EP1794158A2 - Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen und silicium-derivate als zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen und silicium-derivate als zwischenprodukte

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EP1794158A2
EP1794158A2 EP05801688A EP05801688A EP1794158A2 EP 1794158 A2 EP1794158 A2 EP 1794158A2 EP 05801688 A EP05801688 A EP 05801688A EP 05801688 A EP05801688 A EP 05801688A EP 1794158 A2 EP1794158 A2 EP 1794158A2
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EP
European Patent Office
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formula
methyl
compound
ethyl
group
Prior art date
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Ceased
Application number
EP05801688A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Belzer
Rainer Hamm
Monika Hofmann
Ralf Lock
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1794158A2 publication Critical patent/EP1794158A2/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the invention relates to a novel process for the preparation of tiotropium salts of general formula 1
  • Anticholinergics can be therapeutically useful in a variety of diseases. Special mention should be made, for example, of the treatment of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • WO 02/03289 proposes anticholinergics which have a scopin, tropenol or tropine skeleton.
  • the tiotropium bromide is disclosed in particular in the prior art as a highly potent anticholinergic. Tiotropium bromide is known, for example, from EP 418 716 A1.
  • the present invention relates to a process for the preparation of tiotropium salts of formula 1 wherein
  • X may mean a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate,
  • R is a radical selected from the group consisting of N-imidazolyl, N-triazolyl,
  • R " is C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;
  • the present invention relates to a process for the preparation of tiotropium salts of formula 1, wherein X "is a single negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or trifluoromethanesulfonate, preferably chloride, bromide or methanesulfonate, more preferably bromide , can mean.
  • R is methyl, ethyl or cyclohexyl; R "is methyl, ethyl, cyclohexyl, C 2 -C 3 -alkylene-N (methyl) 2 or
  • a method particularly preferred according to the invention is characterized in that that the reaction takes place with an in situ generated compound of formula 3, in which
  • R is a radical selected from the group consisting of N-imidazolyl, N-triazolyl,
  • R 1 and R 2 identical or different, denote methyl, ethyl, propyl or butyl, preferably methyl or ethyl, more preferably methyl;
  • R 2 is methyl or ethyl, preferably methyl.
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl. Unless otherwise stated, of the above designations, propyl, butyl includes all of the possible isomeric forms. For example, the term propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert. Butyl.
  • alkylene bridge or alkylene group unless otherwise stated, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, for example methylene, Etyhlen, propylene, butylene bridges referred to. Particularly preferred
  • phenyl-methyl and phenyl-NÜ2 stand for phenyl rings by
  • Methyl or NO 2 are substituted. All possible isomers (ortho, meta or para) are included here, the para- or meta-substitution being of particular importance.
  • cycloalkyl radicals having 3 to 6 carbon atoms are for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the procedure may be as described below.
  • the compound of formula 3 is generated in situ.
  • the term "in situ” stands for the representation of the compound of the formula 3 without this being subsequently isolated.
  • the representation of the formula 3 takes place by reacting dithienylglycolic acid, preferably of alkali metal salts of dithienylglycolic acid, more preferably of sodium dithienyl glycolate with a coupling reagent selected from the group consisting of carbonyldiimidazole, carbonyldi-l, 2,4-triazole, dicyclohexylcarbodiimide, ethyldimethylaminopropylcarbodiimide, toluenesulfonyl chloride, pivaloyl chloride, nitrobenzoic anhydride, oxalyl chloride, Phosgene, sulfonyl chloride and phosphorus chlorides preferably carbonyldiimidazole
  • radicals R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings and L is a leaving group, which is preferably selected from the group consisting of halide, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and para-toluenesulfonate, more preferably methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, Bromine or chlorine, furthermore preferably bromine or chlorine, chlorine having particular importance according to the invention.
  • L is a leaving group, which is preferably selected from the group consisting of halide, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and para-toluenesulfonate, more preferably methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, Bromine or chlorine, furthermore preferably bromine or chlorine, chlorine having particular importance according to the invention.
  • the silyl compound 5 can either be added to the mixture of dithienylglycolic acid or dithienylglycolic acid salt with coupling reagent in the abovementioned solvent, if appropriate in the presence of a base such as, for example, pyridine, imidazole or N-alkylamine, or else together with dithienylglycolic acid or the dithienylglycolic acid salt in the abovementioned solvent, optionally in the presence of a base such as pyridine, imidazole or N-alkylamine, initially charged and then added with the above-mentioned coupling reagent.
  • a base such as, for example, pyridine, imidazole or N-alkylamine
  • the abovementioned three components are added in stoichiometric amounts to form the compound of the formula 3; but also in the presence of one of the three components in excess (for example, 1.1 to 1.5 equivalent) are performed.
  • the solution obtained is mixed at the abovementioned temperature for about 5 minutes to 2 hours, preferably 10 minutes to 1 hour, particularly preferably 20-40 minutes, for example by stirring to form the compound of general formula 3.
  • the compound of formula 2 is then added to the solution thus obtained.
  • This addition can be carried out either by adding a solution or suspension of the compound of formula 2 in one or more of the abovementioned solvents or by, preferably in portions, adding the compound of formula 2 in bulk. If the compound of the formula 2 is dissolved or suspended in one or more solvents, the use of the same solvents, which is used for the in situ preparation of the compound of the formula 3, is appropriate.
  • the amount in which the compound of formula 2 is added is determined by the amount of compound of formula 3 generated in situ.
  • the three components dithienylglycolic acid or dithienylglycolic acid salt, coupling reagent and compound of formula 5 are obtained Used stoichiometric amounts, is compound of formula 3 in the molar amount, as it was chosen for the three components Dithienylglykolklare or Dithienylglykolklasalz, coupling reagent and compound of formula 5.
