RU2384575C2 - Новый способ получения солей тиотропия - Google Patents
Новый способ получения солей тиотропия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2384575C2 RU2384575C2 RU2007110951/04A RU2007110951A RU2384575C2 RU 2384575 C2 RU2384575 C2 RU 2384575C2 RU 2007110951/04 A RU2007110951/04 A RU 2007110951/04A RU 2007110951 A RU2007110951 A RU 2007110951A RU 2384575 C2 RU2384575 C2 RU 2384575C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- -1 N-triazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=CNN=C1C(=O)C=1N=CNN=1 VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SOFDTMPXXZJJMJ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrobenzoyl) 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SOFDTMPXXZJJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bithiophene Chemical group C1=CSC(C=2SC=CC=2)=C1 OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 11
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 8
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical class C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K Aluminium flouride Chemical compound F[Al](F)F KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 0 C*1(*)C(C23O[C@]2C32)C2(C2)C1CC2(*)OC(C(c1ccc[n]1)(c1ccc[n]1)O)=O Chemical compound C*1(*)C(C23O[C@]2C32)C2(C2)C1CC2(*)OC(C(c1ccc[n]1)(c1ccc[n]1)O)=O 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical class [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFSZGBHNIHLIAA-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;fluoride Chemical compound [F-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KFSZGBHNIHLIAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical group [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- JYNZJBGHQBYLNJ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C.O=C.O=C.O=C JYNZJBGHQBYLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N sodium;imidazol-3-ide Chemical compound [Na+].C1=C[N-]C=N1 ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAIWQSJMMIXYGQ-UHFFFAOYSA-M tetrahexylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CCCCCC[N+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC AAIWQSJMMIXYGQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QGAKFUJUPKPDCN-UHFFFAOYSA-M tetraoctylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CCCCCCCC[N+](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC QGAKFUJUPKPDCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения солей тиотропия формулы 1
в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2
в которой X- может иметь указанные выше значения, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с образованным in situ соединением формулы 3
в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенил, -О-SO2-фенилметил, -O-SO2-R', -O-СО-С(метил)3, -О-СО-фенил-NO2, хлор, бром, -N3 и -O-(P=O)R''', где R' обозначает С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил, R'' обозначает С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил или C1-С4алкилен-N(С1-С4алкил)2, а R''' обозначает С1-С4алкил, -O-С1-С4алкил, фенил или -O-фенил, и R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и могут представлять собой метил, этил, пропил, бутил или фенил, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими С1-С4алкильными остатками, с получением соединения формулы 4
в которой группы X-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с приемлемой кислотой или с приемлемым десилилирующим агентом при отщеплении силильной группы в соединение формулы 1. Изобретение также относится к соединениям формулы 3 и 4. Технический результат - получение солей тиотропия формулы 1, более простым и эффективным способом, который позволяет увеличить выход продукта. 3 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения солей тиотропия общей формулы 1
в которой X- может иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения.
Предпосылки создания изобретения
Антихолинергические средства могут эффективно использоваться при терапии многих заболеваний. Особо при этом следует отметить возможность их применения, например, для терапии астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Для лечения этих заболеваний предлагаются, например, описанные в публикации WO 02/03289 антихолинергические средства со скопиновым, тропеноловым или же тропиновым скелетом. Помимо этого из уровня техники известна возможность применения прежде всего тиотропийбромида в качестве высокоэффективного антихолинергического средства. Тиотропийбромид известен, например, из ЕР 418716 А1.
Наряду с описанными в вышеназванном уровне техники способами синтеза скопиновых эфиров можно назвать прежде всего способ получения эфиров скопина, предложенный в публикации WO 03/057694.
В основу настоящего изобретения была положена задача - разработать усовершенствованный технический способ синтеза соединений общей формулы 1, который позволял бы получать их более простым и эффективным по сравнению с уровнем техники путем.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предлагается способ получения солей тиотропия формулы 1.
в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2
в которой X- может иметь указанные выше значения, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с образованным in situ соединением формулы 3.
в которой
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенил, -O-SO2-фенилметил, -O-SO2-R', -O-СО-С(метил)3, -О-СО-фенил-NO2, хлор, бром, -N3 и -O-(P=O)R''', где
R' обозначает С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил,
R'' обозначает С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил или С1-С4алкилен-N(С1-С4алкил)2, а
R''' обозначает С1-С4алкил, -O-С1-С4алкил, фенил или -O-фенил, и R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать метил, этил, пропил, бутил или фенил, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими С1-С4алкильными остатками, с получением соединения формулы 4
в которой группы Х-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с приемлемой кислотой или с приемлемым десилилирующим агентом при отщеплении силильной группы в соединение формулы 1.
В предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают соли тиотропия формулы 1, в которой X- может обозначать однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, предпочтительно хлорид, бромид и метансульфонат, особенно предпочтительно может обозначать бромид.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с образованным in situ соединением формулы 3, в которой
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -О-SO2-фенилметил, -O-СО-С(метил)3 и хлор, где
R' обозначает метил, этил или циклогексил, а
R'' обозначает метил, этил, циклогексил, С2-С3алкилен-N(метил)2 или С2-С3алкилен-N(этил)2, и
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил,
этил, пропил или бутил.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с образованным in situ соединением формулы 3, в которой
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-С(=N-циклогексил)-NНциклогексил, -O-С(=N-этил)-NH-СН2-СН2-СН2-НМе2 и -O-СО-С(метил)3, предпочтительно представляет собой N-имидазолил или N-триазолил, особенно предпочтительно N-имидазолил,
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно метил или этил, особенно предпочтительно метил, и
R2 представляет собой метил или этил, предпочтительно метил.
Под алкильными группами и алкильными группами, являющимися фрагментом других остатков, подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил и бутил. Если не указано иное, то в указанные выше понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены оба изомерных остатка - н-пропил и изопропил, а в понятие "бутил" включены н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Под алкиленовым мостиком или алкиленовой группой подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, например, метиленовые, этиленовые, пропиленовые и бутиленовые мостики. Особенно предпочтительны метиленовые, этиленовые, пропиленовые и бутиленовые мостики. Если не указано иное, то в указанные выше понятия "этилен", "пропилен" и "бутилен" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков.
Понятиями "фенилметил" и "фенил-NO2" обозначаются фенильные кольца, замещенные метилом, соответственно группой NO2. При этом в такие понятия включены также все возможные изомеры (орто, мета или пара), при этом особое значение придается замещению в пара- или мета-положении.
Под циклоалкильными группами подразумеваются циклоалкильные остатки с 3-6 атомами углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Предлагаемый в изобретении способ можно осуществлять следующим путем. Сначала в приемлемом растворителе in situ образуют соединение формулы 3. Понятие "in situ" в данном случае означают получение соединения формулы 3 без его последующего выделения. Соединение формулы 3 получают взаимодействием дитиенилгликолевой кислоты, предпочтительно ее солей с щелочными металлами, особенно предпочтительно дитиенилгликолята натрия, с агентом сочетания, выбранным из группы, включающей карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид, этилдиметиламинопропилкарбодиимид, толуолсульфонилхлорид, пивалоилхлорид, ангидрид нитробензойной кислоты, оксалилхлорид, фосген, сульфонилхлорид и хлориды фосфора, предпочтительно карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид и этилдиметиламинопропилкарбодиимид, особенно предпочтительно с карбонилдиимидазолом, в приемлемом растворителе, предпочтительно в полярном апротонном органическом растворителе, особенно предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, нитрометан, формамид, диметилформамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан и сульфолан, предпочтительно тетрагидрофуран, диметилформамид и N-метилпирролидон, при температуре в интервале от -20 до -60°С, предпочтительно от -10 до -45°С, особенно предпочтительно от -10 до -25°С, с последующим добавлением силильного соединения формулы 5
в которой остатки R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, a L обозначает уходящую группу, предпочтительно выбранную из группы, включающей галогенид, метансульфонат, трифторметансульфонат и пара-толуолсульфонат, особенно предпочтительно метансульфонат, трифторметансульфонат, бром и хлор, более предпочтительно бром или хлор, из которых особое значение согласно изобретению придается хлору.
Силильное соединение формулы 5 можно либо добавлять к смеси из дитиенилгликолевой кислоты, соответственно ее соли и агента сочетания в указанном выше растворителе, необязательно в присутствии основания, такого, например, как пиридин, имидазол или N-алкиламин, либо сначала загружать в реактор совместно с дитиенилгликолевой кислотой, соответственно ее солью в указанном выше растворителе, необязательно в присутствии основания, такого, например, как пиридин, имидазол или N-алкиламин, а затем смешивать с вышеуказанным агентом сочетания.
Для образования соединения формулы 3 три указанных выше компонента предпочтительно добавлять в стехиометрических количествах, однако реакцию можно проводить и при наличии одного из трех компонентов в избытке (например, в количестве от 1,1 до 1,5 эквивалента).
На моль образованного in situ соединения формулы 3 указанные растворители предпочтительно использовать в количестве от 0,2 до 1,5 л, особенно предпочтительно от 0,3 до 1 л.
Для образования соединения общей формулы 3 полученный после добавления всех трех компонентов раствор при указанной выше температуре перемешивают, например, мешалкой в течение периода времени, составляющего примерно от 5 мин до 2 ч, предпочтительно от 10 мин до 1 ч, особенно предпочтительно от 20 до 40 мин.
