NL7906138A - 1-ftalazonderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten. - Google Patents

Description

* * « rt „ _ VO J3273 _____ 1 -Ffcalazonderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1-ftala-• zonderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten als-mede de toepassing daarvan.

‘ 5 De voornoemde verbindingen hebben een anti- trombose activiteit en zijn bruikbaar voor het voorkomen en behandelen van verschillende ziekten- die worden toegeschreven aan thromboxaa of de metabolische voorloper daarvan, arachidonzuur, zoals thrombose, tijdelijke ischemische hartaanvallen, myocard-10 infarct en arterosclerosis.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 1-ftalazonderivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin R.j een waterstofatoom, een alkylgroep. met .bij voorkeur 1 - b kool-15 stof atomen of een bydroxymethylgroep is, een alkylgroep met bij voorkeur 1 - b koolstof at omen is, R^ een groep is volgens de formule 7 van· het formuleblad, waarin R^ en Rj-, die gelijk of verschillend kunnen'zijn, elk een waterstofatoom, halogeenatoom, een lagere alkylgroep met bij voor-20 keur 1 - k koolstafatomen, een lagere alkoxygroep met bij voorkeur 1 - k koolstof atomen voorstellen, terwijl Rg een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep met bij voorkeur 1 - h koolstofatomen, een lagere alkoxygroep met bij voorkeur 1 - b koolstofatomen, een hydroxylgroep, een 25 ~ carboxylgroep, een lagere alkoxycarbonylgroep met bij voorkeur 2-5 koolstofatomen, een nitrogroep en een aminogroep voorstelt; of een groep is, volgens formule 8 van het formuleblad, waarin Βγ een waterstofatoom of een lagere alkylgroep met bij voorkeur 1 - U koolstofatomen voorstelt, 30 fl-Tfarmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan; werkwijzen ter bereiding daarvan; een anti-thrombose middel dat een 790 6 1 38 » b « ** 2 dergelijke verbinding als actieve component bevat,, alsmede een methode voor het behandelen van ziekten toegesehreven aan thromboxan A2.

Het is reeds bekend dat U-hydroxymethyl-gesub-5 stitueerde derivaten van T-alkoxycarbonyl-6.8-dialkyl-1-ftalazo-nen en. andere ^-gesubstitueerde derivaten daarvan· een profylactische werking hebben op de* vorming van thrombi en op arterosclerosis (Amerikaans octrooischrift Ho.. 3.9&3.T16)·

Er is nu gevonden,, dat.-2-gesubstitueerde 1-ftala-10 zonderivaten volgens formule 1 die op de 2-plaats een al dan niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep bezitten., en- die niet in de literatuur worden beschreven,, gesynthetiseerd kunnen worden waarbij deze derivaten een uitstekende anti-thrombose werkzaamheid vertonen en bruikbaar zijn voor de behandeling van verschillende 15 thrombotische ziekten toegesehreven aan thromboxan’Ag, of de metabolische voorloper daarvan, arachidonzuur.

Het is een hoofddoel van de uitvinding te voorzien in nieuwe verbindingen volgens formule T·.. Het. is een ander doel van de uitvinding- te voorzien in een werkwijze voor het be— 20 reiden van de nieuwe verbindingen volgens formule 1 - Het is nog een ander doel van de uitvinding te voorzien in de toepassing van de verbindingen volgens formule 1. De voornoemde en andere doeleinden en voordelen van de uitvinding zullen, nu verder door de volgende beschrijving worden toegelicht.

25 Het is reeds bekend dat thromboxan Ag in het in vivo metabolische proces arachidonzuur vormt en dat thromboxan Ag een stof is met een sterke werking wat betreft .het veroorzaken van. plaatjesaggregatie en slagaderlijke samentrekking. Aangenomen wordt derhalve dat deze stof thrombose, tijdelijke ischemische 30 hartaanvallen, myocard*infarcten en arterosclerosis induceert. De verbindingen volgens formule 1 van de uitvinding bezitten een uitstekende anti-thrombotische activiteit en zijn derhalve bruikbaar voor de behandeling van verschillende thrombotische ziekten.

In de verbindingen volgens formule 1 zijn voor- 790 6 1 38 3 * «r beelden van geschikte alkylgroepen die met 1 - U koolstof atomen zoals methyl, ethyl, n- of isopropyl, n-, iso-, sec- of tert-butyl. Voorbeelden van geschikte alkoxygroepen zijn alkoxygroepen met 1 — U- koolstof atomen die overeenkomen met de voornoemde alkyl-5 groepen. Voorbeelden, van geschikte halogeenatomen zijn Cl, Br en F. Voorbeelden van geschikte alkoxycarbonylgroepen. zijn alkoxy-^ carbonylgroepen met 2-5 koolstofataaen zoals methoxycarbonyl, ethoxyearbonyl, n— of iso-propoxycarbonyl, n—, iso-, sec- of tert-butoxycarbonyl. De verbindingen volgens formule 1 van de uit— 10 vinding kunnen worden bereid door een verbinding volgens formule 2 van het formuleblad, waarin E1^ wordt-gekozen, uit een waterstofatoom, een alkylgroep, een hydroxymethylgroep en· een carboxyl-groep en E^ de voomoemde betekenissen heeft, in reactie te brengen met de verbinding volgens formule 3 van het formuleblad, 15 waarin E^ de voomoemde betekenissen heeft; waarbij wanneer het produkt de verbinding volgens formule T is waarin een carboxyl— groep voorstelt, dit in een reactief zuurderivaat wordt omgezet en daarna gereduceerd.

Een verbinding volgens formule 1, waarin E1 een 20 hydroxymethylgroep is, d.w.z. de verbinding met de formule 1-1 van het formuleblad, waarin R"1 een hydroxymethylgroep is, en Eg en E^ de voomoemde betekenissen hebben, kan-worden bereid door een verbinding volgens formule 2a van het formuleblad, waarin R’^ een hydroxymethylgroep en Eg de voomoemde betekenissen heeft, in 25 reactie te brengen met een verbinding volgens formule 3 van het formuleblad, waarin E^ de voomoemde betekenissen heeft; waarna de verbinding met een base wordt behandeld en daarna met een zuur.

