964
6-〔 （ 2- { 3-〔（第三丁氧基羰 基）（甲基）胺基〕丙基丨-丨，2,3,4·四氫異唾啉-6-基）胺 基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基}哌陡-4 -基聯苯基- 2-基胺甲酸酯 使用實施例63b獲得的化合物（47mg、78·6μιη〇1)與 第三丁基甲基（3-側氧基丙基）胺甲酸醋 (Bioorg.Med.Chem·; 12; 19; 2 0 0 4； 5147-5160) ( 18mg、 94·3μηιο1)，依據實施例41a記載的方法，獲得呈無色油 狀物質之標記目的化合物（4 8mg、產率79%)。 〔實施例64b〕1-(2-{甲基〔6-( {2-〔3-(甲基胺基） 丙基〕-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}胺基）己醯基〕胺基} 乙基）哌啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例64a獲得的化合物（48mg、62.4μιη〇1)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記目 的化合物（37mg、產率88% )。 〔實施例 64c〕h{2-〔{6-〔（2-{3-〔（{〔（2S)-l，-{2-〔 （5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟 苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基丨-2,3-二氫螺〔茚_;ι，4’-哌 啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基} -232- 201036964 哌啶-4-基聯苯基-2_基胺甲酸酯四鹽酸鹽 使用實施例64b獲得的化合物（37mg，0.055mmol) 及實施例lj獲得的化合物（58mg，0.083mmol)，依據實 施例1 1 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 之游離體（37mg、產率33%)。 使用獲得的游離體（37mg、27.5pmol)，依據實施例 41c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (25mg、產率 61 % )。
MS (FAB) : m/z 1 345 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 3420，2934，1 643，1512，143 8，1 3 60, 1 282，1177，1 1 3 7, 75 3 cm·1 ° 〔實施例6 5〕 1- ( 2- { [ 3- ( 1- { 4- ( { 3- [ ( { ( ( 2S ) -I5- { 2- 〔（5R) -3 -〔 3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2- 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 () W 基〕苯基}哌啶-4-基）丙醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
-233 201036964 〔實施例65a〕第三丁基4-〔 4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基） 哌啶-1-基〕苯甲酸酯 將甲基3-(哌啶-4-基）丙酸酯（WO2004/921 24A2) (206mg、1.11mmol)溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（l〇mL)， 加入4-氟苯甲酸第三丁酯（141mg、l.llmol)、碳酸鉀 (lOOmg、l.llmol)，氮氣雰圍下，於120°C攪拌16小時。 反應終了後，冰冷下，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應液 中，再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣 使用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯、10:卜V/V )， 獲得呈無色油狀物質之標記目的化合物（126mg、產率31 % )。 *H HMR (CDCla, 400MHz) : δΙ.2-1.4 (2Η, m), 1.5-1.6 (10H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m) 2.7-2.8 (2H, m), 3.7 (3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.8-7.9 (2H, m). 〔實施例65b〕第三丁基4-(4-{3-〔（2-{4-〔（聯苯基 -2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕 -3 -側氧基丙基}哌啶-1 -基）苯甲酸酯 將實施例65a獲得的化合物（126mg、0.349mmol)溶 解於甲醇（6mL )，冰冷下，加入 1N氫氧化鈉水溶液 (0.697mL)，於50°C攪拌16小時。反應終了後，冰冷下， 加入1N鹽酸水溶液（1.04mL，1.04mmol)，減壓餾除溶 -234- 201036964 劑。使用獲得的殘渣，依據實施例1 2 a記載的方法，獲得 呈無色油狀物質之標記目的化合物（l78mg、產率75%)。 〔實施例65(〇1-(2-{[3-(1_{4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}哌啶-4-基）丙醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 於實施例65b獲得的化合物（i78mg、0.261mmol)中 加入4N鹽酸/1，4-二噚烷溶液（4mL)，氮氣雰圍下，攪拌 1 6小時。反應終了後，減壓餾除溶劑。 將殘渣溶解於二氯甲烷（5mL)，冰冷下，加入三乙 基胺（lmL)、氯化三甲基乙醯（34pL、0.274mmol)，氮 氣雰圍下’於同溫攪拌15分鐘。接著於冰冷下，滴入第三 丁基甲基〔3-(甲基胺基）丙基〕胺甲酸酯（63mg、〇.313nimol) 之二氯甲烷（2mL)溶液，氮氣雰圍下，於室溫攪拌16小 時。反應終了後，冰冷下，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反 應液中’再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。 殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯、1: 9、 V/V ) ’獲得呈無色油狀物質之標記目的化合物（161 mg、 產率57% )。 MS (ESI) ： m/z 7 9 7 (M + H) + . 〔實施例 65d〕l-(2-{〔3-(1-{4-〔 {3-〔 （ {〔（2S) -1’-{2-〔（5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4，-峨D定〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基丨（甲基） -235 - 201036964 胺甲醯基〕苯基}哌啶-4-基）丙醯基〕（甲基）胺基}乙 基）哌啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例65c獲得的化合物（i61mg、0.175mmol)， 依據實施例6d記載之方法，獲得呈無色油狀物質之脫b〇c 體1-〔2-(甲基{3·〔ι_(4·{甲基〔3_ (甲基胺基）丙基 〕胺甲醯基}苯基）哌啶-4-基〕丙醯基}胺基）乙基〕哌 D定-4-基聯苯基基胺甲酸醋（i29mg、產率92% )。 使用獲得的脫B〇e體，依據實施例1 le記載的方法， 獲得呈白色固體之標記目的化合物之游離體（201mg、產率 79% )。 使用獲得的游離體（175mg、0.146mmol)，依據實施 例41c記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (150mg、產率 69% )。 MS (FAB) : m/z 1 372 (M + H)+. IR (KBr) vmax 3424，2928，1 737，1 639，1 450，1 282, 1 225，1181，1 139，75 5 cm-1。 〔實施例66〕 1-(2-( 〔 4- ( 1- { 4-〔 { 3- [ ( {〔 ( 2S ) -15- { 2- 〔（5R) -3 -〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3 -噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苯基}哌啶-4 -基）丁醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -236- 201036964
使用 4-(哌症-4-基）丁 酸甲酯（ 200mg、l.llmmol) > 依據實施例6 5記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（175mg、產率13%)。 MS (FAB) : m/z 1 3 8 7 (M + H)+ (游離體）.
IR (KBr) vmax 3 42 3，293 5, 1 726，1 644，1 3 60，1 2 82, 1 22 5，1181，1138，7 5 3 cm·1 ° 〔實施例67〕 4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶- l-基} 乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’·哌 啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁酸酯
Q 〔實施例67a〕甲基 4-{[(4-羥基苄基）胺基]甲基}苯甲酸醋 將4-(胺基甲基）苯甲酸甲基（6.88g ’ 34.2mmol)、及4- 徑基苯甲薛（4.6〇g、 37.7mmol)溶解於乙醇（300mL) ’加 熱回流6小時後，於室溫加入氫化硼鈉（2.07g、54.7mmo1 ) ’ -237 - 201036964 於室溫攪拌1小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，使用二氯甲烷提取，。獲得的有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。獲得的殘渣經 由二氯甲烷-己烷再沉澱，獲得呈白色固體之標記化合物 (4.90g、產率 52% )。 MS (El) m/z: 271 (M) + . IR (KBr) vmax 1718，1518，1444，1 282，1251，1109，820, 783, 759, 706 cm'1. 〔實施例67b〕l-{2-[(4-{[(第三丁氧基羰基）（4-羥基苄基） 胺基]甲基}苄醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例67a獲得的化合物（3.0g、llmmol)溶解於1,4-二嗶烷（60mL )-水（1 lmL )之混合溶劑後，於室溫加入 三乙基胺（1.69ixiL、12.2mmol)、及二-第三丁基二碳酸酯 (2.65g > 12.2mmol )，於室溫攪拌6小時。反應終了後， 減壓下餾除溶劑，於獲得的殘渣中加入二氯甲烷，以1N鹽 酸水溶液洗淨，再以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓 下餾除溶劑，使獲得的殘渣溶解於甲醇（55 mL)-水（55 mL) 之混合溶劑，於室溫加入1 N氫氧化鈉水溶液（1 6.7mL、 16.7mm〇l )，同溫下攪拌1小時後，於50°C攪拌19小時。反 應終了後，加入1N鹽酸，使用乙酸乙酯提取。將有機層減 壓餾除溶劑，生成的沉澱以二氯甲烷-己烷混合溶劑洗淨， 獲得粗製之4-{[(第三丁氧基羰基）（4-羥基苄基）胺基]甲基} 苯甲酸（2.75g、產率69% )。 -238- 201036964 使用獲得的粗製物（ 498mg、1.39mmol)與1-[2-(甲基 胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯（448mg、 1.26111111〇1)，依據實施例41&記載的方法，獲得標記目的化 合物之粗製物。獲得的粗製物以逆相液體層析純化（XTerra Prep MS C18 OBD 5μηι 30x100mm)(乙腈：0.1% 乙酸錢 水溶液（w/w) 、10: 90-100: 0、V/V)，獲得標記目的化 合物（318mg、產率36%)。 MS (FAB) m/z: 693 (M + H) + . IR (KBr) vmax 293 3，1 734，1691，1 6 1 2, 1 5 1 7, 1 23 8, 1 1 63, 1 045, 7 5 1, 704 cm·1. 〔實施例67c〕4-{[{4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}(第三丁氧基羰基） 胺基]甲基}苯基 4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-Β署唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫 螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁酸酯 將實施例67b獲得的化合物（137mg、0.199mmol)與 實施例63e獲得的化合物（158mg、0.199mmol)溶解於二 氯甲烷（4mL)，於室溫加入1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺鹽酸鹽（56.9mg、0.298mmol)，於同溫下 攪拌3小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用 二氯甲烷提取。獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下 餾除溶劑。獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化，獲得標 記化合物之粗製物。粗製物以逆相液體層析純化（XTerra Prep MS C18 OBD 5μηι 30x100mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨 -239- 201036964 水溶液（w/w ) 、70:30-80:20、V/V)，獲得呈白色固體 之標記化合物（ 269mg、產率 92% ) 。MS (FAB)m/z: 1468 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2 93 1，1 693，1 646，1510，1 3 5 9，1281， 1140， 848， 756， 705 cm·、 〔實施例67d〕4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌 啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁酸酯 使用實施例67c獲得的化合物（ 220mg、0.149mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得標記目的化合物之粗製 物。獲得的粗製物以逆相液體層析純化（XTerra Prep MS C18 OBD 5μιη 30x100mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水溶液 (w/w )、10: 90-100: 0、V/V)，獲得呈淡黃色固體之標 記化合物（33mg、產率16% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 6 8 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2929, 1 7 3 1, 1 645, 1 5 1 0, 1 3 5 9，1281， 1139，847, 7 5 6，704 cnT1 ° 〔實施例6 8〕 4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶- l-基} 乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 7-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-嗶唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌 -240- 201036964 陡]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]庚酸酯
〔實施例68a〕7-(甲基胺基）庚酸乙酯 〇 〇 將7-溴庚酸乙酯（6.00g、25.3mmol )溶解於乙腈 (30mL)，於室溫添加N-甲基-苄基胺（6.53mL、50.6mm〇l) 及碳酸鉀（13.99g、lOlmmol)，加熱回流6小時。放冷後’ 反應液以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後’ 減壓餾除溶劑，獲得呈淡黃色油狀物之粗製7-[苄基（甲基） 胺基]庚酸乙酯（11.5g)。將獲得的粗製物溶解於乙醇 60mL，力口入10%鈀-碳（0_72g)，氫氣雰圍下，於60 °C攪 拌16小時。放冷後，濾除不要的物質，濾液減壓餾除溶劑。 殘渣使用NH矽膠層析純化（乙酸乙酯：甲醇=10: 0—10/1 ' V/V)，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物（4.67g、產 率 98% )。 lK HMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.25 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.30- 1.70 (8H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.4 Hz). 〔實施例 68b〕乙基 7-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑聢-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]庚酸酯 將實施例lj獲得的化合物（625mg、0.901mmol)溶解 -241- 201036964 於二氯甲垸（9mL)，冰冷下，加入三乙基胺（〇.3 76mL、 2.7 0mmol )、及氯甲酸異丁酯（l 8 3 μι、1 · 3 5 mmo 1 )，於 同溫下攪拌。再次於冰冷下，加入實施例6 8 a獲得的化合物 (467mg、2.70mm〇l)後’昇溫至室溫。反應終了後，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液’使用二氯甲烷（2次）提取。獲得 的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。獲得的殘 澄NH使用矽膠管柱層析純化（展開溶劑；乙酸乙酯），獲 得標記化合物（615mg、產率79%)。 MS (FAB) m/z: 864 (M + H)+. IR (ATR) vmax 2932，1731，1 645，1 3 5 8，1 279，1176, 1136，906, 847, 757 cm'1. 〔實施例 68c〕7-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]庚酸 將實施例68b獲得的化合物（ 595mg、0.901mmol)溶 解於四氫呋喃（12mL )，加入IN氫氧化鈉水溶液（1 .〇3mL、 1.03mmol)、水（0.3mL)、及甲醇（4滴），於室溫攪拌。 反應終了後，加入1N鹽酸及水，使用二氯甲烷提取，獲得 的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的殘 渣以逆相液體層析純化（XTerra Prep MS C18 OBD 5μπι 30x100mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水溶液、1〇: 90-100: 0、 V/V )，獲得標記化合物（233mg、產率40%)。 MS (FAB) m/z: 83 6 (M + H) + . IR (KBr) vmax 293 3，1 652，1511，1 43 3，1 3 5 9，1281， -242- 201036964 1181，1139，7 5 8，6 82 cnT1· 〔實施例68d〕4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 7-[({[(23)-1’-{2-[(511)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]_5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌 啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]庚酸酯 使實施例67b獲得的化合物（120mg、0.173mmol)與 實施例68c獲得的化合物（159mg、0.190mmol)溶解於二 Ο 氯甲烷（3.4mL)，加入1-乙基-3- ( 3-二甲基胺基丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（50mg、0.26mmol)，於室溫攪拌隔夜。 反應終了後，減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣使用NH矽膠管 柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇=10 : 〇 —1〇/1、V/V )，獲 得粗製之4· {[{4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶 -l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}(第三丁氧基羰基）胺基] 甲基}苯基 7-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄 醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚 ^ -1,4’ -哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]庚酸酯 (78mg、產率 30% )。 將獲得的粗製物（78mg、0.052mmol)溶解於1，4-二嗶 烷（4mL )，加入4N鹽酸/二曙烷溶液（2mL ) ’於室溫攪 拌2小時。反應終了後’反應溶液中加入甲苯及乙腈’減壓 下餾除溶劑。獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析（展開溶 劑；己烷：乙酸乙酯：甲醇=5: 5:〇-〇: 1〇:〇·〇:8:2、
V/V/V)及逆相液體層析純化（XTenra P〃p MS C18 OBD -243- 201036964 5 μιη 30x100 mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水溶液、60: 40-100 : 〇 ' V/V)，獲得呈淡黃色固體之標記化合物（52mg、產率 71% )。 MS (FAB) m/z: 1410 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2929，1731，1 644，1510，1 3 5 9，1281, 1139，8 47，75 5, 704 cm·1 ° 〔實施例69〕 4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶- l-基} 乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 6-[({[(28)-1’-{2-[(5尺）-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌 啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]己酸酯
使用7-溴己酸乙酯（6.00g、26.9mmol)、苄基甲基胺 (6.52g ' 53.8mmol )，依據實施例68a記載的方法，獲得 呈無色油狀物之標記目的化合物（4.65g、產率99%)。 lH HMR (CDC13, 400MHz): δ 1.25 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.28- 1.70 (6H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.4 Hz). 〔實施例 69b〕乙基 6-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 -244- 201036964 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]己酸酯 使用實施例69a獲得的化合物（ 272mg、1.56mmol、 3.0 e q ·)，依據實施例6 8 b記載的方法，獲得標記目的化合 物（ 358mg、產率 80%)。 MS (FAB) m/z: 8 5 0 (M + H) + . IR (ATR) vmax 2934，1 729，1 642，1 3 57，1 278, 1 1 74， 1 1 34，906，83 8, 750cm·1·
〔實施例 69c〕7-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3_二氫螺 [茚-1，4’·哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]庚酸 使用實施例69b獲得的化合物（280mg，O.33mmol)，依據 實施例68c記載的方法，獲得粗製之標記目的化合物。獲得 的粗製物以逆相液體層析純化（XTerra Prep MS C18OBD5pm30xl00mm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水溶液、10: 9 0-30 : 70-50 : 5 0- 1 00 : 0、V/V)，獲得呈白色固體之標 記化合物（lOOmg、產率37%)。 MS (FAB) m/z: 822 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2934，1651，1 3 59，1281，1181，1139，848, 758, 682 cm'1. 〔實施例69d〕4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 6-[({[(23)-1’-{2-[(511)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌 啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]己酸酯 -245- 201036964 使用實施例67b獲得的化合物（76mg、0.1 1 mmol )與 實施例69c獲得的化合物（90mg、0.11mmol)，依據實施 例6 8d記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記化合物 (27mg、產率 17%)。 MS (FAB) mlz: 1396 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2929，1731，1 644，1510，1 3 5 9，1281， 1139，847, 756, 705 cm·1 ° 〔實施例7 0〕 4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶- l-基} 乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 N-({[(2S)-l，-{2-[(5R)_3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶_5_基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌 啶]-2-基]氧基}乙醯基）-N-甲基甘胺酸酯
〔實施例 70a〕甲基 N-({[(2S)-1，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）-N -甲基甘胺酸酯 使用N -甲基甘胺酸甲酯鹽酸鹽（178mg、1.28mmol) ’ 依據實施例68b記載的方法，獲得標記目的化合物（454mg、 產率6 8 % )。 MS (FAB) m/z: 7 8 0 (M + H)+. -246- 201036964 IR (KBr) vmax 2928，1 752，1 65 3，1 3 5 9，1 282，1 1 3 9, 907, 84 8, 7 5 8, 6 82 cm'1 . 〔實施例 7〇b〕N-({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1,4’-哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）-N -甲基甘胺酸 使用實施例7〇&獲得的化合物（40〇|1^、0.513111111〇1)， 依據實施例63 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 ( 353mg、產率 90%)。 (') MS (FAB) m/z: 766 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2934，1 73 8，1 6 5 7，1 3 60，1 2 8 2，1182, 1 139，848，759，682 cm·1. 〔實施例7〇c〕4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 >1-({[(2 3)-1’-{2-[(5尺）-3-[3,5，雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4· 氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌 啶]-2-基]氧基}乙醯基）-N-甲基甘胺酸酯
使用實施例67b獲得的化合物（100mg、0.145mmol) 與實施例7〇b獲得的化合物（121mg、0.159mmol)，依據 實施例68d記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記目的化合 物（75mg、產率 32%)。 MS (FAB) m/z: 1 340 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2929，1 73 0，1 65 0，1510，1 3 5 9，1281， 1 1 40, 847, 75 6,705 cm·1 〇 〔實施例7 1〕 -247- 201036964 4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶- l-基} 乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基丨胺基）甲基]苯基 ]^-({[(23)-1’-{2-[(511)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌 症]-2-基]氧基}乙醯基）-N-甲基-β-丙胺酸酯
〔實施例 71a〕甲基 N-({[(2S)-i’_(2-[(5R)-3-[3,5 -雙 (二氣甲基）卞酿基]-5-(4-氟本基）-1，3·曙哩陡.5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）·Ν_甲基 -Ρ-丙胺酸 使用Ν-甲基-β-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（i99mg、 1 . 3 0 m m ο 1 ) ’依據實施例6 8 b SH載的方法，獲得標記目的化 合物（ 428mg、產率63%)。 MS (ESI) m/z: 794 (M + H) + . 〔實施M71b〕…（（[…^，^-[(^^[^^(三氟甲基） 节醯基）-5-(4-氟苯基）]}曙㈣_s^乙基}_2n螺 [節-U4，-哌陡]-2-基]氧基}乙酿基甲基+丙胺酸 使用實施例7la獲得的化合物（ A D m g ^ 0.523mmol)， 依據實施例63e記載的方法，獲得呈 ^ 白色固體之標記化合物 ( 369mg、產率 91%)。 -248 - 201036964 MS (ESI) m/z: 78 0 (M + H) + . IR (KBr) vmax 293 8，1 728，1 65 4，1511，1 3 60，1 2 82, 1 1 79, 1 1 3 9, 9 07,84 8,68 2 cm·1 · 〔實施例71<:〕4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯基 N-({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-l，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-l，4’-哌 啶]-2-基]氧基}乙醯基）-N-甲基-β-丙胺酸酯