Затем к полученному таким путем раствору добавляют соединение формулы 2. При этом соединение формулы 2 либо можно добавлять в виде его раствора или суспензии в одном или нескольких растворителях из числа указанных выше, либо можно добавлять, предпочтительно порциями, как таковое. При добавлении соединения формулы 2 в растворенном или суспендированном в одном или нескольких растворителях виде целесообразно использовать те же растворители, которые используют и для получения соединения формулы 3 in situ.
Количество, в котором добавляют соединение формулы 2, определяется количеством образованного in situ соединения формулы 3. При использовании для образования соединения формулы 3 все трех компонентов, которыми являются дитиенилгликолевая кислота, соответственно ее соль, агент сочетания и соединение формулы 5, в стехиометрических количествах соединение формулы 3 образуется в молярном количестве, выбранном для трех указанных компонентов, которыми являются дитиенилгликолевая кислота, соответственно ее соль, агент сочетания и соединение формулы 5. При использовании же для образования соединения формулы 3 трех указанных компонентов, которыми являются дитиенилгликолевая кислота, соответственно ее соль, агент сочетания и соединение формулы 5, не в стехиометрических количествах соединение формулы 3 образуется в молярном количестве, равном молярному количеству того компонента, на долю которого из числа трех исходных соединений, которыми являются дитиенилгликолевая кислота, соответственно ее соль, агент сочетания и соединение формулы 5, приходилось наименьшее количество.
Молярное соотношение между соединением формулы 2 и образованным in situ соединением формулы 3 предпочтительно должно составлять от 2:1 до 1:5, более предпочтительно от 1,5:1 до 1:3, особенно предпочтительно от 1:1 до 1:2, наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:1,5.
Полученную после добавления соединения формулы 3 реакционную смесь смешивают с растворенным в приемлемом растворителе основанием. В качестве такого растворителя согласно изобретению можно использовать вышеуказанные растворители. Предпочтительно же использовать тот же растворитель, который используют и для образования соединения формулы 3. В качестве основания можно применять органические или неорганические основания. В качестве органических оснований предпочтительно использовать имидазолиды щелочных металлов, которые можно получать, например, in situ из щелочных металлов и имидазола или из гидридов щелочных металлов и имидазола. В качестве имидазолидов щелочных металлов предпочтительно использовать имидазолиды лития, натрия или калия, предпочтителен из которых согласно изобретению имидазолид натрия или лития. Особенно предпочтительно применять алкоголяты щелочных металлов, полученные из стерически затрудненных спиртов (например, трет-бутлат калия). К числу других предпочтительных оснований согласно изобретению относятся также основания, выбранные из группы, включающей диизопропиламид лития (ДАЛ), гексаметилдисилазан лития (ГМДСЛ) и гексаметилдисилазан натрия (ГМДСН). В качестве неорганического основания предпочтительно использовать гидриды лития, натрия или калия. Наиболее же предпочтительно применять в качестве неорганического основания гидрид натрия.
На моль используемого соединения формулы 2 основание предпочтительно добавлять в количестве от 0,5 до 2 молей, особенно предпочтительно от 1 до 1,5 молей. Вместе с тем при осуществлении предлагаемого в изобретении способа в большинстве случаев оказывается достаточным добавлять на моль используемого соединения формулы 2 только от 1 до 1,1 моля основания.
Для приготовления раствора или суспензии основания указанный растворитель предпочтительно использовать в количестве от 0,2 до 1,5 л, особенно предпочтительно от 0,3 до 1 л, из расчета на один моль основания.
Основание предпочтительно добавлять при температуре в интервале от -20 до +60°С, более предпочтительно от 0 до 45°С, особенно предпочтительно от 0 до 25°С. Для образования соединения формулы 4 полученную после добавления основания смесь перемешивают при постоянной температуре в течение периода времени, составляющего примерно от 10 мин до 6 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч, особенно предпочтительно от 45 мин до 1,5 ч.
Для выделения соединения формулы 1 из образованного in situ соединения формулы 4 к реакционной смеси предпочтительно при температуре ниже 10°С, особенно предпочтительно при температуре порядка 0°С, добавляют соответствующую кислоту Н-Х. Выбор той или иной кислоты определяется при этом анионом Х- в требуемом конечном продукте общей формулы 1. Согласно настоящему изобретению наряду с кислотой Н-Х при необходимости дополнительно можно добавлять приемлемый десилилирующий агент, в качестве которого предпочтительно использовать соединение из группы фторидов аммония, особенно предпочтительно фторид тетрабутиламмония, фторид тетраэтиламмония, фторид бензилтриметиламмония, фторид тетрагексиламмония или фторид тетраоктиламмония, или фтористый водород в свободном виде либо в виде комплексного соединения, например, в виде фторида пиридиния или комплекса триэтиламина с HF.
Вместо применения одной из вышеуказанных кислот соединение формулы 1 можно также выделять исключительно с помощью указанных выше десилилирующих агентов.
