TWI429646B - 製造替托比銨鹽（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｓａｌｔｓ）之新穎方法 - Google Patents

製造替托比銨鹽（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｓａｌｔｓ）之新穎方法 Download PDF

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Description

製造替托比銨鹽(TIOTROPIUM SALTS)之新穎方法
本發明係關於一種製備式1 之替托比銨(tiotropium)鹽之新穎方法，
其中X- 可具有申請專利範圍及說明書所給之涵義。
抗膽鹼劑(Anticholinergics)可有利地用於治療數種疾病，特別提及者可舉治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺病)之例。WO 02/03289提出具有莨菪品(scopine)、托平醇(tropenol)或托平鹼(tropine)鹼性結構之抗膽鹼劑之例用於治療此等疾病。此外，特別於先前技術中揭示溴化替托比銨作為極強效抗膽鹼劑。由EP 418 716 A1之示例已知溴化替托比銨。
除了製備莨菪品酯之合成法外，先前技術揭示上列所述，一種製備莨菪品之酯類之方法揭示於WO03/057694。
本發明之目標係提供一種改良之工業合成法，以基於先前技術上之改良之方法，其能夠更容易合成一般式1 化合物。
本發明係關於一種製備式1 替托比銨鹽之方法，
其中X- 可代表具有單一負電荷之陰離子，較佳為選自氯、溴、碘、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根之陰離子，其特徵為式2 化合物於一步驟中與於原位產生之式3 化合物反應，
其中X- 可具有上列意義，
其中R為選自下列基團：N-咪唑基、N-三唑基、-O-C(=NR')-NHR"、-O-SO2 -苯基、-O-SO2 -苯基-甲基、-O-SO2 -R'-O-CO-C(甲基)3 、-O-CO-苯基-NO2 、氯、溴、-N3 、及-O-(P=O)R'''，而R'代表C1 -C4 -烷基或C3 -C6 -環烷基；R"代表C1 -C4 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -伸烷基-N(C1 -C4 -烷基)2 ；R'''代表C1 -C4 -烷基、-O-C1 -C4 -烷基、苯基或-O-苯基；R1 及R2 可相同或不同，可代表甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，而苯基可選擇經1或多個C1 -C4 -烷基取代，於適當溶劑中添加適當鹼，以獲得式4 化合物
而X- 、R1 及R2 基團可具有上列意義，無需單離，經由與適當酸或適當去甲矽烷化劑反應將式4 化合物轉化成式1 化合物，裂解甲矽烷基。
本發明較佳係關於一種製備式1 替托比銨鹽之方法，其中X- 可代表選自氯、溴、碘、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根之具有單一負電荷之陰離子，較佳為氯、溴或甲烷磺酸根，特佳為溴離子。