使用實施例67b獲得的化合物（l〇5mg、0.152mmol) 與實施例71b獲得的化合物（153mg、0.197mmol)，依據 實施例68d記載的方法，獲得呈淡黃色固體之標記化合物 (9 2 m g ' 產率 76%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 5 4 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2929，1 73 0，1 646，1510，1 3 5 9，1281， 1 1 39，847，7 5 6，704 cm.1 ° 〔實施例72〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -249- 201036964
將實施例15c獲得的化合物（ 350mg、0.545mmol)溶 解於1，4-二噚烷（1〇1111〇 ’加入4N鹽酸/二噚烷溶液 (1.36mL、5.44mmol)後’加入甲醇（imL)，於室溫搜 拌1小時、5 0 °C攪拌4小時、7 0 °C攪拌2小時。反應終了 後’加入甲苯後’減壓餾除溶劑，獲得粗製之 4-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶_1_基}乙 基）（甲基）胺基]-6 -側氧基己基}胺基）苯甲酸之二鹽酸鹽。 將獲得的粗製羧酸體與實施例lk獲得的化合物（3 8 5 mg、 0.495mmol)溶解於二氯甲烷（15mL)，加入三乙基胺 (151μΙ>，1.09mmol)及 4-(二甲基胺基）吡啶（3.0mg)， 於室溫攪拌30分鐘。減壓餾除反應液，獲得的殘渣使用 NH矽膠管柱層析純化（η-己烷：乙酸乙酯：甲醇=1 ·· 1 : 〇-〇 : 1 : : 9 : 1、V/V/V)，獲得粗純化之標記化合物 (670mg)。獲得的粗純化物使用逆相分取管柱層析純化 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，5μιη，30x100mm)(乙 腈：0.1%乙酸銨水溶液=10: 90-100: 0、V/V)，獲得呈 淡黃色固體之標記化合物（59mg，產率18%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 47 (M + H) + . IR (KBr) vmax 29 3 1，1 729，1 64 5，1 609，1 3 5 9，1281， -250- 201036964 1139，8 3 7，7 5 8，70 5 cm'1 〇 〔實施例7 3〕 1- { 2-〔 ( 6- {〔 4- ( { 3-〔 ( {〔 ( 2S ) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}胺甲醯基）苯基 〕胺基}己醯基）（甲基）胺基〕乙基}哌啶-4 -基聯苯 基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例73a〕N- ( 3-溴丙基）-4-硝基苯甲醯胺
將3-溴丙基胺臭化氫酸鹽（1.20g、5.50mmol)力□到甲 苯 30mL中，冰冷攪拌下滴入三乙基胺（1.53mL、 11-Ommol)。滴下終了後，每次少許添加氯化4-硝基苄醯 (92 8mg、5.50mmol)，於室溫攪拌1 5分鐘。反應液以乙 酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、0 . 1 N鹽酸水溶液及 飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑， 獲得呈淡黄色結晶之標記目的化合物（l.llg、產率77% )。 MS(APCI) m/z: 287(M + H) + . 〔實施例73b〕第三丁基甲基{ 3-〔（ 4-硝基苄醯基）胺基 〕丙基}胺甲酸酯 -251- 201036964 於實施例73a獲得的化合物（1.10g、3.83mmol)中加 入9.8MN-甲基胺/甲醇溶液lOmL，室溫攪拌4.5小時。將 反應液之溶劑減壓餾除所獲得的殘渣再度溶解於甲醇-甲 苯之混合溶液後，減壓乾固溶劑。將獲得的殘渣（1.29g) 溶解於二氯甲烷 30mL，加入三乙基胺（1.07mL、 7.66mmol )、二碳酸二-第三丁酯（1.2 5 g、5.7 5 mm ο 1 )、 4-二甲基胺基吡啶（30mg )，於室溫攪拌12小時。減壓餾 除溶劑後，加入乙酸乙酯稀釋，依序以水、0.1N鹽酸水溶 液、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水洗淨。以無水硫 ί 酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑獲得的黄色油狀物以矽膠層析 純化（η-己烷：乙酸乙酯、10: 1-50: 50、V/V)，獲得呈 無色油狀物之標記目的化合物（1.31g、產率100% )。 MS(FAB + ) m/z: 3 3 8 (M + H) + . IR(液體薄膜）vmax 3323, 2976, 2932，1667, 1602，1727， 1 34 8, 1 1 5 8, 8 7 1,720 cm'1. 〔實施例73c〕第三丁基{3 -〔（4-胺基苄醯基）胺基〕丙 Q 基}甲基胺甲酸酯 將實施例73b獲得的化合物（1.27g、3.78mmol)溶解 於甲醇40mL>加入10%鈀-碳l〇〇mg’於氫氣雰圍下，室 溫攪拌2小時。反應液經賽利特過濾後’減壓餾除濾液之 溶劑，獲得呈無色油狀物之標記目的化合物（1 · 1 4g、產率 98% )。 MS(FAB + ) m/z: 3 0 8 (Μ + Η) + · -252- 201036964 IR(KBr)vraax 3439, 3338, 3226, 1672, 1629, 1604, 1553, 1 5 1 1, 1 298, 1 1 86, 1 1 52，876, 843, 77 1 cm·1· 〔實施例 73d〕l-{2-〔 （6-{ 〔4-( {3-〔（第三 丁氧基 羰基）（甲基）胺基〕丙基}胺甲醯基）苯基〕胺基}己 醯基）（甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲 酸酯
使用實施例73c獲得的化合物（92mg、0.299mmol) 與實施例4g獲得的化合物（128mg，0.275mmol )，依據 實施例43a記載的方法，獲得呈淡黃色油狀物之標記目的 化合物（150mg、產率66% )。 MS(FAB + ) m/z: 7 5 7(M + H) + . IR(液體薄膜）vmax 3344, 2933, 1692, 1632, 1607, 1518, 1 3 98, 1 3 02, 1 1 5 7, 1 045, 836, 750, 703, 664 cm'1. 〔實施例73e〕1-〔 2-(甲基{ 6-〔 （ 4- { 〔 3 -(甲基胺基） 丙基〕胺甲醯基}苯基）胺基〕己醯基}胺基）乙基〕哌 Q 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 將實施例73d獲得的化合物（135mg、0.17 8mmol )溶 解於二氯甲烷2.0mL後，加入2N鹽酸/甲醇溶液2.0mL， 室溫攪拌1 6小時。於溶劑加入甲苯1 OmL後，減壓餾除溶 劑而獲得粗製之標記目的化合物。 MS(APCI) m/z: 657 (M + H) + . 〔實施例 73f〕1-{2-〔 （6-{ 〔4-( {3-〔 （ { 〔 （2S) -l’-{2-〔（5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’- -253 - 201036964 哌陡〕-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}胺甲醯 基）苯基〕胺基}己醯基）（甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例73e獲得的粗製物（14〇mg、0.178 mmol)， 依據實施例lie記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（49mg、產率25%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H) + . 〔實施例 73g〕l-{2-〔 （6-{ 〔4-( {3·〔 （ { 〔 （2S) -l’-{2-〔 （5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氣苯基）-1，3-1%哩B定-5-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔節-1,4’_ 哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}胺甲醯 基）苯基〕胺基}己醯基）（甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 將實施例73f獲得的化合物（49mg、0.037mmol)溶解 於二氯甲烷5mL’於室溫加入4N鹽酸-二噚烷溶液56pL並 攪拌。於反應溶液中加入η-己烷5mL並於室溫攪拌後，減 壓餾除溶劑。於獲得的白色固體中加入η-己烷及二異丙基 醚而濾取’獲得呈白色固體之標記目的化合物（44mg、產 率 83% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H) + _(游離體） IR (KBr) vmax 2932，1 729，1642，1610，1511，1 3 5 8, 1 28 1, 1 1 3 9, 83 8, 75 6, 704, 680 cm'1 ° 〔實施例74〕 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 -254- 201036964 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〇 〔實施例74a〕甲基 4-{[{6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基） 氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}(甲基） 胺基]甲基}苯甲酸酯 使用實施例2&獲得的化合物（12811^、0.267111111〇1)與 4-甲醯基苯甲酸酯甲酯（65.6mmg、0.400mmol )，依據實 施例18b記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記化合物 (1 10mg、產率 65% )。 MS (FAB) m/z: 629 (M + H) + . IR (液體薄膜）Vmax 2945, 1722, 1644, 1521，1449, 1437, 1 2 8 0, 1 1 1 1, 1 04 5, 7 5 7 cm·1. 〔實施例 74b〕 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-曙唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苄基}(甲基）胺基]己醯基}(甲‘ 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例74a獲得的化合物（90mg、0.14inmol)溶解 -255 - 201036964 於甲醇（1.4mL)-水（1.4mL)之混合溶劑，加入IN氫氧 化鈉水溶液（〇.214mL、〇.214mmol)，於室溫攪拌3小時後， 於50°C攪拌2小時。加入1N鹽酸水溶液（0.300mL )、及甲 苯後，減壓下餾除溶劑。使用獲得的殘渣與實施例1 k獲得 的化合物（74mg、0.095mmol ) ’依據實施例1 1 e記載的方 法，獲得呈白色固體之標記化合物（63mg、產率48%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 7 5 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2929, 1 73 0, 1 644，1 449，1 3 5 9，1180, 1 1 3 9,84 7, 7 5 5,703 cm·1 ° 〔實施例7 5〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶_4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯
使用實施例la獲得的化合物（109mg、0.234mmol)與 實施例45a獲得的化合物（142mg、0.156mmol)，依據實 施例lm記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (51mg、產率 24% )。 MS (FAB) m/z: 1361 (M + H) + . -256- 201036964 IR (KBr) vmax 2928，1 728，1 644，1449，1 28 1, 1 1 80, 1 1 39, 847, 75 5, 703 cm·、 〔實施例76〕 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
將實施例22a獲得的化合物（147mg、〇.224mmol)溶 解於1,4-二噚烷（6.6mL)，加入4N鹽酸/二噚烷溶液（2.2mL、 〇 8 . 8mmol )，於7 0 °C攪拌6小時。反應終了後，加入甲苯， 減壓下餾除溶劑，獲得粗製羧酸體。使用獲得的粗製羧酸 體與實施例Ik獲得的化合物（1 16mg、〇.149mm〇l )，依據 實施例lie記載的方法’獲得呈白色固體之標記化合物 (57mg、產率 34% )。 MS (FAB) m/z: 1361 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2927，1 730，1 646，1608，1 449，1 3 59, 1182，1139，847,759 cm·1。 〔實施例77〕 -257- 201036964 l-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯基} 苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例77a〕第三丁基 [4-(4-胺基苯基）-4·側氧基丁基] 甲基胺甲酸酯 使4 -溴-N，N -雙（三甲基矽烷基）苯胺（1.64mL、 5.82mmol )溶解於四氫呋喃（9mL )，於-7 8 °C加入1 . 6 Ν η-丁基鋰/己烷溶液（3_23mL、5.33mmol )。再於- 78°C加入 第三丁基 {4-[甲氧基（甲基）胺基]-4-側氧基丁基}甲基胺 甲酸酯（1.26g、4.85mmol)之四氫呋喃溶液（9mL)。昇 溫至室溫，加入水（2mL)後，加入1N氟化四丁基銨（l〇mL、 lOmmol )，於室溫攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液 後，使用二氯甲烷及乙酸乙酯提取，合倂有機層而以無水 硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣使用矽膠管柱 層析純化（展開溶劑；己烷：乙酸乙酯=4: 1-2: 1、V/V)， 獲得標記化合物（1.32g、產率71% )。 MS (FAB) m/z: 293 (M + H) + . -258 - 201036964 IR (KBr) vmax 3442，3 3 6 1，1 677，1 660，1 634，1 594, 1 1 73, 9 84, 8 2 8, 7 73 cm'1. 〔實施例77b〕乙基 6-[(4-{4-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺 基]丁醯基}苯基）胺基]己酸酯 使用實施例77a獲得的化合物（1.80g、6.16mmol)， 依據實施例15 b記載的方法，獲得呈褐色油狀物之標記化合 物（2.00g、產率 75% )。 MS (FAB) m/z: 43 5 (M + H) + . O IR (ATR) vmax 29 3 2，1 690, 1 594，1 3 92，1 3 64，1 247, 1160，1 032，824, 770 cm]· 〔實施例77c〕l-{2-[{6-[(4-{4-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丁醯基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例77b獲得的化合物（470mg、1 .08mmol )溶 解於乙醇（5 m L )-水（5 m L )之混合溶劑，加入1 N氫氧化 鈉水溶液（1.62mL、1.62mmol)而於室溫攪拌。反應終了 〇 後’加入1N鹽酸水溶液後，使用二氯甲烷（3次）提取。 減壓餾除溶劑，將獲得的殘渣與1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶 -4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯（346mg、0.981mmol)溶解於 二氯甲院（10mL)，加入1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（ 375mg、1.96mmol)，於室溫攪拌14小 時。反應終了後’加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用二氯甲 院（3次）來提取。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。 減壓餾除溶劑後’殘渣使用N Η矽膠管柱層析純化後（展 -259- 201036964 開溶劑；己烷：乙酸乙酯=9 : 1-1 : 1-0 : 1、V/V)，以矽 膠管柱層析（展開溶劑；乙酸乙酯：甲醇=10 : 0-9 : 1、V/V) 純化，獲得呈白色固體之標記化合物（29 8mg、產率41% )。 MS (FAB) m/z: 742 (M + H) + . IR (KBr) vmax 3 3 47，2 93 4, 1 693, 1 5 99, 1 5 23, 1 1 7 5, 1 045, 770, 749, 703 cm·1 . 〔實施例 77d〕 l-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丁醯基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶- 4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使實施例77c獲得的化合物（ 280mg、_0.377mmol)溶 解於1，4-二噚烷（4mL)，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液 (0.94 3 mL、3.7 7mmol )、及甲醇（2mL )，於室溫攪拌 2 小時。反應終了後，減壓餾除溶劑而獲得粗製之1-(2-{甲基 [6_({4-[4-(甲基胺基）丁醯基]苄基}胺基）己醯基]胺基}乙 基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯3鹽酸鹽。使用獲得的 粗製物，依據實施例lie記載的方法，獲得呈白色固體之標 記化合物（50mg、產率13%)。 MS (FAB) m/z: 1318 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2929，1 729，1 647，1 5 99，1 3 5 9，1281， 1177，1 139，8 3 8，7 54 cm.1。 〔實施例7 8〕 l-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 -260- 201036964 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯基} 苄基）（甲基）胺基]己醯基K甲基）胺基]乙基}峨陡-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯
〇 〔實施例78a〕第三丁基 {4-[4-(羥基甲基）苯基]-4-側氧基 丁基}甲基胺甲酸酯 將文獻（Eur. J. Org. Chem·; EN; 8; 2 0.0 1; 1549)記載 的化合物[(4-溴苄基）氧基](第三丁基）二甲基矽烷（2.30g、 7.64mmol)溶解於四氫呋喃（7.6mL)，於-78°C加入1·6Μη-丁基鋰/己烷溶液（4.37mL、7.00mmol )，於同溫攪拌30 分鐘。再者，於-78°C 加入文獻（Bio. Org. Med. Chem.2004， Ο 1 2,5 1 47-5 1 60 )記載之化合物第三丁基 {4-[甲氧基（甲基） 胺基]-4-側氧基丁基}甲基胺甲酸酯（1.65g、6.36mmol )之 四氫呋喃溶液（7.6mL)，昇溫至室溫。反應終了後，加入 1N氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液（12.7mL、12.7mmol)。之 後，再加入1N鹽酸。再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用乙 酸乙酯提取，獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾 除溶劑，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化（展開溶劑；η-己 烷：乙酸乙酯=1: 1-1: 2、V/V)，獲得呈黃色油狀物之標 記化合物（1.29g、產率48%)。 -261- 201036964 MS (FAB) m/z: 3 0 8 (M + H) + . IR (ATR) vmax 3412，2975，2929，1 669，1 3 94，1365, 1161，1 1 3 6, 1 05 1,77 1 cm'1. 〔實施例78b〕l-{2-[{6-[(4-{4-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丁醯基}苄基）（甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例78a獲得的化合物（651mg、2.12mmol)溶解 於二氯甲烷（20mL)，冰冷下，加入三乙基胺（0.590mL、 4.24mmol )、及氯化甲院擴酿（ 0.245mL、3.18mmol) > 於室溫攪拌30分鐘。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，使用乙酸乙酯提取。獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。 減壓下餾除溶劑，獲得呈黃色油狀物之粗製4-{4-[(第三丁 氧基羰基）（甲基）胺基]丁醯基}苄基甲烷磺酸酯（851 mg)。 將獲得的粗製物（ 543 mg)與實施例2a獲得的化合物 (591mg、1.23mmol)溶解於乙腈（12mL)，加入 N，N -二 異丙基乙基胺（ 428mL、2.46mmol)，於室溫攪拌4小時。 反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用二氯甲烷提 取，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣使 用NH矽膠管柱層析純化（展開溶劑；n-己烷：乙酸乙酯=1 : 1-0:卜V/V)，獲得呈淡黃色油狀物之標記化合物（4 64mg、 產率4 9 % )。 MS (FAB) m/z: 770 (M + H) + . IR (液體薄膜）Vrnax 2937, 1688, 1521，1450, 1208, 1045, 874，770, 749, 703 cm·1. -262- 201036964 〔實施例 78c〕i-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]_5_(4_氟苯基）_1，3_噚唑啶-5_基] 乙基二氫螺[茚_丨，4，_哌啶]_2_基]氧基丨乙醯基）（甲基） 胺基]丁酿基}苄基）（甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例78b獲得的化合物（ 460mg、0.598mmol)溶 解於1，4-二曙烷（6niL)，冰冷下，加入4N鹽酸/二噚烷溶液 (1.49mL、5.98mmol)、及甲醇（lmL)，於室溫攬拌5小 Ο 時半。反應終了後，減壓下餾除溶劑獲得粗製之1-(2-{甲基 [6-(甲基{4-[4-(甲基胺基）丁醯基]苄基}胺基）己醯基]胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯3鹽酸鹽。使用獲得 的粗製物，依據實施例lie記載的方法，獲得呈白色固體之 標記化合物（1 0 1 mg、產率2 6 % )。 MS (FAB) m/z: 1 346 (M + H)+. IR (KBr) vmax 293 3，1 73 0，1 646，1 3 5 9，1281，1179, 1139，847，754，703 cm·、 ^ 〔實施例79〕 l-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]-1-羥 基丁基}苄基）（甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -263 - 201036964
將實施例78c獲得的化合物（58mg、0.043mmol)溶解 於甲醇（4mL)，加入氫化硼鈉（1.6mg、0.043mmol)， 於室溫攪拌30分鐘。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，使用二氯甲烷提取，獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。 減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（展 〇 開溶劑；乙酸乙酯：甲醇100 : 0-95 : 5、V/V)，獲得標記 化合物之粗製物。粗製物以逆相液體層析（XTerra Prep MS C18 OBD 5μιη30χ100ιηιη)(乙腈：0.1% 甲酸銨水溶液、10 : 9 0- 1 00 : 0、V/V )純化，獲得呈白色固體之標記化合物 (51mg、產率 88% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 4 8 (M + H) + .
IR (ATR) vmax 294 1，1 729, 1 645，1 3 5 8，1 2 8 0，1180, 1 1 39，847，75 1，70 3 cm·1 ° 〔實施例80〕 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -264- 201036964
〔實施例80a〕l-(2-{[6-({4-[(4-羥基丁基）（甲基）胺甲 醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯
將實施例1 5c獲得的化合物（1 1 8g、1.84mm〇l )溶解於 1，4-二噚烷（271111〇 ，加入4N鹽酸/二噚烷溶液（27mL、 1 lOmmol )，於室溫攪拌1 3小時。反應終了後，加入甲苯 (3〇mLx2 )後，減壓餾除溶劑，獲得呈黃色固體之粗製 4-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶- l-基}乙 基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺基）苯甲酸（1.483g)。 於獲得的粗製物（163 mg)中加入二氯甲烷（4mL )、 三乙基胺（〇.113mL、0.813mmol)、氯化三甲基乙酿 (0.03 72mL' 0.3 0 5 mmol)，於室溫擾拌40分鐘。之後，冰 冷下，加入文獻（J. 〇rg. Chem.; EN; 64; 20; 1999; 7515) 記載之化合物4-(甲基胺基）丁 -1-醇（63mg、0.61mmol)之 二氯甲烷溶液（4mL )，於室溫攪拌90分鐘。反應終了後， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用二氯甲烷（2次）提取，獲 得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的 殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（展開溶劑；η-己烷：乙酸乙 酯：甲醇=1: 1: 〇-〇: 1: 〇-〇: 9: 1、V/V/V)，獲得呈無 色油狀物之標記化合物（1 12mg、產率82% )。 -265- 201036964 MS (FAB) m/z: 672 (M + H) + . IR (ATR) vmax 293 3，1717，1 607，1521，1 206，1 060, 1 044, 83 2, 747, 703 cm'1. 〔實施例80b〕l-[2-(甲基{6-[(4-{甲基[4-(甲基胺基）丁基] 胺甲醯基}苯基）胺基]己醯基}胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯 基-2-基胺甲酸酯
將實施例80a獲得的化合物（107mg、0.159mmol)溶 解於二氯甲烷（6mL)，冰冷下，加入三乙基胺（0.044mL、 0.3 2mmo 1 )、及氯化甲焼擴酿（0.018mL、0.24mmol) > 於同溫度攪拌ίο分鐘。再於冰冷下，加入三乙基胺 (0.0 4 4 m L ' 0.3 2 m m ο 1 )、及氯化甲院擴酸(0.0 1 8 m L ' 0.24mmol)後，加入40%甲基胺/甲醇溶液（6mL)，於室 溫攪拌1 4小時。反應終了後，減壓下餾除溶劑，獲得的殘 渣使用NH矽膠管柱層析純化（展開溶劑：η-己烷：乙酸乙 酯：甲醇=1: 1: 〇-〇: 1: 0-0: 9: 1、V/V/V)，獲得呈無 色油狀物之標記化合物（84mg、產率77% )。
MS (FAB) m/z: 685 (M + H) + . IR (ATR) vmax 293 0，1714，1 60 5，1 448，1221，1 206， 1 043，83 1, 747, 702 cm·1· 〔實施例 80c〕 雙 （三氟 甲基） 苄 醯基]-5-(4-氟苯基 ）-1,3-曙唑啶 -5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丁基}(甲基）胺甲醯基]苯基丨胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -266- 201036964 使用實施例80b獲得的化合物（84mg)，依據實施例lie 記載的方法，獲得標記化合物之游離體。 使用獲得的標記化合物之游離體，依據實施例1 3e記載 的方法’獲得呈白色固體之標記化合物（53mg、產率31% )。 MS (FAB) m/z: 1361 (M + H)+ (游離體）· IR (KC1) vmax 3414，2936，1 724，1 63 7，1 3 60，1 282, 1 1 3 8,848,760,702 cm·1。 〔實施例8 1〕
甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]-1-羥 基丁基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4 -基
聯苯基-2-基胺甲酸酯
使用實施例77d獲得的化合物（99mg、0.075mmol)， 依據實施例79a記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (41mg、產率 41%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 20 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2930，1 73 2，1 644，1 522，1 3 5 9，1281， 1 1 39,847，754,703 cm*1 〔實施例8 2〕 -267- 201036964 l-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯基} 胺基）苯基]胺基}己醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例 82a〕N-(4-胺基苯基）-4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丁醯
使實施例63e獲得的化合物（163mg、0.206mmol)與 苯-1，4-二胺（lllmg、1.03mmol)懸浮於二氯甲烷（8mL) -乙腈（8mL)之混合溶劑，加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺鹽酸鹽（59_0mg、0.309mmol)、及三乙基 胺（ 0.057mL、0_41mmol)，於室溫攪拌3小時。再者，加 入1-乙基-3-(3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (59.0mg、0.309mmol)、及 4-N，N-二甲基胺基吡 d定（0.5mg、 0.0 04mmol )，於室溫攪拌13小時。反應終了後，將飽和碳 酸氫鈉水溶液加到反應液中，再加入二氯甲烷（2次）作分 液。以無水硫酸鈉乾燥獲得的有機層，減壓餾除溶劑。殘 -268- 201036964 渣使用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1:1-0:1、 V/V)，獲得呈淡桃色固體之標記化合物（141mg、產率78 % )。 MS (FAB) m/z: 884 (M + H) + . IR (KBr) vmax 2932，1 649，1515，1 3 5 9, 1 28 1，1181， 1138，8 3 8, 75 8, 682 cm-1 .
