DE2932259A1

DE2932259A1 - 1-phthalazonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2932259A1
Application number: DE19792932259
Authority: DE
Inventors: Yukuo Eguchi; Masayuki Ishikawa; Shigeru Ito; Masahiko Kobayashi; Yoshimi Takashima; Hiromichi Tanaka
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1978-08-11
Filing date: 1979-08-09
Publication date: 1980-02-14
Also published as: US4293553A; CA1135697A; GB2030136B; FR2433017B1; NL7906138A; IT7925069A0; FR2433017A1; AU4971279A; IT1163698B; SE7906681L; GB2030136A

Description

- 9 Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 1-Phthalazonderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, eine pharmazeutische, die Verbindung enthaltende Zusammensetzung und ferner ein Behandlungsverfahren, bei dem die Verbindung verwendet wird.

Die obige Verbindung besitzt antithrombotische Aktivität und ist nützlich für die Vorbeugung und Behandlung verschiedener Krankheiten, die dem Thromboxan A₂ oder seiner metabolischen Vorstufe, Arachidonsäure, zuzuordnen sind, wie Thrombose, ein vorübergehender, ischämischer Herzanfall, myocardische Infarktbildung und ArteriοSklerose.

Die Erfindung betrifft insbesondere 1-Phthalazonderivate der folgenden Formel (I)

^Ri

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, bevorzugt eine C₁-C^-Alkylgruppe, oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet ,

R₂ eine Alkylgruppe, bevorzugt eine C₁-C^-Alkylgruppe , bedeutet,

R, eine Gruppe der Formel

"4

worin R^ und R,- gleich oder unterschiedlich sind und je für ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, bevorzugt eine C₁-C^-Alkylgruppe, oder eine niedrige

030007/0917

- ίο -

Alkoxygruppe, bevorzugt eine C₁-C^-Alkoxygruppe, stehen und Rg für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, bevorzugt eine C₁-C^-Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, bevorzugt eine C₁-C^-AIkOXygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, bevorzugt eine Cg-Cc carbony!gruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht;

oder eine Gruppe der Formel

H «7

bedeutet, worin R₇ für ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkylgruppe, bevorzugt eine C₁-C^-Alkylgruppe, steht, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze; ein Verfahren zu ihrer Herstellung; ein antithrombotisches Mittel, das eine solche Verbindung als aktiven Bestandteil enthält; und ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die dem Thromboxan Ao zuzuschreiben sind.

Es ist bereits bekannt, daß 4-Hydroxy-methyl-subst.-derivate von T-Alkoxycarbonyl-ö.e-dialkyl-i-phthalazonen und andere 4-substituierte Derivate eine prophylaktische Wirkung auf die Bildung von Thrombus und Arteri ο Sklerose besitzen (US-PS 3 963 716).

Es wurde jetzt gefunden, daß 2-subst.-1-Phthalazonderivate der obigen Formel I, die eine unsubstituierte oder eine substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe in der 2-Stellung aufweisen, und die in der Literatur nicht beschrieben werden, synthetisiert werden können, und daß diese Derivate überlegene antithrombotische Aktivitäten aufweisen und für die Behandlung verschiedener thrombo ti scher Krankheiten» die dem Thromboxan R₂ oder seiner metabolischen Vorstufe, Arachidonsäure, zuzuordnen sind, geeignet sind.

030007/0917

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde,neue Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß soll ein Verfahren für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt werden, und weiterhin soll die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) ermöglicht werden.

Es ist bereits bekannt, daß Thromboxan A₂ sich bei dem in vivo metabolischen Verfahren von Arachidonsäure bildet und daß Thromboxan A₂ eine Verbindung ist, die eine starke Wirkung auf die Plättchenaggregation und die Arterienkontraktion ausübt. Es wurde daher angenommen, daß diese Verbindung Thrombose, einen vorübergehenden, ischämischen Herzangriff, eine myocardische Infarktbildung und Arteriosklerose induziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen überlegene antithrombotisch^ Aktivitäten und sind somit zur Behandlung verschiedener thrombo ti scher Krankheiten geeignet.

In den Verbindungen der Formel (I) sind Beispiele geeigneter Alkylgruppen Cj-C^-Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n- oder Isopropyl, n-, iso-, sek.- oder tert.-Butyl. Beispiele geeigneter Alkoxygruppen sind Cj-C^-Alkoxygruppen entsprechend den oben aufgeführten Alkylgruppen. Beispiele geeigneter Halogenatome sind Cl, Br und F. Beispiele geeigneter Alkoxycarbonylgruppen sind C₂-C(--Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n- oder iso-Propoxycarbonyl und n-, iso-, sek.- oder tert.-Butoxycarbonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) ₀

R₀OOC"^T ^COOH ² CH₃

030007/0917

worin R¹.. ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Carboxylgruppe bedeutet und Rp die oben im Zusammenhang mit Formel (i) gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der folgenden Formel (III)

worin R, die oben im Zusammenhang mit Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und, wenn das Produkt eine Verbindung der Formel (I) ist, worin R₁ eine Carboxylgruppe bedeutet, Umwandlung in das reaktive Säurederivat und anschließende Reduktion.

