JPS6412269B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なスルホン酸エステル誘導体に関
する。 本発明のスルホン酸エステル誘導体は、下記一
般式（）で表わされる。 〔式中R₁は置換基として低級アルキル基、ハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基を有しもしくは有
しないアリール基或はアラルキル基又はピリジル
基を示す。R₂は炭素数１〜12の直鎖状もしくは
分枝状アルキル基又はシクロヘキシル基を示す。
２つのR₃は夫々低級アルキル基を示すか又は互
いに結合してエチレン鎖となり、之等の夫々が酸
素原子を介して結合する炭素原子と共に１，３−
ジオキソラン環を形成してもよい。〕 上記一般式（）中R₁で定義されるアリール
基としてはフエニル、ナフチル基等を、該アリー
ル基の置換基およびR₃で示される低級アルキル
基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル基
等を、ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、
沃素等を、また低級アルコキシ基としてはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシル
オキシ基等を夫々例示できる。またR₁で定義さ
れるアラルキル基としては炭素数７〜10のアラル
キル基、例えばベンジル、フエネチル、フエニル
プロピル基を、R₂で定義される炭素数１〜12の
直鎖状もしくは分枝状アルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ヘキシル、デシル、ドデ
シル、イソプロピル、イソブチル、α−メチルブ
チル、α−エチルペンチル基等を、R₂で定義さ
れるシクロヘキシル低級アルキル基としてはβ−
シクロヘキシルエチル、α−エチル−β−シクロ
ヘキシルエチル基等を示すことができる。 本発明の上記一般式（）で表わされる化合物
は、新規化合物であつてエステラーゼ阻害作用、
キモトリプシン阻害作用および抗高脂血症作用を
有しており、抗高脂血症剤、抗炎症剤および免疫
調整剤として有用な化合物である。 本発明化合物は下記に示す３つの製造方法によ
り製造しうる。 〔式中R₁及びR₂は前記と同一の意味を示し、R′₃
は低級アルキル基を示す。〕 〔式中R₁及びR₂は前記と同一の意味を示す。〕 〔式中R₁、R₂及びR₃は前記と同一の意味を示
す。〕 Ａ法に示す反応は通常溶媒中、酸触媒を用いて
行なわれる。溶媒としては反応に関与しないもの
である限り特に限定されないが、一般にメタノー
ル、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル類が用いられる。酸触媒としては、通常の酸触
媒例えば濃硫酸、トルエンスルホン酸等が用いら
れる。化合物（）と化合物（）との使用割合
は、適宜決定できるが一般に化合物（）に対し
て化合物（）を等モル以上使用するのが有利で
ある。又反応温度は特に限定はないが一般に溶媒
の沸点温度を採用するのが好ましく、この温度に
おいて反応は有利に進行する。 Ｂ法に示す反応はＡ法と同様に濃硫酸、トルエ
ンスルホン酸等の酸触媒の存在下、通常溶媒中で
行なわれる。溶媒としては水と共沸する溶媒例え
ばベンゼン等が好適に用いられる。反応温度は好
ましくは溶媒の沸点温度を採用でき、この温度に
おいて反応は有利に進行する。又化合物（）と
エチレングリコールとの使用割合は、好ましくは
化合物（）に対してエチレングリコールを等モ
ル程度使用するのが良い。 又、Ｃ法における反応は通常溶媒中、脱塩化水
素剤である塩基の存在下行なわれる。溶媒として
は反応に関与しない通常の各種の溶媒例えばクロ
ロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン等の
ハロゲン化炭化水素類が好適に用いられる。塩基
としては、通常の脱塩化水素剤例えばピリジン、
トリエチルアミン、金属アルコラート、DBU
〔１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウ
ンデセン〕等を使用することができる。スルホニ
ルクロライド（）と化合物（）の使用割合は
任意に選択できるが通常夫々等モル量程度用いる
のが好ましい。反応温度としては通常約−10〜50
℃、好ましくは約０〜10℃の範囲が採用され得
る。 本発明化合物は上記Ａ法、Ｂ法又はＣ法に示す
各反応終了後、通常の分離手段、例えばカラムク
ロマトグラフイー、再結晶等により単離可能であ
る。 本発明の一般式（）で表わされるスルホン酸
エステル誘導体の代表例を下記表１及び表２に示
す。各表中、MSはマススペクトルをNMRは重
水素置換クロロホルム（CDCl₃）中で測定したδ
（ppm）値を示す。

【表】