依據本發明特較佳之方法之特徵為此反應係與於原位產生之式3 化合物進行，其中R為選自N-咪唑基、N-三唑基、-O-C(=NR')-NHR"、-O-SO2 -苯基-甲基、-O-CO-C(甲基)3 、及氯，而R'代表甲基、乙基或環己基；R"代表甲基、乙基、環己基、C2 -C3 -伸烷基-N(甲基)2 或C2 -C3 -伸烷基-N(乙基)2 ，及R1 及R2 可相同或不同，代表甲基、乙基、丙基或丁基。
依據本發明之特較佳方法特徵在於此反應與於原位產生之式3 化合物進行，其中R為選自N-咪唑基、N-三唑基、-O-C(=N-環己基)-NH環己基、-O-C(=N-乙基)-NH-CH2 -CH2 -CH2 -NMe2 及-O-CO-C(甲基)3 ，較佳為N-咪唑基或N-三唑基，特佳為N-咪唑基，及R1 及R2 可為相同或不同，代表甲基、乙基、丙基或丁基，較佳為甲基或乙基，特佳為甲基；R2 代表甲基或乙基，特別是甲基。
烷基一詞包括彼等為其他基團之一部分者，指具1至4個碳原子之分支及未分支烷基，其例包括：甲基、乙基、丙基、丁基。除非另有指名，上列使用之丙基及丁基一詞包括其所有可能的異構物型式，例如丙基一詞包括兩個異構性基團n-丙基及異-丙基，而丁基一詞包括n-丁基、異-丁基、第二-丁基及第三-丁基。
伸烷基架橋或伸烷基一詞除非另有指名，係指具1至4個碳原子之分支及未分支烷基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基架橋，特佳為亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸丁基架橋。除非另有指名，上列使用之伸乙基、伸丙基、伸丁基一詞包括所有可能的異構型式。
苯基-甲基及苯基-NO2 一詞代表經甲基或NO2 取代之苯基環，包括所有可能的異構物(鄰位、間位或對位)，而對位-或間位-取代為特別有利的。
環烷基一詞係指具3-6個碳原子之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
此方法可如下文所述進行，首先，式3 化合物於適當溶劑中原位產生，"原位"一詞係指式3 化合物無須單離而被製備。式3 化合物係經由反應二噻吩基羥乙酸與偶合劑而製備，較佳二噻吩基羥乙酸為二噻吩基羥乙酸之鹼金屬鹽，特佳為二噻吩基羥乙酸鈉，偶合劑選自羰基二咪唑、羰基二-1,2,4-三唑、二環己基碳化二亞胺、乙基-二甲基胺基丙基碳化二亞胺、甲苯磺醯基氯、三甲基乙醯氯、硝基苯甲酸酐、草醯氯、光氣、磺醯基氯及磷酸氯，較佳為羰基二咪唑、羰基二-1,2,4-三唑、二環己基碳化二亞胺、乙基-二甲基胺基丙基碳化二亞胺，特佳為羰基二咪唑，於適當溶劑中，較佳於極性之非質子有機溶劑，特佳於選自乙腈、硝基甲苯、甲醯胺、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二噁烷、及環丁碸，較佳為四氫呋喃、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮，於-20℃-60℃之溫度，較佳為-10℃-45℃，特佳為-10℃-25℃，且隨後添加式5 之甲矽烷基化合物
而R1 及R2 基團可具有上述意義，L代表脫離基，其較佳選自鹵素離子、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、及對-甲苯磺酸根，特佳為甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、溴或氯根，亦較佳特為溴或氯根，而氯根為本發明特別重要中者。
甲矽烷基化合物5 可被添加至於上列所述溶劑中之二噻吩基羥乙酸或二噻吩基羥乙酸鹽與偶合劑之混合物中，可選擇於鹼存在下，例如吡啶、咪唑或N-烷基胺，或者首先與二噻吩基羥乙酸一起放置或二噻吩基羥乙酸鹽於上述溶劑中，可選擇於鹼存在下，例如吡啶、咪唑或N-烷基胺，然後與上述偶合劑合併。
