JPH0113706B2

JPH0113706B2 -

Info

Publication number: JPH0113706B2
Application number: JP15567582A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Kazuo Ogawa; Hisausu Hamakawa; Yoshuki Muranaka
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-09-06
Filing date: 1982-09-06
Publication date: 1989-03-07
Also published as: JPS5944353A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なベンゼンスルホン酸エステル誘
導体に関する。本発明のベンゼンスルホン酸エステル誘導体
は、文献未記載の新規な化合物であり、下記一般
式〔〕で表わされる。〔式中R₁は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、ｌは０又は１〜３の整数並びにR₂及びR₃
はそれぞれ低級アルキル基を示す。〕上記一般式〔〕中R₁，R₂及びR₃で示される
低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状
もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を、R₁で表わされる低級アル
コキシ基としては、炭素数１〜４のアルコキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基等を
夫々例示することができる。また上記R₁で表わ
される各置換基は、ベンゼン環上の任意の位置に
存在し得るものであり、１個である必要はなく、
２〜３個存在していてもよい。また本発明化合物は、一般式〔〕で表わされ
る構造式より明らかなように、シクロヘキサン環
に基づく幾何異性体をも包含するものである。本発明の上記一般式〔〕で表わされる化合物
は、例えば下記に示されるような方法により製造
することができる。即ち一般式〔式中R₂及びR₃はそれぞれ低級アルキル基を
示す。〕で表わされる化合物と、一般式〔式中R₁は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、ｌは０又は１〜３の整数及びｍは０、１又
は２を示す。〕で表わされる化合物とを反応させることにより製
造することができる。上記方法における反応は、通常溶媒中で行なわ
れる。溶媒としては、反応に関与しないものであ
る限り特に限定されないが、一般にジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等の非プロトン性溶
媒、石油エーテル、リグロイン等が好適に用いら
れる。化合物〔〕と化合物〔〕との使用割合
は、適宜選択すればよいが、一般には化合物
〔〕に対して化合物〔〕を等モル以上使用す
るのが有利である。また反応は一般に約−10〜60
℃、好ましくは約０℃〜室温程度において有利に
進行する。上記において原料として用いられる化合物
〔〕は、通常下記のようにして製造される。即
ちシス―トランス混合物である化合物〔〕に、
塩化チオニル（SO₂Cl）を作用させてシス―トラ
ンス混合物である化合物〔〕を得、これにジア
ゾメタン（CH₂N₂）を作用させてシス―トラン
ス混合物である化合物〔〕を得、これを常法に
従い例えばクロマトグラフイにかけて、シス体
〔―ａ〕及びトランス体〔―ｂ〕を分離する
ことにより収得される。上記化合物〔〕と塩化チオニルとの反応、化
合物〔〕とジアゾメタンとの反応及び得られる
化合物〔〕からのカラムクロマトグラフイによ
るシス体とトランス体との分離は、夫々通常の方
法に従い実施できる。例えば化合物〔〕とジア
ゾメタンとの反応は、前記本発明化合物の製造法
に例示したと同様の溶媒中、化合物〔〕に対し
て一般に２倍モル以上のジアゾメタンを用いて、
約−10℃〜室温程度の温度条件下に有利に行なわ
れる。上記各反応の詳細は、後記参考例に示す通
りである。上記方法により得られる本発明の化合物〔〕
は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラ
フイ、再結晶、減圧蒸留等により単離することが
できる。本発明化合物〔〕は、エステラーゼ阻害作
用、抗脂血症作用を有し、免疫調節剤、抗脂血症
剤として有用である。以下、本発明化合物〔〕を製造するために用
いる一般式〔〕で表わされる化合物の製造例を
参考例として挙げ、次いで本発明化合物〔〕の
製造例を実施例として挙げる。尚各例において得
られた化合物及びそれらの有する物性を夫々表１
及び表２に示す。各表中MSはマススペクトル分
析結果（M⁺）を示し、またＨ―NMRは核磁気
共鳴スペクトル分析結果（δ値、CDCl₃中）を示
す。また、表中のシス及びトランスの配座は、
R₂及びR₃の関係に基づくものである。参考例１４―イソプロピル―１―メチルシクロヘキシル
カルボン酸（シス：トランス＝１：１、bp.＝122
℃／２mmＨｇ）10ｇに、過剰の塩化チオニルを加
えて３時間攪拌する。反応後、過剰の塩化チオニ
ルを減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留し
て、沸点150〜152℃／60mmＨｇの４―イソプロピ
ル―１―メチルシクロヘキシルカルボニルクロラ
イド9.5ｇを得る。収率86.4％次に、ニトロソウレア15ｇから調製したジアゾ
メタンエーテル溶液150ml中に、室温下で４―イ
ソプロピル―１―メチルシクロヘキシルカルボニ
ルクロライド5.0ｇを滴下する。約２時間室温で
攪拌する。反応後、溶媒を減圧下で留去し、淡黄
色油状の１―ジアゾ―２―（４―イソプロピル―
１―メチルシクロヘキシル）―２―エタノン（シ
ス：トランス＝１：１）を定量的に得る。上記で得られたシス―トランス混合体のジアゾ
ケトン体を、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
（展開溶媒；クロロホルム）にて分離精製して、
先の分画より淡黄色油状の１―ジアゾ―２―（ト
ランス―４―イソプロピル―１―メチルシクロヘ
キシル）―２―エタノン（化合物Ｃ）2.5ｇを得
る。また、後の分画より淡黄色油状の１―ジアゾ
―２―（シス―４―イソプロピル―１―メチルシ
クロヘキシル）―２―エタノン（化合物Ｄ）2.4
ｇを得る。参考例２１，４―ジエチル―シクロヘキシルカルボン酸
（シス：トランス＝３：１、bp.＝125〜128℃／４
mmＨｇ）及び４―イソブチル―１―メチル―シク
ロヘキサンカルボン酸（シス：トランス＝１：
１、bp.＝126〜128℃／2.5mmＨｇ）を原料として
参考例１と同様にして化合物Ａ、Ｂ、Ｅ及びＦを
合成する。