【表】 次に上記表１及び表２に示す本発明化合物の製
造例を実施例として掲げる。 実施例 １ ２−オキソペンチル ２，４，６−トリメチル
ベンゼンスルホネート5.0ｇ及びオルトギ酸メチ
ル2.2ｇを無水メタノール30mlに溶解し、濃硫酸
0.2ml加えて３時間加熱撹拌する。反応後減圧下
で溶媒を留去し、得られた残液に水20mlを加えエ
ーテル30mlで３回抽出する。エーテル層を重ソウ
水で洗い、次に水洗して無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥後減圧下で溶媒を留去し、得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒はクロロホルム）にて分離精製して、
無色透明の油状物として２，２−ジメトキシペン
チル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネ
ート（化合物１）3.5ｇを得た（収率60.3％）。 実施例 ２ 実施例１と同様の操作により化合物２〜５を合
成した。 実施例 ３ ２−オキソヘキシル ベンゼンスルホネート
4.5ｇ及びエチレングリコール2.0ｇをベンゼン
100mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸10mgを
加えて17時間脱水装置を付けて加熱撹拌する。反
応後ベンゼン層を水洗して無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。乾燥後減圧下で溶媒を留去し、得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒はクロロホルム）にて分離精製して、
無色透明の油状物として２−ブチル−２−スルホ
ニルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（化合
物６）3.8ｇを得た（収率72.1％）。 実施例 ４ 実施例３と同様の操作により化合物７、８及び
９を合成した。 実施例 ５ １−クロル−２−ｎ−オクタノン24ｇと酢酸カ
リウム17ｇとをエタノール100ml中で10時間加熱
撹拌する。反応後溶媒を減圧下で留去し、残液に
水50mlを加えてエーテル50mlで３回抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後減圧下で溶媒
を留去して、得られる油状物を減圧蒸留し、沸点
92〜95℃／１mmHgの１−アセトキシ−２−オク
タノン20ｇを得た（収率72.8％）。 MS（M⁺）＝186 Ｈ−NMR（CDCl₃） δ（ppm）＝4.60（ｓ、2H）、2.50〜2.25（ｔ、
2H）、2.15（Ｓ、3H）、1.80〜0.75（ｍ、11H） 上記で得た１−アセトキシ−２−オクタノン18
ｇ及びエチレングリコール10ｇをベンゼン300ml
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸100mgを加え
て８時間脱水しながら加熱撹拌を行う。反応後ベ
ンゼン層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。乾燥後溶媒を減圧下で留去し得られた油状物
を減圧蒸留して、沸点107〜108℃／１mmHgの２
−アセトキシ−２−ヘキシル−１，３−ジオキソ
ラン2.5ｇを得た（収率91.2％）。 MS（M⁺）＝230 Ｈ−NMR（CDCl₃） δ（ppm）＝3.99（ｓ、2H）、3.97（ｓ、4H）、2.35
〜2.00（ｍ、2H）、2.08（ｓ、3H）、1.90〜0.65
（ｍ、11H） 上記２−アセトキシ−２−ヘキシル−１，３−
ジオキソラン20ｇに1N−水酸化ナトリウム水溶
液15ml及びメタノール50mlを加え、室温下で１時
間撹拌を行う。反応後減圧下で溶媒を留去し、得
られる残液に水50ml加え、エーテル50mlで３回抽
出を行う。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥後減圧下で溶媒を留去し、得られる
油状物を減圧蒸留して、沸点95〜97℃／１mmHg
の２−ヘキシル−２−ハイドロキシメチル−１，
３−ジオキソラン10ｇを得た（収率61.2％）。 MS（M⁺）＝188 Ｈ−NMR（CDCl₃） δ（ppm）＝3.97（ｓ、4H）、3.46（ｄ、2H）、2.10
（ｔ、1H）、1.80〜0.70（ｍ、13H） 上記２−ヘキシル−２−ハイドロキシメチル−
１，３−ジオキソラン1.9ｇ及びピリジン−３−
スルホニルクロライド1.8ｇをジクロルメタン50
mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン1.1ｇを滴
下する。10℃前後で２時間撹拌を行う。反応後水
洗を行い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後