〔實施例 82b〕l-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-嗶唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丁醯基}胺基）苯基]胺基}己醯基）（甲基）胺基]乙基}哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例82a獲得的化合物（142mg、0.161mmol) 與實施例4g獲得的化合物（79mg、0.17mmol)，依據實施 例1 m記載的方法，獲得標記化合物之游離體。使用獲得的 標記游離體，依據實施例13e記載的方法，獲得呈白色固體 之標記化合物（28mg、產率12%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 3 3 (M + H) + . IR (KBr) vmax 3417，2 93 4，1 725，1 644，1513，1 3 60, 1 282，1138，8 3 7，760 cm·1 ° 〔實施例8 3〕 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-嗶唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯 基Η甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶 -269- 201036964 -4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯
〔實施例83a〕第三丁基（4_胺基苯基）甲基胺甲酸酯 使N-甲基-4-硝基苯胺（2.08g、13.7mmol)溶解於四 氫呋喃（137mL)，加入二-第三丁基二碳酸酯（3.58g、 16.4mmol)、及 4-N、N-二甲基胺基吡啶（33mg、0.27mmol)， 於5 0 °C攪拌2小時。反應終了後，加入乙酸乙酯後，使用飽 和碳酸鉀水溶液（2次）及飽和食鹽水將有機層洗淨。減壓 下餾除溶劑，獲得粗製之甲基（4-硝基苯基）胺甲酸第三丁酯 (3.49g)。將獲得的粗製物（3.30g)溶解於乙酸乙酯（65mL) -甲醇（65mL)之混合溶劑，加入10%鈀-碳（3 3 0mg)， 氫氣雰圍下，於室溫攪拌13小時。反應終了後，反應溶液 經賽利特過濾。濾液於減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣以矽 膠管柱層析純化，獲得呈白色固體之標記化合物（1 .90g、 產率6 6 % )。 MS (FAB) m/z: 222 (M) + . IR (KBr) vmax 3443，3354，1678，1519，1366，1148，974, 8 60，831，57 1 cm*1. 〔實施例83b〕l-(2-{[6-({4-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基] 苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2- 201036964 基胺甲酸酯 使用實施例83a獲得的化合物（189mg、0.852mmol ) 與實施例4g獲得的化合物（198mg、0.426mmol)，依據實 施例18b記載的方法，獲得呈黃色固體之標記化合物 (266mg、產率 93 % )。 MS (FAB) m/z: 672 (M + H) + . IR (ATR) vmax 2929，1 68 8，1 63 3，1 3 63，1 204，1147, 1 042, 824, 747, 702 cm'1.
〔實施例83c〕苄基 {6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧 基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}{4-[(第三 丁氧基羰基）（甲基）胺基]苯基}胺甲酸酯 將83b獲得的化合物（ 257mg、0.383mmol)溶解於二 氯甲院（4mL)，加入二乙基胺（107mL、0.766mmol)、 苄基氯碳酸酯（〇.〇82mL、0.58mmol )，於50°C攪拌2小時。 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用二氯甲烷提取（3次），獲 得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將獲得 的殘渣溶解於四氫呋喃（4mL)，加入55%氫化鈉/石蠟 (25.0mg ' 0.5 7 3mmol )、苄基氯碳酸酯（0.0 8 2 m L、 0.5 8mmol )並攪拌。反應終了後，將飽和碳酸氫鈉水溶液 加到反應液中’再加入二氯甲烷作分液。分離獲得的有機 層’以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠 管柱層析純化，獲得呈褐色油狀物之標記化合物（2 3 5 m g、 產率76% )。 MS (FAB) m/z: 8 06 (M + H) + . -271- 201036964 IR (ATR) vmax 2934，1 697，1515，1 3 65, 1 3 0 1，1 206, 1 1 49, 1 044, 750, 70 1 cm1. 〔實施例83d〕苄基 {6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧 基]哌啶-l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}[4-(甲基胺 基）苯基]胺甲酸酯 使用實施例83c獲得的化合物（204mg、0.253mmol )， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記化 合物（134mg、產率75% )。 MS (FAB) m/z: 706 (M + H) + . IR (ATR) vmax 293 4，1 693, 1 5 2 1，1 448，1 404，1 2 84, 1 205, 1 043, 748, 699 cm'1. 〔實施例 83e〕l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3- [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丁醯基}(甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例83d獲得的化合物（1 13mg、0.160mmol )與 實施例63e獲得的化合物（116mg、0.146mmol)溶解於二 氯甲烷（3 mL)，加入1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（56mg、0.292mmol)及4-N，N-二甲基胺基吡啶 (0.4mg、3μίη〇1 )，於室溫攪拌3小時。反應終了後，將飽 和碳酸氫鈉水溶液加到反應液中，再加入乙酸乙酯（3次） 作分液。獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑， 獲得呈白色固體之粗製苄基 {6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲 -272- 201036964 醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6 -側氧基己 基}{4-[{4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯 基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基卜2，3-二氫螺[茚 -1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯基}(甲基） 胺基]苯基}胺甲酸酯（180mg、產率76%)。 將獲得的粗製物（165mg、0.111 mmol)溶解於乙酸乙 酯（4mL )-甲醇（4mL )之混合溶劑’加入1〇 %鈀-碳 (165mg)，氫氣雰圍下，於室溫攪拌2小時。反應終了後， 〇 反應溶液以賽利特過濾。濾液減壓下餾除溶劑’獲得的殘 渣使用NH矽膠管柱層析（展開溶劑；己烷：乙酸乙酯：甲 醇=1: 1: 0-0: 10: 0-0: 9: 1、V/V/V)及逆相液體層析 (XTerra Prep MS C18 OBD 5μιη 30xl〇〇mm)(展開溶劑； 乙腈：0.1%甲酸銨水溶液=10: 90-100: 〇、v/v)純化， 獲得標記目的化合物（lOlmg、產率68%)。 MS (FAB) m/z: 1 347 (M + H) + .
IR (KBr) vmax 293 3,1 73 2,1 647,1 522,1 3 5 9,1 2 1 8 1,1 1 39, 9 04,8 3 7,7 5 5,7 02 cm·1 ° 〔實施例84〕 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丁醯 基}(甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -273 - 201036964
使用實施例83e獲得的化合物（i〇lmg、0.075inmol)， 依據實施例1 3 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（73mg、產率69% )。
MS (FAB) m/z: 1 3 47 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 3422，2934，1 728，1 649，1512，1 282, 1 1 3 8, 848, 75 3, 703 cm·1 ° 〔實施例8 5〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-3-氯苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例85a〕第三丁基 {3-[(4-胺基-2-氯苄醯基）（甲基） 胺基]丙基}甲基胺甲酸酯 使用4-胺基-3-氯苯甲酸（401mg、2.35mmol)與甲基 -274- 201036964 [3-(甲基胺基）丙基]胺甲酸第三丁酯（473mg、2.35mmol)， 依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (621mg、產率 75% )。 MS (FAB) m/z: 3 5 6 (M + H) + . IR (ATR) vmax 3 3 49，297 5，293 1，1 677，1 602，1 3 96, 1161，1 1 3 6, 1 087, 823 cm1· 〔實施例85b〕l-(2-{[6-({4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-3-氯苯基}胺基）己醯基](甲基） ^ 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例85a獲得的化合物（I49mg、0.420mmol) 與實施例4g獲得的化合物（163mg、0.351mmol)，依據實 施例18b記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (1 66mg、產率 59% )。 MS (FAB) m/z: 8 05 (M + H) + . IR (KBr) vmax 3 3 3 9，2934，1731，1 693, 1 63 1，1 607, 1 52 1, 1 207, 1 045，749 cm'1.
〔實施例85c〕l-{2-[{6-[(3-氯-4-{甲基[3-(甲基胺基）丙基] 胺甲醯基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基 聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例85b獲得的化合物（I60mg、0.199mmol)， 依據實施例83d記載的方法，獲得標記化合物（125 mg、產 率 89% )。 MS (FAB) m/z: 705 (M + H) + . IR (ATR) vmax 2942，1721，1 627，1 607，1 520，1449, -275 - 201036964 1 222，1 207，1 045，749 cm·1. 〔實施例 85d〕l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]_5_(4_氟苯基）_1，3_噚唑啶-5_基] 乙基}-2,3 -二氫螺[茚- i,4，·哌啶]_2_基；j氧基}乙醯基）.（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-3-氯苯基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基_2_基胺甲酸酯三鹽酸鹽 經由實施例85c獲得的化合物（92.0mg、0.130mmol) 與實施例lj獲得的化合物（l〇8mg、0.156mmol)，依據實 施例8 0c記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (65mg、產率 34% )。 MS (FAB) m/z: 1381 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 3 42 1, 293 6, 1 726, 1 64 1, 1 3 60, 1 282, 1139,848,760,702 cm·1。 〔實施例8 6〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3 -噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(異丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例86a〕第三丁基[3-(異丙基胺基）丙基]甲基胺甲酸 -276- 201036964 酯 將（3 -羥基丙基）甲基胺甲酸第三丁酯（ 430mg、 2.27 mmol)溶解於二氯甲烷（5 mL)，冰冷下，加入三乙 基胺（ 0.633mL、4.55mmol)與氯化甲烷磺醯（〇.262mL、 3.41mmol)於同溫攪拌10分鐘。再加入異丙基胺（i.3g、 2 3 mmol )後，於室溫攪拌隔夜。反應終了後，力卩入飽和碳 酸氫鈉水溶液，使用二氯甲烷（3次）提取，獲得的有機層 以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣使用NH Ο 矽膠管柱層析純化（展開溶劑；η -己烷：乙酸乙酯=9: 1-1: 1、V/V)，獲得標記化合物（362mg、產率73% )。 MS (FAB) m/z: 231 (M + H) + . IR (ATR) vmax 2974, 1 686, 1 393，1 364，1151，1 040, 934, 7 7 1 , 5 5 3, 5 27 cm'1 . 〔實施例86b〕l-(2-{[6-({4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(異丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
將實施例15c獲得的化合物（1 18g、1.84mmol)溶解於 1，4-二噚烷（271111：)，加入4N鹽酸/二噚烷溶液（27mL、 1 lOmmol )，於室溫攪拌1 3小時。反應終了後，加入甲苯 (3 0mLx2 )後，減壓餾除溶劑，獲得呈黃色固體之粗製 4-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶- l-基}乙 基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺基）苯甲酸（1.4 8 3 g)。於 獲得的粗製物（345mg)中加入二氯甲烷（4mL)、三乙基 胺（ 0.548mL、3.94mmol)、氯化三甲基乙醯（0_106mL、 -277 - 201036964 0.867mmol)，於室溫攪拌l〇分鐘。再者，加入實施例86a 獲得的化合物（ 272mg、1.18mmol)，於80°C攪拌3日。反 應終了後’將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應液中，再加入 二氯甲烷（3次）作分液。分離獲得的有機層，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化， 獲得標記化合物（152mg、產率31%)。 MS (FAB) m/z: 799 (M + H) + . IR (ATR) vmax 293 3，1 6 86，1 607，1 43 8，1 206，1152, 1 043, 8 3 1, 74 8，7 0 3 cm'1. 〔實施例86c〕1-{2-[{6-[(4-{異丙基[3-(甲基胺基）丙基]胺 甲醯基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基 聯苯基-2-基胺甲酸酯 經由實施例86b獲得的化合物（140mg、0.175mmol )， 依據實施例83 d記載的方法，獲得標記化合物（73 mg、產率 60% )。 MS (FAB) m/z: 699 (M + H) + . IR (ATR) vmax 2941，1715，1610，1 524，1 449，1 207, 1 04 5，829, 748, 702 cm·1. 〔實施例 86d〕 雙 （三氟 甲基）苄 醯基]-5-(4-氟苯基 ）-1,3-噚唑啶 -5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(異丙基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}•乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 經由實施例86c獲得的化合物（51mg、〇.〇73mmol)與 -278- 201036964 實施例lj獲得的化合物（l〇lmg、〇.146mmol)，依據實施 例8 0c記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物（92mg、 產率85% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 75 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 3422，293 6，1 726，1 645，1 3 59，1 282, 1 1 38，84 8，75 3，703 cm·1 〇 〔實施例8 7〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-l，3-Df唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲氧基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例87a〕第三丁基 [3-(甲氧基胺基）丙基]甲基胺甲酸 酯 將（3 -羥基丙基）甲基胺甲酸第三丁酯（551 mg、 2.92mmol)溶解於二氯甲烷（15mL)，冰冷下，加入三乙 基胺（0.811mL、5.83mmol)與氯化甲烷磺醯（ 0.3 3 7mL、 4.38mmol )，於同溫攪拌3 0分鐘。反應終了後，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，使用二氯甲烷提取，獲得的有機層以無 水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣使用矽膠管 -279- 201036964 柱層析純化（展開溶劑；η-己烷：乙酸乙酯=1 : 1-0 : 1、 V/V)，進行短通（short pass )，獲得呈無色油狀物之粗製 3- [(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]丙基甲烷磺酸酯。將獲 得的粗製物溶解於乙醇（1 5mL )，加入N，N-二異丙基乙基 胺（5.07mL、29.2mmol )、甲氧基胺鹽酸鹽（2.4 3 g、 29.2mmol )，於5 0°C攪拌1 4小時。反應終了後，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，使用二氯甲烷提取，獲得的有機層以無 水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣使用NH矽膠 管柱層析純化（展開溶劑；η-己烷：乙酸乙酯：甲醇= 9:1: 0-0: 1: 0-0: 9: 1、V/V/V)，獲得標記化合物（ 362mg、 產率19% )。 MS (FAB) m/z: 219 (M + H) + . IR (ATR) vmax 297 5，293 4，1 6 8 5，1 3 92，1 3 65，1150, 1 04 8，87 7, 77 1 cm·1 · 〔實施例87b〕l-(2-{[6-({4-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]丙基}(甲氧基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例15c獲得的化合物（1 1 8g、1 .84mmol )溶解於 1,4-二噚烷（27mL )，加入4N鹽酸/二噚烷溶液（2 7 mL、 1 lOmmol )，於室溫攪拌13小時。反應終了後，加入甲苯 (30mLx2 )後，減壓餾除溶劑，獲得呈黃色固體之粗製 4- ({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶-1-基}乙 基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺基）苯甲酸（ 1.483g)。於 獲得的粗製物（3 70mg )與實施例87a獲得的化合物 201036964 (115mg、0.527mmol)之二氯甲烷溶液中加入三乙基胺 (0.2 2 0 m L ' 1 . 5 8 mmo 1 )、及溴化2 -氣-1-甲基D比陡鑰 (2 0 2 m g、0 · 7 9 1 m m ο 1 )，於 5 0 °C 攪拌 M、時。反應終 了後， 將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應液中，再加入二氯甲烷（3 回）作分液。分離獲得的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶劑。殘渣使用ΝΗ矽膠管柱層析純化（展開溶劑；η-己烷：乙酸乙酯：甲醇=1 : 1 ·· 0-0 : 1 : : 9 : 1、V/V/V)，
獲得呈無色油狀物之標記化合物（138mg、產率33% )。 MS (FAB) m/z: 787 (M + H) + . IR (ATR) vmax 2932，1 690，1 603，1521，1 3 93，1 205, 1155，1 044, 83 1，751 cm'1. 〔實施例87c〕l-{2-[{6-[(4-{甲氧基[3-(甲基胺基）丙基]胺 甲醯基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基 聯苯基-2_基胺甲酸酯 將實施例87b獲得的化合物（130mg、0.165mmol )溶 解於1，4,二噚烷（1.6m)-甲醇（1.6mL)之混合溶劑，加入 ^ 4N鹽酸/二噚烷溶液（0.412mL、1.65mmol)，於室溫攪拌4 小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用二氯 甲烷（3次）提取，獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓 下餾除溶劑，獲得的殘渣經由NH矽膠管柱層析純化，獲得 呈無色油狀物之標記化合物（48mg、產率42% )。 MS (FAB) m/z: 6 8 7 (M + H) + . IR (ATR) vmax 293 5，1716，1 605，1 5 23，1 225，1061， 1 045, 832，751，703 cm'1. -281 - 201036964 〔實施例 87d〕 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5.(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[節- l，4’ -峨卩定卜2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲氧基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}乙基）峨啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 使用實施例87c獲得的化合物（47mg、0_068mmol)， 經由實施例1 j獲得的化合物（7 1 m g、0 · 1 0 m m ο 1 )，依據實 施例8 0 c記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (70mg、產率70%)。 〇 MS (FAB) m/z: 1 3 63 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 3 42 1，293 5，1 727, 1 647，1 3 60，1 28 2, 1 1 3 8, 84 8, 7 5 3, 7 03 cm·1 〇 〔實施例8 8〕 l-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺基]-2 -側氧基乙基} -1，3 -噻唑-2 -基）胺基]U 己醯基}(甲基）胺基]乙基丨哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸 酯三鹽酸鹽
〔實施例88a〕1-{2-[{6_[(胺基亞硫醯基）胺基]己醯基}(甲 -282- 201036964 基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
將6-[(胺基亞硫醯基）胺基]己酸甲酯（335mg、 1.64mmol)溶解於甲醇（1〇mL)，加入^氫氧化鈉水溶液 (2.46mL、2.46mmol)，於室溫攪拌4小時。反應終了後加 入1N鹽酸（2.46mL、2.46mmol)後，減壓下餾除溶劑。將 獲得的殘瘡溶解於二氯甲烷，加入^[2-(甲基胺基）乙基]哌 啶-4 -基聯苯基-2-基胺甲酸酯（ 578mg、l.64mmol) 、1-乙基-3-( 3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（469mg、 2.46 mmol)、及三乙基胺（〇.342mL、2_46mmol)，於室 溫攪拌隔夜。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使 用二氯甲烷（3次）提取，獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。 減壓下餾除溶劑’獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（展 開溶劑；η -己烷：乙酸乙酯：甲醇=1: 1: 〇-〇: 10: 〇·〇: 9: 1、V/V/V)’獲得標記化合物（291mg、產率34%)。 MS (FAB) m/z: 526 (M + H) + . IR (KBr) vmax 3 3 08，293 3，1 728，1 626，1521，1449, 1 207，1 044，749, 703 cm·1· 〔實施例88b〕乙基[2-({6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基） 氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基}胺 基）-1,3-噻唑-4-基]乙酸酯 將實施例88a獲得的化合物（ 503mg、0.958mmol)溶 解於乙醇（10mL)，再加入4 -氯-3 -側氧基丁酸乙酯 (0.143mL、1.054mmol)，於 80°C 攪拌 2小時。反應終 了後， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用二氯甲烷（3次）提取，獲 -283- 201036964 得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得的 殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（展開溶劑；n-己烷：乙酸乙 酯：甲醇=1 : 1 : : 1 : 0-0 ·· 9 : 1、V/V/V)，獲得呈黃 色油狀物之標記化合物（594mg、產率98%)。 MS (FAB) m/z: 63 6 (M + H)+. IR (ATR) vraax 2934，1 728，1 629，1519，1 448，1 204, 1145，1 042, 747, 702 cm*1 . 〔實施例88c〕l-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲 基）胺基]丙基}(甲基）胺基]-2-側氧基乙基}-1，3-噻唑-2-基） 胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺 甲酸酯 使用實施例88b獲得的化合物（261mg、0.41 lmmol)， 使用文獻（J. Med. Chem.; ΕΝ; 1999，33，97)記載之化合 物甲基[3-(甲基胺基）丙基]胺甲酸第三丁酯（124mg、 0.616mmol)，依據實施例88a記載的方法，獲得標記化合 物（91mg、產率 28% )。 MS (FAB) m/z: 792 (M + H) + . IR (ATR) vmax 293 5，1 692，1 637，1 5 23，1449，1207, 1 1 6 1, 1 045, 749，702 cm·1 . 〔實施例 88d〕 l-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺基]-2-側氧基乙基}-1 ,3-噻唑-2-基）胺 基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲 -284- 201036964 酸酯三鹽酸鹽 使實施例lj獲得的化合物（91mg、0.130mmol)溶解於 二氯甲院（4mL) ’ 添加三乙基胺（0.0303mL、0.218mmol)、 及氯化三甲基乙醯（〇.〇146mL、0.120mmol)，於室溫攪拌 30分鐘。於反應液中加入實施例8 8c獲得的化合物（87m g、 0. 11mmol)之1，4-二噚烷（2mL)-甲醇（lmL)溶液中加入 4N鹽酸/二噚烷溶液（27pL、1 . lmmol )，於室溫攪拌4小時 後，加入溶劑減壓餾除所獲得的殘渣，於室溫攪拌隔夜。 〇反應終了後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應液中，再使 用二氯甲烷（3次）提取。分離獲得的有機層，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（展 開溶劑；己烷：乙酸乙酯：甲醇=1: 1: 0-0: 1: 0-0: 9: 1、 V/V/V )，獲得標記化合物之游離體之粗純化物。將其 以逆相液體層析純化（XTerra Prep MS C18 OBD 5μιη 30x100mm)(展開溶劑；乙腈：0.1%甲酸銨水溶液= ι〇: 90- 1 00 ： 0 ' V/V )，獲得標記化合物之游離體。於獲得的 〇 ^ 標記化合物之游離體中加入4Ν鹽酸/二Df烷溶液後，減壓濃 縮，獲得呈白色固體之標記化合物（25 mg、產率Ιό%)。 MS (FAB) m/z: 1 3 6 8 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 3422，293 5，1 725, 1 644，1 3 60，1 282, 1139，753，704，682 crn'i。 〔實施例8 9〕 l-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）_i，3 -噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 -285 - 201036964 氫螺[茚-1，4’ -哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基-2-噻吩基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例89a〕5-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-甲基噻吩-2- Ο 羧酸 將實施例30b獲得的化合物（1.81g，6.68mmol)溶解 於甲醇（27mL )，加入1N氫氧化鈉水溶液（26.7mL， 26.7mmol )，於5 0 攪拌1 9 · 5小時。於反應液追加1 N氫 氧化鈉水溶液（26.7mL，26.7mmol) ’於50 °C攪拌24小 時。減壓下，餾除甲醇獲得的殘渣中加入水、乙酸乙酯， 以水提取（x2)。獲得的水層以1N鹽酸調整至PH1，以乙 酸乙酯提取（X 2 )後，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水 I ^ 硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣以甲苯（x 2 ) 共沸，獲得呈白色固體之標記目的化合物（l.23g，產率62 % )。 'H NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ): δ 1.48 (9Η, s), 2.35 (3H, s), 6.38 (1H, s), 10.79 (1H, brs), 12.29 (1H, brs). MS (APCI) m/z: 25 8 (M + H) + . 〔實施例8 9b〕第三丁基 （2-[({5-[(第三丁氧基羰基）胺 -286- 201036964 基]-3-甲基噻吩-2-基}羰基）（甲基）胺基]乙基}甲基胺甲酸 酯