  • the compound of formula 3 is in the molar amount of the least portioned component of the three starting compounds dithienylglycolic acid or dithienylglycolic acid salt , Coupling reagent and compound of formula 5.
  • the molar ratio of compound of formula 2 to in situ generated compound of formula 3 is preferably in a range from 2: 1 to 1: 5, preferably 1.5: 1 to 1: 3, more preferably 1: 1 to 1: 2, wherein a ratio of 1: 1 to 1: 1.5 particular importance according to the invention.
  • Suitable solvents according to the invention are the abovementioned solvents.
  • the solvent which has also been used to form the compound of formula 3 is used at this point.
  • the base organic or inorganic bases can be used.
  • Alkali imidazolides are preferably used as organic bases, which can be generated, for example, in situ from the alkali metals and imidazole or the alkali metal hydrides and imidazole.
  • Akaliimidazolide are preferably imidazolides of lithium, sodium or potassium, with sodium or lithium imidazolide being preferred according to the invention.
  • alkali metal alcoholates of hindered alcohols e.g., potassium tert -butylate
  • Preferred further bases are inventively selected from the group consisting of lithium diisopropylamide (LDA), lithium or sodium hexamethyldisilazane (LiHMDS or NaHMDS).
  • Suitable inorganic bases are preferably hydrides of lithium, sodium or potassium. Particular preference is given to using sodium hydride as the inorganic base.
  • the base solution or suspension preferably between 0.2 and 1.5 L, more preferably between 0.3 and 1 L of said solvent are used per mole of base.
  • the addition of the base is preferably carried out at a temperature of -20-60 ° C, preferably from 0-45 ° C, particularly preferably from 0-25 ° C. After addition of the base, the resulting mixture is stirred for about 10 minutes to 6 hours, preferably 30 minutes to 3 hours, more preferably 45 minutes to 1.5 hours at constant temperature to form the compound of formula 4.
  • a suitable acid HX is preferably carried out at a temperature of below 10 ° C, more preferably at about 0 ° C.
  • the choice of the acid is determined here by the anion X "in the desired end product of general formula 1.
  • the present invention in addition to the acid HX can be carried out in addition, the addition of a suitable Desilyl michsreagenzes, which is preferably selected from the group of ammonium fluoride in the frame, particularly preferably tetrabutylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, benzyltrimethylammonium fluoride, tetrahexylammonium fluoride, tetraoctylammonium fluoride or hydrogen fluoride free or complexed, such as, for example, pyridinium fluoride, triethylamine-HF complex.
  • a suitable Desilyl istsreagenzes which is preferably selected from the group of ammonium fluoride in the frame, particularly preferably tetrabutylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, benzyltrimethylammonium fluoride, tetrahexylammonium fluor
  • the release of the compound of the formula 1 can also be effected exclusively by means of the abovementioned de-silylating reagents.
  • X represents bromide
  • the following procedure for the preparation of the inventive preferred tiotropium bromide is described below.
  • Y is a cation such as a proton or a metal cation or ammonium, alkylammonium, tetraalkylammonium or pyridinium or a complex such as aluminum trifluoride HF or another fluoride donor such as diethylaminosulfur trifluoride (DAST)
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • the reaction mixture is admixed with a protic solvent, preferably with an alcohol, more preferably with methanol or ethanol or isopropanol.
  • a protic solvent preferably with an alcohol, more preferably with methanol or ethanol or isopropanol.
  • 0.5 to 20 L, more preferably 0.7 to 13 L alcohol are added according to the invention per mole of compound of formula 2 and the mixture obtained at a temperature of 0-60 ° C, preferably from 10-45 ° C, particularly preferably from 15-25 ° C for a period of about 0.5 to 6 hours, preferably 0.5 to 5 hours, more preferably 0.5 to 4 hours.
  • a non-polar organic solvent preferably with a solvent selected from the group consisting of a ketone (such as acetone or methyl ethyl ketone), an alcohol (such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or amyl alcohol), toluene , Ethyl acetate, n-butyl acetate, dichloromethane, diethyl ether, methyl tert-buyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, particularly preferably isopropanol, toluene or acetone.
  • the crystallized product is separated and washed with the abovementioned solvent.
  • the crude product can be mixed with water or aqueous bromide solutions, e.g. Sodium or potassium bromide solution are treated.
  • the present invention further relates to compounds of the formula 3 wherein R, R 1 and R 2 may have the meanings given above, as such.
  • the present invention further relates to compounds of the formula 4
  • the present invention relates to the use of the abovementioned compounds of the formula 3 for the preparation of compounds of the formula 1.
  • the present invention relates to the use of the abovementioned compounds of the formula 4 for the preparation of compounds of the formula 1.
  • reaction mixture is extracted with 500 ml of toluene and crystallized after separation of the toluene phase with 150 ml of isopropanol at 0 ° C.
  • the crude product is filtered off, washed with 30 ml of cold isopropanol and dried in vacuo. Yield 14.1g (80%, with respect to Scopinmethobromid).
  • the reaction mixture is extracted twice with 200 ml of toluene and crystallized after separation of the toluene phase with 150 ml of isopropanol at 5 ° C.
  • the crude product is filtered off and recrystallized from 120 ml of methanol with the addition of 5 g of activated charcoal.
  • the tiotropium bromide obtained is filtered off, washed with 5 ml of cold methanol and dried in vacuo.
  • the crystals thus obtained are dissolved in 20 ml of water at 90 ° C and crystallized the monohydrate of tiotropium bromide by cooling to 15 ° C.
  • the product is filtered off, washed with 7 ml of water and 8 ml of acetone and sucked dry. Yield 9.8 g (40% with respect to scopine methobromide).