以化學計量添加形成式3 化合物用之上述3種較佳組份，但若需要時此反應亦可以之此3種組份之任一者過量而進行(例如1.1至1.5當量)。
特定溶劑較佳於原位產生之每莫耳式3 化合物時使用介於0.2至1.5 L之量，特佳為0.3至1 L之間。
加入所有3種組份後，於指示溫度以上混合生成之溶液約5分鐘至2小時，較佳為10分鐘至1小時，特佳為20-40分鐘，例如藉由攪拌以便形成一般式3 化合物。
然後添加式2 化合物至此溶液而獲得，其可經由添加式2 化合物之溶液或懸浮液至一或多種上述溶劑中，或較佳逐批添加實際的式2 化合物來進行。若溶解或懸浮於一或多種溶劑中後添加式2 化合物，使用相同於原位製備式3 化合物時使用之溶劑為方便地。
以原位產生之式3 化合物之量決定其中添加式2 化合物之量，若以化學計量之量使用3種組份二噻吩基羥乙酸或二噻吩基羥乙酸鹽、偶合劑、及式5 化合物以形成式3 化合物，式3 化合物以莫耳量存在，其因3種組份二噻吩基羥乙酸或二噻吩基羥乙酸鹽、偶合劑、及式5 化合物被選擇。若此3種組份二噻吩基羥乙酸或二噻吩基羥乙酸鹽、偶合劑、及式5 化合物未以化學計量數量使用以形成式3 化合物，則式3 化合物以此3種起始化合物二噻吩基羥乙酸或二噻吩基羥乙酸鹽、偶合劑及式5 化合物之特定一種之莫耳量存在，其以最少量存在。
式2 化合物與原位產生之式3 化合物之莫耳比率較佳維持於2：1至1：5之範圍，更佳為1.5：1至1：3，特佳為1：1至1：2，而依據本發明1：1至1：1.5之比率為特別重要的。
添加式3 化合物後獲得之反應混合物與鹼合併收取於適當溶劑中，依據本發明之適當溶劑為彼等述於前文中者。此處使用之較佳溶劑亦為用於形成式3 化合物之溶劑，使用之鹼可為有機或無機鹼。使用之有機鹼較佳為可原位產生之鹼金屬咪唑化合物，例如由鹼金屬及咪唑或鹼金屬氫化物及咪唑。較佳鹼金屬咪唑化合物包括鋰、鈉或鉀之咪唑化合物，依據本發明鈉或鋰咪唑化合物為較佳，特佳者為立體上阻礙醇類之鹼金屬烷氧化物(例如，第三丁醇鉀)。依據本發明之其他較佳鹼選自二異丙基醯胺鋰(LDA)、六甲基二矽氮烷鋰或鈉(LiHMDS或NaHMDS)。適當無機鹼較佳包括鋰、鈉或鉀之氫化物，作為使用之無機鹼以氫化鈉為特佳。
較佳為使用之每mol式2 化合物中添加0.5-2 mol之鹼，特佳為1-1.5 mol。然而依據本發明之方法之範疇間，若使用之每mol式2 化合物僅添加1-1.1 mol之鹼一般為充足的。
為製備鹼之溶液或懸浮液，每mol鹼使用0.2至1.5 L，特佳為0.3至1 L之特定溶劑。
此鹼較佳於-20-60℃之間的溫度被添加，較佳為0-45℃，特佳為0-25℃。添加鹼後攪拌生成之混合物約10分鐘至6小時，較佳為30分鐘至3小時，特佳為45分鐘至1.5小時，於一致溫度下以便形成式4 化合物。
為了自原位產生之式4 化合物釋出式1 化合物，較佳於低於10℃之溫度添加適當酸H-X，特佳為於約0℃。此酸之較佳選擇視一般式1 之所欲終產物中之陰離子X- 而定，視需要，於本發明之範疇間，除了酸H-X，亦可添加適當的去甲矽烷化劑，其較佳選自氟化銨，特佳為氟化四丁基銨、氟化四乙基銨、氟化苄基三甲基銨、氟化四己基銨、氟化四辛基銨或氟化氫，游離或錯合，例如氟化吡啶鎓或三乙基胺-HF錯合物。
作為替換使用上述酸之一者，使用上述去甲矽烷化劑亦可全部釋放式1 化合物。