將實施例89a獲得的化合物（ 600mg，2.33mmol)、及 文獻（J.Med.Chem.1990，33，97.)記載的甲基[2-(甲基胺 基）乙基]胺甲酸第三丁酯（ 439mg，2.33 mmol)溶解於二氯 甲烷（23mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（ 670mg，3.50mmol)、及4-二甲基胺基啦D定 (1 4 m g，0.1 1 7 m m ο 1 )，於室溫擾拌1 . 5小時。將溶劑減壓 餾除所獲得的殘渣中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯提取後，以 飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減 壓餾除所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯=1 : 1、V/V )，獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物 (7 5 7mg，產率 79% )。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.45 (9Η, s), 1.51 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 3.5 9-3.64 (2H, m), 6.28 (1H, s), 6.96 (1H, brs). MS (APCI) m/z: 428 (M + H) + . 〔實施例89c〕第三丁基 （2-{[(5-胺基-3-甲基噻吩-2-基） 羰基](甲基）胺基}乙基）甲基胺甲酸酯 將實施例89b獲得的化合物（350mg，〇.819mmol)溶 解於二氯甲烷（8mL)，冰冷下，加入三氟乙酸（4mL )， 於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣以甲苯 (x2 )共沸。將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷（8mL )，加 入三乙基胺（〇.569mL，4.10mmol)、及二-第三丁基二碳 -287- 201036964 酸酯（2 1 5 mg ’ 0 · 9 8 3 mmol )，於室溫攪拌2小時。將溶劑 減壓餾除所獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯=1 : 2、V/V )，獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物 (267mg，產率 100% )。 'H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.45 (9Η, s), 2.14 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.3 9 -3.46 (2H, m), 3.5 8 -3.63 (2H, m), 3.87 (2H, brs), 5.91 (1H, s). MS (APCI) m/z: 3 2 8 (M + H) + . 〔實施例89d〕l-(2-{[6-({5-[{2-[(第三丁氧基羰基）（甲基）0 胺基]乙基}(甲基）胺甲醯基]'4 -甲基噻吩-2-基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例4g獲得的化合物（210mg，0.450mmol)、 及實施例89c獲得的化合物（134mg，0.4Ο9mmol)溶解於 二氯甲烷（4mL)，加入乙酸（79μί)、及氫化三乙醯氧 基硼鈉（130mg，0_614mmol)，於室溫12小時攪拌。於 反應液中加入氫化硼鈉（16mg，〇.409mmol)，於室溫攪 拌1小時。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管 柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1: 1-乙酸乙酯：甲醇= 50: 1、V/V )，獲得呈淡黃色固體之標記目的化合物（153mg， 產率49% )。 XU NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.40- 1.45 (2Η, m), 1.45 (9Η, s), 1.62- 1.69 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.24-2.3 6 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.6 8-2.74 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.94 (1.3H, s), 3.00 (1.7H, s), 3.08-3.12 -288- 201036964 (5H, m), 3.3 6-3.4 9 (4H, m), 3.5 6-3.63 (2H, m), 4.06-4.11 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 ( 1 H, m), 7.34-7.3 8 (3H, m), 7.42-7.43 (1 H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.0 8 - 8.1 1 (1 H, m). MS (APCI) m/z: 777 (M + H) + . 〔實施例89e〕l-[2-(甲基{6-[(4-甲基-5-·{甲基[2-(甲基胺 基）乙基]胺甲醯基}噻吩-2-基）胺基]己醯基}胺基）乙基]哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
將實施例89d獲得的化合物（153mg，0.201mmol)溶 解於2N鹽酸-甲醇（2.01mL，4.01mmol)，於室溫攪拌2 小時。反應液中加入甲苯，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣 溶解於乙酸乙酯，加入1N氫氧化鈉水溶液作成pHIO。以 乙酸乙酯提取（x2)，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾 除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 甲醇=100: 0-二氯甲烷：甲醇=10: 1、V/V)，獲得呈白 色固體之標記目的化合物（122mg，產率92% )。 lU NMR (CDC13，400MHz): δ 1.40-1.44 (2Η, m), 1.52- 1.5 7 (2Η, m), 1.63 - 1.68 (6H, m), 1.89- 1.95 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.27-2.3 5 (4H, m), 2.43-2.49 (4H, m), 2.68 -2.7 5 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.94 (1.1H, s), 3.00 (1.9H, s), 3.07-3.13 (4H, m), 3.38 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.49 ( 1 H, m), 3.58 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-4.08 (1 H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.60 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 ( 1 H, m), 7.35-7.38 -289- 201036964 (3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.1 1(1H, m). MS (APCI) m/z: 677 (M + H) + . 〔實施例 89f〕 l-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]乙基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基-2-噻吩基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例89e獲得的化合物（122mg，0.184mmol)， 依據實施例1 1 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（121mg，產率49% )。 MS (FAB) m/z: 1 3 5 3 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2930，173 1，1646，1512，1449，1359，1281， 118 1，1139，754 cm·1 〇 〔實施例90〕 l-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5·雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-i，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]乙 基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基-2-噻吩基}(甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
-290- 201036964 〔實施例9 0a〕第三丁基 {5-[{2-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基]乙基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基噻吩-2-基}甲基胺甲酸 酯 於實施例89b獲得的化合物（ 407mg，〇.952mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺溶液（3mL )中，冰冷下，加入氫化鈉 (50mg> 55% ' 1.14mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於反 應液中加入碘甲烷（0.119mL，l.90mmol)，於室溫攪拌
〇 2.5小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，有機層依序以水（X 3 )、 飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除 所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯= 1 : 1、V/V )，獲得呈白色固體之標記目的化合物（418mg， 產率99% )。 lU NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.45 (9Η, s), 1.54 (9Η, s), 2.20 (3H, s), 2.85 (3H, s)5 3.10 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 3.61-3.64 (2H, m), 6.24 (1H, s). MS (APCI) m/z: 442 (M + H) + . 〔實施例90b〕第三丁基甲基[2-(甲基{[3-甲基- 5-(甲基胺 基）噻吩-2-基]羰基}胺基）乙基]胺甲酸酯 依據實施例89c記載的方法，使用實施例90a獲得的 化合物（418mg，0.947mmol )、三乙基胺（0.6 5 8mL， 4.74mm 〇.1)、及二-第三 丁基二碳酸酯（248mg，1.14mmol)， 獲得呈黃色油狀物之標記目的化合物（319mg，產率99%)。 *Η NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.45 (9Η, s), 2.17 (3Η, s), 2.85 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41-3.46 (2H, m), -291- 201036964 3.59- 3.63 (2H, m), 3.98 (1H, brs), 5.73 (1H, s). MS (APCI) m/z: 342 (M + H) + . 〔實施例90c〕l-[2-(甲基{6-[甲基（4·甲基- 5- {甲基[2-(甲 基胺基）乙基]胺甲醯基}噻吩-2-基）胺基]己醯基}胺基）乙基] 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 依據實施例89d記載的方法，使用實施例4g獲得的化合 物（240mg’ 0.515mmol)、實施例90b獲得的化合物（I60mg， 0.469 mmol)、乙酸（91μί)、氫化三乙醯氧基硼鈉（149mg， 0.704mmol )、及氫化硼鈉（18mg，〇.469mmol),獲得粗 製之胺基化體（189mg)。 依據實施例89e記載的方法，使用獲得的粗製胺基化 體、及2N鹽酸-甲醇（2.3 9mL，4. 7 8 mmo 1 )，獲得呈白色 固體之標記目的化合物（149mg，產率42% )。 H NMR (CDC13，400ΜΗζ): δ 1.3 2- 1.3 7 (3 Η, m), 1.59- 1.69 (6Η, m), 1.88- 1.94 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.24-2.34 (4H, m), 2.43-2.48 (5H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.88 (3H, s), 2.93 (1H, s), 3.00 (2H, s), 3.08 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 3.3 5 - 3.3 9 ( 1 H, m), 3.45 -3.49 ( 1 H, m), 3.5 7-3.60 (2H, m), 4.72 (1H, brs), 6.58-6.62 ( 1 H, m), 7.11-7,15 (2H, m), 7.20-7.26 ( 1 H, m), 7.34-7.3 8 (3 H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.10(lH, m). MS (APCI) m/z: 691 (M + H) + 〔實施例 90d〕 l-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3- - 292- 201036964 [3，5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]乙基}(甲基）胺甲醯基]-4-甲基-2-噻吩基}(甲基）胺基] 己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸 酯 使用實施例90c獲得的化合物（149mg，0.216mmol)， 依據實施例lie記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（217mg，產率73% )。 〇 MS (FAB) m/z: 1 3 5 3 (M + H)+. IR(KBr)vmax 2930，1731，1646，1512，1449，1359, 1281， 1181，1139，754 cm-1 ° 〔實施例9 1 ] l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(3-溴-4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺 基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} ^ 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例91a〕2 -溴-1-氟-4·(丙-1-烯-2-基）苯 將1-(3 -溴-4-氟苯基）乙酮（5.0g、23.0mmol)溶解 於甲苯（100mL)，冰冷攪拌下，滴入3.0M氯化甲基鎂/ -293- 201036964 四氫呋喃溶液（11.5mL、34.6mmol)，氮氣雰圍下，於室 溫攪拌1小時。之後，冰冷攪拌下，加入乙酸（1 mL )並 於加熱回流下攪拌4小時。反應終了後，冰冷攪拌下，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入乙酸乙酯作分液。分離獲 得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓下，餾除溶劑。殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯= 50: 1、V/V)，獲得呈無色油狀物質之標記化 合物（2.06g、產率42% )。 *H HMR (CDC 13, 5 00MHz) : δ 2.1 (3Η, s), 5.1 (1H, s), 5.3 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m ). 〔實施例91b〕3 - (3-溴-4-氟苯基）丁 - 3-烯-1-醇 將分子篩 4A(3.14g)、三氟化硼二乙基醚錯合物 (2_16mL、17.5mmol)加到二氯甲烷（31mL)，於室溫攪 拌1小時。之後，於-5度加入三聚甲醛（〇.46g、14.6mmol )、 實施例91a獲得的化合物（3.14g、14.6mmoI )，於同溫攪 拌1 8小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加 入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，餾除溶劑。殘渣使用 矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1 - 3 : 1、V /V )， 獲得呈無色油狀物質之標記化合物（1.24g、產率35% )。 *H HMR (CDCI3, 400MHz) : δ 1.3-1.4 (1H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 5.2 (1H, s), 5.4 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m). -294- 201036964 〔實施例91c〕{〔 3- ( 3-溴-4-氟苯基）丁 - 3-烯-1-基〕氧 基}(第三丁基）二甲基矽烷 將實施例91b獲得的化合物（2.17g、8.85mmol)溶解 於二氯甲烷（33mL )，冰冷攪拌下，加入咪唑（0.90g、 13.3111111〇1)、第三丁基（氯）二甲基矽烷（1.6(^、10.6111111〇1)， 氮氣雰圍下，於室溫攪拌20小時。反應終了後，加入水， 再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，餾除溶劑。殘渣 Ο 使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯= 50: 1、V/V )， 獲得呈無色油狀物質之標記化合物（3.02g、產率95% )。 !H HMR (CDC13 , 4 0 0MHz) : δ 0.0 (6Η, s), 0.9 (9H, s), 2.6-2.7 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 5.1 (1H, s), 5.3 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m). 〔實施例91d〕（2R)-2-(3-溴-4·氟苯基）-4-{〔第三丁 基（二甲基）矽烷基〕氧基} 丁 -1,2-二醇 將實施例91c獲得的化合物（2.62g、7.29mm〇l )溶解 〇 W 於第三丁醇/水=1/1之混合溶劑（130mL)，冰冷攪拌下， 力口入AD-mix-p( 14.6g)，於水浴攪拌16小時。反應終了 後，加入飽和硫代硫酸鈉、水，再加入乙酸乙酯作分液。 分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓下，餾除溶劑。殘渣使用矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=3 : 1、V/V )，獲得呈黃油狀物質之標記化 合物（2.85g、產率89% )。 MS (FAB) : m/z 3 93 (M + H) + . -295- 201036964 IR (ATR) vmax 1 49 3, 1 47 1, 1 3 8 9, 1 2 5 5, 1 066, 1 045, 8 9 1, 82 5, 777，710 cm'1. HPLC 分析管柱· Daicel 公司之 CHIRALCEL OF (0.46cmcpx25cmL);展開溶劑：97:3 n -己院：2-丙醇；流速： 0.5ml/min;tR(R)=16.4min，tR(S) = 18.6min;光學純度：96.6 % ee 〇 〔實施例91e〕（2R)-2-(3-溴-4-氟苯基）-4-{〔第三丁 基（二甲基）矽烷基〕氧基丨-2-羥基丁基甲烷磺酸酯 將實施例91d獲得的化合物（1.50g、3.80mmol)溶解 於二氯甲烷（60mL )，冰冷攪拌下，加入氯化甲烷磺醯 (0.35mL，4.56mmol)、三乙.基胺（0.79mL，5.70mmol)， 氮氣雰圍下，同溫攪拌4小時。反應終了後，冰冷下，將 水加到反應液中，再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有 機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下， 餾除溶劑，獲得呈無色油狀物質之粗製標記化合物 (1.98g)。 MS (FAB) : m/z 471 (M + H) + . IR (ATR) vmax 1 494, 1 3 54, 1 255, 1 1 74, 1 079, 962, 896, 824, 778，5 27 cm'1. 〔實施例91f〕（2R)-1-胺基- 2-(3-溴-4-氟苯基）-4-{〔 第三丁基（二甲基）矽烷基〕氧基} 丁 - 2-醇 將實施例91e獲得的化合物（1.79g、3.80mmol)溶解 於Ν,Ν’-二甲基甲醯胺（60mL )，室溫攪拌下，加入酞醯 亞胺之鉀鹽（1.41g、7.60mmol)，於11〇度攪拌18小時。 -296- 201036964 反應終了後，冰冷下，於反應液中加入飽和氯化銨水，再 加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，餾除溶劑。將獲得 的殘渣（3.0g)溶解於乙醇（60mL)，室溫攪拌下，加入 肼1水合物（〇.74mL、15.2mmol)，於60度攪拌3.5小時。 反應終了後，過濾反應液，濾物以乙酸乙酯洗淨。減壓下， 餾除溶劑，獲得呈淡黃色油狀物質之粗製標記化合物 (l_71g)。
MS (FAB) : m/z 392 (M + H) + . IR(ATR) vmax 1493，1471，1388，1 253, 1 070, 89 1 , 828, 775, 695, 666 cm*1. 〔實施例91g〕（5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(3-溴 -4-氟苯基）-5-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙 基）-1，3 -噚唑啶 使用實施例91f獲得的化合物（0.90g、2.15mmol)， 依據實施例lb記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記化 合物（669mg、產率48%)。 MS (FAB) : m/z 644 (M + H) + . IR (ATR) vmax 1 6 5 0，1 3 5 6，1 2 7 8，1176，1135，1 09 0, 905，8 27，776，681 cm'1. 〔實施例91h〕2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(3-溴-4-氟苯基）·1，3 -噚唑啶-5-基]乙醇 使用實施例91g獲得的化合物（0.67g、1.04mmol)， 依據實施例lc記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記化 -297- 201036964 合物（43 8mg、產率79% )。 MS (FAB) : m/z 53 0 (M + H) + . IR (ATR) vmax 1 640, 1 358, 1 277, 1 1 74, 1 1 3 1, 1 046, 906, 756, 700, 68 1 cm'1. 〔實施例91丨〕2-[(511)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(3-溴-4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基甲烷磺酸酯 使用實施例91h獲得的化合物（ 438mg、0.83mmol)， 依據實施例Id記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (470mg、產率 94% )。 MS (FAB) : m/z 608 (M + H) + . IR (ATR) vmax 1 646，1 3 5 5，1 277，1170，1129，1046, 9 5 7，9 06，68 1 , 527 cm·1. 〔實施例 91j〕乙基{[(2S)-1，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(3 -溴-4 -氟苯基）·1，3-噚唑啶-5 -基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙酸酯 使用實施例91i獲得的化合物（ 470mg、0.77mmol)與 實施例lh獲得的化合物（ 335.4mg、1.16mmol)，依據實 施例 Π記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (4 1 5mg、產率 67% )。 MS (FAB) : m/z 801 (M + H) + . IR (KBr) vmax 1 7 5 5, 1 6 5 2, 1 43 2, 1 3 5 8, 1 2 8 1, 1 1 8 2, 1 1 3 7, 906, 757, 682 cm'1. 〔實施例 91k〕{[(2 8)-1’-{2-[(5尺）-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄 醯基]-5-(3-溴-4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5、基]乙基}-2,3-二氫 -298- 201036964 螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙酸 使用實施例91j獲得的化合物（415mg、0.52mmol)， 依據實施例U記載的方法’獲得呈白色固體之標記目的化 合物（379mg、產率95%)。 MS (FAB) : m/z 773 (M + H)+. IR (KBr) vmax 1 6 5 1, 1 43 1, 1 3 5 9, 1 2 8 1, 1 1 79, 1 1 3 8, 1109, 907, 758, 68 2 cm'1. 〔實施例911〕l-[2-(甲基{6-[(4-{甲基[3-(甲基胺基）丙基] 〇 胺甲醯基}苯基）胺基]己醯基}胺基）乙基]哌啶-4 -基聯苯 基-2-基胺甲酸酯 將實施例15c獲得的化合物（1.01 mg、1.5 7mmol)溶 解於 1，4-二噚烷（361111〇 ，加入 4N鹽酸/二噚烷溶液 (1 1.8mL、47. lmmol )，於室溫攪拌12小時。反應終了後， 加入甲苯後，減壓餾除溶劑，獲得粗製之4- ({ 6-〔（ 2-{ 4-〔（聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶- i-基}乙基） (甲基）胺基〕-6-側氧基己基}胺基）苯甲酸。使用獲得 & 的粗製羧酸體與Ν,Ν’-二甲基丙烷-1，3_二胺（i.60g、 1 5.7mmol ) ’依據實施例12a記載的方法，獲得呈白色固 體之標記目的化合物（960mg、產率91%)。 MS (FAB) : m/z 671 (M + H) + . IR (KBr) vmax 3 3 0 8，2 93 7，2797，1715，1610，1 52 8, 1 480，1231，1 046，83 3，749，702 cm·1· 〔實施例 91m〕l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3- [3,5-雙（三氟甲基）节醯基]-5-(3-溴-4-氟苯基）·ι，3 -噚哩陡 -299- 201036964 -5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯 基）（甲基）胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例91k獲得的化合物（179mg、0.23mmol) 與實施例911獲得的化合物（147.5mg、〇.22mmol)，依據 實施例lie記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合 物（127mg、產率 39% )。 MS (FAB) : m/z 1 425 (M + H) + . IR (KBr) vmax 293 3，1 73 2，1 645，1 495，1 3 5 8，1281， 〇 1179，1139，1 045, 757 cm·、 〔實施例92〕 l-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[節-1，4’-峨卩定]-2-基]氧基}乙釀基）脈哄-1-基]羯基}苯 基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基 胺甲酸酯