Eine Verbindung der Formel (I), worin R₁ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, d.h. die Verbindung der folgenden Formel

worin R"^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und R₂ und R, die bei Formel (I) gegebenen Bedeutungen besitzen, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (II)·

R₂OOC ι COOK CH „

worin R" ^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und R₂ die für Formel (1-1) gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der folgenden Formel (III)

030007/0917

₂₃ (III)

worin R, die in Formel (1-1) gegebene Bedeutung besitzt, Behandlung des entstehenden Reaktionsproduktes mit Alkali und dann Behandlung des Produktes mit einer Säure.

Verbindungen der Formeln (II) und (II)¹, worin R¹^ ein Wasserstoffatom bedeutet, können in Form der Tautomeren der folgenden Formel (a)

(a)

dargestellt werden ("Chemistry of Carbon Compounds", Band III, 834(1956), herausgegeben von E.H. Rodds und veröffentlicht von Elsevier Publishing Co.). Verbindungen der Formeln (II) und (II)¹, worin R',, eine Alkylgruppe bedeutet, können in Form der Tautomeren der folgenden Formel (b)

alkyl

(b)

dargestellt werden [J.Finkeistein et al., Journal of Organic Chemistry, 32, 3229 (1967)]. Verbindungen der Formeln (II) und (II)¹, worin R ¹^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, können in Form der Tautomeren der folgenden Formel (c) oder (c)^f

HOH₀C

R₀OOC

B₀OOC

030007/0917

dargestellt werden. Es soll betont werden, daß die Formeln (II) und (II)· diese tautomeren Formen mitumfassen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Umsetzung der Verbindung der Formel (II), worin R^ ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe oder Carboxylgruppe bedeutet, mit der Verbindung der Formel (III) in einem niedrigen (C₁-C^) aliphatischen Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol oder Propanol, oder in Wasser durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann auf geeignete Weise ausgewählt werden. Die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 30 bis etwa 100⁰C. Die Reaktion verläuft vergleichsweise schnell, und beispielsweise wird die Reaktion in Äthanol bei Rückflußbedingungen in etwa 3 bis etwa 5 Stunden beendigt sein. Gegebenenfalls kann die Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, durchgeführt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung der Formel (III) in Form eines Salzes, z.B. in Form eines Salzes einer Mineralsäure, wie als Hydrochlorid oder Sulfat, verwendet werden. In diesem Falle ist es bevorzugt, den zuvor erwähnten Katalysator in einer Menge zu verwenden, die größer ist als das Äquivalentgewicht. Das Molverhältnis zwischen den Ausgangs verbindungen kann auf geeignete Weise ausgewählt werden. Normalerweise werden etwa 1 bis etwa 5 Mol, bevorzugt etwa 1 bis etwa 2 Mol, Verbindung der Formel (III) pro Mol Verbindung der Formel (II) verwendet.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin R^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, und der Verbindung der Formel (III) auf gleiche Weise durchgeführt werden wie bei der Umsetzung, bei der eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, worin R'-j ein Wasserstoff a torn, eine Alkylgruppe oder eine Carboxylgruppe bedeutet. Die Reaktionstemperatur be-

030007/0917

trägt "bevorzugt etwa 80 bis etwa 100°C und die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis etwa 3 Stunden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung der Formel (1-1), die der Verbindung der Formel (I) entspricht, worin R₁ Hydroxymethyl bedeutet, ebenfalls durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (II) 'mit der Verbindung der Formel (III) umsetzt, das entstehende Produkt mit einem Alkali behandelt und dann das Produkt mit einer Säure behandelt. Diese Reaktion kann z.B. durchgeführt werden, indem man das Reaktionsprodukt zwischen der Verbindung der Formel (II)' und der Verbindung (III), das auf obige Weise erhalten wird, mit oder ohne Isolierung mit etwa 1 bis etwa 10 Mol, bevorzugt etwa 2 bis etwa 5 Mol, pro Mol Reaktionsprodukt eines Alkalis umsetzt und dann mit einer Säure zur Ansäuerung des Reaktionsgemisches behandelt. Geeignete Alkalien umfassen z.B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion kann unter Verwendung eines niederen Alkohols, wie Äthanol, und /oder Wasser als Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt erfolgt die Alkalibehandlung bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 100⁰C während einer Zeit von etwa 10 bis etwa 50 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit einer Säure, bevorzugt einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, angesäuert, wobei die Verbindung der Formel (1-1) gebildet wird, die der Verbindung der Formel (l) entspricht, worin R₁ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.