因為於本發明 範疇中合成X- 代表溴離子之一般式1 化合物為較佳，依據本發明所述以下列用於製備溴化替托比銨之程序為較佳。經由試劑H-X或Y-F[其中Y可代表陽離子如質子或金屬陽離子或銨、烷基銨、四烷基銨或吡啶鎓或錯合物例如三氟化鋁-HF或一些其他氟化物供予體如三氟化二乙基胺基硫(DAST)]之適當選擇，亦可使用類似之相同程序以製備其中X- 並非代表溴離子之化合物為明顯的。
為了製備式1 化合物，其中X- =溴離子(=溴化替托比銨)，基於使用之式2化合物，較佳於一致溫度下添加0.2至20 mol之溴化氫，更佳為0.5至15 mol，特佳為1至14 mol。可以氣體形式或較佳為飽和溶液形式添加使用之溴化氫。依據本發明，較佳於溶解於冰醋酸或水後添加溴化氫。特佳為使用於冰醋酸之33%溴化氫溶液或特佳使用水性62%氫溴酸。較佳為足夠緩慢之添加此酸使反應混合物之溫度不超過20℃，添加結束後於一致溫度下攪拌此混合物，亦可選擇此時以冰冷卻(0.5至6小時之間)。
尤其可如具體說明於實施例者進行操作，使用本來已知之方法，例如，此反應混合物與質子溶劑合併，較佳與醇，特佳與甲醇或乙醇或異丙醇合併。依據本發明，每mol使用之式2 化合物較佳為添加0.5至20 L，特佳為0.7至13 L之醇，並於0-60℃攪拌生成之混合物，較佳為10-45℃，特佳為15-25℃，於約0.5-6小時期間，較佳為0.5-5小時，特佳為0.5-4小時。
最終，獲得之溶液與另一非質子性有機溶劑合併，較佳與選自下列之溶劑合併：酮(例如丙酮或甲基乙基酮)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或戊醇)、甲苯、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、二氯甲烷、二乙基醚、甲基-第三-丁基-醚、四氫呋喃及二噁烷，特佳為異丙醇、甲苯或丙酮。
完全混合結晶產出之產物後將其分離並以上述溶劑洗滌，為了分離任一可溶於水之不純物，可以水或溴化物水溶液處理此粗製產物，例如溴化鈉或鉀溶液。
可進行如此獲得式1 化合物之更廣泛純化，視需要，經由矽膠色層分析或經自適當溶劑之再結晶，如低極醇類，例如甲醇、乙醇或異丙醇，可選擇事先以活性炭處理。
鑒於依據本發明製備式1 化合物之方法中作為中間物之主要重要性，本發明進一步關於式3化合物：
其中R、R1 及R2 本身可具有上述意義。
鑒於依據本發明製備式1 化合物之方法中作為中間物之主要重要性，本發明進一步關於式4 化合物：
其中X- 、R1 及R2 本身可具有上述意義。
本發明亦係關於上述式3 化合物於製備式1 化合物之用途。
本發明亦係關於上述式4 化合物於製備式1 化合物之用途。
下列實施例以示例方式作為說明所進行之一些合成方法，其僅以示例方式作為可能的方法而未限制本發明於此內容中。
合成實施例1：
於20℃逐滴添加5.43 g(50 mmol)之氯三甲基矽烷至13.1 g(50 mmol)之二噻吩基羥乙酸鈉及8.1 g(50 mmol)羰基二咪唑於25 ml N-甲基吡咯啶酮(NMP)之混合物中。
攪拌30分鐘後，加入9.38 g(37.5 mmol)莨菪品甲溴化物並於20℃逐滴加入2.59 g(38 mmol)咪唑及1.52 g(38 mmol)氫化鈉(60%)於15 ml NMP之溶液，並於20℃攪拌此混合物1小時。
冷卻至0℃後，逐滴添加50 ml之33%氫化鈉於冰醋酸之溶液，而使溫度不超過20℃，然後添加50 ml甲醇並於20℃攪拌此混合物1小時，以200 ml甲苯提取反應混合物兩次，分離甲苯相後，於0℃自150 ml異丙醇結晶，濾除粗製產物，以30 ml冰異丙醇洗滌並於真空中乾燥。