胺甲醯基）氧基]哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己 基}胺基）苯基]羰基}哌阱-1-羧酸酯 將實施例15c獲得的化合物（2〇〇mg，0.311mmol)溶 -300- 201036964 解於1，4-二腭烷，加入4N鹽酸/二曙烷溶液（4 67mL， 1 8 _ 7 m m ο 1 )，於室溫攪拌1 2小時。反應終了後，加入甲苯 後，減壓餾除溶劑，獲得粗製之4- ( { 6-〔（ 2_ { 4_〔（聯 苯基基胺甲醯基）氧基〕哌啶·卜基}乙基）（甲基）胺 基〕-6-側氧基己基}胺基）苯甲酸。將獲得的粗製羧酸體 與哌畊-1-羧酸第三丁酯（58mg、0.311mmol)溶解於二氯 甲烷，加入三乙基胺（〇.25911^，1.87111111〇1)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（90mg，0.467mm〇l)， 〇 ' 於室溫攪拌1 7小時。減壓下，將餾除溶劑獲得的殘渣溶解 於乙酸乙酯，加入水、飽和碳酸氫鈉水後，以乙酸乙酯提 取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓下，餾除溶劑獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=1: 2-0: 100、V/V)，獲得呈白色固體之 標記目的化合物（98mg，產率42% )。 H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.47 (9Η, s), 1.64-1.70
(6Η, m), 1.8 9- 1.9 5 (2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.3 5-3.3 9 ( 1 H, m), 3.43 -3.5 0 (6H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 3.98 (1H, brs), 4.70-4.75 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.5 6 - 6.5 9 ( 1 H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.29 (4H, m), 7.3 3 -7.3 8 (3 H, m), 7.42-7.44 (1 H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m) · MS (APCI) m/z: 7 5 5 (M + H) + . -301- 201036964 〔實施例92b〕l-{2-[甲基（6-{[4-(哌畊-1-基羰基）苯基]胺 基}己醯基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 依據實施例89e記載的方法，使用實施例92a獲得的 化合物（98mg，0.130mmol)及 2N 鹽酸-甲醇（l.30mL， 2.60mmol )，獲得呈白色固體之標記目的化合物（66mg， 產率78% )。 H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.42-1.48 (2Η, m), 1.62- 1.72 (5Η，m)，1.88-1.96 (2Η，m)，2.24-2.36 (4Η，m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.86-2.88 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.5 8-3.62 (4H, m), 3.93-3.96 ( 1 H, m), 4.70-4.75 (1 H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.60-6.61(lH, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.3 0 (3H, m), 7.3 4-7.40 (2H, m), 7.42-7.44 (1H} m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 6 5 5 (M + H) + . 〔實施例 92c〕l-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）哌 畊-1-基]羰基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例lj獲得的化合物（74mg，0.106mmol)溶解 於二氯甲烷（1.5mL )，冰冷下，加入三乙基胺（17μί， 0.121mmol)及氯化三甲基乙醯（13μΕ，0.105mmol)，於 -302- 201036964 室溫攪拌25分鐘。冰冷下反應液中滴入實施例92b獲得的 化合物（66mg，O.lOlmmol)之二氣甲院溶液（1.5mL)， 於室溫攪拌2.5日。將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇=100: 0-40:卜V/V)。 進一步使用逆相分取管柱層析純化（Waters，XTerra Prep MS C18 OBD，5μηι，30x100mm)(乙腈：0.1% 甲酸銨水 溶液=60:40、¥/¥)，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (89mg，產率 66% )。
MS (FAB) m/z: 1331(M + H) + . IR(KBr) vmax 2929, 1 73 4, 1 645, 1 43 6, 1 3 5 9, 1 2 8 1, 1 1 8 0, 1 1 3 8, 8 3 9, 75 7 cm·1 〇 〔實施例9 3〕 l-(2，{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4 -氟苯基）-1，3 -噚唑啶-5-基]乙基}-2,3 -二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-1，3-苯并噻唑-2-基}胺基）己醯基](甲 基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例93a〕2 -溴-1，3 -苯并噻唑-6-羧酸 將2 -胺基-1，3 -苯并噻哩-6-殘酸（1.58g，8.14mmol)、 及溴化銅（II) ( 2.18g，9.76mmol )溶解於乙腈（16mL)， 緩緩加入亞硝酸第三丁醋（1.45mL，12.2mmol)之乙腈溶 -303 - 201036964 液（4 1 mL )後，於室溫攪拌1 9 · 5小時。於反應液中加入1 N 鹽酸後’以乙酸乙酯提取（x2)。有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥後’減壓餾除溶劑’獲得呈黃色固 體之標記目的化合物（2.02g，產率96%)。 H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 8.07 (2Η, s), 8.78 (1Η, s). MS (APCI) m/z: 258 (M + H) + . 〔實施例 93b〕第三丁基 （3-{[(2 -溴-1，3 -苯并噻唑-6-基） 羰基](甲基）胺基}丙基）甲基胺甲酸酯 依據實施例89b記載的方法，使用實施例93a獲得的 化合物（l〇〇mg，0.387mmol)、甲基[3-(甲基胺基）丙基] 胺甲酸第三丁酯（78mg，0.387 mmol)、及 1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（89mg，0.464mmol)， 獲得呈黃色油狀物之標記目的化合物（132mg，產率77% )。 H NMR (CDC13， 400MHz): δ 1.34- 1.45 (9H, m), 1.75 - 1.96 (2H, m), 2.6 7-2.7 5 ( 1.5H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.9 8 -3.00 ( 1.5 H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.23 -3.3 8 (2H, m), 3.5 4- 3.5 9 ( 1 H, m), 7.47-7.5 3 ( 1 H, m), 7.87-7.90 ( 1 H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS (APCI) m/z: 3 42 (M + H)+ (脫 Boc體）· 〔實施例93c〕l-(2-{[6-({6-[{3-[(第三丁氧基羰基）（甲基） 月女基]丙基}(甲基）胺甲醯基卜1，3_苯并噻哗_2_基）胺基）己 醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例la獲得的化合物（i33ing，〇.298mmol)、及 貫施例93b獲得的化合物（i32mg，〇.298mm〇1)溶解於η- 201036964 丁醇（3mL)，加入三乙基胺（62pL，0.447 mmol)，加熱 回流下，攪拌1 5小時。於反應液中，再加入實施例1 a獲得 的化合物（133mg，0.298mmol)之 η-丁 醇溶液（2mL)， 加熱回流下，攪拌44小時。之後，反應液中追加三乙基胺 (62ML，0.447mmol)，加熱回流下，再攪拌24小時。將溶 劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：甲醇=1〇〇: 〇-5〇: 1、V/V)，獲得呈淡黃色固體之 標記目的化合物（1 57mg，產率64% )。
H NMR (CDC13, 400MHz)·· δ 1.3 5 - 1.5 4 (9Η, m), 1.61-1.76 (7Η, m), 1.82- 1.94 (4H, m), 2.24-2.3 9 (5H, m), 2.4 5 -2.50 (2H, m), 2.67-2.75 (3H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 2.9 3 -3.0 0 (3 H, m), 3.0 3 -3.0 5 (2H, m), 3.23 -3.2 8 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.46-3.51 (4H, m), 4.69-4.75 (2H, m), 5.6 6- 5.70 ( 1 H, m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.22 ( 1 H, m), 7.3 0-7.3 2 ( 1 H, m), 7.3 4-7.3 8 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.66 (1H, brs), 8.08-8.10 (1H, m). MS (APCI) m/z: 828 (M + H) + . 〔實施例93d〕l-[2-(甲基{6-[(6-{甲基[3-(甲基胺基）丙基] 胺甲醯基}-1，3-苯并噻唑-2-基）胺基]己醯基}胺基）乙基]哌 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 依據實施例89e記載的方法，使用實施例93c獲得的化 合物（157mg’ 0.190mmol)及 2N 鹽酸-甲醇（l_9〇mL， 3.79mmol)，獲得呈白色固體之標記目的化合物（：l01mg， -305- 201036964 產率73 % )。 MS (APCI) m/z: 728 (M + H) + . 〔實施例 93e〕l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-Uf唑啶-5-基] 乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-1，3-苯并噻唑-2-基}胺基）己 醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 依據實施例92c記載的方法，使用實施例lj獲得的化 合物（lOlmg，0.146mmol)、三乙基胺（23pL，0.167mmol)、 氯化三甲基乙醯（18pL，0.144mmol)、及實施例93d獲得 的化合物（l〇lmg，0.139mmol)，獲得呈白色固體之標記 目的化合物（47mg，產率24%)。 MS (FAB) m/z: 1404 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2930 1732, 1642, 1537, 1438, 1359, 1281, 1 1 38，83 8，756 cm·1。 [實施例94] l-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]苯基}-β·丙胺醯基）（甲基）胺基]乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -306- 201036964
[實施例94&]乙基>^_丨4-〔{3_〔（第三丁氧基羰基）（甲 基）胺基〕丙基}(甲基）S女甲醯基〕本基} -β -丙胺酸醋 將4-〔 （3·乙氧基_3_側氧基丙基）胺基〕苯甲酸
( 200mg、〇.84mmol) (US 5 977 1 0 1 A1)溶解於二氯甲烷 (6mL)，冰冷下，加入二乙基胺（〇.14™L·、l.〇lmm〇i)、 氯化三甲基乙醯（0.10mL、0.84mm〇l) ’氮氣雰圍下’於 同溫攪拌15分鐘。接著於冰冷下’加入甲基〔3-(甲基胺 基）丙基〕胺甲酸第三丁酯（179mg、0.89mmo1)之二氯 甲烷溶液（2mL) ’氮氣雰圍下’於室溫攪拌16小時。反 應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液’再加入乙酸乙酯作 分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水 ❹ 硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析 純化（己烷：乙酸乙酯、1 : 9、V/V )，獲得呈微黃色油狀 物質之標記化合物（315mg、產率89% )。 MS (ESI) : m/z 422 (M + H)+ (游離體）· [實施例 94b]l-(2-{ 〔3-( {4-〔 {3-〔（第三丁 氧基羰 基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯基〕苯基}胺 基）丙醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 -307- 201036964 將實施例 94a獲得的化合物（ 355mg、0.84mmol)溶 解於乙醇（4mL)，加入1N氫氧化鈉水溶液（1.26mL、 1.26mmol )，於室溫攪拌2.5小時。反應終了後，冰冷下， 於反應液中加入1N鹽酸水溶液（1 .26mL、1 .26mmol )， 再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑獲得粗製之 N-{4-〔 {3 -〔（第三丁氧基羰基）（甲基）胺基〕丙基} (甲基）胺甲醯基〕苯基} -β-丙胺酸。
將獲得的粗製物溶解於二氯甲烷（6mL )，冰冷下， 加入三乙基胺（〇.14mL、1.01 mmol)、氯化三甲基乙醯 (O.lOmL、0.8 4mmol )，氮氣雰圍下，於同溫攪拌15分鐘。 接著於冰冷下，加入1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯 基-2-基胺甲酸醋（ 447mg、1.26mmol)之二氣甲院溶液 (2 m L )，氮氣雰圍下，於室溫攪拌1 6小時。反應終了後， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入乙酸乙酯作分液。分離 獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯），獲得呈白色固體之標記化合物（379mg、產率62%)。 MS (ESI) ·· m/z 729 (M + H)+ (游離體）· [實施例94c]l-(2-{甲基〔N-(4-·{甲基〔3-(甲基胺基） 丙基〕胺甲醯基}苯基）-β -丙胺醯基〕胺基}乙基）哌陡 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例94b獲得的化合物（I50mg、0.21mm〇l)溶 解於乙醇（〇.5mL)，加入4N鹽酸/1，4-二噚烷溶液（5.1mL、 -308- 201036964 20.6mmol )，氮氣雰圍下，於室溫攪拌6小時。反應終了 後，減壓餾除溶劑。冰冷下加入乙酸乙酯’再加入飽和碳 酸氫鈉水溶液中和作分液。分離獲得的有機層’以飽和食 鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶劑。殘渣使 用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇、10: bV/V) ’ 獲得呈無色油狀物質之標記化合物（98mg、產率76%)。 [實施例94d] l_{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） Ο 节醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙哩B定-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚_1，4’_哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}(甲基） 胺甲醯基]苯基}-β-丙胺醯基）（甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基 聯苯基-2 -基胺甲酸酯 使用實施例lj獲得的化合物（119mg、0.17mmol )與 實施例94c獲得的化合物（98mg、0.16mmol)，依據實施 例lie記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (13 0mg、產率 64%)。
MS (FAB) : m/z 1 3 05 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 2928, 1 734, 1 644, 1 6 1 0, 1 3 5 9, 1 28 1, 1179，1138，1 045，75 8 cm·1 ° [實施例95] l-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-噚唑啶-5-基]乙基}·2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 -309- 201036964 基K甲基）胺甲醯基]苯基卜N-甲基-β-丙胺醯基）（甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
[實施例95叫乙基1^-{4-〔{3-〔（第三丁氧基羰基）（甲 基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯基〕苯基}-N-甲基- β-丙胺酸酯 將實施例94a獲得的化合物（ 239mg、0.57mmol)溶 解於甲醇（15mL) ’加入三聚甲酵（179mg、5.67mmol)及 10%鈀/碳（48mg、20wt%)，氫氣雰圍下，於60度攪拌 1 8小時。反應終了後，反應液以賽利特過濾，濾物以甲醇 洗淨，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯、1 0 : 1、V/V )，獲得呈淡桃色油狀物質之 標記化合物（172mg、產率70% )。 MS (FAB) ·· m/z 4 3 6 (M + H)+ (游離體）. IR (ATR) vmax 1 73 0，1 688，1 606, 1 482，1 3 92, 1 3 64, 1 1 61, 1 046，824，763 cm*1.
[實施例95b] l-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}(甲基） -310- 201036964 胺甲醯基]苯基}-N-甲基-β-丙胺醯基）（甲基）胺基]乙基}哌 啶_4_基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例95a獲得的化合物（172mg、0.39mm〇l)， 依據實施例94b '實施例94c及實施例94d記載的方法， 獲得呈白色固體之標記目的化合物（15 Omg、產率29%) ^ MS (FAB) : m/z 1319 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 2935, 1 732, 1 644, 1 609, 1 3 5 8, 1 28 1, 1 1 82, 1 1 3 8，1 045，75 8 cnT1 ° 0 [實施例96] l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶_5_基]乙基卜2,3_二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-氯-5-甲氧基苯基丨胺基）己醯基](甲 基）胺基}乙基）峨陡-4-基聯本基-2-基胺甲酸酯
[實施例96a]第三丁基〔 （4-胺基-5_氯-2·甲氧基苯 基）羰基〕（甲基）胺基丨丙基）甲基 使用4_胺基_5_氣_2_甲氧基苯甲酸（5〇〇mg、02 48_〇i) 與甲基〔3“甲基胺基）㈣〕胺甲酸第三丁酯（ 6 5 2mg、 3.22mm〇1) ’依據實施例Ua記載的方法，獲得呈無色油 狀物質之標記化合物（65 5mg、產率68%彡。 -311 - 201036964 MS (FAB) ·· m/z 3 8 6 (M + H)+ (游離體）.
[實施例96b] l-(2-{ 〔6-( {4-〔 {3-〔（第三丁氧基羰基）（甲基） 胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯.基〕-2-氯-5-甲氧基苯基}胺 基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例96a獲得的化合物（219mg、0.57mmol) 與實施例4g獲得的化合物（ 294mg、0.63mmol)，依據實 施例1 8b記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (1 (209mg ' 產率 17%)。 MS (FAB) : m/z 8 3 5 (M + H)+ (游離體）.
[實施例96c] l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}(甲基） 胺甲醯基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 〇 使用實施例96b獲得的化合物（ 293mg、0.35mmol)， 依據實施例94b、實施例94c及實施例94d記載的方法， .獲得呈白色固體之標記目的化合物（150mg、產率60%)。 MS (FAB) : m/z 1411 (M + H)+ (游離體）. IR (KBr) vmax 2936，1 644, 1 608, 1 3 59，1281, 1219, 1178，1138，1 045，75 3 cm·1 ° [實施例97] -312- 201036964 l-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）-N-甲基-β-丙胺醯 基](甲基）胺基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
[實施例97a] 卜（2_丨〔6-( {4-〔（第三丁氧基羰基）（甲基）胺基〕 苯基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯 苯基-2-基胺甲酸酯 使用（4-胺基苯基）甲基胺甲酸第三丁酯（573 mg、 2.58mmol)與實施例4g獲得的化合物（600mg、1.29mmol)， Ο 依據實施例18b記載的方法，獲得呈無色油狀物質之標記 目的化合物（ 593mg、產率69%)。 [實施例97b] 苄基ί6-〔 （2-{4-〔（聯苯基·2_基胺甲醯基）氧基〕哌 啶-l-基}乙基）（甲基）胺基〕_6_側氧基己基丨{4-〔（第 三丁氧基羰基）（甲基）胺基〕苯基}胺甲酸酯 將實施例97a獲得的化合物（593mg、0.883mmol)溶 解於四氫呋喃（9mL)，冰冷下，加入55%氫化鈉（42mg、 0.97 1 mmol )，氮氣雰圍下，冰冷下攪拌15分鐘。之後， •313- 201036964 加入氯甲酸卞醋（0.19mL、1.32mmol)，於室溫攪拌18 小時。反應終了後，加入水，再加入乙酸乙酯作分液。分 離獲得的有機層’以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥’減壓飽除溶劑。殘渣使用N Η矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯、1:5_1:15、ν/ν)，獲得呈無色油狀物質之 標記化合物（66〇mg、產率93%)。 [實施例97c] 节基{ 6-〔（ 2- { 4-〔（聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌 啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕-6·側氧基己基} 〔4_ (甲 基胺基）苯基〕胺甲酸酯 使用實施例97b獲得的化合物（ 660mg、0.819mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (574mg、產率 99%)。 [實施例97d] 苄基{ 6-〔（ 2-丨4-〔（聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌 啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕-6-側氧基己基} (4-{〔 N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-β-丙胺醯基〕（甲基）胺 基}苯基）胺甲酸酯 使用Ν-(第三丁氧基羰基）-Ν-甲基-β-丙胺酸（41mg、 0.19 mmol)與實施例 97c獲得的化合物（150mg、 0.21mmol)，依據實施例41a記載的方法，獲得呈白色固 體之標s5化合物（190mg、產率1〇〇% )。 MS (ESI) : m/z 791 (M + H)+ (脫 Boc 體）.
[實施例97e] -314- 201036964 苄基{6-〔 （2-丨4-〔（聯苯基-2_基胺甲醯基）氧基〕哌 啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕-6 -側氧基己基} {4-〔甲 基（N-甲基-β-丙胺醯基）胺基〕苯基丨胺甲酸酯 使用實施例97d獲得的化合物（i9〇mg、0.21mmol)， 依據實施例6d記載的方法，獲得呈白色固體之標記化合物 (133mg、產率 79%)。 MS (FAB) : m/z 791 (m + H)+ (游離體）.
[實施例97f] Ο 苄基{6-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基]哌啶-1-基} 乙基）（甲基）胺基 ]-6- 側 氧基己 基}(4-{[N-({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯 基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚 -1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）_N-甲基-β-丙胺醯基](甲基） 胺基}苯基）胺甲酸酯 使用實施例lj獲得的化合物（lllmg、0.16mmol)與 實施例97e獲得的化合物（I33mg、0.17mmol)，依據實 〇 施例lie記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (180mg、產率 73%)。 MS (FAB) : m/z 1 467 (M + H)+ (游離體）· IR (ATR) vmax 2934, 1 709, 1 650, 1 5 1 2, 1 3 59，1281， 1177，1138，1 045，754 cm·1.
[實施例97g] l-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 -315- 201036964 [茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）-N-甲基-β-丙胺醯 基](甲基）胺基}苯基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基}哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 將實施例97f獲得的化合物（180mg、0.12mmol)溶解 於乙醇（3mL )與乙酸乙酯（3mL )之混合溶劑，加入10 %鈀/碳（36«^、2(^1%)，氫氣雰圍下’於室溫攪拌18 小時。反應終了後，反應液以賽利特過濾，濾物以甲醇洗 淨，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：甲醇、30: 1、V/V)，獲得呈白色固體之標記化 合物（141mg、產率86% )。 MS (FAB) : m/z 1 3 3 3 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 2932, 1 733, 1 647，1 523，1 43 8, 1 3 5 9, 1 2 8 1, 1 1 7 8, 1 1 3 9, 7 5 4 cm·匕 [實施例98] l-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）-N-甲基- β-丙胺醯 基](甲基）胺基}苯基）（甲基）胺基]己醯基}(甲基）胺基]乙基} 哌啶基聯苯基-2-基胺甲酸酯
-316- 201036964 使用實施例97g獲得的化合物（75mg、0.06mmol )與 35%福馬林水溶液（46μΙν、0.56mmol)，依據實施例41b 記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（62mg、 產率82% )。 MS (FAB) : m/z 1 3 47 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 2936，1 732，1 649，1 522，1 3 5 9，1281， 1181， 1138， 1045， 756 cm·匕 [實施例99]
l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二 氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙 基}(甲基）胺甲醯基]-2-氯-5-甲氧基苯基}(甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
[實施例99a]第三丁基4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯 將4 -胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸（l.Og、4.96mmol)溶 解於t-丁醇（20mL)，室溫攪拌下，加入1-乙基-3- ( 3-—甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.05g、5.46mmol)， 氮氣雰圍下，於室溫攪拌1 7小時。反應終了後，過濾，濾 物以己烷洗淨。獲得的濾物經由以乙醇再結晶，獲得呈白 色固體之標記化合物（0.97g、產率76%)。 -317- 201036964 MS (EI + ) : m/z 7 7 0 (N1 + )(游離體）.