  • the reaction mixture is extracted twice with 200 ml of toluene and crystallized in 150 ml of isopropanol by cooling to 5 ° C.
  • the crystallized crude product is filtered off and recrystallized from 120 ml of methanol with the addition of 5 g of activated carbon.
  • the tiotropium bromide obtained is filtered off, washed with cold methanol and dried in vacuo.
  • the product is dissolved in 24 ml of water at 90 ° C. and the monohydrate of the tiotropium bromide is crystallized by cooling to 15 ° C.
  • the product is filtered off and washed with 6.5 ml of water and 10.5 ml of acetone and dried. Yield 8.1 g (42% with respect to scopine methobromide).
  • the reaction mixture is treated with 800 ml of dichloromethane and stirred for 15 min at room temperature.
  • the crystallized crude product is filtered off and recrystallized from 120 ml of methanol with the addition of 2 g of activated carbon.
  • the tiotropium bromide obtained is filtered off, washed with cold methanol and dried in vacuo.
  • the product is dissolved in 18 ml of water at 90 ° C. and the monohydrate of the tiotropium bromide is crystallized by cooling to 15 ° C.
  • the product is filtered off and washed with 5 ml of water and 8 ml of acetone and dried. Yield 6.5 g (34% with respect to Scopinmethobromid).
  • Synthscbcispicl 9 17.9 g (165 mmol) of chlorotrimethylsilane are added dropwise at 0 ° C. to a solution of 39.3 g (150 mmol) of sodium dithienylglycolate in 117 ml of tetrahydrofuran.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der allgemeinen Formel (1), worin X<sup

Description

NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON TIOTROPIUMSALZEN
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der allgemeinen Formel 1
worin X " die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben kann.
Hintergrund der Erfindung Anticholinergika können bei einer Vielzahl von Erkrankungen therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden. Hervorzuheben sind hier beispielsweise die Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Zur Therapie dieser Erkrankungen werden beispielsweise durch die WO 02/03289 Anticholinergika vorgeschlagen, die ein Scopin-, Tropenol- oder auch Tropin-Grundgerüst aufweisen. Darüberhinaus wird im Stand der Technik insbesondere das Tiotropiumbromid als hoch potentes Anticholinergikum offenbart. Tiotropiumbromid ist beispielsweise aus der EP 418 716 A1 bekannt.
Neben den im vorstehend genannten Stand der Technik offenbarten Syntheseverfahren zur Herstellung von Scopinestern wird insbesondere in der WO03/057694 ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Scopins offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes technisches Syntheseverfahren bereitzustellen, welches einen einfacheren synthetischen Zugang zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in einer gegenüber dem Stand der Technik verbesserten Art und Weise ermöglicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1 worin
X " ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, bedeuten kann,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, in einem Schritt mit einer in situ generierten Verbindung der Formel 3
worin
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Imidazolyl, N-Triazolyl,
-O-C(=NR')-NHR", -O-SO2-Phenyl, -O-SO2-Phenyl-Methyl, -0-SO2-R' -0-CO-C(MeUIyI)3, -O-CO-Phenyl-NO2, Chlor, Brom, -N3 und -0-(P=O)R", ist, wobei
R C1-C4-AIlCyI oder C3-C6-Cycloalkyl;
R" Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-N(Ci-C4-Alkyl)2;
R" C1-C4-AIlCyI, -0-C1-C4-AIlCyI, Phenyl oder -O-Phenyl bedeuten R1 und R2, gleich oder verschieden Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl bedeuten können, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste C1-C4-AIlCyI bedeuten, in einem geeigneten Lösemittel unter Zusatz einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel 4
umgesetzt werden, wobei die Gruppen X", R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, und die Verbindung der Formel 4 ohne Isolierung durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten De-Silylierungsreagenz unter Abspaltung der Silylgruppe in die Verbindung der Formel 1 überfuhrt wird.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1 , worin X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid,, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, besonders bevorzugt Bromid, bedeuten kann.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer in situ generierten Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Imidazolyl, N-Triazolyl, -O-C(=NR')-NHR", -O-SO2-Phenyl-Methyl, -O-CO-C(Methyl)3, und Chlor, ist wobei
R Methyl, Ethyl oder Cyclohexyl; R" Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, C2-C3-Alkylen-N(Methyl)2 oder
C2-C3-Alkylen-N(Ethyl)2, bedeuten und R1 und R2, gleich oder verschieden Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bedeuten.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer in situ generierten Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Imidazolyl, N-Triazolyl,
-O-C(=N-Cyclohexyl)-NHCyclohexyl, -O-C(=N-Ethyl)-NH-CH2-CH2-CH2-NMe2 und -O-CO-C(Methyl)3, bevorzugt N-Imidazolyl oder N-Triazolyl, besonders bevorzugt N-Imidazolyl ist und
R1 und R2, gleich oder verschieden Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl;
R2 Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten.
Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl.
Als Alkylenbrücke oder Alkylengruppe werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylen, Etyhlen, Propylen, Butylen-Brücken bezeichnet. Besonders bevorzugt sind
Methylen, Etyhlen, Propylen- und Butylen-Brücken. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Ethylen, Propylen, Butylen sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt.
Die Bezeichnungen Phenyl-Methyl und Phenyl-NÜ2 stehen für Phenylringe, die durch
Methyl oder NO2 substituiert sind. Hierbei sind alle möglichen Isomeren (ortho, meta oder para) umfasst, wobei der para- oder meta- Substitution besondere Bedeutung zukommt.
Als Cycloalkylgruppen werden Cycloalkylreste mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet.