產量15.0 g(85%，以莨菪品甲溴化物為基礎)。
合成實施例2：
於20℃逐滴添加5.43 g(50 mmol)氯三甲基矽烷至13.1 g(50 mmol)二噻吩基羥乙酸鈉及8.1 g(50 mmol)羰基二咪唑於25 ml二甲基乙醯胺之混合物中。
攪拌30分鐘後添加9.38 g(37.5 mmol)莨菪品甲溴化物並於20℃逐滴添加2.59 g(38 mmol)咪唑及1.52 g(38 mmol)氫化鈉(60%)於30 ml二甲基乙醯胺之溶液，於20℃攪拌此混合物1小時，冷卻至-4℃，逐滴加入50 ml之33%溴化氫於冰醋酸之溶液而使溫度不超過20℃，然後加入50 ml甲醇並於20℃攪拌混合物3小時，以500 ml甲苯提取反應混合物，分離甲苯相後，於0℃自150 ml異丙醇結晶，濾除粗製產物，以30 ml冰異丙醇洗滌並於真空中乾燥。
產量14.1 g(80%，基於莨菪品甲溴化物)。
合成實施例3：
於20℃逐滴添加5.43 g(50 mmol)氯三甲基矽烷至13.1 g(50 mmol)二噻吩基羥乙酸鈉及8.1 g(50 mmol)羰基二咪唑於25 ml二甲基甲醯胺(DMF)之溶液中。
攪拌30分鐘後加入12.5 g(50 mmol)莨菪品甲溴化物並於20℃逐滴添加2.59 g(38 mmol)咪唑及1.52 g(38 mmol)氫化鈉(60%)於15 ml二甲基甲醯胺之溶液並於20℃攪拌此混合物1小時，冷卻至-5℃後，逐滴加入50 ml之33%溴化氫於冰醋酸之溶液而使溫度不超過20℃，然後加入20 ml甲醇並於20℃攪拌此混合物1小時。以200 ml甲苯提取混合物，分離甲苯相後，於5℃自150 ml異丙醇結晶，濾除粗製產物並經添加5 g活性炭自120 ml甲醇再結晶。冷卻至0℃後，濾除獲得之溴化替托比銨，以5 ml冰甲醇洗滌並於真空中乾燥。
產量15.0 g(64%，基於莨菪品甲溴化物)。
合成實施例4：
於20℃逐滴添加5.43 g(50 mmol)氯三甲基矽烷至13.1 g(50 mmol)二噻吩基羥乙酸鈉及8.1 g(50 mmol)羰基二咪唑於25 ml二甲基甲醯胺之溶液。
攪拌30分鐘後，加入12.5 g(50 mmol)莨菪品甲溴化物並於20℃逐滴加入2.59 g(38 mmol)咪唑及1.52 g(38 mmol)氫化鈉(60%)於15 ml DMF之溶液，並於20℃攪拌混合物1小時。
冷卻至-5℃後，逐滴添加50 ml之33%溴化氫於冰醋酸之溶液，此期間使溫度不超過20℃，然後加入20 ml甲醇並於20℃攪拌混合物1小時。以200 ml甲苯提取反應混合物兩次，分離甲苯相後，於5℃自150 ml異丙醇結晶。濾除粗製產物並經添加5 g活性炭自120 ml甲醇再結晶，冷卻至0℃後，濾除獲得之溴化替托比銨，以5 ml冰甲醇洗滌並於真空中乾燥。於90℃將如此獲得之結晶溶解於20 ml水，經冷卻至15℃結晶此溴化替托比銨之單水合物，濾除產物，以7 ml水及8 ml丙酮洗滌並經抽吸過濾乾燥。
產量9.8 g(40%基於莨菪品甲溴化物)。
合成實施例5：
於20℃逐滴添加5.43 g(50 mmol)氯三甲基矽烷至13.1 g(50 mmol)二噻吩基羥乙酸鈉及8.1 g(50 mmol)羰基二咪唑於25 ml二甲基甲醯胺之混合物中。