溶媒を減圧下で留去し、得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：クロ
ロホルム：エタノール＝20：１）にて分離精製し
て、無色透明の油状物として２−ヘキシル−２−
（ピリジン−３−スルホンオキシメチル）−１，３
−ジオキソラン（化合物10）2.86ｇを得た（収率
85.5％）。 実施例 ６ 実施例５と同様の操作により化合物11及び12を
合成した。 次に本発明化合物（）のエステラーゼ阻害作
用およびキモトリプシン阻害作用の試験結果につ
いて説明する。 (1) エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に基質としてメチルブチレート10μモル50％
エタノール溶液を加え、さらにこれに表２の本
発明化合物の50％エタノール溶液を加えた後、
ただちに酵素液として、精製したラツト肝臓マ
イクロゾーム画分エステラーゼ溶液（37℃、１
時間にて9μモルのメチルブチレートを水解す
るように調整する）を加え、37℃にて60分間反
応を行つた。 反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体
に第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nｍ）し、残存するメチルブチレート含量
を定量した。本発明化合物の１×10^-4モル濃度
におけるエステラーゼ阻害率を下式により算出
した。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物無添加反応系のエステル水解
量 Ｂ：本発明化合物添加反応系のエステル水解量 (2) キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツ
トを加え、さらに表２の本発明化合物の50％エ
タノール溶液を加えた後37℃にて20分間反応を
行つた。 反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−
Ｌ−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μ
モル加えて、37℃にて30分間反応を行つた。 反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻
害活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定
量した。キモトリプシン阻害率（％）は下式に
より算出した。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル水
解量 Ｂ：本発明化合物の添加反応系のエステル水解
量 (3) 抗脂血症効果試験 ７週令、体重200〜220ｇのウイスター系の雄
性ラツトを一群５匹として試験に用いた。 本発明化合物100mgを10mlのオリーブ油に溶
解して試験に用いた。本発明化合物を含むオリ
ーブ油を10ml／Kg相当にてラツトにゾンデを用
いて経口投与し、２時間経過後、エーテル麻酔
下にて下行大静脈よりヘパリンを含む注射筒に
て全血６mlを採取する。得られた血液を５℃、
3000r.p.mで遠心分離し、血漿を得る。そのト
リグリセライド含量を、和光純薬製のトリグリ
セライド測定キツト（トリグリセライド−Ｂテ
ストワコー）を用いて測定した。対照群にはオ
リーブ油のみを同様に投与し、正常群には何ら
の処置も行わず、両群とも本発明化合物処理群
と同様、血漿中のトリグリセライド含量を測定
した。 本発明化合物の高脂血症抑制率は次式により
算出した。 抑制率（％）＝Ａ−Ｃ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：対照群トリグリセライド含量 Ｂ：正常群トリグリセライド含量 Ｃ：本発明化合物処置群トリグリセライド含量 以上の方法による本発明化合物のエステラーゼ
阻害率、キモトリプシン阻害率及び高脂血症抑制
率を表２に示す。 表２より明らかなように本発明化合物は優れた
エステラーゼ阻害作用、キモトリプシン阻害作用
及び抗高脂血症作用を有することが判る。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₁は置換器として低級アルキル基、ハロ
   ゲン原子又は低級アルコキシ基を有しもしくは有
   しないアリール基或はアラルキル基又はピリジル
   基を示す。R₂は炭素数１〜12の直鎖状もしくは
   分枝状アルキル基又はシクロヘキシル低級アルキ
   ル基を示す。２つのR₃は夫々低級アルキル基を
   示すか又は互いに結合してエチレン鎖となり、之
   等の夫々が酸素原子を介して結合する炭素原子と
   共に１，３−ジオキソラン環を形成してもよい。〕 で表わされるスルホン酸エステル誘導体。