Wenn das Produkt, das bei der Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) gebildet wird, eine Verbindung der Formel (I) ist, worin R₁ eine Carboxylgruppe bedeutet, kann diese durch Reduktion in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R₁ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.

030007/0917

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) kann für eine erfindungsgemäße Ausführungsform schematisch wie folgt dargestellt werden.

R₂OOC

0OH

(II)

(III)

R' i

R₀OOC ι COOH CH _Λ

R¹

CH₂OH

Reduktion

(I) (einschließlich des
Falls, daß R₁=COOH)

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II)¹ und der Verbindung der Formel (III) kann schematisch für eine erfindungsgemäße Ausführungsform wie folgt dargestellt werden.

(III)
1) NH₀NHR

"COOH

=NNH-R.

R₀OOC j COOH

* CH₃

(II)

CH₀OH

030 0 07/0917

Bevorzugt erfolgt die Reduktion einer Verbindung der Formel (i), worin R^ eine Carboxylgruppe bedeutet, nach der Umwandlung in das funktioneile Derivat der Carboxylgruppe, wie eines Esters, Säurehalogenids oder Säureanhydrids.

Besonders bevorzugte Ester sind solche von C₁-Ca niedrigen Alkoholen und besonders bevorzugte Säurehalogenide sind die Säurechloride. Die Säurehalogenide sind feuchtigkeitsempfindlich und schwierig zu reinigen. Daher werden die Säurehalogenide bevorzugt direkt ohne vorherige Reinigung reduziert. Beispielsweise kann Thionylchlorid auf die Carbonsäure der Formel (I) einwirken, worin R^ eine Carboxylgruppe bedeutet, und das überschüssige Thionylchlorid kann abdestilliert werden. Das verbleibende Säurechlorid wird in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit einem Borhydridkomplex reduziert. Besonders bevorzugte Säureanhydride sind gemischte Säureanhydride zwischen der Carbonsäure und dem Halbester von Kohlensäure, wie Monoäthylcarbonat oder Monophenylcarbonat. In diesem Fall müssen die Säureanhydride ebenfalls nicht isoliert oder gereinigt werden. Beispielsweise kann man die Carbonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, suspendieren und ein DehydrοChlorierungsmittel, wie Triäthylamin, zugeben, dann ein Alkyl- oder Arylchlorformiat, wie Äthylchlorformiat oder Phenylchlorformiat, unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids zwischen der Carbonsäure und dem Halbester der Kohlensäure zugeben, das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid entfernen und das Säureanhydrid mit z.B. einem Metallborhydrid ohne Isolierung oder Reinigung reduzieren. Die Reaktion kann bei diesem Verfahren schematisch wie folgt anhand der Verwendung von Äthylchlorformiat dargestellt werden.

030007/0917

2332259

COOH

C-O-COOC

CIC0OC„Η

2* ²

R-OOC

(Rp und R, haben die in Formel I gegebenen Bedeutungen)

Me tal lbor-rhy dr i d (Reduktion)

CH₀OH

R-OOC

Beispiele des bei der Reduktionsreaktion verwendeten Metallborhydrids sind Alkalimetallborhydride und Erdalkalimetallborhydride. Die Alkalimetallborhydride, insbesondere Natriumborhydrid, sind wegen ihrer niedrigen Kosten bevorzugt. Das Erdalkalimetallborhydrid kann in Form des reinen Reagens verwendet werden. Alternativ ist es möglich, ein äquivalentes Gewicht an Erdalkalimetallhalogenid zu einer Lösung aus Natriumborhydrid unter Bildung einer Lösung des Erdalkalimetallborhydrids zuzugeben und diese direkt zu verwenden. Beispiele von Erdalkalimetallhalogeniden, die zugegeben werden, umfassen Calciumchlorid, Magnesiumbromid und Magnesiumchlorid. Das reaktive Derivat der Verbindung der Formel (II), das Metallborhydrid und das Erdalkalimetallhalogenid können in beliebiger Reihenfolge zugefügt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Metallborhydrid in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol/Mol Carbonsäure der Formel (I) verwendet, worin R₁ eine Carboxylgruppe bedeutet. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel

030007/0917

bei einer Temperatur von bevorzugt -20 bis 50 C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äthanol, Benzol, Dioxan und Tetrahydrofuran. Wenn das funktionelle Derivat der verwendeten Carbonsäure ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid ist, ist es bevorzugt, ein inertes organisches Lösungsmittel anstelle eines protischen Lösungsmittels zu verwenden.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete Verbindung der Formel (II) kann nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (II), worin R'-j ein Wasserstoffatom bedeutet, nach dem folgenden Verfahren (a) hergestellt werden.