攪拌30分鐘後，加入12.5 g(50 mmol)莨菪品甲溴化物並於20℃逐滴添加2.59 g(38 mmol)咪唑及1.52 g(38 mmol)氫化鈉(60%)於15 ml二甲基甲醯胺之溶液，並於20℃攪拌混合物1小時。冷卻至0℃後，逐滴加入5 ml之33%溴化氫於冰醋酸之溶液，此時溫度不超過20℃，然後加入120 ml之1 M氟化四丁基銨於THF(0.12 mol)之溶液並於周溫下攪拌此混合物1小時。將此反應混合物與800 ml二氯甲烷合併並於周溫攪拌1小時，濾除結晶化粗產物並經添加5 g活性炭自120 ml甲醇再結晶，冷卻至0℃後，濾除獲得之溴化替托比銨，以冰甲醇洗滌並於真空中乾燥。
產量9.5 g(44%基於莨菪品甲溴化物)。
合成實施例6：
於20℃逐滴加入5.43 g(50 mmol)氯三甲基矽烷至13.1 g(50 mmol)二噻吩基羥乙酸鈉於25 ml二甲基甲醯胺之溶液中，於周溫攪拌30分鐘後，分部添加8.1 g(50 mmol)羰基二咪唑並另攪拌此混合物10分鐘，然後加入10 g(40 mmol)莨菪品甲溴化物並於20℃逐滴加入2.59 g(38 mmol)咪唑及1.52 g(38 mmol)氫化鈉(60%)於15 ml二甲基甲醯胺之溶液並於20℃攪拌此混合物1小時。
冷卻至-5℃後，逐滴加入50 ml之33%溴化氫於冰醋酸之溶液，此時溫度不超過20℃，然後加入20 ml甲醇並於周溫下攪拌此混合物30分鐘，以200 ml甲苯提取反應混合物2次並經冷卻至5℃自150 ml異丙醇結晶，濾除結晶之粗產物並經添加5 g活性炭自120 ml甲醇再結晶，冷卻至0℃後，濾除獲得之溴化替托比銨，以冰甲醇洗滌並於真空中乾燥。將此產物溶解於90℃之24 ml水中，經冷卻至15℃結晶溴化替托比銨之單水合物，濾除產物並以6.5 ml水及10.5 ml丙酮洗滌並乾燥。
產量8.1 g(42%，基於莨菪品甲溴化物)。
合成實施例7：
於20℃逐滴添加5.43 g(50 mmol)氯三甲基矽烷至13.1 g(50 mmol)二噻吩基羥乙酸鈉於25 ml二甲基甲醯胺之溶液中，周溫下攪拌30分鐘後，分部加入8.1 g(50 mmol)羰基二咪唑並另攪拌此混合物10分鐘，然後加入10 g(40 mmol)莨菪品甲溴化物並於20℃逐滴加入2.59 g(38 mmol)咪唑及1.52 g(38 mmol)氫化鈉(60%)於15 ml二甲基甲醯胺之溶液，於20℃下攪拌此混合物1小時。
冷卻至10℃後，逐滴加入6 ml之33%溴化氫於冰醋酸之溶液，此時溫度不超過20℃，然後加入120 ml氟化四丁基銨1 M於THF(0.12 mol)並於周溫下攪拌此混合物30分鐘。將此反應混合物與800 ml二氯甲烷合併並於周溫下攪拌15分鐘，濾除結晶粗產物並添加2 g活性炭自120 ml甲醇再結晶，冷卻至0℃後，濾除獲得之溴化替托比銨，以冰甲醇洗滌並於真空中乾燥，將產物溶解於90℃之水中，經冷卻至15℃結晶溴化替托比銨之單水合物。濾除產物並以5 ml水及8 ml丙酮洗滌及乾燥。
產量6.5 g(34%，基於莨菪品甲溴化物)。
合成實施例8：
於20-30℃逐滴加入5.43 g(50 mmol)氯三甲基矽烷至13.1 g(50 mmol)二噻吩基羥乙酸鈉於25 ml四氫呋喃之溶液。
攪拌60分鐘後，加入8.1 g(50 mmol)羰基二咪唑並於30分鐘後再加入10.01 g(40 mmol)莨菪品甲溴化物，另攪拌此混合物30分鐘。然後於20℃逐滴添加2.60 g(38 mmol)咪唑及1.65 g(38 mmol)氫化鈉(55%)於25 ml二甲基甲醯胺之溶液並於20℃攪拌此混合物1小時。
冷卻至0℃後逐滴添加20 ml 62%氫溴酸，此時溫度不超過20℃，攪拌40分鐘後，此反應混合物於20℃被攪拌至350 ml異丙醇中並冷卻至10℃，濾除粗製產物，以50 ml冰異丙醇洗滌並於真空中乾燥。
