JPS5995260A - スルホン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスルホン酸エステル誘導体及びその製造
方法に関する。

本発明のスルホン酸エステル誘導体は、文献未記載の新
規な化合物であり下記一般式（１）で表わされる。

〔式中揚は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水素
原子を示し、Ｒ２及びに３は夫々低級アルキル基を示す
か又は互いに結合して之等が結合する炭素原子と共に炭
素数４〜６のシクロアルキル基を形成してもよい。では
１〜８の整数を示す。〕上紀一般式（１）中、　Ｒ１，
Ｒ２及びＲ８で示される低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、イソブ
チル基等を、Ｒ１で示される低級アルコキシ基としては
メトキシ。

エトキシ、プロピルオキシ基等を、顯及び顯が互いに結
合して、之等の結合する炭素原子と共に形成し得る炭素
数４〜６のシクロアルキル基とじては、シクロブチル基
、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を夫々例示す
ることかできる。また本発明の化合物中には立体異性体
を有する化合物が含まれており、本発明は、そのすべて
の異叶体をも包含するものである。

本発明の上記一般式（１）で表わされる化合物は、例え
ば下記の方法（こより製造することかできる〇−一般 式式中１（２及びＲ３は前言已に同じ。〕で表わされる
ジアゾ化合物と一般式 〔式中Ｒ１，ｌ及びｍは前２に同じ。〕で表わされる化
合物とを反応させる。

上記の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては反
応答こ関与しないものである限り、特に限定されないが
、一般にジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル頌；アセトニト
リル、クロＯホルム。

ジクロルメタン等の非プロトン性溶媒；石油エーテル、
リグロイン等が好適に用いられる。ジアゾ化合物ＣＩ）
６化合物（ＩＩ）との使用割合は、適宜選択すればよい
が、一般にはジアゾ化合物（１）に対して化合物ＣＭ＞
を１．２倍モル〜２倍モル程度使用するのか有利である
。また、反応温間は特に限定はないが、一般に約−１０
〜６０°Ｃ１好ましくは約０　’Ｃ〜室濡程度とするの
がよく、この温度において反応は有利に進行する。

上記反応において原料として用いられるジアゾ化合物（
１）は、通常下記反応式に示すようＩこ、公知のカルボ
ン酸化合物（ＩＶ）に塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を作
用させ化合物（Ｖ）を得、これにジアゾメタン（Ｃ１（
２Ｎ２．）を作用させることにより得ることができる。

（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（Ｉｆ） 前記カルボン酸化合物（Ｎ）と塩化チオニルとの反応、
これにより得られる化合物（ｖ）とジアゾメタンとの反
応は、夫々通常の方法に従い実施することができる。例
えば化合物（Ｖ）とジアゾメタンとの反応は、前記本発
明化合物の製造法に例示したと同様の溶媒中、化合物（
ｖ）１こ対して一般に２倍モル以上のジアゾメタンを用
いて、約−１ｏ″Ｃ〜室温程度室温度条件下に有利に行
なわれる。上記各反応の詳細はに後記参考例に示す通り
である。

上記方法Ｉこより得られる未発明の化合物（１）は、通
常の分雛手段、例えばカラムクロマトグラフィ。

再結晶、減圧蒸留等により単離することができる。

カ＜シて得られる本発明のスルホン酸エステル誘導体（
１）は、エステラーゼ阻害作用、抗脂血症作用等を有し
、免疫調節剤、抗脂血症剤等として有用なものである。

１１、下、本発明化合物（Ｉ）を製造するためｌこ用い
る一般式（１１）で表わされる化合物の製造例を参考例
として挙け、次いで本発明化合物（１）の製造例を実施
例として拳げろ。尚各個において得られた化合物及びそ
れらの有する物性を夫々表１及び表２Ｉこ示す。各表中
ＭＳはマススペクトル分析結果（Ｍ＋）を示し、またＨ
−ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル分析結果（δ値−ｐｐ
ｍ　、　ＣＤ　Ｃ１ｇ中）を示す。

参考例１ ４．４−ジメチル−シクロへキシルカルボン酸５！に過
剰の塩化チオニルを加えて３時間加熱攪拌する。反応後
過剰の塩化チオニルを減圧下留去し、残液にベンゼン１
０ｍ１を加えて減圧下に蒸留シ、油状の４，４−ジメチ
ル−シクロへキシルカルボニルクロライドを得る。

次にニトロソウレアｌｏｙからｎＭ製したジアゾメタン
エーテル溶液１００ｍ１中ｌこ、室温下に１配で得た４
、４−ジメチル−シクロへキシルカルボニルクロライド
２．Ｏｆを滴下し、滴下後約１時間室温で攪拌する。反
応後、溶媒を減圧下で留去して２淡黄色油状の１−ジア
ゾ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−
エタノン（化合物Ａ）を定量的に得る。