(a) Das Diels-Aider-Addukt (1) eines Alkylisodehydroacetats und Dimethylacetylendicarboxylats [vergl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 70, 1354, (1937)] wird teilweise zu (2) hydrolysiert. Die Behandlung von (2) mit Athylchlorformiat in Anwesenheit von Triäthylamin und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid ergibt Phthalid (3). Die Bromierung von (3) und die anschließende Hydrolyse ergeben o-Formylbenzoesäure (4).

CH.

R₂OOC ,

«XOOCH.

COOCH.

₃ (1)

i) ClCOOC₀H-ZNEt

J \

Ii) NaBH.

R₂OOC

^COOH

030007/0917

Eine Verbindung der Formel (II), worin R¹^ eine Alkylgruppe bedeutet, kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren (b) hergestellt werden.

(b) Erhitzen bei 80 bis 85°C des sich von (1) ableitenden Phthalsäureanhydrids (5) mit Malonsäure in Pyridin ergibt o-Acety!benzoesäure (6).

CH_?(C00H)₂

Alternativ kann sie durch Umsetzung des Phthalsäureanhydrids (5) mit einem " Oialkylcadmium erhalten werden.

Cd(R),

(5)

COOH

R = niedriges Alkyl.

Eine Verbindung der Formel (II), worin R ¹^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, kann beispielsweise nach dem Verfahren (c) hergestellt werden.

(c) Auf im wesentlichen analoge Weise,wie in Ber.4O, 72 (1907) und Annual Report of Department of Pharmacy, Kanazawa University (Japan), Band 12, 1-6 (1961) beschrieben, ergibt die Bromierung von (6) die o- c^-Bromacetylbenzoesäure (7) und die anschließende Hydrolyse liefert die o-£J-Hydroxyace ty !benzoesäure (8). Die Verbindung (8) kann ebenfalls über ein Diazoketonderivat auf analoge Weise, wie in der GB-PS 1 404 368 beschrieben, hergestellt werden.

030007/0917

^Br

2 \

R„O0C

COOH

i) AcONa

ii) OH"

-CH_0H

COOH

(8)

Eine Verbindung der Formel (II), in der R*^ eine Carboxylgruppe bedeutet, kann beispielsweise gemäß dem folgenden Verfahren (d) hergestellt werden.

(d) Oxidation der o-Acety!benzoesäure (6) mit KMnO^ in alkalischer Wasserlösung bei einer Temperatur von O bis 30°C ergibt das Phthalonsäurederivat (9), das für die nachfolgende Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III) ohne Isolierung oder Reinigung verwendet werden kann.

(6)

EMnO,

o - 30 c

R₀OOC

COCOOH

COOH

Beispiele von Hydrazinderivaten der Formel (III), die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Phenylhydrazin, o-, m- oder p-Tolylhydrazin, o-, m- oder p-Methoxyphenylhydrazin, o-, m- oder p-Chlorphenylhydrazin, o-, m- oder p-Fluorphenylhydrazin, o-, m- oder p-Bromphenylhydrazin, o-, m- oder p-Äthoxyphenylhydrazin, o-, m- oder p-Propoxyphenylhydrazin, 3-Chlor-2-methylphenylhydrazin,

030007/0917

2532259

4-Chlor-2-methylphenylhydrazin, 3-Chlor-4-methylphenylhydrazin, 3,5-Dichlorpheny!hydrazin, 2,6-Dichlorphenylhydrazin, 2,4-Dimethoxyphenylhydrazin, 3 $ 4-Dimethoxyphenylhydrazin, 3,4-Diäthoxyphenylhydrazin, 3»4-Methylendioxyphenylhydrazin, 3,4,5-Trimethoxyphenylhydrazin, o-, m- oder p-Nitrophenylhydrazin, o-, m- oder p-Hydrazinobenzoesäure, ο-, m- oder p-Hydroxyphenylhydrazin, o-, m- oder p-Aminophenylhydrazin, 5-Hydrazino-2-methoxybenzoesäure, 2-, 3- oder 4-Hydrazinopyridin, 2-Hydrazino-3-methylpyridin, 2-Hydrazino-4-methylpyridin, 3-Hydrazino-2-methylpyridin land 3-Hydrazino-4-methylpyridin.

Die Verbindxongen der Formel (I) gemäß der Erfindung besitzen niedrige Toxizität und zeigen überlegene antithrombotische Aktivitäten und sind nützlich bei der Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, wie Thrombose, vorübergehendem ischämischen Herzangriff, myocardischem Infarkt und Arteriosklerose.