[實施例99b]第三丁基5_氯_4_〔（6_乙氧基-6-側氧基己基） 胺基〕-2·甲氧基苯甲酸酯 將實施例 99a獲得的化合物（ 480mg、1.86mmol)溶 解於N，N -二甲基甲醯胺（6mL)，冰冷下，加入55%氫化 鈉（89mg、2.79mmol)，氮氣雰圍下，於同溫攪拌20分 鐘。之後，加入 6 -溴己酸乙酯（ 623mg、2.79mmol)，於 室溫攪拌1小時。反應終了後，加入水，再加入乙酸乙酯 作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無 Ο 水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用矽膠管柱層析純 化（己烷：乙酸乙酯、1 : 3、V/V )，獲得呈淡橙色油狀物 質之標記化合物（338mg、產率45% )。 MS (FAB) : m/z 3 99 (M + )(游離體）· IR (KBr) vmax 1 600, 1 5 6 8, 1 4 5 4, 1 3 66, 1 3 3 6，1 240, 1 22 1 , 1 1 59，1 0 8 7, 1 0 3 6 cm·1· [實施例99c]第三丁基5-氯-4 -〔（6-乙氧基-6-側氧基己基） (甲基）胺基〕-2_甲氧基苯甲酸酯 將實施例99b獲得的化合物（216mg、0.84mmol)與 35%福馬林水溶液（〇.34mL、4.19mmol)以甲苯3次共沸 的混合物溶解於一氯乙院（6mL·) ’冰冷下，加入氫化三 乙醯氧基硼鈉（ 533mg、2.51mmo1)，氮氣雰圍下，於室 溫攪拌1 6小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液， 再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶劑。殘渣使用 -318- 201036964 矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯、2: 1、V/V )，獲得 呈淡橙色油狀物質之標記目的化合物（200mg、產率60% )。 MS (FAB) : m/z 414 (M + H)+ (游離體）.
[實施例99d]第三丁基4-〔 {6-〔 （2-{4-〔（聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕-6-側氧基己基}(甲基）胺基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯 將實施例 99c獲得的化合物（200mg、〇.48mmol )溶 解於乙醇（4mL)，加入1N氫氧化鈉水溶液（l.OOmL、
1 .OOmmol )，於室溫擾拌2小時。反應終了後，冰冷下， 於反應液中加入1N鹽酸水溶液（l.OOmL、l.OOmmol)， 再加入乙酸乙酯作分液。分離獲得的有機層，以飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑獲得粗製之 6-{〔4-(第三丁氧基羰基）-2-氯-5-甲氧基苯基〕（甲基） 胺基}己烷酸（189mg)。 將獲得的粗製物（189mg)溶解於二氯甲烷（5mL)， 冰冷下，加入三乙基胺（76μί、0.55mmol)、氯化三甲基 乙醯（56μί、0.4 8mmol )，氮氣雰圍下，於同溫攪拌15 分鐘。接著於冰冷下，加入1-[2-(甲基胺基）乙基]哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯（ 242mg、O.68mmol )之二氯甲烷 溶液（2mL)，氮氣雰圍下，於室溫攪拌16小時。反應終 了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入乙酸乙酯作分液。 分離獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己 -319- 201036964 烷：乙酸乙酯、1 : 9、V/V )，獲得呈白色固體之標記化合 物（305mg、產率 93%)。 MS (FAB) : m/z 66 5 (M + H)+ (游離體）_ [實施例99e] l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-曙唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺 [茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基]丙基}(甲基） 胺甲醯基]-2-氯-5-甲氧基苯基}(甲基）胺基]己醯基}(甲基） 胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例99d獲得的化合物（ 305mg、0.42mmol)， 依據實施例94b、實施例94c及實施例94d記載的方法， 獲得呈白色固體之標記目的化合物（l〇2mg、產率61% )。 MS (FAB) : m/z 1 425 (M + H)+ (游離體）· IR (KBr) vmax 29 3 3，1 7 3 3, 1 643, 1 3 59, 1 2 8 1, 1 224, 1180，1138，1 04 5, 7 5 3 cm·1 ° 〔實施例1 〇 〇〕 1- { 2- ( { 4- [ ( { 4- [ { 3- ( ( { ( ( 2S) -r- { 2- 〔（5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕·5-(4_氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基丨-2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基丨（甲基）胺甲醯 基〕苄基}胺基）甲基〕苄醯基}(甲基）胺基〕乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -320- 201036964
〔實施例l〇〇a〕苄基甲基4,4’ -〔亞胺基雙（亞甲基）〕二 苯甲酸酯 於4-甲醯基苯甲酸苄酯（618mg、2.57mmol)、4-(胺 基甲基）苯甲酸甲基鹽酸鹽（622mg、3.09mmol )中加入 Q 甲苯20mL、甲醇2.0mL而溶解，減壓餾除溶劑。將獲得的 白色個體溶解於2-丙醇15mL，加入氫化三乙醯氧基硼鈉 (1.64g ' 7.72ramol )，室溫攪拌5小時。反應液以乙酸乙 酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑，獲得的黄色油狀物以矽 膠層析純化（η -己烷：乙酸乙酯、90: 10-80: 20、V/V)，
獲得呈白色固體之標記目的化合物（0.54g、產率54% ) » 4 NMR(CDC13，400MHz) :δ 3.8 5 6 (2H，s)，3.8 64 (2H， s), 3.91 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.10-7.50 (9H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz). MS(ESI) m/z: 3 9 0 (M + H)+. 〔實施例10 0b〕苄基甲基4，4’-{〔（第三丁氧基羰基）亞 胺基〕雙（亞甲基）}二苯甲酸酯 將實施例l〇〇a獲得的化合物（〇.53g、1.3 6mmol)溶 解於二氯甲烷25mL，加入三乙基胺（379μί、2.72mmol)、 二碳酸二-第三丁酯（ 445mg、2.0 4mmol ) 、4-二甲基胺基 吡啶（1.7mg、0.014mmol)，於室溫攪拌1 .5小時。減壓 -321- 201036964 餾除溶劑後’加入乙酸乙酯作稀釋’依序以水、〇 · 1 n鹽酸 水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑而將獲得的黄色油狀物以 矽膠層析純化（η-己烷：乙酸乙酯、100:0-60:40、V/V )， 獲得呈無色油狀物之標記目的化合物（443 mg、產率67% )。 NMR(CDC13, 400MHz) :δ 1.47 (9Η, s), 3.92 (3Η, s), 4.38 (2H, brs), 4.49 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 7.19-7.47 (9H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.8 Hz). MS(FAB + ) m/z: 490 (M + H)+. IR(液體薄膜）vmax 2976，1 72 1, 1 695，1612，1 45 6，1 496, 1 275，1174，1164，1110，1019，7 5 3 cm·1· 〔實施例100c〕4-( {(第三丁氧基羰基）〔4-(甲氧基 羰基）苄基〕胺基}甲基）苯甲酸 將實施例l〇〇b獲得的化合物（426mg、0.87mmol )溶 解於甲醇15mL，加入10%鈀-碳（4 2mg)後，常壓氫氣雰 圍下，室溫攪拌2小時。追加10%鈀-碳（120mg)後，常 壓氫氣雰圍下，再於室溫攪拌2.5小時。過濾反應液，減 壓濃縮濾液而獲得呈白色固體之粗製標記目的化合物 3 44mg (產率 99% )。 〔實施例 l〇〇d〕甲基 4-{ 〔 {4-〔 （2-{4-〔（聯苯基-2- 基胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基 〕苄基}(第三丁氧基羰基）胺基〕甲基}苯甲酸酯 將實施例100c獲得的化合物（ 233mg、0.58mmol)溶 解於二氯甲烷6_0mL，加入1-〔2-(甲基胺基）乙基〕哌 -322- 201036964 啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯（227mg、0.64mmol)、三 乙基胺（163μί、1.17mmol)。冰冷下，加入r乙基_3_(3_ 二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（168mg、0.88mmol) 及4-(二甲基胺基）吡啶（10mg、〇.〇82mmol)，並於室 溫攪拌1小時。於反應液中加入乙酸乙酯作稀釋，以水、 飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾 除溶劑，獲得的黄色油狀物以NH矽膠層析純化（n_己烷： 乙酸乙酯、50: 50-20: 80、V/V)，獲得呈白色固體之標 Ο 記目的化合物（420mg、產率98%)。 lH NMR(CDC13，400MHz) :δ 1,ΐ〇_3·85 (15H，m)，4.12 and 4.13 (total 3H, each s), 4.36 (2H, brs), 4.47 (2H, brs), 4.63 -4.80 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.04-7.51 (13H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.10 (1H, brs). MS(FAB + ) m/z: 73 5 (M + H) + . 〔實施例 l〇〇e〕4-{ 〔 {4-〔 （2-{4-〔（聯苯基-2-基胺 甲醯基）氧基〕哌啶-1-基}乙基）（甲基）胺甲醯基〕予 ^ 基}(第三丁氧基羰基）胺基〕甲基}苯甲酸 於實施例獲得的化合物（3 20mg、0.43 5 mmol) 中加入四氫呋喃4mL、甲醇4mL而溶解，加入5N氫氧化 鈉水溶液（1〇〇μΙ〇 ，於室溫攪拌5小時。追加5Ν氫氧化 鈉水溶液（200μΙ〇 ，於室溫攪拌15小時後，再追加5Ν 氫氧化鈉水溶液（ 200μί)，於室溫攪拌5小時。反應液中 加入5Ν鹽酸水溶液（500μΙ〇作中和後，加入甲醇1〇mL 及甲苯10mL，減壓餾除溶劑。於獲得的殘渔中再度加入甲 - 323 - 201036964 醇1 OmL及甲苯1 OmL，減壓餾除溶劑，獲得呈白色固體之 粗製標記目的化合物（461 mg)。 〔實施例 l〇〇f〕1-{2-〔（4-{〔 {4-〔 {3-〔（ {〔（2S) -l’-{2-〔（5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）·1，3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-I，4’· 哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苄基}(第三丁氧基羰基）胺基〕甲基}苄醯 基）（甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸 酯 將實施例l〇〇e獲得的粗製物（461mg) 、1-〔2-(甲 基胺基）乙基〕哌啶-4-基聯苯基-2·基胺甲酸酯（3 3 9mg、 0.435mmol)、三乙基胺（121pL、0.871mmol)溶解於一 氯甲烷10mL，於室溫加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽，室溫攪拌12小時。反應液以乙酸乙酯 稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後’ 將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣使用NH矽膠層析純化（n-己烷：乙酸乙酯甲醇、50: 50-0: 100、V/V)，獲得呈白 色固體之標記目的化合物（58 8mg、產率91%)。 MS(FAB + ) m/z: 1401 (M + H) + . IR(KBr) vmax 293 0，1 693，1 6 3 3，1 5 1 3, 1 404, 1 3 5 9, 1 28 1, 1171，1139，1 072, 8 4 8，75 6,6 8 2 cm'1. 〔實施例 100g〕1- { 2-〔 { 4-〔（ { 4-〔 { 3 -〔（ {〔（ 2S ) -l’-{2-〔（5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’- -324- 201036964 哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苄基}胺基）甲基〕苄醯基}(甲基）胺基〕 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
將實施例l〇〇f獲得的化合物（1 7 0mg、0 · 1 1 5 mmol )溶 解於二氯甲烷6.0mL-甲醇l.OmL之混合溶液，加入4N鹽 酸-二噚烷溶液6. OmL，室溫攪拌2小時。將溶劑減壓餾除 所獲得的殘渣使用NH矽膠層析（乙酸乙酯：甲醇、100 : 0-90: 10、V/V)及逆相分取層析（WATERS公司製、XBridge Prep C18 OBD 管柱，3 0 mm ID χ 1 5 0 mm，5 μ m，0.1% ( w/v) 甲酸銨水溶液/乙腈、50: 50-30: 70)純化，獲得呈白色 固體之標記目的化合物之游離體（126mg、產率80% )。 使用獲得的游離體（126mg)，依據實施例73g記載的 方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（118mg '產率 87% )。 MS(ESI + ) m/z: 1381 (M + H) + . IR(KBr) vmax 3 422, 2 9 3 2,1 726,1 640, 1 5 1 3,1449, 1 43 8, 1360，1282，1139，848,759，682 cm-1 ° 〔實施例1 〇 1〕 l-{2-〔（4-{〔{4-〔{3-〔（{〔（2S)-l，-{2-〔（5R) -3 -〔 3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕苄基}(甲基）胺基〕甲基}苄醯基）（甲基）胺基 〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -325- 201036964
將實施例l〇0f獲得的化合物（168mg、〇.ll3mmol)溶 解於一氣甲烧10mL -甲醇2mL之混合溶液，加到4N鹽酸_ 二噚烷溶液1 OmL，室溫攪拌2小時。將溶劑減壓餾除，所 獲得的殘渣（170mg)溶解於甲醇l.OmL-甲苯4.0mL之混 合溶劑，加入三乙基胺0.10 mL及福馬林水溶液〇.5 OmL， 於室溫攪拌2 0分鐘。 減壓乾固反應溶液，將獲得的白色固體溶解於二氯甲 烷-甲醇（1 〇 : 1 )之混合溶液6 · OmL，冰冷下加入氫化三 乙醯氧基硼鈉136mg(0.641mmol)，於室溫攪拌16小時。 反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得 的殘渣使用NH矽膠層析（乙酸乙酯：甲醇、1〇〇 : 0_90 : 10、V/V)及逆相分取層析（WATERS公司製、XBridge Prep C18 OBD 管柱，30mm ID><150mm，5gm，0.1% (w/v)甲酸 銨水溶液/乙腈、50: 50-30: 70)純化，獲得呈白色固體 之標記目的化合物之游離體（1 19mg、產率75% )。使用 獲得的游離體（119mg)，依據實施例73g記載的方法，獲 得呈白色固體之標記目的化合物（l〇8mg、產率84%)。 MS(ESI + ) m/z: 1 3 9 5 (M + H)+. IR(KBr)vmax 2931， 1725, 1639, 1513, 1480, 1360, 1282, 1 22 3, 1 1 8 0，1138，849, 7 5 7，7 0 5，6 8 2 c πΓ 1 ° -326- 201036964 〔實施例102〕 1- ( 2- { ( 6- ( { 4- [ ( { 4- [ ( { ( ( 2S ) { 2- 〔（2R) -4-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕·2·(3,4_二氯 本基）嗎福琳-2-基〕乙基} -2,3 -—氣螺〔節-1，4，_卩辰|^〕 -2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丁氧基安基 〕苄基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）_4_| 聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
3HCI
〔實施例 l〇2a〕4-〔 （ { 〔 （ 2S ) -1’· { 2-〔 （ 2R) _4_〔 3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-2-( 3，4-二氯苯基）嗎福琳·2_ 基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氣基}乙醯 基）（甲基）胺基〕丁基（4-甲醯基苯基）胺甲 將（2- { 〔 （ 2S) -1’- { 2-〔 （ 2R) -4-〔 3,5、雙（三氣 〇 甲基）苄醯基〕-2-(3，4-二氯苯基）嗎福啉-2-基纟乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基〕氧基}->^(：4_淫基丁 基）-N -甲基乙醯胺）1.00g(1.18mmol) 、4-異氣酸醋苯 甲醒244mg( 1.66mmol)溶解於甲苯5.0mL，加熱回流3.5 小時。放冷後，使用矽膠管柱層析純化（η-己院：乙酸乙 酯：甲醇、70 : 30-0 : 1 00 : 0-0 : 90 : 1 0、V/V )，獲得呈 白色固體之標記目的化合物1.14g (產率97%)。 MS(FAB + ) m/z: 991 (M + H) + . IR(KBr)vmax 2927，1735, 1694，1645，1536，1375，1281， -327- 201036964 1 2 1 9, 1 1 3 8, 90 5，8 3 7, 7 5 6, 6 8 1 cm·1. 〔實施例 102b〕l-(2-{〔6-( {4-〔（ {4-〔（ {〔（2S) -1’ - { 2 -〔（ 2R) -4-〔 3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-2_ ( 3,4_ 二氯苯基）嗎福啉-2-基〕乙基} -2,3 -二氫螺〔節- l，4’-哌 啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丁氧基丨羰基） 胺基〕苄基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 將實施例Uc獲得的化合物（lllmg、0.206mmol)、 實施例102a獲得的化合物（212mg、0.214mmol)溶解於 甲醇2mL-甲苯10mL之混合溶劑，加入三乙基胺（75μί、 0.5 3 4mmol )。減壓餾除溶劑，將獲得的殘渣溶解於甲醇 2mL與甲苯 lOmL，加入氫化三乙醯氧基硼鈉（136mg、 0· 64 1 mmol )，室溫攪拌63小時。反應液以乙酸乙酯稀釋， 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂 乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣以NH矽膠層析（乙 酸乙酯：甲醇、100: 0-90: 10、V/V)、及逆相分取層析 (WATERS 公司製、XBridge Prep C18 OBD 管柱，30mm IDxl50mm，5pm，0.1% (w/v)甲酸敍水溶液 / 乙腈、50: 5 0-3 0 : 70 )純化，獲得呈白色固體之標記目的化合物之游 離體（199mg、產率67% )。 使用獲得的游離體（153mg)，依據實施例73g記載的 方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（156mg、產率 95% )。 MS(FAB + ) m/z: 1441 (M + H)+ (游離體）. 201036964 IR(KBr)vmax 3420, 2938，1725，1645，1527，1281，1225, 1 067, 905，75 3, 6 8 1 cm·1。 〔實施例103〕 1- { 2-〔 { 6-〔 { 4-〔 ( { 4-〔 ( {〔（2S)-l，-{2-
〔（2R) ·4-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-2-(3,4-二氯 苯基）嗎福啉-2-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕 -2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丁氧基}羰基）胺基 〕苄基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基} 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例l〇2b獲得的化合物（l〇7mg、0.069mm〇l) ’ 以與實施例101記載的方法同樣地進行反應，獲得呈白色 固體之標記目的化合物（81mg、77%)。
MS(FAB + ) m/z: 1 45 5 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 3421，2938，1725，1645，1529，1474, 1450, 1281，1 225, 1 1 3 8, 904，7 5 3, 6 8 1 cm-1° 〔實施例104〕 1- ( 2- {〔 6- ( { 5-〔 { 3-〔（ {〔（ 2S ) -1’- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔.茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基）.胺基}乙基） -329 - 201036964 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
〔實施例l〇4a〕乙基：2-( {6-〔 （2-{4-〔（聯苯基-2-基 胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕-6-側氧基己基}胺基）-1，3-噻唑-5-羧酸 於實施例1 獲得的化合物（205mg、0.3 8 0mmol )、 2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯（179mg、0.760mmol)及三乙基 胺（212μί、1.52mmol)中加入 1-丁醇（3.0mL)，於 60°C 攪拌23小時。放冷後，加入乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。獲 得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（η-己烷：乙酸乙酯、 50 : 50-0 : 1 00、V/V )，獲得呈無色油狀物之標記目的化 合物（186mg、7 9%)。 MS(APCI) m/z: 622 (M + H) + . 〔實施例 l〇4b〕 1-(2-{ 〔6-( {5-〔 {3-〔 （ { 〔 （2S) -l’-{2-〔（5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕-1，3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基） 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 於實施例l〇4a獲得的化合物之乙醇溶液（3.OmL)中 加入10N氫氧化鈉水溶液（272μί)，於室溫攪拌16小時。 -330- 201036964 冰冷後，加入6N鹽酸水溶液（4 5 3 μί )後，減壓餾除溶劑。 於殘渣中加入甲醇（2mL )及甲苯（10mL )，再度減壓餾 除溶劑，獲得粗製之2- ( { 6-〔 （ 2- { 4-〔（聯苯基-2·基 胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕-6-側氧基己基}胺基）-1,3-噻唑-5-羧酸（3 5 7mg)。
使用獲得的粗製羧酸體（ 3 5 7mg)與實施例lk獲得的 化合物（1 35mg、0.1 73mmol )，依據實施例1 1 e記載的方 法，獲得呈白色固體之標記目的化合物之游離體（24mg、 產率10% )。 使用獲得的游離體（24mg、0_018mmol )，與實施例 73g同樣地進行操作，獲得呈白色固體之標記目的化合物 (22mg' 85% )。 MS(FAB + ) m/z: 1 3 54 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 3421，2934，1726，1645，1511，1438，1360, 1281，1138，1044，753，701，681 cm-匕 〔實施例105〕 1- ( 2- {〔 6- ( { 5-〔 { 3-〔（丨〔（2S ) -Γ- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基丨（甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基} 乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -331 - 201036964