Zur Durchführung dieses Verfahrens kann wie nachstehend beschrieben vorgegangen werden. Zunächst wird dazu in einem geeigneten Lösemittel die Verbindung der Formel 3 in situ generiert. Der Terminus "in situ" steht dabei für die Darstellung der Verbindung der Formel 3 ohne, dass diese anschließend isoliert wird. Die Darstellung der Formel 3 erfolgt durch Umsetzung von Dithienylglykolsäure, bevorzugt von Alkalisalzen der Dithienylglykolsäure, besonders bevorzugt von Natriumdithienylglykolat mit einem Kupplungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol, Carbonyldi-l,2,4-triazol, Dicyclohexylcarbodiimid , Ethyl- dimethylaminopropylcarbodiimid, Toluolsulfonylchlorid, Pivaloylchlorid, Nitrobenzoesäureanhydrid, Oxalylchlorid, Phosgen, Sulfonylchlorid und Phosphorchloriden bevorzugt Carbonyldiimidazol, Carbonyldi-l,2,4-triazol, Dicyclohexylcarbodiimid , Ethyl-dimethylaminopropylcarbodiimid, besonders bevorzugt Carbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösemittel, vorzugsweise in einem polaren, aprotischen organischen Lösemittel, besonders bevorzugt in einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Nitromethan, Formamid, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid , Dimethylacetamid Tetrahydrofuran, Dioxan und Sulfolan, bevorzugt Tehtrahydrofuran, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon bei einer Temperatur von -20°C - 60°C, bevorzugt von -10°C - 45 °C, besonders bevorzugt von -10°C - 25°C und anschließender Zugabe einer Silylverbindung der Formel 5
«* 5, wobei die Reste R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und L für eine Abgangsgruppe steht, die vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenid, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat und para-Toluolsulfonat, besonders bevorzugt Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Brom oder Chlor, ferner bevorzugt Brom oder Chlor, wobei Chlor erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt.
Die Silylverbindung 5 kann entweder der Mischung aus Dithienylglykolsäure bzw. Dithienylglykolsäuresalz mit Kupplungsreagenz im oben genannten Lösemittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Imidazol oder N- Alkylamin, zugesetzt werden oder aber gemeinsam mit Dithienylglykolsäure bzw. dem Dithienylglykolsäuresalz im oben genannten Lösemittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Imidazol oder N-Alkylamin, zunächst vorgelegt und anschließend mit oben genanntem Kupplungsreagenz versetzt werden.
Vorzugsweise werden die oben genannten drei Komponenten zur Bildung der Verbindung der Formel 3 in stöchiometrischen Mengen zugesetzt, gegebenenfalls kann die Umsetzung aber auch bei Vorliegen einer der drei Komponenten im Überschuß (beispielsweise 1,1 bis 1,5 Äquivalent) durchgeführt werden.
Pro Mol in situ generierter Verbindung der Formel 3 gelangen an dieser Stelle vorzugsweise zwischen 0,2 und 1,5 L, besonders bevorzugt zwischen 0,3 und 1 L der genannten Lösemittel zum Einsatz.
Nach Zugabe aller drei Komponenten wird zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel 3 die erhaltene Lösung bei der oben genannten Temperatur etwa 5 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 1 Stunde, besonders bevorzugt 20 - 40 Minuten beispielsweise durch Rühren durchmischt.
Zur so erhaltenen Lösung wird anschließend die Verbindung der Formel 2 zugesetzt. Diese Zugabe kann entweder durch Zugabe einer Lösung oder Suspension der Verbindung der Formel 2 in einem oder mehreren der oben genannten Lösemittel oder durch, vorzugsweise portionsweise, Zugabe der Verbindung der Formel 2 in Substanz erfolgen. Wird die Verbindung der Formel 2 in einem oder mehreren Lösemittel gelöst oder suspendiert zugesetzt, bietet sich die Verwendung derselben Lösemittel an, welches zur in situ Herstellung der Verbindung der Formel 3 zum Einsatz gelangt.
Die Menge, in der die Verbindung der Formel 2 zugesetzt wird, bestimmt sich nach der Menge an in situ generierter Verbindung der Formel 3. Werden zur Bildung der Verbindung der Formel 3 die drei Komponenten Dithienylglykolsäure bzw. Dithienylglykolsäuresalz, Kupplungsreagenz und Verbindung der Formel 5 in stöchiometrischen Mengen eingesetzt, liegt Verbindung der Formel 3 in der molaren Menge vor, wie sie für die drei Komponenten Dithienylglykolsäure bzw. Dithienylglykolsäuresalz, Kupplungsreagenz und Verbindung der Formel 5 gewählt wurde. Werden die drei Komponeten Dithienylglykolsäure bzw. Dithienylglykolsäuresalz, Kupplungsreagenz und Verbindung der Formel 5 nicht in stöchiometrischen Mengen zur Bildung der Verbindung der Formel 3 eingesetzt, liegt die Verbindung der Formel 3 in der molaren Menge der am geringsten portionierten Komponente der drei Ausgangsverbindungen Dithienylglykolsäure bzw. Dithienylglykolsäuresalz, Kupplungsreagenz und Verbindung der Formel 5 vor. Das molare Verhältnis von Verbindung der Formel 2 zu in situ generierter Verbindung der Formel 3 liegt bevorzugt in einem Bereich von 2:1 bis 1:5, bevorzugt 1,5:1 bis 1:3, besonders bevorzugt 1:1 bis 1:2, wobei einem Verhältnis von 1:1 bis 1:1,5 erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt.