Verbindingen volgens formule 2 en 2a, waarin R’^ een waterstofatoom is, kunnen worden uit gedrukt, in de vorm van 30 tautomeren door formule U van het fozmuleblad ("Chemistry of

Carbon Compounds", Vol. Ill, 83^- (1965), E.H. Eodds, gepubliceerd door Elsevier Publishing Co.). Verbindingen volgens formule 2 en 2a, waarin E'^ een alkylgroep is, kunnen warden uitgedrukt in de vorm van tautomeren door formule 5 van het formuleblad. (J. Finkel- 790 6 1 38 k stein et al,, Journal of Organic Chemistry, 32, 3229 (1967))· Verbindingen volgens formule 2 en 2a waarin R' ^ hydroxymethyl— groep is, kunnen worden uit gedrukt in de vorm van tautomeren door formules 6a of 6b van het' formuleblad» Door de formule 2 en 2a 5 van het formuleblad worden aldus tevens deze tautomere vormen omvat.

In de werkwijze van de uitvinding kan de reactie van een verbinding volgens formule 2» waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep of een carboxylgroep is, met' de verbinding 10: volgens formule 3 worden .uitgevoerd in een lager alifatische alcoholoplosmiddel met T — k koolstof atomen, zoals methanol, ethanol of propanol,, of in water,, de reactietemperatuur kan naar o · wens worden gekozen- De voorkeurstemperatuur is ongeveer 30 — 100 C. De reactie verloopt in verhouding snel en in, ethanol onder terug— 15 loopomstandigheden kanb.v· de reactie in ongeveer 3—5 uren worden voltooid* Desgewenst kan de reactie worden uitgevoerd in , aanwezigheid van een katalysator, zoals natriumacetaat of kalium acetaat. In de werkwijze van de uitvinding kan de verbinding volgens formule 3 worden toegepast in de vorm van een zout, b.v. in 20 de verm van een mineraal zuurzout, zoals een hydrochloride of sulfaat. Het heeft in dat geval de voorkeur de voomoemde katalysator in een hoeveelheid groter dan het equivalentgewicht toe te passen. De mol-verhouding tussen de uitgangsverbindingen kan op passende wijze worden gekozen. Gewoonlijk worden ongeveer 1 — 5 25 mol, bij voorkeur ongeveer 1 - 2 mol van de verbinding volgens formule 3 per mol van de verbinding volgens formule 2 gekozen.

In de werkwijze van de uitvinding kan de reactie tussen de verbinding volgens formule 2, waarin R’^. een hydroxyme-thylgroep is, en de verbinding volgens formule 3 op dezelfde wij-30 ze worden uitgevoerd als in het geval dat een verbinding volgens formule 2 wordt gekozen, waarin R’^ een waterstofatoom, een alkylgroep of een carboxylgroep is. De reactietemperatuur is bij voorkeur ongeveer 80 - 100°C terwijl de reactietijd bij voorkeur ongeveer 1 - 3 uren is.

790 6 1 38 t 4 5

In de werkwijze Tan de uitvinding kan de verbinding volgens formule 1-1, die overeenkomt met de verbinding volgens formule 1, waarin hydroxymethyl is, tevens worden bereid door de verbinding volgens formule 2a met de verbinding volgens 5 formule 3 in reactie te brengen, het verkregen produkt met een base te behandelen en daarna het produkt met een zuur te behande-.j len. Deze reactie kan b.v. worden uitgevoerd door het reaetie-produkt tussen de verbinding volgens formule 2.r' en. de verbinding . met formule 3, verkregen op de bovenbeschreven wijze, met of zon-10 der isolering, in reactie te brengen met ongeveer 1-10 mol, bij voorkeur ongeveer 2-5 mol, per mol van het reaetieprodukt, van een base en dit daarna te behandelen met een zuur voor het aanzu— ren van het reactiemengsel. Geschikte basen omvatten br/v. alkali-metaalhydroxyden, zoals natriumhydroxyde en kaliumhydroxyde. De 15 reactie kan worden uitgevoerd door een lagere alcohol, zoals ethanol en/of water als oplosmiddel toe te passen. De basebehandeling wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer * fy 80 - 100 C gedurende een periode van ongeveer 10 - 50 minuten.

Het reactiemengsel wordt gekoeld en aangezuurd met een zuur, bij 20 voorkeur een mineraal zuur, zoals chloorwaterstofzuur, teneinde de verbinding volgens formule 1-1, die overeenkomt met die van formule 1, waarin een hydroxymethylgroep is, te verkrijgen.

Fanneer het produkt dat afkomstig is uit de reactie van de verbinding volgens formule 2 met de verbinding volgens 25 formule 3 een verbinding volgens formule 1 is, waarin R^ een ear-boxylgroep is, kan deze door reductie worden omgezet in een verbinding volgens formule 1, waarin R^ een hydroxymethylgroep is.

De reactie tussen de verbinding volgens formule 2 en de verbinding volgens formule 3 kan in een uitvoeringsvorm 30 schematisch worden voorgesteld door reactieschema A van het formuleblad. De reactie tussen de verbinding volgens formule 2a en de verbinding volgens formule 3 kan in een uitvoeringsvorm schematisch worden voorgesteld door reactiesehema B van het formuleblad.

790 6 1 38 6 * *

De reductie van een verbinding volgens formule 1, waarin R1 een carboxylgroep is wordt bij voorkeur uitgevoerd nadat deze is omgezet in de vorm van een functioneel derivaat van de carboxylgroep, zoals een ester, zuurhalogenide of zuuranhydride.