参考例２ ４．４−ジメチル−シクロへキシルカルボン酸に代え、
４−メチル−４〜プロピル−シクロへキシルカルボン酸
、スピロ（４，５）−デカン−８−カルボン酸及びスピ
ロ［５，５）−ウンデカン−４−カルボン酸の夫々を原
料として用い、参考例１と同様にして下記表１に示す各
化合物Ｂ、Ｄを得る。

実施例１ １−ジアゾ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル
）−２−エタノン（化合物Ａ）１．８ｙをエーテル５０
ｍ１に溶解し、室温下、ベンゼンスルホン酸３．５ｙを
加えて窒素の発生がなくなるまで攪拌する。反応終了後
、水洗を行ない、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた結晶はエタノール
より再結晶して融点３４．５−３５°Ｃの１−（ベンゼ
ンスルホニルオキシ）−２−（４，４−ジメチル−シク
ロヘキシル）−２−エタノン（化合物１）２．５ＦＩを
得る（収率８０，６％）０ 実施例２ 適当な原料を用い実施例１と同様の操作を行ない、下記
表２１こ示す化合物２〜１１を合成した。

表　　　　２ （表つづき） 次（こ、未発明スルホン酸エステル誘導体ｔこつき行な
われた薬理試験を説明する。

ｌ　エステラーゼ阻害作用 ０、１モルのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）の一定量
に、基質としてメチルブチレー）１０μモルの５０％エ
タノール溶液を加え、１番ここれに本発明化合物の５０
％エタノール溶液を加えた後、直ちに精−りしたラット
肝臓マイクロシーム画分エステラーゼ溶液（３７°Ｃ，
１時間番ごて９μモルのメチルブチレートを水解するよ
うに調整する）をカロえ、３７°Ｃにて６０分間反応を
行なう。

反応終了後、メチルブチレートのアルカリ性ヒドロキシ
ルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に第二鉄塩を加え
て、生ずる赤色を比色（波長５４０ｎｍ）Ｌ、残存する
メチルブチレート含量を定量する。本発明化合物の各種
ａ度（３点以上）番こおけるエステラーゼ阻害率を縦軸
にプロットし、そのａ度の対数を横軸にプロットして得
られた直線より５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求める。

２　キモトリプシン阻害作用 ０．１モルのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）の一定量
に、酵素液（キモトリプシンの０．■ユニット）ヲ加え
、更に本発明化合物の５０％エタノール溶液を加えた後
、３７°Ｃにて２０分間反応を行なう◎反応終了後直ち
Ｉこ、基質としてＮ−アセチル−Ｌ−−チロシンエチル
エステル（ＡＴＥＥ）のｌθμモルを加えて、３７°Ｃ
１こて３０分間反応を行なう。

反応終了後ＡＴＥＥの残存量をエステラーゼ阻害活Ｉａ
Ｅ　ＩＩＩ定法と同様のヒドロキサム９法【こて定儒・
する。

キモトリプシン阻害率（％）は下式により算出される。

明害率（％）　−（Ａ−Ｂ）／ＡＸＩ　００Ａ：本発明
化合物を添加しない反応系のエステル氷解量 Ｂ：本発明化合物を添加した反応系のエステル氷解量 以上の方法１こよる本発明化合物のエステラーゼに対す
る５０％阻害濃度（Ｉ　Ｃ３０）およびキモトリプシン
阻害率（Ｉ　Ｘ　ｌ　Ｏ＝モルにおける）を表３に示す
０ 表　　　　　　３ 表３より明らかなように本発明化合物は、エステラーゼ
阻害作用およびキモトリプシン阻害作用を有し、抗高脂
血症剤、抗炎症剤、免疫抑制剤として有用である。

（以　上） ４０５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水
   素原子を示し、助及び助は夫々低級アルキル基を示すか
   又は互いに結合して之等が結合する炭素原子と共に、炭
   素数４〜６のシクロアルキル基を形成してもよい。ｌは
   １〜３の整数を示す。〕 で表わされるスルホン酸エステル誘導体。 ■　一般式 〔式中に２及びＲ３は夫々低級アルキル基を示すか又は
   互いに結合して之等の結合する炭素原子と共に、炭素数
   ４〜６のシクロアルキル基を形成してもよい。〕 で表わされるジアゾ化合物と一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水
   素原子、ｌは１〜３の整数及びｍは０、ｌ又は２を示す
   。〕 で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
   般式 り式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びｌはＲ１丁配色同一である
   。〕で表わされるスルホン酸エステル誘導体の製造方法
   。