Nach Zugabe der Verbindung der Formel 3 wird die erhaltene Reaktionsmischung mit in einem geeigneten Lösemittel aufgenommener Base versetzt. Als Lösemittel kommen erfindungsgemäß die vorstehend genannten Lösemittel in Betracht. Vorzugsweise wird an dieser Stelle dasjenige Lösemittel verwendet, welches auch zur Bildung der Verbindung der Formel 3 zum Einsatz gelangt ist. Als Base können organische oder anorganische Basen zum Einsatz gelangen. Als organische Basen werden bevorzugt Alkaliimidazolide verwendet, welche beispielsweise in situ aus den Alkalimetallen und Imidazol oder den Alkalimetallhydriden und Imidazol generiert werden können. Als Akaliimidazolide kommen bevorzugt Imidazolide des Lithiums, Natriums oder Kaliums in Betracht, wobei Natrium- oder Lithiumimidazolid erfindungsgemäß bevorzugt sind. Besonders bevorzugt werden Alkalialkoholate sterisch gehinderter Alkohole (z.B. Kaliumtert.butylat) eingesetzt. Bevorzugte weitere Basen sind erfindungsgemäß ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithium oder Natriumhexamethyldisilazan (LiHMDS oder NaHMDS). Als anorganische Base kommen vorzugsweise Hydride des Lithiums, Natriums oder Kaliums in Betracht. Besonders bevorzugt wird als anorganische Base Natriumhydrid eingesetzt.
Pro Mol eingesetzte Verbindung der Formel 2 werden vorzugsweise 0,5-2 Mol, besonders bevorzugt 1-1,5 Mol Base zugesetzt. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es allerdings zumeist ausreichend, wenn pro Mol eingesetzte Verbindung der Formel 2 lediglich 1 - 1,1 Mol Base zugegeben werden.
Für die Herstellung der Basenlösung oder -Suspension werden pro Mol Base vorzugsweise zwischen 0,2 und 1,5 L, besonders bevorzugt zwischen 0,3 und 1 L des genannten Lösemittels verwendet.
Die Zugabe der Base erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von -20-60°C, bevorzugt von 0-45°C, besonders bevorzugt von 0-25°C. Nach Zugabe der Base wird die erhaltene Mischung zur Bildung der Verbindung der Formel 4 etwa 10 Minuten bis 6 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 3 Stunden, besonders bevorzugt 45 Minuten bis 1,5 Stunden bei konstanter Temperatur gerührt. Zur Freisetzung der Verbindung der Formel 1 aus der in situ generierten Verbindung der Formel 4 erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur von unter 10°C, besonders bevorzugt bei etwa 0°C die Zugabe einer geeigneten Säure H-X. Bevorzugt bestimmt die Wahl der Säure sich dabei nach dem Anion X" im gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel 1. Gegebenenfalls kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung neben der Säure H-X zusätzlich die Zugabe eines geeigneten Desilylierungsreagenzes erfolgen, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe der Ammoniumfluoride, besonders bevorzugt Tetrabutylammoniumfluorid, Tetraethylammoniumfluorid, Benzyltrimethylammoniumfluorid, Tetrahexylammoniumfluorid, Tetraoctylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff frei oder komplexiert wie z. B Pyridiniumfluorid, Triethylamin-HF -Komplex.
Alternativ zum Einsatz einer der vorstehend genannten Säuren kann die Freisetzung der Verbindung der Formel 1 auch ausschließlich mittels vorstehend genannter De- Silylierungsreagentien erfolgen.
Insofern im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 synthetisiert werden, in denen X" für Bromid steht, wird die nachfolgende Vorgehensweise für die Herstellung des erfindungsgemäß bevorzugten Tiotropiumbromids beschrieben. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß eine entsprechende Vorgehensweise durch Wahl des geeigneten Reagenzes H-X bzw. Y-F, wobei Y für ein Kation wie ein Proton oder ein Metallkation oder Ammonium, Alkylammonium, Tetraalkylammonium oder Pyridinium oder einen Komplex wie z. B. Aluminiumtrifluorid- HF oder einen anderen Fluorid-Donor wie z.B. Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) stehen kann, in analoger Art und Weise auch zur Herstellung solcher Verbindungen Verwendung finden kann, in denen X" nicht Bromid bedeutet.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit X" = Bromid (= Tiotropiumbromid) werden bezogen auf eingesetzte Verbindung der Formel 2 vorzugsweise 0,2 bis 20 Mol, bevorzugt 0,5 bis 15 Mol, besonders bevorzugt 1 bis 14 Mol Bromwasserstoff bei konstanter Temperatur gegeben. Der verwendete Bromwasserstoff kann hierbei entweder in gasförmiger Form oder in Form, vorzugsweise gesättigter, Lösungen zugegeben werden. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Zugabe an Bromwasserstoff in Eisessig oder Wasser gelöster Form. Besonders bevorzugt gelangt hierbei eine 33%-ige Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig zum Einsatz oder besonders bevorzugt als wässrige 62%ige Bromwasserstoffsäure. Die Zugabe der Säure erfolgt vorzugsweise so langsam, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs 20°C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird bei konstanter Temperatur, gegebenenfalls auch unter Eiskühlung nachgerührt (zwischen 0,5 und 6 Stunden).