5 Bijzonder voordelige esters omvatten die van la gere alcoholen met 1 - koolstof atomen, en’bij zonder voordelige zuurhalogeniden zijn zuurchlariden. De zuurhalogeniden zijn vochtgevoelig en moeilijk te zuiveren. Aldus worden dè zuurhalogeniden bij voorkeur rechtstreeks zonder voorafgaande zuivering 10 gereduceerd. B.v. laat men thionylchlaride reageren met het car— bonzuur van. formule 1waarin een carboxylgroep is, waarbij de. overmaat" thionylehloride wordt af gedestilleerd- Het achterblijvende zuurchloride wordt, opgelost in een., inert oplosmiddel en gereduceerd met een boriumhydridecomplex. Bijzonder voordelige zuur-15 ahhydriden zijn gemengde zuuranhydriden tussen.·hert carbonzuur en een half ester van koolzuur,, zoals monoethylearbonaat, of mono— .· - fenylcarbonaat- In dit geval behoeven de zuuranhydriden evenmin te worden geïsoleerd of gezuiverd. Men kan b.v. een. carbonzuur in een inert organisch, oplosmiddel, zoals'tetrahydrofuran, oplos— 20 sen of suspenderen, verder een dehydroehloreringsmiddel, zoals triëthylamine, toevoegen, daarna een alkyl- of arylchloorformiaat, zoals ethylchloorformiaat of fenylchloorformiaat, toevoegen ter vorming van een gemengd zuuranhydride tussen het. carbonzuur en de half est er van koolzuur, het neergeslagen triêthylaminehydrochlo— 25 ride verwijderen en het zuuranhydride. met b.v. metaalboriumhydri-de zonder isolering of zuivering reduceren. De reactie in deze werkwijze kan schematisch worden weergegeven, wat betreft de toepassing van ethylchloorformiaat, door reactieschema C van het formuleblad.

30 Voorbeelden van het metaalboriumhydride dat in de reductiereactie wordt toegepast zijn alkalimetaalboriumhydri-den en aardalkalimetaalboorhydriden. De alkalimetaalboorhydriden, in het bijzonder natriumboorhydride, hebben voorkeur vanwege hun lage prijzen. De aardalkalimetaalboorhydriden kunnen in de vorm 790 6 1 38

Ir · 7 van een zuiver reagens, worden toegepast. Het is naar keuze mogelijk een equivalent gewicht van een aardalkalimetaalhaloge-nide aan een oplossing van natriumboriumhydride toe te voegen ter vorming van een oplossing van het aardalkalimetaalboriumhydride 5 dat direct wordt toegepast. Voorbeelden van het aardalkalihalo-genide die kunnen worden toegevoegd omvatten ealeiumchloride, mag-s nesiumbromide en magnesiumchloride. Het reactieve derivaat van de verbinding volgens formule 2, het metaalboriumhydride, en het aard-a.TVaJ-ÏTTiA-haa.Tha.'r ngsm* kunnen in elke gewenste volgorde worden 10 toegevoegd.

Bij het uitvoeren van de werkwijze van de uit-vinding wordt het metaalboriumhydride toegepast in: een hoeveelheid van b.v. 1 - 5 mol per mol carbonzunr volgens formule 1, waarin een carboxylgroep is. 'De reactie wordt uitgevoerd in een 15 oplosmiddel bij een temperatuur van bij voorkeur -20 tot +50°C.

Geschikte oplosmiddelen omvatten methanol, ethanol, benzeen, dioxan. t, en tetrahydrofuran. Wanneer het functionele derivaat van het car— bonzuur, dat wordt toegepast, een zuurhalogenide of zuuranhydride is, heeft het de voorkeur inerte organische oplosmiddelen eerder 20 dan protische oplosmiddelen toe te passen.. De verbinding volgens formule 2 toegepast bij de uitvoering van de werkwijze van de uitvinding kan op verschillende bekende methoden worden verkregen.

B.v. kan een verbinding volgens formule 2 waarin een waterstofatoom is, worden verkregen door de hierna aan-25 gegeven procedure (a).

(a) Het Diels-Alder-adduct (1') van een alkyl-isodehydroacetaat en dimethylacetyleendiearhoxylaat (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, TO, 135^- (1937)) wordt gedeeltelijk gehydrolyseerd tot (2*). Behandeling van (2*) met 30 ethylchloorformiaat in aanwezigheid van triëthylamine en achtereenvolgende reductie met natriumboriumhydride levert het ftalide (3*). Bromering van (3’) en aansluitende hydrolyse levert het o-formylbenzoêzuur (Uf}. Zie reactieschema D van het formuleblad.

Sen verbinding volgens formule 2, waarin R' ^ een 790 6 1 38 1 * 8 alkylgroep is kan b.v. door de volgende procedure (¾) worden bereid.

(b) Verhitting op 80 - 85°C van het ftaalzuur-anhydride (5f) verkregen uit (1) met malonzuur in pyridine levert 5 het o-aeetylbenzoëzuur (6)r aie reactieschema E van het formule-blad» Naar keuze kan. dit tevens worden gevormd door reactie van J het ftaalzuuranhydride (5') met een dlalkyleadmium. Zie reactie— schema F van het formuleblad* waarin. R een lage alkylgroep is.

Een verbinding volgens formule 2, waarin R* ^ een 10 hydroxymethylgroep is, kan b.v. worden, verkregen door- de hierna aangegeven procedure (c).

Cc) Op een wijze die in wezen analoog is aan die beschreven in Ber. h09 f2 (1907) en Annual Report, of Department of Pharmacy, Kanazawa University (Japan)» Vol. 12,. 1-6' (1961)- le— 15 vert bromering van (6‘) het o-omega-broamacetylbenzoëzuur (7’) terwijl aansluitende hydrolyse het, o-omega-hydroxy-acetylbenzoë-./·· zuur (8r) levert. De verbinding (8r) kan tevens.worden bereid via een diazoketonderivaat op een wijze analoog aan die·, beschreven in het Britse octrooischrift. 1 *HoU.368zie reactieschema G van het 20 formuleblad.

Een verbinding volgens formule 2 waarin R* ^ een carboxylgroep is kan b.v. worden gevormd door de .volgende procedure (d).

(d) Oxydatie van het o-acetylbenzoëzuur (6') met 25 KMnO^ in een alkalische waterige, oplossing bij een temperatuur tussen 0 en 30°C levert het ftalonzuurderivaat. (·9') dat toegepast kan worden voor aansluitende reactie met een verbinding volgens formule 3 zonder isolering of zuivering, zie reactieschema H van het formuleblad.