Поскольку предлагаемым в изобретении способом предпочтительно синтезировать те соединения общей формулы 1, в которых X- обозначает бромид, последующие пояснения относятся к получению предпочтительного согласно изобретению тиотропийбромида. Вместе с тем для специалиста в данной области очевидно, что аналогичным путем при соответствующем выборе реагента Н-Х, соответственно Y-F, где Y может обозначать катион, такой как протон либо катион металла, аммоний, алкиламмоний, тетраалкиламмоний либо пиридиний или же комплекс, такой, например, как комплекс трифторида алюминия с HF, либо иной донор фторида, такой, например, как диэтиламинотиотрифторид, можно получать также те соединения, в которых X- имеет отличное от бромида значение.
Для получения соединений формулы 1, в которой X- обозначает бромид (т.е. для получения тиотропийбромида), в пересчете на используемое соединение формулы 2 при постоянной температуре добавляют предпочтительно от 0,2 до 20 молей, более предпочтительно от 0,5 до 15 молей, особенно предпочтительно от 1 до 14 молей, бромистого водорода. Используемый бромистый водород можно добавлять при этом либо в газообразном виде, либо в виде растворов, предпочтительно насыщенных. Согласно изобретению бромистый водород целесообразно добавлять в растворенном в ледяной уксусной кислоте или в воде. Особенно предпочтительно использовать при этом 33%-ный раствор бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте или же 62%-ную водную бромистоводородную кислоту. Подобную кислоту предпочтительно при этом добавлять настолько медленно, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 20°С. По завершении этого процесса добавления смесь при постоянной температуре, необязательно при охлаждении льдом, перемешивают (в течение 0,5-6 ч).
Для последующей переработки можно использовать известные методы, прежде всего методы, описанные ниже в примерах. Так, в частности, реакционную смесь смешивают с протонным растворителем, предпочтительно со спиртом, особенно предпочтительно с метанолом, этанолом или изопропанолом. Согласно изобретению из расчета на моль используемого соединения формулы 2 добавляют предпочтительно от 0,5 до 20 л, особенно предпочтительно от 0,7 до 13 л, спирта и полученную смесь перемешивают при температуре в интервале от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 45°С, особенно предпочтительно от 15 до 25°С, в течение примерно 0,5-6 ч, предпочтительно 0,5-5 ч, особенно предпочтительно 0,5-4 ч. В завершение полученный раствор смешивают с неполярным органическим растворителем, предпочтительно с растворителем, выбранным из группы, включающей кетон (такой, например, как ацетон или метилэтилкетон), спирт (такой, например, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или амиловый спирт), толуол, этилацетат, н-бутилацетат, дихлорметан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, особенно предпочтительно изопропанол, толуол и ацетон.
После тщательного перемешивания выкристаллизовавшийся продукт отделяют и промывают указанным выше растворителем. Для отделения водорастворимых примесей сырой продукт можно обрабатывать водой или водными растворами бромидов, например, раствором бромида натрия либо калия.
Для более глубокой очистки полученных таким путем соединений формулы 1 их можно при необходимости очищать хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией из пригодных для этой цели растворителей, например, низших спиртов, таких как метанол, этанол или изопропанол, необязательно с предшествующей обработкой активированным углем.
С учетом той центральной роли, которую соединение формулы 3 играет в качестве промежуточного продукта при получении соединений формулы 1 предлагаемым в изобретении способом, объектом настоящего изобретения является также само это соединение формулы 3
в которой R, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения.
Помимо этого с учетом той центральной роли, которую соединение формулы 4 играет в качестве промежуточного продукта при получении соединений формулы 1 предлагаемым в изобретении способом, объектом настоящего изобретения является также само это соединение формулы 4
в которой Х-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения.
Изобретение относится далее к применению вышеуказанных соединений формулы 3 для получения соединений формулы 1.
Изобретение относится также к применению вышеуказанных соединений формулы 4 для получения соединений формулы 1.
Ниже предлагаемый в изобретении способ синтеза солей тиотропия проиллюстрирован на примерах. При этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах возможными вариантами его осуществления.
Пример 1
К смеси из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл N-метилпирролидона (N-МП) при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 9,38 г (37,5 ммоля) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл N-МП и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура реакционной смеси не должна превышать 20°С. Далее добавляют 50 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С. Затем смесь дважды экстрагируют толуолом порциями по 200 мл и после отделения толуольной фазы кристаллизуют с использованием 150 мл изопропанола при 0°С. Сырой продукт отфильтровывают, промывают 30 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме.
Выход: 15,0 г (85% в пересчете на скопинметобромид).
Пример 2
К смеси из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл диметилацетамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 9,38 г (37,5 ммоля) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 30 мл диметилацетамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до -4°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Далее добавляют 50 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 20°С. Затем смесь экстрагируют 500 мл толуола и после отделения толуольной фазы кристаллизуют с использованием 150 мл изопропанола при 0°С. Сырой продукт отфильтровывают, промывают 30 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме.