Zur Aufarbeitung kann insbesondere wie in den Beispielen angegeben, nach an sich bekannten Methoden vorgegangen werden. Beispielsweise wird die Reaktionsmischung mit einem protischen Lösemittel, vorzugsweise mit einem Alkohol, besonders bevorzugt mit Methanol oder Ethanol oder Isopropanol versetzt. Pro Mol eingesetzte Verbindung der Formel 2 werden erfindungsgemäß bevorzugt 0,5 bis 20 L, besonders bevorzugt 0,7 bis 13L Alkohol zugesetzt und die erhaltene Mischung bei einer Temperatur von 0-60°C, bevorzugt von 10-45°C, besonders bevorzugt von 15-25°C für einen Zeitraum von etwa 0,5- 6 Stunden, bevorzugt 0,5 - 5 Stunden, besonders bevorzugt 0,5 - 4 Stunden gerührt. Abschließend wird die erhaltene Lösung mit einem unpolareren organischen Lösemittel, vorzugsweise mit einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Keton (wie beispielsweise Aceton oder Methylethylketon), einem Alkohol (wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Amylalkohol), Toluol, Ethylacetat, n-Butylacetat, Dichlormethan, Diethy lether, Methyl-tert.-buyl-Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, besonders bevorzugt Isopropanol, Toluol oder Aceton versetzt.
Nach guter Durchmischung wird das auskristallisierte Produkt abgetrennt und mit dem vorstehend genannten Lösemittel gewaschen. Zur Abtrennung wasserlöslicher Verunreinigungen kann das Rohprodukt mit Wasser oder wässerigen Bromidlösungen z.B. Natrium- oder Kaliumbromidlösung behandelt werden.
Eine weitergehende Reinigung der so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 kann, sofern erforderlich, durch Chromatographie über Kieselgel oder mittels Umkristallisation aus geeigneten Lösemitteln wie z.B. niederen Alkoholen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, gegebenenfalls unter vorhergehender Behandlung mit Aktivkohle erfolgen.
Aufgrund ihrer zentralen Bedeutung als Intermediate des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 betrifft die vorliegende Erfindung ferner Verbindung der Formel 3 worin R, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, als solche.
Aufgrund ihrer zentralen Bedeutung als Intermediate des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 betrifft die vorliegende Erfindung ferner Verbindung der Formel 4
worin X ", R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, als solche.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der Formel 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der Formel 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration exemplarisch durchgeführter Syntheseverfahren. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.
Synthcscbcispicl 1:
In eine Mischung aus 13,1g (50mmol) Natriumdithienylglykolat und 8,1g (50mmol) Carbonyldiimidazol in 25ml N-Methylpyrrolidon (NMP) werden bei 20°C 5,43g (50mmol) Chlortrimethylsilan getropft. Nach 30min Rühren werden 9,38g (37,5mmol) Scopinmethobromid zugegeben und eine Lösung aus 2,59g (38mmol) Imidazol und 1,52g (38mmol) Natriumhydrid (60%ig) in 15ml NMP bei 20°C zugetropft und Ih bei 20°C gerührt.
Nach Abkühlen auf 0°C werden 50ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig zugetropft wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Anschließend werden 50ml Methanol zugegeben und es wird Ih bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 200ml Toluol extrahiert und nach Abtrennung der Toluolphase mit 150ml Isopropanol bei 0°C kristallisiert. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit 30ml kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 15,0g (85%, bzgl. Scopinmethobromid).
Synthcscbcispicl 2:
In eine Mischung aus 13,1g (50mmol) Natriumdithienylglykolat und 8,1g (50mmol) Carbonyldiimidazol in 25ml Dimethylacetamid werden bei 20°C 5,43g (50mmol) Chlortrimethylsilan getropft.
Nach 30min Rühren werden 9,38g (37,5mmol) Scopinmethobromid zugegeben und eine Lösung aus 2,59g (38mmol) Imidazol und 1,52g (38mmol) Natriumhydrid (60%ig) in 30ml Dimethylacetamid bei 20°C zugetropft und Ih bei 20°C gerührt. Nach Abkühlen auf -4°C werden 50ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig zugetropft wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Anschließend werden 50ml Methanol zugegeben und es wird 3h bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 500ml Toluol extrahiert und nach Abtrennung der Toluolphase mit 150ml Isopropanol bei 0°C kristallisiert. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit 30ml kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 14,1g (80%, bzgl. Scopinmethobromid).
Synthcscbcispicl 3:
In eine Lösung aus 13,1g (50mmol) Natriumdithienylglykolat und 8,1g (50mmol) Carbonyldiimidazol in 25ml Dimethylformamid (DMF) werden bei 20°C 5,43g (50mmol) Chlortrimethylsilan getropft. Nach 30min Rühren werden 12,5g (50mmol) Scopinmethobromid zugegeben und eine Lösung aus 2,59g (38mmol) Imidazol und 1,52g (38mmol) Natriumhydrid (60%ig) in 15ml Dimethylformamid bei 20°C zugetropft und Ih bei 20°C gerührt. Nach Abkühlen auf -5°C werden 50ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig zugetropft wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Anschließend werden 20ml Methanol zugegeben und es wird Ih bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 200ml Toluol extrahiert und nach Abtrennung der Toluolphase mit 150ml Isopropanol bei 5°C kristallisiert. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus 120ml Methanol unter Zugabe von 5g Aktivkohle umkristallisiert. Nach Abkühlen auf 0°C wird das erhaltene Tiotropiumbromid abfiltriert, mit 5ml kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 15,0g (64% bzgl. Scopinmethobromid).
Synthcscbcispicl 4:
In eine Lösung aus 13,1g (50mmol) Natriumdithienylglykolat und 8,1g (50mmol) Carbonyldiimidazol in 25ml Dimethylformamid werden bei 20°C 5,43g (50mmol) Chlortrimethylsilan getropft.