30 Voorbeelden van het hydrazinederivaat volgens formule 3 die worden toegepast ter vorming van. een verbinding volgens formule 1 van de uitvinding omvatten fenylhydrazine, o-, m- of p-methoxyfenylhydrazine, o-, m- of p-chloorfenylhydrazine, o-, m- of p-fluorfenylhydrazine, o-, m- of p-broomfenylhydrazine, 790 6 1 38 * * 9 ο-, m- of p-ethoxyfenylhydrazine, 0-, m- of p-propoxyfenylhydrazine, 3-ehloor-2-methylfenylhydrazine, U-chloor-2-methylfenylhydrazine, 3-ehloor-A-methylfenylhydrazine, 3.5-dichloorfenylhydrazine, 2.6-dichloorfenylhydrazine, 2. k-dimethoxyf enylhydra- · 5 zine, 3.k-dimethoxyfenylhydrazine, 3.^-diethoxyfenylhydrazine, 3 -A-methyleendioxyfenylhydrazine,. 3 .A - 5-trimethoxyfenylhydrazine, ^ q—, m- of p-nitrofenylhydrazine , 0-, m- of p-hyörazinobenzoëzuur , o—, m- of p-hydroxyfenylhydrazine,- 0-, m- of p^aminofenylhy&ra-zine, 5-hydrazino-2-methoxybenzoëzuur, 2-, 3— of U-hydrazinopyri-10 dine, 2-hydrazino-3-methylpyridine,. 2-hydrazino-^-methylpyridine, 3-bydrazino-2-methylpyridine en 3-hydrazino-A-met hylpyridine.

De verbindingen volgens formule T van de uitvinding hebben een. lage giftigheid en. vertonen uitstekende anti— thrombotische eigenschappen, waarbij - zij bruikbaar zijn ter 15 voorkoming en behandeling van ziekten zoals thrombose,, tijdelijke ischemische hart aanvallen, myoear d-infarct en en.arteroselerosis.

' Aldus wordt volgens de uitvinding voorzien in een methode ter behandeling van een thrombotische ziekte, waarbij aan een mens of dier een effectieve hoeveelheid van de verbin-20 ding volgens formule 1 of een farmaceutisch, aanvaardbaar zuur-additiezout wordt toegediend»

Tevens wordt voorzien in een anti-thrombose middel bestaande uit een voor anti-thrombose doeleinden effectieve hoeveelheid van een verbinding· volgens formule 1 of een far-25 maceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager of een verdunningsmiddel.

Hét zuuradditiezout kan op gebruikelijke wijze warden bereid. Voorbeelden van het zuur dat een dergelijk zuuradditiezout vormt zijn anorganische zuren, zoals chloorwaterstof-30 zuur, broamwaterstofzuur en zwavelzuur.

De verbindingen volgens formule 1 of de zuur-additiezouten daarvan volgens, de uitvinding kunnen afzonderlijk of als farmaceutische preparaten in verschillende doseringsvormen, die geschikt zijn voor orale toediening zoals poeders, tabletten, 790 6 1 38 Λ 10 \ korrels,, capsules, dragees en suspensies, worden toegediehd en in verschillende, doseringsvormen die geschikt zijn voor parenterale toediening, zoals oplossingen en suspensies.

De effectieve hoeveelheid van de verbinding vol-5 gens formule 1 of een zout daarvan kan vrij worden ingesteld naargelang van de bepaalde beoogde dosis, maar de hoeveelheid is ge-ir woonlijk ongeveer 0,1— 80% gebaseerd, op.' de-: totale hoeveelheid drager of verdunningsmiddel. en de verbinding volgens formule 1 of het. zout daarvan. ïh het kort kan. dit elke gewenste concentrate) -tie zijn. die vereist is voor toediening in doseringen die variëren van 1 tot 50 mg/kg lichaamsgewicht per dag.

De drager of het verdunningsmiddel kan een farmaceutisch aanvaardbare drager of vaste stof zijn..waarbij de term ’’drager" in deze uitvinding tevens hulpmiddelen omvat. Voorbeel-15 den van de vloeibare drager zijn gedestilleerd water voor. injectie, isotone natriumchlorideoplossing,. Ringer’s oplossing, Locke’s . . oplossing, polyethyleenglycol, ethylalcohol,.. propyleenglycol, glycerol en plantaardige oliën. De. vaste drager.omvat b.v. na-triumchloride, glucose, lactose, zetmeel, saccharose, eetylalco— 20 hol, cacaoboter en spermaceti.

Farmacologische werkzaamheden, .alsmede acute giftigheden van sommige verbindingen volgens formule. 1. worden hierna weergegeven.

Biologische proef 25 Remmend effect op de aggregatie van plaatjes

Bloed werd af get apt van door ether verdoofde konijnen, via een buisje ingebracht in.de halsslagader en verzameld in buizen die 1/10 volume natrium-gecitreerde. oplossing (3,8% w/v) bevatten. Plaatjesrijke plasma (PEP)., werd bereid door het bo-30 venste deel van de bovenste vloeistoflaag na centrifugering gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur en 150 g te verzamelen. Een aliquot van 0,^35 cm PRP werd toegevoegd aan. een gesiliconi-seerd cuvet dat een gesiliconiseerde roerstaaf bevatte, geplaatst in een aggregometer die op 3T°C werd gehouden en waarbij met 790 6 1 38 11 1200 omw./min werd geroerd, waarna een oplossing van de proefver-binding in 2,5 microliter dimethylsulfoxyde in verschillende concentraties werd toegevoegd en van tevoren met PEP gedurende 3 minuten geïncubeerd. De aggregatie werd ingeleid door toevoeging 5 van (10 ^uM, eindconcentratie) ADP, (13T /uM, eindconcentratie) arachidonzuur of (10 ^ug/cm^, eindconcentratie) collageen. Het remmingspercentage van de aggregatie door de proefverbinding werd berekend met de volgende formule: - , Δ o - Δ s percentage remming ($) - - x 100 10 Δ° A CTr maximale afwijking van de optische dichtheid waargenomen met een blanco oplosmiddel (2,5 yudmT dimethylsulfoxyde) f\ S: maximale afwijking van de optische dichtheid waargenomen door een oplossing van een proefverbinding.