Die Erfindung betrifft somit ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung einer thrombotischen Krankheit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Menschen oder anderen Säugetieren eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verabreicht.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein antithrombotisches Mittel, das eine antithrombotisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.

Das Säureadditionssalz kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispiele von Säuren, die zur BiI-

030007/0917

dung der Säureadditionssalze verwendet werden können, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure und Schwefelsäure.

Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Säureadditionssalze können somit erfindungsgemäß allein oder als pharmazeutische Mittel in verschiedenen Dosisformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, wie als Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln, Lutschbonbons und Suspensionen, und in verschiedenen Dosisformen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, wie als Lösungen und Suspensionen, verabreicht werden. Die wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes kann frei entsprechend der besonderen, gewünschten Dosis geändert werden; sie beträgt jedoch normalerweise etwa 0,1 bis etwa 80%, bezogen auf die Gesamtmenge des Trägers oder Verdünnungsmittels und die Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes. Kurz gesagt, kann die Konzentration, die für die Verabreichung erforderlich ist, in Dosen im Bereich von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden.

Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit oder ein Feststoff sein. Der Ausdruck "Träger" soll ebenfalls Adjuvantien bedeuten. Beispiele für flüssige Träger sind destilliertes Wasser für Injektions zwecke, isotonische Natriumchloridlösung, Ringer¹ sehe Lösung, Locke'sehe Lösung, Polyäthylenglykol, Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerin und Pflanzenöle. Feste Träger umfassen z.B. Natriumchlorid, Glucose, Lactose, Stärke, Saccharose, Cetylalkohol, Kakaobutter und Spermazet.

Die pharmakologischen Aktivitäten und die akuten Toxizitäten einiger Verbindungen der Formel (I) werden im folgenden angegeben.

030007/0917

Biologischer Test Hemmwirkung auf die Plättchenaggregation

Aus mit Äther anästhesierten Kaninchen wird Blut durch eine Kanüle entnommen, die in die Carotidarterie eingesetzt ist, und in Gläschen gesammelt, die 1/10 Volumen Natriumcitratlösung (3,8% Gew./Vol.) enthalten. Plättchenreiches Plasma (PRP) wird durch Sammeln des oberen Teils des überstehenden Materials nach 15 min Zentrifugieren bei Zimmertemperatur und 150 g hergestellt. Ein Aliquot von 0,435 ml PRP wird zu einer silikonisierten Küvette, die einen Rührstab, der mit Silikon überzogen ist, enthält, gegeben und in ein Aggregometer, das bei 37⁰C gehalten wird und mit 1200 U/min gerührt wird, gestellt. Dann wird eine Lösung der Testverbindung in 2,5/Ul Dimethylsulfoxid in verschiedenen Konzentrationen zugegeben und dann wird 3 min mit PRP vorinkubiert. Die Aggregation wird durch Zugabe von (10 /uM, Endkonzentration) ADP, (137/uM, Endkonzentration) Arächidonsäure oder (10 /Ug/ ml, Endkonzentration) Collagen initiiert. Der Prozentgehalt der Hemmwirkung der Aggregation durch eine Testverbindung wird wie folgt berechnet:

Hemmwirkung(%) = χ 100

Ad maximale Abweichung von der optischen Dichte, die beim Kontrollösungsmittel (2,5/ul Dimethylsulfoxid) beobachtet wird;

ΛS: maximale Abweichung von der optischen Dichte, die durch eine Lösung der Testverbindung beobachtet wird.

Menschenblut wird von der vor dem Ellenbogen gelegenen Vene von gesunden menschlichen Versuchspersonen entnommen, und menschliches, plättchenreiches Plasma wird auf ähnliche Weise, wie oben für den Fall der Kaninchen beschrieben, hergestellt und geprüft.

030007/0917

Die Endkonzentrationen der Testverbindung, die eine 50/aige Hemmwirkung (ICc₀) auf die Plättchenaggregation, die durch ADP, Arachidonsäure (AA) oder Collagen (CoI) induziert wird, zeigen, sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

IC

50

Kaninchen Mensch

Testverbindung: ÄTJF Ia CoI Ä"dT ][a üöT 7-Ä'thoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon(die Verbindung gemäß GB-PS 1 459 606) 32 22 36 35 28

7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-phenyl-1-phthal-

azon(erfindungsgemäße

Verbindung) > 50 2,8 4,5 >50 3,6 4,5

7-Athoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(o-chlorphenyl)-1-phthalazon (erfindungsgemäße Verbindung) >50 4,4 6,7 >50 6,0 8,6

7-Äthoxycarbonyl-6,8-di-

methyl-2-(o-fluorphenyl)-

1-phthalazon (erfindungs-

gemäße Verbindung) > 50 2,3 5,2 >50 3,2 7,8

7-Äthoxycarlmyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-3-phenyl-1 -phthalazon (erfindungsgem.Verbind.) >50 25 35 > 50 30

7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(o-chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-1-phthalazon (erfindungsgemäße Verbindung) >50 22 40 >50 26

Akute Toxizität

Die LD^Q-Werte der erf indungs gemäß en Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt. Die LDc₀- Werte werden an der Maus bestimmt und gemäß dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon [J.Pharmacol.Exp.Ther., ^6, 99 (1949)] berechnet.