Nach 30min Rühren werden 12,5g (50mmol) Scopinmethobromid zugegeben und eine Lösung aus 2,59g (38mmol) Imidazol und 1,52g (38mmol) Natriumhydrid (60%ig) in 15ml DMF bei 20°C zugetropft und Ih bei 20°C gerührt. Nach Abkühlen auf -5°C werden 50ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig zugetropft wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Anschließend werden 20ml Methanol zugegeben und es wird Ih bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 200ml Toluol extrahiert und nach Abtrennung der Toluolphase mit 150ml Isopropanol bei 5°C kristallisiert. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus 120ml Methanol unter Zugabe von 5g Aktivkohle umkristallisiert. Nach Abkühlen auf 0°C wird das erhaltene Tiotropiumbromid abfiltriert, mit 5ml kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle werden in 20ml Wasser bei 90°C gelöst und das Monohydrat des Tiotropiumbromids durch Abkühlen auf 15°C kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit 7ml Wasser und 8ml Aceton gewaschen und trocken gesaugt. Ausbeute 9,8g (40% bzgl. Scopinmethobromid).
Synthcscbcispicl 5:
In eine Mischung aus 13,1g (50mmol) Natriumdithienylglykolat und 8,1g (50mmol) Carbonyldiimidazol in 25ml Dimethylformamid werden bei 20°C 5,43g (50mmol) Chlortrimethylsilan getropft. Nach 30min Rühren werden 12,5g (50mmol) Scopinmethobromid zugegeben und eine Lösung aus 2,59g (38mmol) Imidazol und 1,52g (38mmol) Natriumhydrid (60%ig) in 15ml Dimethylformamid bei 20°C zugetropft und Ih bei 20°C gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C werden 5ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig zugetropft wobei die Temperatur 10°C nicht übersteigt. Anschließend werden 120ml Tetrabutylammoniumfluorid IM in THF (0,12mol) zugegeben und es wird Ih bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 800ml Dichlormethan versetzt und Ih bei Raumtemperatur gerührt. Das kristallisierte Rohprodukt wird abfiltriert und aus 120ml Methanol unter Zugabe von 5g Aktivkohle umkristallisiert. Nach Abkühlen auf 0°C wird das erhaltene Tiotropiumbromid abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,5g (44% bzgl. Scopinmethobromid).
Synthcscbcispicl 6:
In eine Lösung aus 13,1g (50mmol) Natriumdithienylglykolat in 25ml Dimethylformamid werden bei 20°C 5,43g (50mmol) Chlortrimethylsilan getropft. Nach 30min Rühren bei Raumtemperatur werden portionsweise 8,1g (50mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben und es wird weitere 10min gerührt. Anschließend werden 10g (40mmol) Scopinmethobromid zugegeben und eine Lösung aus 2,59g (38mmol) Imidazol und 1,52g (38mmol) Natriumhydrid (60%ig) in 15ml Dimethylformamid bei 20°C zugetropft und Ih bei 20°C gerührt. Nach Abkühlen auf -5°C werden 50ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig zugetropft, wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Anschließend werden 20ml Methanol zugegeben und es wird 30min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 200ml Toluol extrahiert und in 150ml Isopropanol durch Abkühlen auf 5°C kristallisiert. Das kristallisierte Rohprodukt wird abfiltriert und aus 120ml Methanol unter Zugabe von 5g Aktivkohle umkristallisiert. Nach Abkühlen auf 0°C wird das erhaltene Tiotropiumbromid abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in 24ml Wasser bei 90°C gelöst und das Monohydrat des Tiotropiumbromids durch Abkühlen auf 15°C kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit 6,5ml Wasser und 10,5ml Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 8,1g (42% bzgl. Scopinmethobromid).
Synthcscbcispicl 7:
In eine Lösung aus 13,1g (50mmol) Natriumdithienylglykolat in 25ml Dimethylformamid werden bei 20°C 5,43g (50mmol) Chlortrimethylsilan getropft. Nach 30min Rühren bei Raumtemperatur werden portionsweise 8,1g (50mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben und es wird weitere 10min gerührt. Anschließend werden 10g (40mmol) Scopinmethobromid zugegeben und eine Lösung aus 2,59g (38mmol) Imidazol und 1,52g (38mmol) Natriumhydrid (60%ig) in 15ml Dimethylformamid bei 20°C zugetropft und Ih bei 20°C gerührt. Nach Abkühlen auf 10°C werden 6ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig zugetropft wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Anschließend werden 120ml Tetrabutylammoniumfluorid IM in THF (0,12mol) zugegeben und es wird 30min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 800ml Dichlormethan versetzt und 15min bei Raumtemperatur gerührt. Das kristallisierte Rohprodukt wird abfiltriert und aus 120ml Methanol unter Zugabe von 2g Aktivkohle umkristallisiert. Nach Abkühlen auf 0°C wird das erhaltene Tiotropiumbromid abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in 18ml Wasser bei 90°C gelöst und das Monohydrat des Tiotropiumbromids durch Abkühlen auf 15°C kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit 5ml Wasser und 8ml Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 6,5g (34% bzgl. Scopinmethobromid).
Synthcscbcispicl 8:
In eine Lösung von 13,1g (50mmol) Natriumdithienylglykolat in 25ml Tetrahydrofuran werden bei 20-30°C 5,43g (50mmol) Chlortrimethylsilan getropft.
Nach 60min Rühren werden 8,1g (50mmol) Carbonyldiimidazol und nach weiteren 30min 10,01g (40mmol) Scopinmethobromid zugegeben und weitere 30min gerührt. Dann wird eine Lösung aus 2,60g (38mmol) Imidazol und 1,65g (38mmol) Natriumhydrid (55%ig) in 25ml Dimethylformamid bei 20°C zugetropft und Ih bei 20°C gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C werden 20ml 62%iger Bromwasserstoffsäure zugetropft wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Nach 40min Rühren wird das Reaktionsgemisch bei 20°C in 350ml Isopropanol eingerührt und auf 10°C abgekühlt. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit 50ml kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 18,9g rotbraune Kristalle, DC entspricht Vergleich. Das Rohprodukt wird mit 2,2g Aktivkohle in 100ml Methanol unter Rückfluss gelöst und filtriert. Anschließend wird die Lösung auf 30ml eingeengt und auf 3°C abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 5ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 12,1g weiß-beige Kristalle, DC entspricht Vergleich. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 1,2g Aktivkohle in 28ml Wasser bei 80°C gelöst und filtriert. Nach Abkühlen auf 15°C wird das auskristallisierte Tiotropiumbromid
Monohydrat abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 9,4g (48% bezogen auf das eingesetzte Scopinmethobromid).