〔實施例l〇5a〕第三丁基2-( {6-〔 （2-{4-〔（聯苯基 -2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕 -6-側氧基己基}胺基）-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸酯 使用2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸第三丁酯（24 7mg、 0.739mmol )、實施例 1 1 c獲得的化合物（199mg ' 0.369mmol)，三乙基胺（180μΙ〇 及 η-丁醇 4.0mL，與實 施例1 04b同樣地進行操作，獲得呈無色油狀物之標記目的 化合物（70mg、產率29% )。 MS(FAB + ) m/z: 664 (M + H) + . IR(薄膜）vmax 29 3 3，1 729，1 69 3，1 63 2，1 523，1 450, 1 3 68，1 3 24, 1 2 8 5, 1 208，1093，1 04 5，7 5 3, 703 cm·1· 〔實施例 l〇5b〕l-(2-{ 〔6-( {5-〔 {3-〔 （ { 〔（2S) -l’-{2-〔（5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基） 胺基丨乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 於實施例l〇5a獲得的化合物（66mg、0.099mmol)中 加入4N鹽酸/二噚烷溶液（10mL )，於室溫攪拌1 8小時。 將反應液減壓乾固，獲得粗製之2-( {6-〔（2-{4-〔（聯 苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶-丨_基丨乙基）（甲基）胺 -332- 201036964 酸 得 y 乙 、 稀 硫 層 分 5 物 的 93 60, ) -2- 醯
基〕-6-側氧基己基丨胺基）-4 -甲基-1，3-噻唑-5-羧 (70mg)。將獲得的粗製羧酸（7 Omg)與實施例lk獲 的化合物（98mg、0.126mmol)溶解於二氯甲烷（4mL) 加入三乙基胺（30μί、0·218ιηιηο1)。冰冷下’加入1-基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（38mg 0.198mm〇l)，於室溫攪拌16小時。反應液以乙酸乙酯 釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無水 酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣以NH矽膠 析（乙酸乙酯：甲醇、1〇〇: 0-90: 10、V/V)、及逆相 取層析（WATERS 公司製、XBridgePrep C18 OBD 管柱 30mmIDxl50mm，5pm，0.1% (w/v)甲酸銨水溶液 / 乙腈 5 0 : 50-3 0 ·· 70 )純化，獲得呈白色固體之標記目的化合 之游離體（56mg、產率41% )。 使用獲得的游離體（56mg)，依據實施例73g記載 方法，獲得呈白色固體之標記目的化合物（5 6mg、產.率 % )。 MS(FAB + ) m/z: 1 3 6 8 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr)vmax 3421，2930，1726，1641，1511，1438，13 1281，1 224, 1 1 3 8, 848,753 , 702, 68 1 cnT1 〇 〔實施例106〕 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基 -1，3-曙唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4，-哌啶〕 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲 - 333 - 201036964 基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}(甲基）胺基〕己醯基}(甲 基）胺基〕乙基}峨旋-4-基聯苯基-2-基胺甲酸醋三鹽酸 鹽
〔實施例l〇6a〕第三丁基2-〔 {6-〔 （2-{4-〔（聯苯基 -2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺基〕 -6-側氧基己基}(甲基）胺基〕-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸 ‘ 酯 使用2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸第三丁酯（I34mg、 0.4 82mmol )、實施例 2a獲得的化合物（193mg、 0.402mmol)、三乙基胺（84pL)及η -丁醇4.0mL，與實施 例1 〇4b同樣地進行操作，獲得呈無色油狀物之標記目的化 合物（242mg、產率89% )。
MS(FAB + ) m/z: 67 8 (M + H) + . IR(KBr) vmax 3 423, 293 2, 1 73 1, 1 6 93, 1 643, 1 54 0, 1 449, 1 3 2 5, 1 2 8 3, 1 207, 1 092，1 045, 7 5 2,7 04 cm'1 . 〔實施例 l〇6b〕l-{2-〔 {6-〔 {5-〔 {3-〔 （ { 〔 （2S) （5R)-3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}(甲基）胺基〕己醯基} (甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三 -334- 201036964 鹽酸鹽 使用實施例l〇6a獲得的化合物（136mg、〇 2〇〇mm()n， 依據實施例l〇5bgH載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（80mg、產率29% )。 MS(FAB + ) m/z: 1 3 82 (M + H)+ (游離體） IR(KBr) vmax 3436，2936，1651，1511，146〇，1361，1282 1175，1138，908，8 4 8，7 6 1，6 8 2 c m _1 ° 〔實施例1 〇 7〕
l-(2-{ [6-( {5-( {2-[ ( { ( (2S) -l5-{2-( (5R) -3-〔3,5-雙（二氟甲基）苄醯基〕_5_(4_氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3·二氫螺〔茚_丨，4，_哌陡〕_2_ 基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕乙基丨（甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基} 乙基）脈陡-4 -基聯苯基基胺甲酸醋^鹽酸鹽
CF, 〇 使用實施例l〇5a獲得的化合物（l54mg、〇 232mmQl) 與實施例l5a獲得的化合物之二鹽酸鹽（214mg、 0.255 mmol)，依據實施例l〇5b記載的方法，獲得呈白色 固體之標記目的化合物（123mg、產率36% )。 MS(FAB + ) m/z: 1 3 5 4 (M + H)+ (游離體） IR(KBr) vmax 3421，2933，1726，1638，1512, 1281，1224 -335 - 201036964 1175，1137，1 044，907，84 8，7 5 3，702，681 cm·1。 〔實施例1 〇 8〕 1- { 2-〔丨 6-〔 { 5-〔丨 2-〔（ {〔（ 2S) -1，- { 2-〔 (5R) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基） -1,3-噚唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕乙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}(甲基）胺基〕己醯基丨（甲 基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸 鹽
使用實施例l〇6a獲得的化合物（100mg、0.148mmol) 與實施例 15a獲得的化合物之二鹽酸鹽（136mg、 0.162mmol)，依據實施例105b記載的方法，獲得呈白色 固體之標記目的化合物（6 9mg、產率36% )。 MS(FAB + ) m/z: 1 3 6 8 (M + H)+ (游離體）， IR(KBr)vmax 3422, 2933, 1725, 1644, 1512, 1360, 1281, 1224, 1176, 1138, 904， 848,753, 702, 681 cm'1 〇 〔實施例109〕 1- { 2- [ { 6- [ ( 4- { ( 4- ( {〔（2S)-l，-{2-〔 ( 5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1，3-Bf 唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基]氧基} - 336- 201036964 乙醯基）_1，4-二氮呼-1-基〕羰基}苯基）胺基〕己醯基} (甲基）胺基〕乙基丨哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯
〔實施例 l〇9a〕第三丁基 4-〔4-( {6-〔 （2-{4-〔 0 (聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲基） 胺基〕-6-側氧基己基}胺基）苄醯基〕-1，4·二氮呼-卜羧酸 酯 於實施例15c獲得的化合物（l.Olg、1.56mmol)中加 入4N鹽酸/二噚烷25mL，於室溫攪拌16小時。減壓餾除 反應液之溶劑，獲得呈白色固體之粗製4- ( { 6-〔（ 2_ { 4-〔（聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基〕哌啶- l-基}乙基）（甲 基）胺基〕-6-側氧基己基}胺基）苯甲酸二鹽酸鹽。使用 Q 獲得的粗製羧酸體與1，4-二氮呼-1-羧酸第三丁酯 (5 00mg、2.50mm〇l )，依據實施例41a記載的方法，獲 得呈白色固體之標記目的化合物（240mg、產率20% )。 MS(FAB + ) m/z: 769 (M + H) + . IR(薄膜）vma)c 2934，1691，1610，1 524，1416，1 3 65, 1 3 0 3，1 2 4 9，1 1 7 0，1 1 2 2，1 0 6 0，1 0 4 5，8 3 1，7 5 1，7 0 3 c ηΓ 1. 〔實施例 l〇9b〕l_ { 2-〔 （ 6- { 〔 4- ( 1,4-二氮呼-1-基羰 基）苯基〕胺基}己醯基）（甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽 -337- 201036964 使用實施例l〇9a獲得的化合物（22〇mg、〇.286mmol)， 依據實施例7 3 e記載的方法，獲得呈白色固體之粗製標記 目的化合物（〇.24g、定量的）。 MS(APCI) m/z: 669 (M + H) + . 〔實施例1〇9。〕1-{2-〔{6_〔（4_{〔4_({〔（23).1，_ {2-〔 （5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕·5_(4_氟 苯基）-1,3-噚唑啶-5-基〕乙基丨-2,3_二氫螺〔茚-丨，#，_哌 啶〕-2-基]氧基}乙醯基）-丨，4-二氮呼_丨-基〕羰基}苯基） 胺基〕己醯基}(甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基 -2-基胺甲酸酯 使用實施例1 〇9b獲得的化合物（〇.24g、〇.2 86mmol )， 依據實施例1 1 e記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物之游離體（〇.l〇4g、產率25%)。 MS(APCI) m/z: 1 3 4 5 (M + H) + . IR(Kbr) vmax2933， 1720， 1640， 1437， 1360， 1278， 1180， 1 03 8, 84 8，7 5 4，703 cm·1 〇
-338- 1 - { 2-( {6-〔 ( 4- { ( 4- ( {〔（2S)-l，-{2-〔 ( 5R ) -3-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5-(4-氟苯基）-1,3-腭 唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1,4，-哌啶〕-2-基]氧基} 乙醯基）-1，4-二氮呼-1-基〕羰基}苯基）胺基〕己醯基} (甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯三 鹽酸鹽 201036964
使用實施例l〇9c獲得的化合物（〇1〇4g、〇 077inmol)， 依據實施例73g記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（l〇lmg、產率90% )。
MS(FAB + ) m/z: 1 3 4 5 (M + H) + . IR(KCl)vmax 2934， 1725， 1643， 1436， 1360， 1280, 1223, 1181，1138，1 044, 84 8, 75 3, 6 8 1 cm·1· EA 分析計算値 C74H86C13F7N808.2H20: C，59,62; H， 6.08; N, 7.52; Cl, 7.13.實測値 C，5 9.9 2 ; H，6.4 2 ; N，7 · 2 3 ; C I，6 · 7 6 o 〔實施例11 1〕 1- ( 2- { [6-( {4-( { 3- [ ( {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (2R) -4-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-2-(4-氟苯基） 嗎福啉-2-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔節-1，4’-峨陡〕-2 -基〕 氧基丨乙醯基）（甲基）胺基〕丙基丨（甲基）胺甲醯基 〕苯基丨胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基 聯苯基-2-基胺甲酸酯 -339- 201036964
〔實施例Ilia〕2-〔 （2R) -4-〔3,5 -雙（三氟甲基）苄醯 基〕-2- (4 -氟苯基）嗎福啉-2-基〕乙基4 -氯苯磺酸酯 將2-〔（ 2R)-2-( 4-氟苯基）嗎福啉-2-基〕乙醇（1.76g、 7.82mmol)及三乙基胺（1.32mL、9.38mmol)溶解於乙腈 (18mL )與水（0.9mL )之混合溶劑。冰冷攪拌下，滴入 添加氯化3,5-雙（三氟甲基）苄醯（1.48 mL、8.21 mmol) 之甲苯溶液（8.2mL)後，直接攪拌5分鐘。反應液以乙酸 乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨。有機層使用無水硫酸 鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，獲得呈無色油狀物之粗製2-〔 (2R) -4-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-2-(4-氟苯基） 嗎福啉-2-基〕乙醇（3_74g)。 將獲得的粗製物（3.74g )溶解於乙腈（20mL )，加入 三乙基胺（1.63mL，11.7mmol)及4-(二甲基胺基）-吡啶 (95mg ' 0.78 lmmol )。冰冷攪拌下，每次少許添加氯化 氯苯磺醯（1.81g、8.60mmol)後，室溫攪拌1小時。反應 液以乙酸乙酯稀釋，水及以飽和食鹽水洗淨。有機層以無 水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾除所獲得的殘渣以矽膠管 柱層析純化（η-己烷：乙酸乙酯、1〇 : 〇-2 : 1 )，獲得呈 無色油狀物之標記目的化合物（4.〇8g、產率82%)。 -340- 201036964 MS(ESI + ) m/z: 640 (M + H)+. 〔實施例 111b〕乙基{〔（2S)-l，-{2-〔（2R)-4-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-2-( 4-氟苯基）嗎福啉-2-基〕乙 基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基〕氧基}乙酸酯 使用實施例111a獲得的化合物（l.50g、2.34mmol)， 依據實施例1 i記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（1.71g、產率99% )。 MS(FAB + ) m/z: 737 (M + H) + .
IR(KBr) vmax 2926, 1 75 1, 1 645, 1 5 1 1, 1 477, 1 44 1, 1 376, 1 280，1136，1 03 0, 1 006, 905, 83 9, 755, 682, 848 cm*1. 〔實施例 111〇〕{〔（23)-1’-{2-〔（211)-4-〔3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基〕-2-(4 -氟苯基）嗎福啉-2-基〕乙基} -2，3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基〕氧基}乙酸 使用實施例111b獲得的化合物（1.69g、2.29mmol)， 依據實施例lj記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化 合物（1.71g、產率99% )。 〔實施例 11 Id〕1- ( 2- { 〔 6- ( { 4-〔 { 3 -〔 （ { 〔 （ 2S) （2R)-4-〔3,5_ 雙（三氟甲基）苄醯基〕-2-(4-氟苯基）嗎福啉-2-基〕乙基} _2,3 -二氫螺〔茚- I，4’-哌啶 〕-2-基〕氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基） 胺甲醯基〕苯基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基}乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯 使用實施例911獲得的化合物之三鹽酸鹽（ 269mg)與 實施例 111c獲得的化合物（ 200mg、0.282mmol)，依據 -341 - 201036964 實施例lie記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的化合 物之游離體（20〇mg、產率52%)。 MS(FAB + ) m/z: 1361 (M + H) + . IR(KBr) vmax 3423, 2932, 1 726, 1 64 1, 1 5 1 2, 1 48 1， 1 408,128 1，1139，1 099,1 044, 905, 848, 754, 68 1 cm·1· 〔實施例1 1 2〕 1-(2-(〔 6- ( { 4-〔 { 3-〔 ( {〔（ 2S ) -1，- { 2-〔 (2R) -4-〔3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-2-(4-氟苯基） 嗎福啉-2-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4’-哌啶〕-2-基〕 氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯基 〕苯基}胺基）己醯基〕（甲基）胺基丨乙基）哌啶-4-基 聯苯基-2-基胺甲酸酯三鹽酸鹽
使用實施例Hid獲得的化合物（139mg、0.102mmol)， 依據實施例73g記載的方法，獲得呈白色固體之標記目的 化合物（138mg、產率92%)。 MS(FAB + ) m/z: 1361 (M + H)+ (游離體）. IR(KBr) vmax 3423，2932，1641，1 28 1, 1 099，1 044, 905, 84 8, 7 5 4, 6 80 cm'1 . EA 分析計算値 C7sH87F7N8〇8· 3HC1. 1.5H2〇:C, 60.14; H, 6.26; N, 7.48.實測値 C, 60.42; H，6.14; N，7.04。 -342- 201036964 (試驗例1 ) 〔於天竺鼠物質p受體之結合試驗〕 肺粗膜標本之製作及對該標本之被驗物質之結合試驗 依據歐州專利申請公開案第03 3 6230 A2號公報記載之方法 進行。 被驗物質對物質P受體之結合作用經由5 0 %結合藥用 量（IC5〇)及對物質P受體的[3H]物質P之親和性（Kd)， 算出被驗物質對物質P受體之親和性（Ki)。
結果不於表 1 ° (表1 ) 實施例 Ki ( nM ) 1 1.5 4 1.8 5 1.5 7 0.57 8 2.6 9 2.1 13 2.6 14 1.9 15 1.5 16 2.5 18 1.8 25 1 .7 27 1 ·2 29 1 .4 30 1.9 32 1.3 34 1.0 36 1 .4 38 1.5 39 1.2 40 1.6 41 0.96 -343 - 201036964 1.6 2 4 87 43 66 72 74 75 76 82 84 74 0 8 1 4 85 88 89 93 94 95 105 106 2 107 108 110 由上述結果，本發明之化合物具有優異的對物質P受 體之結合作用。 (試驗例2 ) 〔天竺鼠NK2受體結合試驗〕 由天竺鼠粗膜標本可實施受體結合試驗。即，摘出NK2 受體高表現部位的迴腸組織後製作粗膜標本，[3h]sr 48968或神經激肽A ( neurokinin A)與被驗物質同時與粗 膜標本液反應後’經由測定膜成分回收後的放射線活性， 可算出被驗物質之對天竺鼠NK2受體的親和性。 (試驗例3 ) 〔天竺鼠M3受體結合試驗〕 由天竺鼠粗膜標本可實施受體結合試驗。即，摘出M3 受體高表現部位的顎下腺組織後製作粗膜標本，使[N-甲基 -344- 201036964 -3H]-(-)-莨菪胺氯甲烷與被驗物質同時與粗膜標本液反應 後，經由測定膜成分回收後的放射線活性，可算出被驗物 質之對天竺鼠NK2受體的親和性。 (試驗例4 ) 〔人類NKt受體結合試驗〕 經由來自人類型NL受體表現細胞的粗膜標本可實施 受體結合試驗。即，對於經由人類型Nh受體表現COS細 胞調製的粗膜標本，經使[3H]物質P與被驗物質同時與粗 U 膜標本液反應後，經由測定膜成分回收後的放射線活性， 可算出被驗物質之對人類NKi受體之親和性。 (試驗例5 ) 〔人類NK2受體結合試驗〕 (a )粗膜標本之製作 將人類型NK2受體表現COS細胞之冷凍保存細胞液以 含有緩衝液（〇.〇4%牛血清白蛋白（3 8八）的5〇!111^三-鹽酸， PH7.4)稀釋，作成5.0x1 05個細胞/mL，使用作爲粗膜標 〇本。 (b )受體結合試驗 將[3H]SR 4 896 8 ( GE Healthcare . Japan (股））以 50 mM三-鹽酸（ρΗ7·4) 、6mM氯化錳4水合物、800 pg/mL BSA、8 pg/mL 胰凝乳蛋白酶抑制劑（chymostatin)、8 pg/mL 亮肽素（leupeptin)、80 pg/mL 枯草杆菌抗生_素（bacitracin)、 20 pg/mL磷醯二肽（phosphoramidon)混合液稀釋。於此 混合液250 μι中加入被驗物質與粗膜標本液250 pL，於室 -345 - 201036964 溫培育35分鐘（[3H]SR 4 8968最終濃度爲1 nM )。反應 後，使用自動過爐裝置（Brandel，Biomedical Research and Development Laboratories，Inc.)，於 GF/B 玻璃纖維濾紙 (Whatman ， Biomedical Research and Development Laboratories，Inc.)上回收膜成分。又，玻璃纖維濾紙因 會很低地抑制非特異結合，故以0·1 %聚伸乙基亞胺液，前 處理4小時以上來使用。將膜成分回收過濾器移到含3 mL 之Pico flow的迷你塑膠小瓶，於液體閃爍計數器（perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR 或 2300TR)測量放射線活性。 >^〖2受體結合作用經由對50°/。結合藥用量（1(：5())及 NK2受體的[3H]SR 48968之親和性（Kd)，算出被驗物質 對NK2受體之親和性（Ki)。 結果示於表 1。 (表2 ) 實施例 Ki ( nM ) 1 0.57 4 0.62 5 0.48 7 0.17 8 0.3 8 9 0.66 13 0.65 14 0.67 15 0.9 1 16 0.49 18 0.42 25 0.77 27 0.76 29 0.76 30 0.71 -346- 201036964 32 0.74 34 0.54 3 6 0.96 3 8 0.89 39 0.82 40 0.83 4 1 0.26 43 1.3 66 0.86 72 0.52 74 0.14 75 0.25 76 1.0 82 0.60 84 0.89 85 1.0 88 0.72 89 0.75 93 0.55 94 0.75 95 0.8 1 105 0.85 106 0.34 107 0.59 108 0.79 110 0.60
有優異神經激肽 由上述結果可知，本發明之化合物 ΝΚ2受體結合作用。 (試驗例6) 〔人類M3受體結合試驗〕 (a )粗膜標本之製作 r凍保存細胞液以 酸，ρΗ7·4 )稀釋 將人類型M3受體表現CHO細胞之 緩衝液（含0.5 mM EDTA的50 mM三-I 作成5.0xl05細胞/mL，作成粗膜標本使 (b)受體結合試驗 -347- 201036964 將[N-甲基-3H]-(-)-莨菪胺氯甲烷（GE Healthcare · 】&?&11(株））以含〇.511114珏0丁八的5〇111^1三-鹽酸（？1^.4) 稀釋，於此混合液2 5 0 eL中加入被驗物質與粗膜標本液 2 5 0 μΐ^，於室溫培育60分鐘。反應後，使用自動過濾裝置 ，， ( Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)，於 GF/B 玻璃纖維濾紙（W.hatman， Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.) 上回收膜成分（[N-甲基-3H]-(-)-莨菪胺氯甲烷最終濃度0.5 ηΜ )。又，玻璃纖維濾紙因會很低地抑制非特異結合，故 以0· 1 %聚伸乙基亞胺液，前處理4小時以上來使用。將膜 成分回收過濾器移到含3 mL Pico flow的迷你塑膠小瓶， 於液體閃爍計數器（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR或 23 00TR)測量放射線活性。 M3受體結合作用經由50%結合藥用量（IC5G )及對M3 受體的[N-甲基莨菪胺氯甲烷之親和性（Kd)，算 出被驗物質對M3受體之親和性（Ki)。 結果示於表3。 (表3 ) 實施例 Ki ( nM ) 1 1.4 4 2.1 5 0.69 7 0.90 8 1.9 9 1.3 13 1.2 14 0.93 -348- 201036964
15 16 18 25 27 29 30 32 34 3 6 3 8 3 9 40 4 1 43 66 72 74 75 76 82 84 85 8 8 89 93 94 95 105 106 107 10 8 110 2 4 2 4 4 7 62 32 52 4 6 2 9 3 1 2 60 0 1 4 3 4 0 93 由上述結果可知，本發明之化合物具有優異蕈毒鹼 受體結合作用。 (試驗例7 ) [乙醯甲膽鹼（methacholine)氣管收縮之抑制作用（活 內，氣管內投與）] -349- 201036964 使用健康天竺鼠（體重350-550g，Hartley系雄性天竺 鼠），對經由蕈毒鹼受體激動劑乙醯甲膽鹼的氣管收縮的 抑制作用，使用 Konzett-Roessler ( Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol, pharmakol. 195，7 1 ( 1 940))之改變法’ 將氣管內壓作爲指標調查。 於以戊巴比妥（pentobarbital)( 50 mg/mL液，0.40-0.50 mL/身體，s.c.)麻醉的天竺鼠中裝置氣管插管、靜脈插管。
又，裝置充滿含肝素之生理食鹽水（1〇〇 U/mL)的動脈插 管，藉由增幅器及瞬時心搏計監測血壓•心搏數。接著， 投與加拉硤錢（gallamine) (20mg /身體，i.v.)，停止自 發呼吸後，快速地施予10 mL/kg，60次/分鐘之陽壓呼吸 (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat.