Выход: 14,1 г (80% в пересчете на скопинметобромид).
Пример 3
К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 12,5 г (50 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до -5°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Далее добавляют 20 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С. Затем смесь дважды экстрагируют толуолом порциями по 200 мл и после отделения толуольной фазы кристаллизуют с использованием 150 мл изопропанола при 5°С. Сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 5 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают 5 мл холодного метанола и сушат в вакууме.
Выход: 15,0 г (64% в пересчете на скопинметобромид).
Пример 4
К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 12,5 г (50 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до -5°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Далее добавляют 20 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С. Затем смесь дважды экстрагируют толуолом порциями по 200 мл и после отделения толуольной фазы кристаллизуют с использованием 150 мл изопропанола при 5°С. Сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 5 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают 5 мл холодного метанола и сушат в вакууме. Полученные таким путем кристаллы растворяют в 20 мл воды при 90°С и кристаллизуют моногидрат тиотропийбромида охлаждением до 15°С. Продукт отфильтровывают, промывают 7 мл воды и 8 мл ацетона и после сушки отделяют вакуум-фильтрацией.
Выход: 9,8 г (40% в пересчете на скопинметобромид).
Пример 5
К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия и 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания сначала добавляют 12,5 г (50 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и в течение 1 ч перемешивают при 20°С. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют 5 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 10°С. Далее добавляют 120 мл 1-молярного раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0,12 моля) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь смешивают с 800 мл дихлорметана и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Выкристаллизовавшийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 5 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме.
Выход: 9,5 г (44% в пересчете на скопинметобромид).
Пример 6
К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре порциями добавляют 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола и перемешивают еще в течение 10 мин. Далее сначала добавляют 10 г (40 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до -5°С по каплям добавляют 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Затем добавляют 20 мл метанола и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее смесь дважды экстрагируют толуолом порциями по 200 мл и охлаждением до 5°С кристаллизуют в 150 мл изопропанола. Выкристаллизовавшийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 5 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме. После этого продукт растворяют в 24 мл воды при 90°С и кристаллизуют моногидрат тиотропийбромида охлаждением до 15°С. В завершение продукт отфильтровывают, промывают 6,5 мл воды и 10,5 мл ацетона и сушат.
Выход: 8,1 г (42% в пересчете на скопинметобромид).
Пример 7
К раствору из 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия в 25 мл диметилформамида при 20°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре порциями добавляют 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола и перемешивают еще в течение 10 мин. Далее сначала добавляют 10 г (40 ммолей) скопинметобромида, а затем при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,59 г (38 ммолей) имидазола и 1,52 г (38 ммолей) гидрида натрия (60%-ного) в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до 10°С по каплям добавляют 6 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, при этом температура не должна превышать 20°С. Затем добавляют 120 мл 1-молярного раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0,12 моля) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее смесь смешивают с 800 мл дихлорметана и в течение 15 мин перемешивают при комнатной температуре. Выкристаллизовавшийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 120 мл метанола при добавлении 2 г активированного угля. После охлаждения до 0°С полученный тиотропийбромид отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме. Затем продукт растворяют в 18 мл воды при 90°С и кристаллизуют моногидрат тиотропийбромида охлаждением до 15°С. В завершение продукт отфильтровывают, промывают 5 мл воды и 8 мл ацетона и сушат.
Выход: 6,5 г (34% в пересчете на скопинметобромид).
Пример 8
К раствору 13,1 г (50 ммолей) дитиенилгликолята натрия в 25 мл тетрагидрофурана при 20-30°С по каплям добавляют 5,43 г (50 ммолей) хлортриметилсилана. После 60-минутного перемешивания сначала добавляют 8,1 г (50 ммолей) карбонилдиимидазола, а затем через 30 мин добавляют 10,01 г (40 ммолей) скопинметобромида и перемешивают еще в течение 30 мин. Далее при 20°С по каплям добавляют раствор из 2,60 г (38 ммолей) имидазола и 1,65 г (38 ммолей) гидрида натрия (55%-ного) в 25 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют 20 мл 62%-ной бромистоводородной кислоты, при этом температура не должна превышать 20°С. После 40-минутного перемешивания реакционную смесь при 20°С примешивают к 350 мл изопропанола и затем охлаждают до 10°С. Сырой продукт отфильтровывают, промывают 50 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме.
Выход: 18,9 г кристаллов красно-бурого цвета. Данные ТСХ-анализа соответствуют эталонным данным.
Сырой продукт совместно с 2,2 г активированного угля растворяют в 100 мл метанола при нагревании с обратным холодильником и фильтруют. Затем раствор концентрируют до объема 30 мл и охлаждают до 3°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл холодного метанола и сушат.