15 Menselijk bloed werd verkregen uit de anticubitale aders van gezonde menselijke vrijwilligers, .terwijl menselijk plaatjesrijk plasma werd bereid en beproefd op dezelfde wijze als voor de bovenbeschreven konijnen.

De eindconcentraties van de proefverbindingen 20 die een 50$ remmend effect (IC^q) op de plaatjesaggregatie geïnduceerd door ADP, arachidonzuur (AA), of collageen vertoonden worden samengevat in tabel A.

790 6 1 38 ¥ % 12

TABEL A

_IC50_

Konijn Mens

Proef verb inding· ADP AA Collageen ADP AA Collageen 7-ethoxycarbonyl- 6.8- dimethyl-4-hy— droxymethyl-1 -ftala— zon (verbinding van Brits octrooi- sohrift-· 1..459.606) 32 22 36 35 28 42 10 7-ethoxycarbonyl- 6.8- dimethyl-2— . fenyl-1-ftalazon (verbinding van de uitvinding) > 50 2,8 4,5 · 5 50. 3,6 4,5 15 7-ethoxycarbonyl- 6.8- dimethyl-2- (o-chloorfenyl)-1-ftalazon (verbin— , ding van de nitv.) >50 4,4 6,7 >50 6,0 8,8 20 7-ethoxyc arbonyl- 6.8- dimethyl-2-(o-fluorfenyl)— 1-ftalazon (verbinding van de 25 uitvinding) >50 2,3 5,2 >50 3,2 7,8 7-ethoxycarbonyl- 6.8- dimethyl-4-hydroxymethyl-2-fenyl-1-ftalazon 30 (verbinding van de uitvinding) 7 50 25 35 > 50 30 48 7-etboxycarbonyl-6.8-dimethyl-2~(o-chloorfenyl)-4-35 hydroxymethyl-1 -ftala— zon (verbinding van de uitv.) > 50 22 4o >50 26 45

Acute giftigheid

De LD^q-waarden van de verbindingen volgens de 40 uitvinding worden weergegeven in tabel B. LD<-Q-waarden werden bepaald aan muizen en berekend volgens de methode van Litchfield en 790 6 1 38 * m 13

Wilcoxon, beschreven in J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949).

TABEL B

Froefverbinding LD.-q, mg/kg, n.o.

T-ethoxycarbonyl-6 ,.8-dimethyl-2-fenyl-1-ftalazon 480 5 7-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl-2-( o-chloor- . ^ fenyl) -1 -ftalazon 388 T-ethoxycarbonyl-6.8-dimeth.yl.-2- (o-fluor-fenyl)-1-ftalazon 1*50

7-ethoxycarhonyl-6.8-dimethyl-2-fenyl-10 4-hydroxymethyl—1 -ftalazon 5kQ

T-ethoxycarh033yl-8*8-dimethyl-2-(o-chloor-fenyl$ -4-hydroxymethyl—1 -ft alazon 564

De -volgende -voorbeelden geven een illustratie van de bereiding van de verbindingen van de uitvinding.

15 Voorbeeld I

Een oplossing van 2,50 g 6-ethoxycarbonyl-5.7-di-methyl-3-hydroxyftalide (equivalent aan 5-ethoxyearbonyl-2-for-myl-4.6-dimethylbenzoezuur}, 2,70 g o-ehloorfenylhydrazine en 3 2,50 g natriumacetaat in 100 cm ethanol werd gedurende 5 uren 20 onder terugvloeikoeling gekookt. Ethanol werd door verdamping verwijderd en het residu verdund met water en met ethylacetaat geëxtraheerd. De ethylacetaatlaag werd achtereenvolgens met verdund waterig chloorwaterstofzuur en. water gewassen en gedroogd met magnesiumsulfaat waarna het oplosmiddel werd verdampt. Herkristal-25 lisatie van het residu uit ethanol-n-hexaan leverde 2,78 g (j8% van de theoretische waarde} 7-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl-2-(o-chloorfenyl}-1-ftalazon dat smelt bij 125 - 126°C.

Voorbeeld II

Een oplossing van 1,32 g 6-ethoxycarbonyl-5.7- 30 dimethyl-3-hydroxy—3-methylftalide (equivalent aan 2-acetyl-5- ethoxycarbonyl-4 ♦ 6-dimeth.ylbenzoëzuur) en 1,62 g fenylhydrazine . 3 m 120 cm ethanol werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling 790 6 1 38

Ik gekookt. De ethanol werd door verdamping verwijderd en. het residu • opgenomen in ethylaeetaat. De ethylacetaatlaag werd achtereenvolgens gewassen met verdund ohloorwat er stof zuur en water en gedroogd met magn.es iumsulfaat} waarna het oplosmiddel door destil-5 latie werd verwijderd. Rekristallisatie van het residu uit ether-n-hexaan leverde 1,08 g (6k% van de theoretische waarde) 7-ethoxy-^ carbonyl-k.6.8-trimeth.yl-2-fenyl-1 -ft alazon met een smeltpunt van 109 - 110°C.

. . Toorheeld III

10 Een oplossing van 396 mg 6-ethoxycarbonyl-5.7— dimethyl-3-hydroxy—3-methyl£talide en 328 mg 3-hydraz inepyridine 3 xn 30 cm ethanol. werd- onder stlkstofatmosfeer gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt, Ethanol werd. door verdamping verwijderd en het residu verdund met water en met ethylaeetaat ge-15 extraheerd. De ethylacetaatlaag werd met magnesiumsulfaat gedroogd en verdampt. Het verkregen residu werd gerekristalliseerd uit ·, -·, methanol en leverde 293 mg (58$ van de theoretische waarde) 7— ethoxycarbonyl-i|.6.8-trimethyl-2-( 3-pyridyl)-1 -ftalazon met smeltpunt 127 - 129°C. '

20 Voorbeelden 17 - XXXII

Op soortgelijke wijze als in.voorbeelden I - III werden de volgende verbindingen volgens formule 1 verkregen in een opbrengst van 60 - 90$ zoals blijkt uit tabel C.