No.7025)。人工呼吸時之氣管內壓由裝置於氣管插管之側 枝的壓力轉換器（日本光電工業股份有限公司’ TP-2 00T或 TP-400T)檢測出作增幅（日本光電工業股份有限公司， AP-601G )，記錄於記錄器。氣管內壓及血壓心搏數安定 後，經由靜脈插管靜脈投與乙醯甲膽鹼30 μ g/kg而誘發氣 〇 管收縮，測量之後ίο分鐘之氣管內壓。 被驗物質溶解於5%葡萄糖液，將0.5 mL/kg之溶液使用 氣管內投與器具（Penn_century· Inc·，model 1A-1B)於乙醋 甲膽鹼刺激前60分鐘氣管內投與。 乙醯甲膽鹼投與後分鐘之增加氣管內壓面積値作爲 乙醯甲膽鹼誘發氣管收縮之強度’經由相對於對照組（5 % 葡萄糖液氣管內投與群）的抑制率’算出1D 5〇値。 - 350- 201036964 結果示於表4。 (表4)
實施例 ID5〇 ( ug/kg ) 1 17.7 4 25.2 9 16.4 14 12.9 15 37.5 16 19.1 18 38.9 25 45.9 27 2 1.8 29 26.6 30 8.8 32 35.6 34 25.1 36 14.6 3 8 25.7 3 9 55.9 40 75.4 43 75.7 72 63.5 74 43.0 76 29.2 84 14.3 85 32.7 88 6.0 93 3 7.2 94 3 9.5 95 46.2 105 40.0 110 3 1.8 由上述結果可知，本發明之化合物對於蕈毒鹼M3受體 具有優異的拮抗作用。 (試驗例8 ) -351- 201036964 [物質f誘發氣管收縮之抑制作用（活體內，氣管內投與）] 使用健康天竺鼠（體重350-550g，Hartley系雄性天竺 鼠），對經由ΝΚι受體激動劑的物質p(SP)的氣管收縮的 抑制作用’使用 Konzett-Roessler ( Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol· pharmakol. 195，71(1 940))之改變法， 將氣管內壓作爲指標調查。 於以戊巴比妥（50 mg/mL液，0.40-0.50 mL /身體，s.c.) 麻醉的天竺鼠中裝置氣管插管、靜脈插管。又，裝置充滿 含肝素之生理食鹽水（100 U/mL )的動脈插管，藉由增幅 器及瞬時心搏計監測血壓.心搏數。接著，投與加拉碘銨 (20 mg/身體，i.v.)，停止自發呼吸後，快速地施予10 mL/kg， 60 次 /分鐘之陽壓呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus，Cat.No.7025 )。人工呼吸時之氣管內壓由裝置 於氣管插管之側枝的壓力轉換器（日本光電工業股份有限 公司，TP-200T或TP-400T)檢測出作增幅（日本光電工業股 份有限公司，AP-601G )，記錄於記錄器。氣管內壓及血 壓心搏數安定後，經由靜脈插管靜脈投與乙醯甲膽鹼3 0 pg/kg而誘發氣管收縮，測量之後10分鐘之氣管內壓。 被驗物質溶解於5 %葡萄糖液，將0.5 mL/kg之溶液使用 氣管內投與器具（P e η η - c e n t u r y · I n c ·，m o d e 丨 1 A -1 B )於 S P 刺激前60分鐘氣管內投與。 SP投與後10分鐘之增加氣管內壓面積値作爲SP誘發氣 管收縮之強度，經由相對於對照組（5%葡萄糖液氣管內投 與群）的抑制率，算出ID5Q値。 -352- 201036964 結果TfC於表5。
(表5 ) 實施例 ID5〇 ( ug/kg ) 1 14.7 9 34.8 14 17.2 15 22.4 16 16.0 18 6 1.4 25 43.7 27 22.9 29 29.2 30 3 8.8 32 20.2 34 3 0.8 3 6 23.6 3 8 16.1 39 3 8.8 40 19.1 43 76.6 72 26.6 74 17.4 76 62.2 84 35.7 85 37.3 93 4 1.6 94 8.7 95 22.5 105 27.3 110 17.4 由上述結果可知，本發明之化合物對於神經激肽NK i 受體具有優異的拮抗作用。 (試驗例9 ) [神經激肽A誘發氣管收縮之抑制作用（活體內，氣管內投 與）] - 353 - 201036964 使用健康天竺鼠（體重350-550g，Hartley系雄性天竺 鼠），對經由1^1^2受體激動劑的神經激肽A ( NKA)的氣管 收縮 的 抑 制作 用 ，使用 Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol, pharmako 1. 195, 71(1940))之改變法，將氣管內壓作爲指標調査。 於以戊巴比妥（50 mg/mL液，0.40-0.50 mL/身體，s.c.) 麻醉的天竺鼠中裝置氣管插管、靜脈插管。又，裝置充滿 含肝素之生理食鹽水（1〇〇 U/mL )的動脈插管，藉由增幅 器及瞬時心搏計監測血壓·心搏數。接著，投與加拉碘銨 (20 mg/身體，i.v.)，停止自發呼吸後，快速地施予1〇 mL/kg， 60 次 /分鐘之陽壓呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025)。人工呼吸時之氣管內壓由裝置 於氣管插管之側枝的壓力轉換器（日本光電工業股份有限 公司，TP-200T或TP-400T)檢測出作增幅（日本光電工業股 份有限公司，AP-601G )，記錄於記錄器。氣管內壓及血 壓心搏數安定後，經由靜脈插管靜脈投與NKA 4 pg/kg而誘 發氣管收縮，測量之後1〇分鐘之氣管內壓。
被驗物質溶解於5%葡萄糖液，將0.5 mL/kg之溶液使用 氣管內投與器具（Penn-century. Inc.，model 1A-1B )於 SP 刺激前60分鐘氣管內投與。 NKA投與後10分鐘之增加氣管內壓面積値作爲ΝκA誘 發氣管收縮之強度，經由相對於對照組（5%葡萄糖液氣管 內投與群）的抑制率，算出ID 5Q値。 結果不於表6。 -354- 201036964
實施例 ID50 ( ug/kg ) 1 4.9 9 3 7.4 14 28.4 15 37.7 16 28.6 18 45.3 25 72.7 27 13.5 29 43.8 30 63.2 32 35.6 34 30.0 36 16.8 38 25.3 39 33.6 40 57.3 43 24.1 72 15.1 74 12.7 76 17.6 84 22.1 93 43.7 94 43.1 95 39.0 105 13.6 110 13.5 由上述結果可知，本發明之化合物對於神經激肽ΝΚ2 受體具有優異的拮抗作用。 由表1至表6之結果可知，本發明之化合物對於神經 激肽ΝΚ!、神經激肽ΝΚ2及蕈毒鹼M3受體全部皆具有優異 的拮抗作用，而有用於作爲選自支氣管性氣喘、支氣管炎、 慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、喀痰過度分泌、鼻炎、疼_ -355 - 201036964 不安、抑鬱、痙攣、帕金森氏病、尿失禁、過敏性腸症候 群、前列腺肥大、喔吐、消化性潰瘍、視網膜檢查、急性 虹彩炎、角膜炎、縮瞳、由於麻醉藥造成的過度唾液分泌、 氣管分泌及潰瘍組成之群的疾病之治療劑及/或預防劑。 製劑例 製劑例1散劑 經由將實施例1之化合物5g、乳糖89 5 g及玉米澱粉 1 〇〇g以攪拌器混合，獲得散劑。 製劑例2顆粒劑 將實施例1之化合物5 g、乳糖8 6 5 g及低取代度羥基 丙基纖維素l〇〇g混合後，加入10%羥基丙基纖維素水溶 液3 00g混練。使用押出造粒機將其造粒、乾燥而獲得顆粒 劑。 製劑例3錠劑 將實施例74之化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、 結晶纖維素20g及硬脂酸鎂lg以攪拌器混合後，經由錠劑 機打錠而獲得錠劑。 製劑例4吸入用液劑1 以實施例9之化合物爲10% ( W/W)、烷基二甲基苄 基氯化銨爲0.04% ( W/W )、苯乙基醇爲0_40%(W/W)、 純化水爲89.56% ( W/W)的方式調製液劑。 製劑例5吸入用液劑2 以實施例75之化合物爲10% ( W/W )、烷基二甲基苄 基氯化銨爲0.04% (W/W)、聚乙二醇爲10% (W/W)、 -356- 201036964 丙二醇爲30% ( W/W )、純化水爲3 9.96 % ( W/W )的方 式調製液劑。 製劑例6吸入用散劑 以實施例9之化合物爲40% ( W/W)、乳糖爲60% (W/W )的方式調製散劑。 製劑例7氣溶膠劑 以實施例75之化合物爲10% (W/W)、卵磷脂爲〇·5 % ( W/W) 、Freon 1 1 爲 34.5% ( W/W ) 、Freon 12 爲 55 Ο % ( W/W )的方式調製氣溶膠劑。 産業上之可利用性 本發明之通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽對神經激肽NK1、神經激肽NK2及蕈毒鹼M3受體全 部顯示拮抗作用，因毒性少、體內動態優異，有用於作爲 醫藥，尤其是有用於作爲呼吸器官疾病、過敏疾病及/或神 經系統疾病之預防劑或治療劑。 【圖式簡單說明】
【主要元件符號說明】 無0 - 357 -

Claims (1)

  1. 201036964 七、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)所代表之化合物或其藥理上可容許的鹽
    0) 〔式中， R1表示氫原子、Ci-Ce烷基、（C3-C6環烷基）甲基、 () c2-c7烷氧基羰基或苄基； R2表示氫原子、烷基或C2-C7烷氧基羰基； R3表示可經1至5個獨立選自取代基群A的基取代之苯 基或可經1至3個獨立選自取代基群A的基取代之雜環 基； R4表示可經1至5個獨立選自取代基群A的基取代之苯 基或可經1至3個獨立選自取代基群A的基取代之雜環 基； ϋ L1表示Ci-Cu伸院基或亞甲基之一者取代爲氧原子的 Ct-C"伸烷基（…爲CrC6烷基之場合，Ri之任意之碳 原子可與L1之任意之碳原子結合）； L2表示羰基、羥基亞甲基、酯基、式-N(R5) _所代表 之基、式-N(R5) -C( = 0)-所代表之基、式·c( = 〇) -N ( R5 )-所代表之基、式-N ( R5 ) -c ( = 〇 ) _〇·所代 表之基或式- 〇- C( =0) -N(R5) ·所代表之基（R5表示 氣原子、c 1 - C 6院基、C 3 - C 6環院基或C ! - C 6院氧基（R 2 -358- 201036964 及R5同時爲Ci-Q烷基之場合’任意之碳原子可彼此結 合））； E表示可經1至4個獨立選自取代基群a的基取代之伸 苯基或可經1或2個獨立選自取代基群A的基取代之伸 雜芳基（惟，與兩側之亞甲基係以碳原子結合）（R1 或汉5爲Ci-Ce烷基之場合’ R1或r5之任意之碳原子可 與E之任意之碳原子結合）； m表示1至4之整數； η袠示〇至4之整數； Ρ表示0至2之整數； q袠示1至1〇之整數； Γ袠示1或2 ; S袠示0或1 ; 取代基群A表示由鹵素原子、Cl-c6烷基、Cl-C6鹵素化 烷基、羥基、q-C6烷氧基、c”c6鹵素化烷氧基、氰基、 &基、CrC7烷基羰基氧基、（：”〇7烷氧基羰基氧基、胺 $酿基、硝基及胺基組成之群〕。 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的鹽 其中通式（I)爲通式（II)或通式（ΠΙ)
    ch3 (II) -359- 201036964
    3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 其中通式（I)爲通式（Π)
    4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R1爲氫原子或烷基。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R1爲氫原子或甲基。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中r2爲Ci-C6烷基。 7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R2爲甲基。 8 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R5爲氫原子、甲基或環丙基》 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R5爲甲基。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥理 -360- 201036964 上可容許的鹽，其中。爲<^-(：8伸烷基或亞甲基之一者 取代爲氧原子的c3-c8伸烷基。 1 1 ·如申請專利範圍第1至9,項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中L1爲伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、 五亞甲基、六亞甲基、亞甲基氧基三亞甲基、伸乙基氧 基伸乙基或三亞甲基氧基亞甲基。 Ϊ2·如申請專利範圍第1至π項中任—項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中E爲可經1或2個獨立選自鹵素 原子及C^C 6烷基的基取代之伸苯基或可經1個選自鹵 素原子及C^C6烷基的基取代之伸噻吩基、伸噻唑基、 伸吡啶基、伸嘧啶基或伸苯并噻唑基。 1 3 ·如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中E爲1,3-伸苯基、1，4-伸苯基、 2,5_伸噻吩基、式（IV)所表示之基、式（V)所表示之 基、式（VI)所表示之基、式（VH)所表示之基、式（VIII) 所表示之基、式（IX)所表示之基、式（X)所表示之基、 式（XI)所表示之基或式（XII)所表示之基（式中，Cn 及Cp表示單鍵’ Cn結合至式-(ch2) n —所代表之基，Cp 結合至式-(CH2) p-所代表之基）
    -361 - 201036964 1 4 .如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中E爲1，4-伸苯基、2,5-伸噻吩基、 式（IX)所表示之基、式（χ)所表示之基、式（χι) 所表示之基或式（XII)所表示之基（式中，（^及（^表 示單鍵，〇\結合至式_(Ch2) η-所代表之基，Cp結合至
    式-(CH2 ) p-所代表之基）
    1 5 ·如申請專利範圍第1至丨4項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中η爲〇或1。 1 6 ·如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中ρ爲0或1。 17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中ρ爲0。 18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中q爲2或3。 —種化合物或其藥理上可容許的鹽’其爲： l-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-l，-{2'[(5R)-3-[3,5·雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙13坐陡_5_基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2_基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]_2-噻吩基}甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 -362 - 201036964 % 雙（三氟 甲基）卞醯基卜5· (4-氟苯基）-13-噚唑啶-5·基]乙 基卜2’3_〜氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2 -基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-(2-^6-((5-1^34(^(23)4^(24(5^)-343，5-雙（三氟 甲基）爷醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基卜2，3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]嘧啶-2_基}胺基）己醯 0 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚_1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]乙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 U 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲基）节酶基]-5-(4-氟苯基）-1，3 -嗶哩卩定-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯 - 363 - 201036964 基}(甲基）胺基]乙基丨哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4·氟苯基噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[節-1，4’-哌淀]-2-基]氧基}乙醢基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基）胺基）戊醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙 〇 基}-2,3 -二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基K甲基）胺基]丁醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 〇 U l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3 -二氫螺[茚_丨，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） -364- 201036964 胺基]丙基}(甲基）胺甲醢基]节基}(甲基）胺基]己酿 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基_2·基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）节醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3 -噚卩坐陡-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苄基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 〇 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’ -哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丁醯基}(甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 ij l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-1，3-苯并噻唑-2-基}胺基） 己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲 酸酯、 l-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟甲 -365 - 201036964 基）节酶基]-5_(4_氟苯基hU-噚唑啶-5_基]乙基卜23_ ^胃@[節-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基] @S}(甲基）胺甲醯基]苯基}-β-丙胺醯基）（甲基）胺基] 乙基}哌陡-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1- ( 2 - { ( 6- ( { 5- ( { 3 -〔 ( {〔（ 2S) -1，- { 2-〔 ( 5R) -3-〔 3,5_雙（三氟甲基）苄醯基〕_5_( 4·氟苯基）-^噚 哩陡-5-基〕乙基丨-2,3_二氫螺〔茚_丨，4’_哌啶〕-2_基] 氧1 醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 f) V 基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胺基）己醯基〕（甲基） 月安基丨乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、或 1_ { ί 6- ( ( 4- { [ 4- ( {〔（2S)-l，-{2-〔 ( 5R) -3-〔 3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕_5_( 4_氟苯基）-13-噚 哩陡-5-基〕乙基} -2,3_二氫螺〔茚-丨〆，-哌啶〕-2-基] 氧基}乙醯基）-14-二氮呼基〕羰基}苯基）胺基〕 己醯基}(甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯。 〇 20.—種化合物或其藥理上可容許的鹽，其爲： ，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]_5· (4_氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-丨，4，-哌啶]_2_基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-2-噻吩基}甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）_1，3-噚唑啶-5-基]乙 -366- 201036964 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]吡啶-3-基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]嘧啶-2-基}胺基）己醯 基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 0 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]乙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5·基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）丙氧基]乙醯 ii 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三 氟甲.基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）乙氧基]丙醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺甲酸酯、 l-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 -367 - 201036964
    甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基卜2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）戊醢基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]丁醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]戊醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-曙唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苄基}(甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 -368- 201036964 l-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3·噚哩陡_5_基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苄基丨胺基）己醯基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-l’-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙 基}-2,3 -二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}(甲基）胺基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-卩萼唑啶-5 -基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丁醯基}(甲基）胺基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺 基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 l-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-l，-{2-[(5R)-3-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1，3-噚唑啶_5·基]乙 U 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺甲醯基]-1,3-苯并噻唑-2-基}胺基） 己醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲 酸酯、 1-{2-[(1^-{4-[{3-[({[(23)-1’-{2-[(5尺）-3-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-噚唑啶-5-基]乙基}_2,3-二氫螺[茚-1，4’_哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（甲基）胺基] - 369- 201036964 丙基}(甲基）胺甲醯基]苯基}-β-丙胺醯基）（甲基）胺基] 乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、 1-(2-{〔6-( {5-〔 {3-〔（ {〔（2S)-l，-{2-〔（5R) -3-〔 3，5-雙（三氟甲基）苄醯基〕_5_(4-氟苯基）-1，3·曙 唑啶-5-基〕乙基} -2,3-二氫螺〔茚-1，4，-哌啶〕-2-基] 氧基}乙醯基）（甲基）胺基〕丙基}(甲基）胺甲醯 基〕-4 -甲基-u-噻唑_2_基}胺基）己醯基〕（甲基） 胺基}•乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯、或 〇 { 6- [ ( 4- {〔4-( {〔（2S) -l，-{2-〔 ( 5R) -3-〔3,5-雙（三氟甲基）苄醯基〕-5_(4-氟苯基）-1，3-噚 唑啶-5-基〕乙基} _2,3-二氫螺〔茚-1，4，-哌啶〕-2-基] 氧基}乙醯基）-1，4-二氮呼-1-基〕羰基}苯基）胺基〕 己醯基}(甲基）胺基〕乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺甲酸酯。 21.—種化合物或其藥理上可容許的鹽，其具有神經激肽 NK!、神經激肽NK2及蕈毒鹼M3受體拮抗作用。 Γ) V 22·—種化合物或其藥理上可容許的鹽，其具有具神經激肽 Nh及神經激肽NK2受體拮抗作用的部分構造及具蕈毒 鹼M3受體拮抗作用的部分構造兩者。 23. —種醫藥組成物，其含有選自如申請專利範圍第1至22 項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成 分。 24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其具有支氣管 擴張作用及抗炎症作用。 -370- 201036964 25 ·如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於存在於神經激肽NK!、神經激肽NK2及/或蕈毒 鹼M3受體之間的疾病之治療及/或預防。 26.如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於呼吸器官疾病、過敏疾病及/或神經系統疾病之治 療及/或預防。 2 7 ·如申請專利範圍第2 3項之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於支氣管性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、 咳嗽、喀痰過度分泌、鼻炎、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、Q 帕金森氏病、尿失禁、過敏性腸症候群、前列腺肥大、 嘔吐、消化性潰瘍、視網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、 縮瞳、由於麻醉藥造成的過度唾液分泌、氣管分泌及/ 或潰瘍之治療及/或預防。 2 8.如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，此醫藥組成物 係用於支氣管性氣喘及/或慢性閉塞性肺疾病之治療及/ 或預防。 29.如申請專利範圍第26至28項中任一項之醫藥組成物，U 其係用於經肺投與及/或點鼻投與。 3〇·—種選自如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合 物或其藥理上可容許的鹽之使用，其係用於製造醫藥組 成物。 3 1 .如申請專利範圍第3 0項之使用，其中該醫藥組成物爲 具有支氣管擴張作用及抗炎症作用之醫藥組成物。 32.如申請專利範圍第30項之使用，其中該醫藥組成物爲 -371 - 201036964 於神經激肽NK!、神經激肽ΝΚ2及/或蕈毒鹼M3受體存 在之疾病之治療及/或預防用之組成物。 33.如申請專利範圍第30項之使用，其中該醫藥組成物爲 支氣管性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、 喀痰過度分泌、鼻炎、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕金 森氏病、尿失禁、過敏性腸症候群、前列腺肥大、嘔吐、 消化性潰瘍、視網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、 由於麻醉藥造成的過度唾液分泌、氣管分泌及/或潰瘍之 Ο 治療及/或預防用之組成物。 34·如申請專利範圍第33項之使用，其中該醫藥組成物爲 經肺投與及/或點鼻投與用之醫藥組成物。 35. —種疾病之治療及/或預防方法，其係將選自如申請專利 範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥理上可容許 的鹽之藥理上有效量投與溫血動物。 36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該疾病爲存在於 神經激肽NK!、神經激肽NK2及/或蕈毒鹼M3受體的疾 〇 病： 37. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該疾病爲支氣管 性氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、咳嗽、喀痰過 度分泌、鼻炎、疼痛、不安、抑鬱、痙攣、帕金森氏病、 尿失禁、過敏性腸症候群、前列腺肥大、嘔吐、消化性 潰瘍、視網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、由於 麻醉藥造成的過度唾液分泌、氣管分泌及/或潰瘍。 38. 如申請專利範圍第37項之方法，其係將選自如申請專 -372- 201036964 利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥理上可容 許的鹽經肺投與及/或點鼻投與。 3 9 .如申請專利範圍第3 5至3 8項中任一項之方法，其中該 溫血動物爲人類。 - 373 - 201036964 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式
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