Выход: 12,1 г кристаллов бело-бежевого цвета. Данные ТСХ-анализа соответствуют эталонным данным.
Полученные таким путем кристаллы совместно с 1,2 г активированного угля растворяют при 80°С в 28 мл воды и фильтруют. После охлаждения до 15°С выкристаллизовавшийся моногидрат тиотропийбромида отфильтровывают и сушат.
Выход: 9,4 г (48% в пересчете на используемый скопинметобромид).
Пример 9
К раствору 39,3 г (150 ммолей) дитиенилгликолята натрия в 117 мл тетрагидрофурана при 0°С по каплям добавляют 17,9 г (165 ммолей) хлортриметилсилана. После 60-минутного перемешивания при 10-20°С смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор 24,3 г (150 ммолей) карбонилдиимидазола в 105 мл диметилформамида. После дальнейшего 30-минутного перемешивания добавляют 30,3 г (121 ммоль) скопинметобромида и перемешивают еще в течение 60 мин при температуре 10-20°С. Затем смесь охлаждают до 10°С, после чего при 10-20°С по каплям добавляют к ней раствор 16,8 г(150 ммолей) трет-бутилата калия в 90 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 60 мин при 20°С. После охлаждения до 0°С по каплям добавляют 60 мл 62%-ной бромистоводородной кислоты, при этом температура не должна превышать 20°С. После 40-минутного перемешивания реакционную смесь при 20°С примешивают к 1150 мл изопропанола и охлаждают до 10°С. Сырой продукт отфильтровывают, промывают 70 мл холодного изопропанола и сушат в вакууме.
Выход: 61,5 г кристаллов красно-бурого цвета. Данные ТСХ-анализа соответствуют эталонным данным.
Сырой продукт совместно с 6,15 г активированного угля растворяют в 615 мл метанола при нагревании с обратным холодильником и фильтруют. Затем отгоняют 570 мл метанола и раствор охлаждают до 10°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают 35 мл холодного метанола и сушат.
Выход: 40,9 г кристаллов бело-бежевого цвета. Данные ТСХ-анализа соответствуют эталонным данным.
Полученные таким путем кристаллы совместно с 2,2 г активированного угля растворяют при 80°С в 94 мл воды и раствор фильтруют, после чего промывают 24 мл воды. После охлаждения до 15°С выкристаллизовавшийся моногидрат тиотропийбромида отфильтровывают, промывают 25 мл воды и 35 мл ацетона и сушат.
Выход: 28,6 г (48% в пересчете на используемый скопинметобромид).
Claims (8)
1. Способ получения солей тиотропия формулы 1
,
в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2
,
в которой X- может иметь указанные выше значения, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с образованным in situ соединением формулы 3
,
в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенил, -O-SO2- фенилметил, -O-SO2-R', -O-СО-С(метил)3, -О-СО-фенил-NO2, хлор, бром, -N3 и -O-(P=O)R''', где
R' обозначает С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил,
R'' обозначает С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил или С1-С4алкилен-N(С1-С4алкил)2, а
R''' обозначает С1-С4алкил, -O-С1-С4алкил, фенил или -O-фенил, и
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и могут представлять собой метил, этил, пропил, бутил или фенил, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими С1-С4алкильными остатками, с получением соединения формулы 4
,
в которой группы X-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с приемлемой кислотой или с приемлемым десилилирующим агентом при отщеплении силильной группы в соединение формулы 1.
в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2
,
в которой X- может иметь указанные выше значения, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с образованным in situ соединением формулы 3
в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенил, -O-SO2- фенилметил, -O-SO2-R', -O-СО-С(метил)3, -О-СО-фенил-NO2, хлор, бром, -N3 и -O-(P=O)R''', где
R' обозначает С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил,
R'' обозначает С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил или С1-С4алкилен-N(С1-С4алкил)2, а
R''' обозначает С1-С4алкил, -O-С1-С4алкил, фенил или -O-фенил, и
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и могут представлять собой метил, этил, пропил, бутил или фенил, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими С1-С4алкильными остатками, с получением соединения формулы 4
в которой группы X-, R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с приемлемой кислотой или с приемлемым десилилирующим агентом при отщеплении силильной группы в соединение формулы 1.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в формуле 1 X- может обозначать однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, предпочтительно хлорид, бромид и метансульфонат, особенно предпочтительно может обозначать бромид.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что проводят взаимодействие с образованным in situ соединением формулы 3, в которой
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенилметил, -O-СО-С(метил)3 и хлор, где
R' обозначает метил, этил или циклогексил, а
R'' обозначает метил, этил, циклогексил, С2-С3алкилен-N(метил)2 или С3-С3алкилен-N(этил)2, и
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил, этил, пропил или бутил.