產量18.9 g淡紅色-棕色結晶，以TLC對應比較。
於反流溫度下將粗製產物溶解於含2.2 g活性炭之100 ml甲醇中並過濾，然後將溶液蒸發至30 ml並冷卻至3℃。
濾除結晶，以5 ml冰甲醇洗滌並乾燥。
產量12.1 g微白色-米色結晶，以TLC對照比較。
將如此獲得之結晶溶解於80℃含1.2 g活性炭之28 ml水中並過濾，冷卻至15℃後，濾除結晶之溴化替托比銨單水合物並乾燥。
產量9.4 g(48%，基於使用之莨菪品甲溴化物)。
合成實施例9：
於0℃逐滴加入17.9 g(165 mmol)氯三甲基矽烷至39.3 g(150 mmol)二噻吩基羥乙酸鈉於117 ml四氫呋喃之溶液中。
於10至20℃攪拌60分鐘後，將混合物冷卻至0℃並逐滴加入24.3 g(150 mmol)羰基二咪唑於105 ml二甲基甲醯胺之溶液，另攪拌30分鐘後，加入30.3 g(121 mmol)莨菪品甲溴化物並於10至20℃另攪拌此混合物60分鐘，將其冷卻至10℃，並於10至20℃逐滴加入16.8 g(150 mmol)第三丁醇鉀於90 ml四氫呋喃之溶液，於20℃攪拌此混合物60分鐘。
冷卻至0℃後，逐滴加入60 ml 62%氫溴酸，此時溫度不超過20℃，攪拌40分鐘後於20℃將此反應混合物攪拌至1150 ml異丙醇，並冷卻至10℃，濾除粗製產物，以70 ml冰異丙醇洗滌並於真空中乾燥。
獲得61.5 g淡紅色-棕色結晶，以TLC對應比較。
於反流溫度下將粗製產物溶解於含6.15 g活性炭之615 ml甲醇並過濾，然後餾除570 ml甲醇並將溶液冷卻至10℃，濾除結晶，以35 ml冰甲醇洗滌並乾燥。
獲得40.9 g淡白色-米色結晶，以TLC對照比較。
於80℃將如此獲得之結晶溶解於含2.2 g活性炭之94 ml水並過濾，然後以24 ml水洗滌，冷卻至15℃後，濾除已結晶之溴化替托比銨單水合物，以25 ml水及35 ml丙酮洗滌並乾燥，獲得28.6 g(48%，基於使用之莨菪品甲溴化物)。

Claims (3)

  1. 一種式3 化合物， 其中R為選自下列基團：N-咪唑基、N-三唑基、-O-C(=NR')-NHR"、-O-SO2 -苯基、-O-SO2 -苯基-甲基、-O-SO2 -R'-O-CO-C(甲基)3 、-O-CO-苯基-NO2 、氯、溴、-N3 、及-O-(P=O)R'''，其中R'代表C1 -C4 -烷基或C3 -C6 -環烷基；R"代表C1 -C4 -烷基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -伸烷基-N(C1 -C4 -烷基)2 ；R'''代表C1 -C4 -烷基、-O-C1 -C4 -烷基、苯基或-O-苯基；R1 及R2 可相同或不同，可代表甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，其中苯基可選擇經1或多個C1 -C4 -烷基取代。
  2. 一種式4 化合物， 其中X- 代表具有單一負電荷之陰離子；及R1 及R2 可相同或不同，可代表甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，其中苯基可選擇經1或多個C1 -C4 -烷基取代。
  3. 如請求項2之化合物，其中X- 代表選自氯、溴、碘、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根之陰離子。
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