TABEL C

Verbinding van formule 1 25 waarin R2 ethyl is

Ho. R^ R^ Smp., °C Rekristallisatie- _ _ ___oplosmiddel_ IV H fenyl 138 - 139,5 ethanol-n-hexaan V H p-methoxyfenyl 100 - 101 methanol 30 VI H p-chloorfenyl 150-151 ” VII H p-fluorfenyl 131-132 " VIII H m-methoxyf enyl 109-110 " IX H p-tolyl 99 - 100 ethanol-n-hexaan 790 6 1 38 15 TABEL C (Vervolg)

Verbinding van formule 1 waarin R^ ethyl is_

Ho. R R Smp., °C Rekristallisatie- _ ' ______ oplosmiddel_ 5 X. H m-tolyl 111 - 113 ethanol-n-hexaan XT E p-hroomfenyl 158 - 160 " , ΤΓΤ H 3-chloor-U-me— thylfenyl 15^-155 methanol XIII E 3.4-dimethoxy— 10 fenyl 178 - 179 " XIV E 3 A. 5-trimetho- xyfenyl 210 - 212 ethanol XV Ξ p-carboxyfenyl 25^- 256 ” XVI E p-nitrofenyl 1^9 - 151 " 15 XVII E p-aminofenyl 133 - 13^ ethylaeetaat-n-hexaan X7IH E p-hydroxyfenyl 161,5-162,5 " m e o-tolyl 1θ6 - 108 ethylether-n-hexaan *'Λ XX H o-fluorfenyl 11 ó - UT ethanolni-hexaan XXI methyl m-methoxyfenyl 131 - 132 ethylacetaat-n-hexaan.

20 XXTT methyl o—flaxorfenyl -123 — 125 ethylacetaat-ether XXHI methyl p-tolyl 120-121 ethylether XXIV methyl m-tolyl 105 - 106 ethylether-n-hexaan XXV methyl p-hroomfenyl lUU - 1^5 ethylacetaat-n-hexaan XXVE methyl p-chloorfenyl 1^-0 - 1^1 ethylacetaat-ether 25 XXVII methyl 3-chloor-t-me- thylfenyl 126-128 XXVIII methyl 3. dimethoxyfe- ny]_ 167 - 1o9 methanol XXIX methyl 3-^.5-trimetho- 30 xyfenyl 197 - 198 ethanol XXX H 2-pyridyl 131,5-132,5 ethylether mrrr e 3-pyridyl 113 - 115 ethanol-water XXXII methyl 2-pyridyl 129 - 130 ethylether

Voorbeeld XXXIII

35 7-Ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl-2-(p-ethoxycarbonylfenyl)-1- 790 6 1 38 ν' i, 16 ftalazon met een smeltpunt van l6j — 168°C (gerekristalliseerd uit ethanol) kan. worden bereid door een gebruikelijke verestering van de verbinding volgens-voorbeeld XV met ethanol.

. -Voorbeeld XXXTV

5 Een oplossing van 525 mg 7-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl- isochroman-1.^-dion (equivalent aan 5-ethoxyearbonyl-2-(omega-hydroxyacetyl)-¼. 6-dimethylbenzoëzuur) en 297 mg o-tolylhydra-zihe in 70 cm ethanol werd onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren gekookte Men liet het reactiemengsel koelen en de neerge-10 slagen kristallen met een smeltpunt, van 203 — 20^°C werden afge— filtreerde. De aldus verkregen kristallen werden toegevoegd aan O 73 een mengsel van-10 cnr ethanol en 3 cm 10#' s waterige natrium-hydroxydeoplossing waarna het reactiemengsel gedurende 10 minuten op 90°C werd verhit.. De verkregen heldere oplossing werd op kamer— 3 15 temperatuur gekoeld» verdund met 30 cm water en aangezuurd met 3 3 cm geconcentreerd- chloorwaterstofzuur en onder verlaagde druk ·, v geconcentreerde Het concentraat werd geëxtraheerd· met chloroform en de chloroformlaag gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt.. Het residu werd gefractioneerd door chromatografie over een kolom ge-20 pakt met silicagel waarbij de uit de eluaten door benzeen-ethyl-acetaat (9:1, v/v) verkregen fracties werden gerekristalliseerd uit ethanol en men 270 mg (lk% van de-:•theoretische waarde) 7— ethoxycarbonyl-6.8 -dimet hyl-^-hydroxymethyl-2-( o-tolyl) -1 -ftalazon met een smeltpunt van 13¼ — 135°C verkreeg,

25 Voorbeeld XXXV

Aan. een oplossing bereid uit 810 mg kaliumhydroxyde, 2,6k g 6-ethoxycarbonyl-5.7-dimethyl-3-hydroxy-3-methylftalide (2-ace-

O

tyl-5-ethoxycarbonyl-U. 6-dimethylbenzoëzuur) en 100 cm water werd portiegewijze 3,17 g kaliumpermanganaat'onder roeren toege-30 voegd. Het reactiemengsel werd gedurende een extra 1.,5 uur geroerd waarna overmaat permanganaat werd ontleed door' toevoeging van ethanol. Het neergeslagen mangaandioxyde werd af gefiltreerd, en zorgvuldig gewassen met water. De filtraten en de wasvloeistoffen werden gecombineerd, waarna 2,37 g p-tolylhydrazinehydrochloride 790 6 1 38 rr g en 50 cm ethanol werden toegevoegd. De verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen geroerd, daarna verzadigd met kooldioxydegas, en geëxtraheerd met chloroform. De waterlaag werd aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en geëx-5 traheerd met ethylacetaat. De extracten'werden gecombineerd en gedroogd met natriumsulfaat. Verdamping van het organische oplosmid-^ del en rekristallisatie uit ethanol-n-hexaan leverde 2,37 g {62.,3% van de theoretische waarde) T-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl- 4-carboxy-2-(p—tolyl)—1—ffcalazoa met een smeltpunt van 208 — 10 209°C. De aldus verkregen, kristallen werden veresterd door koken onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren met een oplossing bereid 3 3 uit 20 cm absolute- ethanol en 2 cm geconcentreerd zwavelzuur.