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-C(=NR')-NHR'', -O-SO2-фенилметил, -O-СО-С(метил)3 и хлор, где
R' обозначает метил, этил или циклогексил, а
R'' обозначает метил, этил, циклогексил, С2-С3алкилен-N(метил)2 или С3-С3алкилен-N(этил)2, и
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил, этил, пропил или бутил.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что проводят взаимодействие с образованным in situ соединением формулы 3, в которой
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-С(=N-циклогексил)-NHциклогексил, -O-С(=N-этил)-NH-СН2-СН2-СН2-NMe2 и -O-СО-С(метил)3, предпочтительно представляет собой N-имидазолил или N-триазолил, особенно предпочтительно N-имидазолил,
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно метил или этил, особенно предпочтительно метил, и
R2 представляет собой метил или этил, предпочтительно метил.
R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей N-имидазолил, N-триазолил, -O-С(=N-циклогексил)-NHциклогексил, -O-С(=N-этил)-NH-СН2-СН2-СН2-NMe2 и -O-СО-С(метил)3, предпочтительно представляет собой N-имидазолил или N-триазолил, особенно предпочтительно N-имидазолил,
R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно метил или этил, особенно предпочтительно метил, и
R2 представляет собой метил или этил, предпочтительно метил.
5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы 3 образуют in situ в соответствующем растворителе взаимодействием дитиенилгликолевой кислоты или ее солей, образованными с щелочными металлами, с агентом сочетания, выбранным из группы, включающей карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид, этилдиметиламинопропилкарбодиимид, толуолсульфонилхлорид, пивалоилхлорид, ангидрид нитробензойной кислоты, оксалилхлорид, фосген, сульфонилхлорид и хлориды фосфора, с последующим добавлением силильного соединения формулы 5
,
в которой остатки R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, a L обозначает уходящую группу, предпочтительно выбранную из группы, включающей галогенид, метансульфонат, трифторметансульфонат и пара-толуолсульфонат.
в которой остатки R1 и R2 могут иметь указанные выше значения, a L обозначает уходящую группу, предпочтительно выбранную из группы, включающей галогенид, метансульфонат, трифторметансульфонат и пара-толуолсульфонат.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, включающей ацетонитрил, нитрометан, формамид, диметилформамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан и сульфолан.
7. Соединение формулы 3
,
в которой R, R1 и R2 могут иметь указанные в пп.1-5 значения.
в которой R, R1 и R2 могут иметь указанные в пп.1-5 значения.
8. Соединение формулы 4
,
в которой X-, R1 и R2 могут иметь указанные в пп.1-5 значения.
в которой X-, R1 и R2 могут иметь указанные в пп.1-5 значения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004041253A DE102004041253A1 (de) | 2004-08-26 | 2004-08-26 | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| DE102004041253.7 | 2004-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007110951A RU2007110951A (ru) | 2008-10-10 |
| RU2384575C2 true RU2384575C2 (ru) | 2010-03-20 |
Family
ID=35745545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007110951/04A RU2384575C2 (ru) | 2004-08-26 | 2005-08-23 | Новый способ получения солей тиотропия |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7491824B2 (ru) |
| EP (1) | EP1794158A2 (ru) |
| JP (1) | JP5173421B2 (ru) |
| KR (1) | KR101274455B1 (ru) |
| CN (1) | CN100532382C (ru) |
| AR (1) | AR050714A1 (ru) |
| AU (1) | AU2005276432B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0514643A (ru) |
| CA (1) | CA2573373C (ru) |
| DE (1) | DE102004041253A1 (ru) |
| IL (3) | IL181522A (ru) |
| NZ (1) | NZ553840A (ru) |
| RU (1) | RU2384575C2 (ru) |
| TW (2) | TWI429646B (ru) |
| WO (1) | WO2006021559A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200610503B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY28589A1 (es) * | 2003-11-03 | 2005-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas sales de tiotropio, procedimientos para su preparación , así como formulaciones medicamentosas que las contienen |
| PT1682541E (pt) * | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
| ES2393794T3 (es) * | 2005-05-02 | 2012-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio |
| NZ583872A (en) * | 2005-06-15 | 2011-10-28 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| US9707375B2 (en) | 2011-03-14 | 2017-07-18 | Rochester Medical Corporation, a subsidiary of C. R. Bard, Inc. | Catheter grip and method |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| US8680297B2 (en) | 2011-10-06 | 2014-03-25 | Drug Process Licensing Assoc., LLC | Manufacturing process for tiotropium bromide |
| CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
| AU2014248455B2 (en) | 2013-04-01 | 2018-12-06 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Tiotropium dry powders |