【表】実施例１１―ジアゾ―２―（トランス―１，４―ジエチ
ルシクロヘキシル）―２―エタノン0.2ｇをエー
テル50mlに溶解して、室温下、ｐ―トルエンスル
ホン酸を過剰に加えて窒素ガスの発生がなくなる
まで攪拌する。反応後、エーテル層を水洗して無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、減圧下に
溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ（展開溶媒；クロロホルム）にて分離
精製して、融点45〜46℃の無色結晶の１―（ｐ―
メチルベンゼンスルホニルオキシ）―２―（トラ
ンス―１，４―ジエチルシクロヘキシル）―２―
エタノン（化合物２）0.3ｇを得る。収率88.7％実施例２実施例１と同様にして、化合物１及び３〜13を
得る。

【表】

【表】次に、本発明スルホネート誘導体につき行なわ
れた薬理試験を説明する。１エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に、基質としてメチルブチレート10μモルの50％
エタノール溶液を加え、更にこれに本発明化合物
の50％エタノール溶液を加えた後、直ちに精製し
たラツト肝臓マイクロゾーム画分エステラーゼ溶
液（37℃、１時間にて9μモルのメチルブチレー
トを水解するように調整する）を加え、37℃にて
60分間反応を行なう。反応終了後、メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に
第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量する。本発明化合物の各種濃度（３点以上）に
おけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、
その濃度の対数を横軸にプロツトして得られた直
線より50％阻害濃度（IC₅₀）を求める。２キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に、酵素液（キモトリプシンの0.1ユニツト）を
加え、更に本発明化合物の50％エタノール溶液を
加えた後、37℃にて20分間反応を行なう。反応終了後直ちに、基質としてＮ―アセチル―
Ｌ―チロシンエチルエステル（ATEE）の10μモ
ルを加えて、37℃にて30分間反応を行なう。反応
終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害活性測
定法と同様のヒドロキサム酸法にて定量する。キ
モトリプシン阻害率（％）は下式により算出され
る。阻害率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×100 Ａ：本発明化合物を添加しない反応系のエス
テル水解量Ｂ：本発明化合物を添加した反応系のエステ
ル水解量３抗脂血症効果試験７週齢、体重200〜220ｇのウイスター系雄性ラ
ツトを一群５匹として試験に用いる。本発明化合物100mgを５mlのオリーブ油に溶解
して試験に用いる。本発明化合物を含むオリーブ
油を５ml／Kg相当にてラツトにゾンテを用いて経
口投与し、２時間後エーテル麻酔下にて下行大静
脈よりヘパリンを含む注射筒にて全血６mlを採取
する。得られた血液を５℃、3000rpmで遠心分離
し、血漿を得る。得られた血漿のトリグリセライド含量を、和光
純薬社製のトリグリセライド測定キツト（トリグ
リセライド―Ｂテストワコー）を用いて測定す
る。対象群にはオリーブ油のみを同様にして投与
する。正常群には何らの処置も行なわない。これ
ら両群とも本発明化合物処置群と同様、血漿中の
トリグリセライド含量を測定する。本発明化合物の高脂血症抑制率を次式により算
出する。抑制率（％）＝（Ａ―Ｃ）／（Ａ―Ｂ）×100 Ａ：対照群トリグリセライド含量Ｂ：正常群トリグリセライド含量Ｃ：本発明化合物処理群トリグリセライド含量上記試験の結果を下記表３に示す。該表３にお
いてトリグリセライド抑制率は、TG抑制率と表
示する。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R₁は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、ｌは０又は１〜３の整数並びにR₂及びR₃
はそれぞれ低級アルキル基を示す。〕で表わされるベンゼンスルホン酸エステル誘導
体。