De gebruikelijke opwerking- van het react iemengsel leverde 1,78 g . k.7-diëthoxycarbonyl-6.8-dimethyl-2-(p-tolyl)-1-ftalazon met een 15 smeltpunt van 120 - 122°C (gerekristalliseerd uit ethanol-n-hexaan) .

. ' De kristallen van de diëster (2 g als boven beschreven * . ’ 3 werden opgelost in 80 cm , absolute ethanol, gekoeld tot -5 tot 0°C. Aan de geroerde oplossing werd druppelsgewijze een oplossing 3 20 van 350 mg natriumboriumhydride in 20 cm absolute ethanol toegevoegd. Het react iemengsel werd een extra 5 uren. geroerd en daarna aangezuurd met verdund azijnzuur. Verdamping van het oplosmiddel, verdunning met water en rekristallisatie van de neerslagen uit ethylacetaat-n-hexaan leverde 1,52 g {63% van de theore-25 tische waarde) 7-«thoxycarbonyl-6.8-dimethyl-^-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)-1-ftalazon met een smeltpunt van 167 - 168°C..

Haar keuze werd 4-carboxy-7-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl-2- (p-tolyl)-l-ftalazon (720 mg) als boven beschreven gedurende 2 uren 3 onder terugvloeikoeling gekookt met 12 cm thionylchloride. Over- 30 maat thionylchloride werd door verdamping verwijderd en het resi- 3 du opgelost in 5 cm dioxan, waarna een oplossing van 300 mg na-triumboriumhydride in 10 cm^ dioxan druppelsgewijze bij 5 - 10°C werd toegevoerd onder roeren. Fa extra roeren gedurende 2 uren werd het reactiemengsel op gebruikelijke wijze opgewerkt waarbij 790 6 1 38 18 ' * men 5&5 mg (8.1,5% van de theoretische waarde) T-ethoxycarbonyl-

6. $-dimethyl-k-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)—1-ftalazon verkreeg. Voorbeelden XXXVI — LVIII

Op soortgelijke wijze als in voorbeeld XXXIV of XXXV wer-5 den de volgende verbindingen volgens formule 1 als weergegeven in. tabel D verkregen in een opbrengst van 50 — S0%.

TABEL. D Verbinding van. formule T

waarin R,-, ethyl is_ Smeltpunt·* Rekristallisatie-

Ho* R1 R^ °C oplosmiddel 10 XXXVI CH20E fenyl TU5 - tU6. ethanol XXXVII ,r o-methoxyfenyl 165 - 167 " XXXVTIL ,r p-carboxyfenyL '248 — 258 " XXXIX " m-tolyl 116 - 117 ethylacetaat-n- hexaan 15 XL ” o-fluorfenyl 1 Vf - 1½ ethanol XLI ,r m—fluorfenyl 109 - 110 ethylacetaat-n— hexaan XLir ,r p-fluorfenyl 170 - 171 " XLIH ” m-chloorfenyl 127 - 128 methanol 20 XLIV ,r p-chloorfenyl. 179 - 180 ” XLV " p-broomfenyl 188 - 190 ethanol XLVI ” p-methoxyfenyl 17^-176 ” XLVII " 3-chloor-k-methyl- 1U7 - 1U9 " fenyl 25 XLVIII " 3.5-dic hloorf enyl 1^0 — 141 methanol XLEX " o-tolyl 13^ - 135 ethanol L " p-nitrofenyl 120-121 ” LI n m-methoxyfenyl 120-121 ” UT " p-tolyl 167 - 168 ethylacetaat-n- 30 hexaan LIII " o-ehloorfenyl 151 - 152 aceton LIV " 3-chloor-2-methylfe- nyl 193 - 19^ methanol LV " U-chloor-2-methyl- 35 fenyl 181 - 182 ethanol 790 6 1 38 9% 19 TABEL· D (Vervolg)

Verbinding van formule 1 waarin ethyl is ------— Smeltpunt, Rekristallisatie- ITo. R1 R^ °C oplosmiddel 5 IVX CHpOS 3-k.5—trimethoxy— 20k — 205°C ethanol fenyl ^ LVII " 2-pyridyl 160 - 162 aceton ETUI ,r 3-pyridyl 189 - 190 ethanol-water

10 Voorbeelden UX — IX

•T-Efchoxycarbonyl-6.8-dimethyl-2-(p-ethoxycarbo— nylfenyl)-^-hydroxymethyl-l-ffcalazoEL met een smeltpunt van 16k -165°C- (gerekristalliseerd uit ethanol) kan worden bereid door gebruikelijke verestering van de verbinding volgens voorbeeld 15 XXXVIII met ethanol-H^SO^ terwijl T-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl- 2-(p-aminofenyl)-l*-hydroxymethyl-1-ftalazon met een smeltpunt ‘ van 211 - 212°C (gerekristalliseerd uit ethanol) kan worden be reid door gebruikelijke katalytische reductie van de verbinding volgens voorbeeld L met platinaoxyde in waters tof atmosfeer.

790 6 1 38

Claims (3)

1. 1 -Pb alazonderivat en volgens formule 1, waarin R.j een waterstofatoom, alkylgroep of hydroxymethylgroep, R^ een alkylgroep en R^ een groep is volgens formule 7V waarin R^ en „P· R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk. een waterstof-5 atoom, halogeenatoom, een lagere alkylgroep of een lagere alkoxygroep voorstellen, en Rg een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygroep, een. hydroxylgroep, een carboxylgroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, een nitrogroep . of een aminogroep voorstelt j. of een groep is volgens formule 8, 10 waarin R^ een waterstofatoom, of een lagere alkylgroep· voorstelt, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 2. t -Ft alaz onder i vat en en zouten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom, een. alkylgroep •. T. met T - V koolst of atomen,, of een. hydroxymethylgroep- is, Rg een 15 alkylgroep met 1 — koolstof atomen is, en R^ een groep is volgens formule T» waarin R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, een-halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - k koolstof at omen of een alkoxygroep met 1 - h koolstof-atomen voorstellen, terwijl Rg een waterstofatoom, een halogeen-20 atoom, een alkylgroep met 1 - ^ koolstof at omen,, een alkoxygroep met 1 - V koolstof at omen, een hydroxylgroep, een .alkoxycarbonylgroep met 2-5 koolstof at omen, een nitrogroep of een aminogroep voorstelt; of een groep is volgens formule 8, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - koolstof atomen voorstelt.