Synthcscbcispicl 9: In eine Lösung von 39,3g (150mmol) Natriumdithienylglykolat in 117ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 17,9g (165mmol) Chlortrimethylsilan getropft.
Nach 60min Rühren bei 10 - 20°C wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 24,3 g
(150mmol) Carbonyldiimidazol in 105ml Dimethylformamid zugetropft. Nach weiteren 30min rühren werden 30,3g (121mmol) Scopinmethobromid zugegeben und weitere 60min bei 10 - 20°C gerührt. Es wird auf 10°C abgekühlt und eine Lösung aus 16,8g (150mmol)
Kaliumtertiärbutylat in 90ml Tetrahydrofuran bei 10 - 20°C zugetropft und 60min bei
20°C gerührt.
Nach Abkühlen auf 0°C werden 60ml 62%iger Bromwasserstoffsäure zugetropft wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Nach 40min Rühren wird das Reaktionsgemisch bei
20°C in 1150ml Isopropanol eingerührt und auf 10°C abgekühlt. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit 70ml kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute
61,5g rotbraune Kristalle, DC entspricht Vergleich.
Das Rohprodukt wird mit 6,15g Aktivkohle in 615ml Methanol unter Rückfluss gelöst und filtriert. Anschließend werden 570ml Methanol abdestilliert und die Lösung auf 10°C abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 35ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 40,9g weiß-beige Kristalle, DC entspricht Vergleich.
Die so erhaltenen Kristalle werden mit 2,2g Aktivkohle in 94ml Wasser bei 80°C gelöst und filtriert, es wird mit 24ml Wasser nachgewaschen. Nach Abkühlen auf 15°C wird das auskristallisierte Tiotropiumbromid Monohydrat abfiltriert, mit 25ml Wasser und 35ml
Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 28,6g (48% bezogen auf das eingesetzte
Scopinmethobromid).

Claims

Patentansprüche
1 ) Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1
woπn
X " ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, bedeuten kann,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, in einem Schritt mit einer in situ generierten Verbindung der Formel 3
worin
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Imidazolyl, N-Triazolyl,
-O-C(=NR')-NHR", -O-SO2-Phenyl, -O-SO2-Phenyl-Methyl, -0-SO2-R'
-O-CO-C(Methyl)3, -O-CO-Phenyl-NO2, Chlor, Brom, -N3 und -0-(P=O)R", ist, wobei R Ci-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl;
R" Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-N(Ci-C4-Alkyl)2; R" C1-C4-AIkVl, -0-C1-C4-AIkVl, Phenyl oder -O-Phenyl bedeuten R1 und R2, gleich oder verschieden Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl bedeuten können, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste C1-C4-AIlCyI bedeuten, in einem geeigneten Lösemittel unter Zusatz einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel 4
umgesetzt werden, wobei die Gruppen X", R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, und die Verbindung der Formel 4 ohne Isolierung durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten De-Silylierungsreagenz unter Abspaltung der Silylgruppe in die Verbindung der Formel 1 überfuhrt wird.
2) Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1 nach Anspruch 1 , worin
X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, besonders bevorzugt Brom, bedeuten kann.
3) Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer in situ generierten Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Imidazolyl, N-Triazolyl, -O-C(=NR')-NHR", -O-SO2-Phenyl-Methyl, -O-CO-C(Methyl)3, und Chlor, ist wobei
R Methyl, Ethyl oder Cyclohexyl;
R" Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, C2-C3-Alkylen-N(Methyl)2 oder
C2-C3-Alkylen-N(Ethyl)2, bedeuten und R1 und R2, gleich oder verschieden Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bedeuten. 4) Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1 nach Anspruch 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer in situ generierten Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Imidazolyl, N-Triazolyl,
-O-C(=N-Cyclohexyl)-NHCyclohexyl, -O-C(=N-Ethyl)-NH-CH2-CH2-CH2-NMe2 und -O-CO-C(Methyl)3, bevorzugt N-Imidazolyl oder N-Triazolyl, besonders bevorzugt N-Imidazolyl ist und
R1 und R2, gleich oder verschieden Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl;
R2 Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten.
5) Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel 3 in situ in einem geeigneten Lösemittel generiert wird durch Umsetzung von Dithienylglykolsäure oder Alkalisalzen der Dithienylglykolsäure mit einem Kupplungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol, Carbonyldi-l,2,4-triazol, Dicyclohexylcarbodiimid , Ethyl-dimethylaminopropylcarbodiimid, Toluolsulfonylchlorid, Pivaloylchlorid, Nitrobenzoesäureanhydrid, Oxalylchlorid, Phosgen, Sulfonylchlorid und Phosphorchloriden, und anschließender Zugabe einer Silylverbindung der Formel 5
R2 R 5 wobei die Reste R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und L für eine Abgangsgruppe steht, die vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenid, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat und para-Toluolsulfonat.
6) Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1 nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Nitromethan, Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid , Dimethylacetamid Tetrahydrofuran, Dioxan und Sulfolan. 7) Verbindung der Formel 3
worin R, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Bedeutungen haben können.
8) Verbindung der Formel 4
worin X ", R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Bedeutungen haben können.
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