030007/0917

Tabelle II

mg/kg, ρ.ο,

Testverbindung LD_Cr> 50

7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-

phenyl-1 -phthalazon 480

7-Äthoxycarbonyl-6 ,e-dimethyl^- (o-

chlorphenyl)-1 -phthalazon 386

7-Äthoxycarbonyl-6,S-dimethyl-2-(o-

fluorphenyl)-1-phthalazon 450

7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-phenyl-4-hydΓoxymethyl-1 -phthalazon 540

7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(o-

chlorphenyl) -4-hydroxymethyl-i -phthalazon 564

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 2,50 g 6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-3-hydroxyphthalid (äquivalent zu 5-Äthoxycarbonyl-2-formyl-4,6-dimethy!benzoesäure), 2,70 g o-Chlorphenylhydrazin und 2,50 g Natriumacetat in 100 ml Äthanol wird 5 h am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird nacheinander mit verdünnter, wäßriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol/n-Hexan ergibt 2,78 g (78% der Theorie) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(o-cnlorphenyl)-1-phthalazon, Fp. 125 bis 126⁰C.

Beispiel 2

Eine Lösung aus 1,32 g ö-

hydroxy-3-methylphthalid (äquivalent zu 2-Acetyl-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure) und 1,62 g Phenylhydrazin

030007/0917

in 120 ml Äthanol wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatschicht wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Umkristallisation des Rückstands aus Äther/η-Hexan ergibt 1,08 g (64% der Theorie) 7-Äthoxycarbonyl^^je-trimethyl-E-phenyl-i-phthalazon, Pp. 109 bis 11O⁰C.

Beispiel 3

Eine Lösung aus 396 mg 6-Äthoxycarbonyl-5,7~dimethyl-3-hydroxy-3-methylphthalid und 327 mg 3-Hydrazinopyridin in 30 ml Äthanol wird 3 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der entstehende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält 293 mg (58% der Theorie) 7-Äthoxycarbony1-4,6,8-trimethy1-2-(3-pyridyl)-1-phthalazon, Fp. 127 bis 129⁰C

Beispiele 4 bis 32

Auf ähnliche Weise, wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) gemäß Tabelle II in einer Ausbeute von 60 bis 90% erhalten.

Π30007/0917

	Tabelle III	"R^-	Fp.(⁰C)	254-256	106-108	167-169	Umkristallisa-
Bsp	. Verbindung der Formel (I),	Phenyl		149-151		197-198	tlons-Lösungs-
Nr.	worin Rp Äthyl bedeutet	p-Methoxyphenyl		133-134	116-117	,5-132,5	mittel
	^R1	p-Chlorphenyl	138-139,5		131-132	113-115	Äthanol/n-Hexan
4	I H	p-Fluorphenyl	100-101	p-Hydroxyphenyl 161,5-162,5	123-125	129-130	Methanol
5	H	m-Methoxyphenyl	150-151	ο-ToIyI	120-121		It
6	H	p-Tolyl	131-132		105-106	Il
7	H	m-Tolyl	109-110	ο-Fluorphenyl		η
8	H	p-Bromphenyl	99-100	m-Methoxyphenyl	144-145	Äthano1/n-Hexan
9	H	3-Chlor-4-methyl-	111-113	ο-Fluorphenyl	140-141	It H
10	H	phenyl	158-160	p-Tolyl	3-Chlor-4-methylphenyl126-128	η η
11	H	3,4-Dimethoxyphe-	154-155	m-Tolyl	3,4-Dimethoxyphenyl	Methanol
12	H	nyl			3,4,5 -Tr ime thoxyphenyl
		178-179	p-Bromphenyl	2-Pyridyl 131	η
13	H		p-Chlorphenyl	3-Pyridyl
		3,4,5-Trimethoxyphenyl 210-212	2-Pyridyl	Äthanol
14	H	p-Carboxyphenyl	η
15	H	p-Nitrophenyl	η
16	H	p-Aminophenyl	Äthylacetat/
17	H		n-Hexan
		Il
18	H	Äthyläther/
19	H	n-Hexan
		Äthanol/n-Hexan
20	H	Äthylacetat / n-Hexan
21	Methyl	Äthylacetat/Äther
22	ti	Äthyläther
23	Il	Äthyläther/
24	It	n-Hexan
		Äthylacetat/ n-Hexan
25	Il	ÄthyIacetat/Äther
26	Il	η η
27	Il	Methanol
28	It	Äthanol
29	Il	Äthyläther
30	H	Äthanol-Wasser
31	H	Äthyläther
32	Methyl

030007/0917

2932253

Beispiel 35

7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(p-äthoxycarbonylphenyl)-1-phthalazon, Fp. 167 bis 168°C (umkristallisiert aus Äthanol), kann durch übliche Veresterung der Verbindung von Beispiel 15 mit Äthanol hergestellt werden.