3. Verbinding volgens conclusie. 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 7-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl-2-fenyl-1 — ftalazon. k. Verbinding volgens conclusie 1;, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 7-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl-2-(o-chloor-30 fenyl)-1-ftalazon.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 7-ethoxy-carbonyl-6.8-dimethyl-2-(o-fluorfe- 790 6 1 38 * +- nyl)—1-ftalazon.

6. Werkwijze ter bereiding van een 1 -ftalazonderi- vaat met formule 1, waarin een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - k koolstof atomen, of een hydroxymethylgroep, Eg een alkyl-5 groep en R^ een groep met formule T is, waarin R^ en R,-, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, een • s halogeenatoom, een lagere alkylgroep of een lagere alkoxygroep voorstellen, en R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygroep, een hydroxylgroep, 10 een. carboxylgroep, een lagere, alkoxyc arbonylgroep, een nitro— groep of een aminogroep voorstelt; of een groep is volgens formule 8, waarin Bj een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voor stelt;, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk, dat de verbinding volgens formule 2, 15 waarin Rf ^ een waterstof atoom, een alkylgroep, een hydroxymethyl-groep of een carboxylgroep is en Rg de voornoemde' betekenissen v heeft, in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens for— φ t mule 3, waarin R^ de voomoemde betekenissen heeft,, waarbij wanneer het reactieprodukt een verbinding is volgens formule 1, waar-20 in R.j een carboxylgroep is, een reactief zuurderivaat. van het reactieprodukt wordt gereduceerd.

7. Werkwijze ter bereiding van een 1-ftalazonderi- vaat volgens formule 1-1, waarin R*^ een hydroxymethylgroep, een' alkylgroep, R^ een groep met formule 7 is, waarin R^ en 25 Rij, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep of een lagere alkoxygroep voorstellen en R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygroep, een hydroxylgroep, een carboxylgroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, een nitrogroep of 30 een aminogroep voorstelt; of een groep is volgens formule 8, waarin Εγ een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstelt, alsmede een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat een verbinding volgens formule 2a, waarin R"^ een hydroxymethylgroep is en de voornoemde betekenissen heeft, 790 6 1 38 ,» \· in reactie wordt getracht met een verbinding-volgens formule 3» waarin de voornoemde betekenissen heeft, en het verkregen pro-dukt met een base wordt behandeld, waarna: dit produkt met een zuur wordt behandeld.

8. Anti-thrombose middel omvattende (l) een 1-ftala- zon-derivaat volgens formule 1, waarin. , R^ en. E^ de betekenis-^ sen van conclusie 1 hebben of een farmaceutisch: aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en (2) een farmaceutisch aanvaardbare drager of aanvaardbaar verdunningsmiddel. 10 9·- Werkwijze voor het. behandelen van een thrombose aandoening, met. het kenmerk,, dat aan een patiënt of een warmbloedige die aan de thrombose aandoening lijdt,, een 1—ftalazon-derivaat volgens formule 1, waarin R^R^, R^ ie betekenissen van conclusie 1 hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur— 15 additiezout daarvan, wordt toegediend* 790 6 1 38 1 ü *1 Η,Ι H3Vy^*· CH3 0 CH3 Ο ? 21 _L — Ο Ο II II Η Cv - C-R", Ef'^Yc~R'1 3 ^OC ROOCV"COOH R200C/V"C00K 2 ch3 ch3 X NH2NHR3 — ” OH al^^OH h3cW< H3cfrc\ R2OOcY^C/0 R200C\^^ ch3 8 ch3 O c 6b 63 o hohc oh _ ί w r Y H3C Jfr\ J<jLJ »a°oc^c 2 L S CH O 3 J \ -¾ ^ % Masayuki Ishikava 7906138 N? - REACT1ESCHEMA A

2 R' — 0 3 l 1 H3CV^Vc'il,i nh2nhr3 H3CV^-c=nnh-r3 R^OC'y'xOOH ^ r2ooc't''cooh ch3 ch3 R · λ CH20H -HaO redocti -r,ooc'Vyn'-e, (R.^OOH)·^ H OOc^V^3

2 I " 3 44 o CH3 0 X (met inbegrip v.h. geval dat R-j = COOH) _B_ 2a . - r« O «s* I 1 1} HW”3 R„00<f^ l^^COOH ~ ^ R„OOC| NCOOH ** ch3 2 ch3 CH„OH H* H3CyV*« * s.ooc'yY'». CH3 o Masayuki Ishikawa 7906138 V & _C_ o II COOH C-O-COOC^ H3C^An cicooc2h2n h3cn^v4n Η2000-νν^Ε3-^Ψ7" VocVy^3 ch3o ch3o R2 en als in formule 1 ch2oh Metaal boriumhydride (reductie) *" r^oc-'^V^k CH3 0 3 _D_ V Ϊ. CHvjv/OOGH . _ CH v^XOOH

3 Γ]L °H—> fj^ RgOOc'y^' COOCH3 r2ooc>y^cooch3 CH3 · CH3 I C ' Ji - i) ClCOOC2H5/NEt3 v °Η3γ^ρ.η i) Br2 ii) NaBH4 * R200C ii) «Γ ' R^OC''χ^ΟΟΗ ch3° ch3 79 0 6 1 3 8 MMayoki Ishikmra η- ,· ι 5' · 6' -=-ο — 0 CH2(C00H)2v CH3Y^VC“CH3 R 00C'yy^]f/ ^ R 00C[^C00H ch3o ch3 F_ « CH3%X1r “ R200C I COOH ch3 B 1' ^ H3XlicH3jiM R_OOC I COOH R OOC | COOH 2 ch3 . ch3 p ch.x<:>v^-ch2oh i) AcONa ^ J jXiL ii) OH" 7 RgOOC]^COOH CH3 _H_ il 6 ^1°½ x ch3^cocooh Q " 30 C R OOC yCOOH CH3 Muayuld lahikava 7906138