| WO2019129801A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Linnea S.A. | Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU591299B2 (en) * | 1986-06-27 | 1989-11-30 | Marion Laboratories, Inc. | 1,7-substituted heptyne-2-ones |
| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5554120A (en) * | 1994-07-25 | 1996-09-10 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer blends for use in making medical devices including catheters and balloons for dilatation catheters |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
-
2004
- 2004-08-26 DE DE102004041253A patent/DE102004041253A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-08-23 BR BRPI0514643-7A patent/BRPI0514643A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-08-23 AU AU2005276432A patent/AU2005276432B2/en not_active Ceased
- 2005-08-23 WO PCT/EP2005/054131 patent/WO2006021559A2/de active Application Filing
- 2005-08-23 EP EP05801688A patent/EP1794158A2/de not_active Ceased
- 2005-08-23 NZ NZ553840A patent/NZ553840A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 KR KR1020077006836A patent/KR101274455B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 CA CA2573373A patent/CA2573373C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-23 RU RU2007110951/04A patent/RU2384575C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 CN CNB2005800272058A patent/CN100532382C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-23 JP JP2007528841A patent/JP5173421B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-23 US US11/209,323 patent/US7491824B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-25 TW TW101111178A patent/TWI429646B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-08-25 TW TW094129119A patent/TWI387595B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-08-26 AR ARP050103567A patent/AR050714A1/es unknown
-
2006
- 2006-12-14 ZA ZA200610503A patent/ZA200610503B/xx unknown
-
2007
- 2007-02-22 IL IL181522A patent/IL181522A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-05 US US12/348,481 patent/US8008495B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-22 IL IL213720A patent/IL213720A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-06-22 IL IL213717A patent/IL213717A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL181522A (en) | 2011-08-31 |
| CN101001855A (zh) | 2007-07-18 |
| US20060047120A1 (en) | 2006-03-02 |
| DE102004041253A1 (de) | 2006-03-02 |
| WO2006021559A8 (de) | 2006-11-16 |
| US20090118511A1 (en) | 2009-05-07 |
| AU2005276432B2 (en) | 2011-11-10 |
| US7491824B2 (en) | 2009-02-17 |
| EP1794158A2 (de) | 2007-06-13 |
| WO2006021559A2 (de) | 2006-03-02 |
| AU2005276432A1 (en) | 2006-03-02 |
| KR20070046196A (ko) | 2007-05-02 |
| NZ553840A (en) | 2010-06-25 |
| TWI387595B (zh) | 2013-03-01 |
| US8008495B2 (en) | 2011-08-30 |
| JP5173421B2 (ja) | 2013-04-03 |
| IL213717A0 (en) | 2011-07-31 |
| AR050714A1 (es) | 2006-11-15 |
| TW200617006A (en) | 2006-06-01 |
| WO2006021559A3 (de) | 2006-08-17 |
| TW201231466A (en) | 2012-08-01 |
| IL181522A0 (en) | 2007-07-04 |
| JP2008510774A (ja) | 2008-04-10 |
| IL213720A (en) | 2012-03-29 |
| CA2573373A1 (en) | 2006-03-02 |
| RU2007110951A (ru) | 2008-10-10 |
| ZA200610503B (en) | 2008-09-25 |
| CA2573373C (en) | 2014-05-06 |
| CN100532382C (zh) | 2009-08-26 |
| KR101274455B1 (ko) | 2013-06-18 |
| BRPI0514643A (pt) | 2008-06-17 |
| IL213720A0 (en) | 2011-07-31 |
| TWI429646B (zh) | 2014-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2384575C2 (ru) | Новый способ получения солей тиотропия | |
| JP2021035947A (ja) | ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤の合成 | |
| JP2001518459A (ja) | 葉酸拮抗剤を作成するのに有用な方法及び中間体 | |
| EA014271B1 (ru) | Новый способ получения солей тиотропия | |
| EP2468749A1 (en) | Process for the preparation of Linagliptin | |
| JP2023076737A (ja) | 新規スルファミン酸リチウム | |
| US10112970B2 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| US6429315B1 (en) | Process for preparing N6-substituted adenosine derivatives | |
| JP2022503397A (ja) | 高収率の血管漏出遮断薬の調製方法 | |
| JPH0637515B2 (ja) | １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法 | |
| MX2007000595A (es) | Procedimiento para la produccion de sales de tiotropio y derivados de silicio como productos intermedios | |
| KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| JP4610333B2 (ja) | トロペノールの工業的製法 | |
| JP2620399B2 (ja) | ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 | |
| JPS6152156B2 (ru) | ||
| JPH0371422B2 (ru) | ||
| JP2022159769A (ja) | デオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH05294850A (ja) | 光学活性有機化合物の製造方法 | |
| CZ296784B6 (cs) | Zpusob výroby esteru kyseliny aryliminomethylkarbamové | |
| JPS5995260A (ja) | スルホン酸エステル誘導体 | |
| JPH06271526A (ja) | スルホベタインの製造法 | |
| JPH0410473B2 (ru) | ||
| JPS6318940B2 (ru) | ||
| JPH0336831B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180824 |