Beispiel 54

Eine Lösung aus 525 mg 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethylisochroman-1,4-dion [äquivalent zu 5-Äthoxycarbonyl-2-(c<P-hydroxyacetyl)-4,6-dimethy!benzoesäure ] und 297 mg o-Tolylhydrazin in 70 ml Äthanol wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen, und die ausgefallenen Kristalle, Fp. 203 bis 204⁰C, werden abfiltriert. Die so erhaltenen Kristalle werden zu einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 5 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 10 min bei 90°C erwärmt. Die entstehende, klare Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt, mit 3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatograph!er über eine mit Silikagel gepackte Säule fraktioniert. Die aus den Eluaten (Benzol-Äthylacetat, 9:1f Vol/Vol) erhaltenen Fraktionen werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 270 mg (74% der Theorie) 7-Äthoxycarbonyl-6 ,S-dimethyl^-hydroxymethyl^- (o-tolyl) -1 phthalazon, Fp. 134 bis 135°C.

Beispiel 55

Zu einer Lösung aus 840 mg Kaliumhydroxid, 2,64 g 6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-3-hydroxy-3-methylphthalid (= 2-Acetyl-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethy!benzoesäure) und 100 ml Wasser gibt man portionsweise unter Rühren 3,17 g Kalium-

030007/09 17

permanganat. Das Reaktionsgemisch wird weitere 1,5 h gerührt und dann wird überschüssiges Permanganat durch Zugabe von Äthanol zersetzt. Das ausgefallene Mangandioxid wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Die Filtrate und Waschlösungen werden vereinigt und mit 2,37 g p-Tolylhydrazin-hydrochlorid und 50 ml Äthanol versetzt. Die entstehende Lösung wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Kohlendioxidgas gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Wasserschicht wird mit konz. Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des organischen Lösungsmittels und Umkristallisation aus Äthanol /η-Hexan liefern 2,37 g (62,3% der Theorie) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-carboxy-2-(p-tolyl)-i-phthalazon, Fp. 208 bis 209°C. Die so erhaltenen Kristalle werden verestert, indem sie 2 h mit einer Lösung aus 20 ml absolutem Äthanol und 2 ml konz. Schwefelsäure am Rückfluß erhitzt werden. Die übliche Weiterverarbeitung des Reaktionsgemisches ergibt 1,78 g 4,7-Diäthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(p-tolyl)-1-phthalazon, Fp. 120 bis 122°C (umkristallisiert aus Äthanol/η-Hexan) .

Die Kristalle des oben beschriebenen Diesters (2 g) werden in 80 ml absolutem Äthanol aufgelöst, auf -5 bis O⁰C abgekühlt und zu der gerührten Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung aus 350 mg Natriumborhydrid in 20 ml absolutem Äthanol· Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 h gerührt und dann mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Verdampfen des Lösungsmittels, Verdünnen mit Wasser und Umkristallisation der Niederschläge aus Äthylacetat/n-Hexan liefern 1,52 g (83% der Theorie) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)-1-phthalazon, Fp. 167 bis 168°C.

Alternativ wird das oben beschriebene 4-Carboxy-7-äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(p-tolyl)-1-phthalazon 2 h mit 12 ml

030007/0917

Thionylchlorid am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in 5 ml Dioxan aufgelöst und dann tropfenweise bei 5 bis 10°C unter Rühren mit einer Lösung aus 300 mg Natriumborhydrid in 10 ml Dioxan versetzt. Nach weiterem Rühren während 2 h wird das Reaktionsgemisch auf übliche Weise weiterverarbeitet; man erhält 565 mg (81,5% der Theorie) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)-1-phthalazon.

Beispiele 36 bis 58

Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 34 oder 35 beschrieben, werden die folgenden, in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen in einer Ausbeute von 50 bis 80% erhalten.

	Tabelle IV	Rp Äthyl bedeutet	Fp.(°C)	Umkristallisations-
Bsp	. Verbindung der Formel (I),	^Κ3		Lösungsmittel
Nr.	worin	Phenyl
	^R1	o-Methoxyphenyl	145-146	Äthanol
36	CH₂OH	p-Carboxyphenyl	165-167	Il
37	I!	m-Tolyl	248-258	It
38	H	o-Fluorphenyl	116-117	Äthylac etat/η-Hexan
39	ti	m-Fluorphenyl	147-148	Äthanol
40	Il	p-Fluorphenyl	109-110	Äthylacetat/η-Hexan
41	It	m-Chlorphenyl	170-171	Il 11
42	η	p-Chlorphenyl	127-128	Methanol
43	It	p-Bromphenyl	179-180	Il
44	π	p-Methoxyphenyl	188-190	Äthanol
45	Il	3-Chlor-4-methyl- phenyl	174-176	Il
46	η	3,5-Dichlorphenyl	147-149	Il
47	Il	o-Tolyl	140-141	Methanol
48	Il	p-Nitrophenyl	134-135	Äthanol
49	η	m-Methoxyphenyl	181-182	Il
50	η	120-121	Il
51	η

030007/0917

Tabelle IV (Fortsetzung)

Bsp. Verbindung der Formel (I), Fp.(⁰C) Nr. worin R? Äthyl bedeutet

^R1 R₃

Umkristalllsations-Lösungsmittel

CH₂OH

p-Tolyl 167-168

o-Chlorphenyl 151-152

3-Chlor-2-methylphenyl193-194

4-Chlor-2-methylphenyl 181-182

3,4,5-Trimethoxyphenyl 204-205

2-Pyridyl 160-162

3-Pyridyl 189-190

Äthylacetat/n-Hexan Aceton Methanol

Äthanol η

Aceton Äthanol/Wasser

B ei spiele 59 bis 60

7-Ä'thoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2- (p-äthoxycarbony lphenyl) -4-hydroxymethyl-1-phthalazon, Fp. 164 bis 165°C (umkristallisiert aus Äthanol), kann durch übliche Veresterung der Verbindung des Beispiels 38 mit Äthanol/HgSO^ erhalten werden, und 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(p-aminophenyl)-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, Fp. 211 bis 212°C (umkristallisiert aus Äthanol) kann durch übliche katalytisch« Reduktion der Verbindung des Beispiels 50 mit Platinoxid in Wasserstoffatmosphäre hergestellt werden.

030007/0917

Claims

PATENTANWÄLTE

DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 - TELEFON O89/797077-797078 - TELEX O5-212156 kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

K 9(DOKEN) 2256 AW/My

MASAYUKI ISHIKAWA Tokyo, Japan

1-Phthalazonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und

ihre Verwendung

Patentansprüche 1-Phthalazonderivate der folgenden Formel

worin

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet,

R₂ eine Alkylgruppe bedeutet und

R, eine Gruppe der Formel

R₆

^R4 bedeutet, worin R^ und R₅ gleich oder unterschiedlich sind

030007/0917

29322S9

und ie ein Wassers toff atom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten und Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe bedeutet; oder eine Gruppe der Formel

'N'

bedeutet, worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. 1-Phthalazonderivate und ihre Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet,

R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R, eine Gruppe der Formel

worin R^ und R₅ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Rg ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis

5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe bedeutet,

030007/0917

oder eine Gruppe der Formel

R₇

bedeutet, worin Ry für ein Wassers to ff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
3. 7-Ä* thoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-phenyl-1 -phthalazon.
4. 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(o-chlorphenyl)-iphthalazon.
5. 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2-(o-fluorphenyl)-1-phthalazon.
6. Verfahren zur Herstellung eines 1-Phthalazonderivats der folgenden Formel (I)

(D

R₂OOC

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet,

R₂ eine Alkylgruppe bedeutet und

R, eine Gruppe der Formel

^R6

^R4

worin R^ und R,- gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten und Rg für ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe,

030007/0917

eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht;

oder eine Gruppe der Formel

N'

bedeutet, worin Ry für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe steht,

und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet , daß man eine "Verbindung der folgenden Formel

(II) R ooC

R¹.. ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Carboxylgruppe bedeutet und

R₂ die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der folgenden Formel (III)

NH₂NHR₃ (III)

worin R, die oben gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und, wenn das Reaktionsprodukt eine Verbindung der Formel (I) ist, worin R₁ eine Carboxylgruppe bedeutet, ein reaktives Säurederivat des Reaktionsproduktes reduziert.
7· Verfahren zur Herstellung eines 1-Phthalazonderivats der folgenden Formel (1-1)

030007/0917

(1-1)

R"^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet,

R₂ eine Alkylgruppe bedeutet und

R-z eine Gruppe der Formel

^R4

worin R^ und R,- gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten und Rg für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht; oder eine Gruppe der Formel

^R7

IM

bedeutet, worin R^ für ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkylgruppe steht,

und seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der folgenden Formel (II)¹

(H)

worin R"^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und Rp die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der folgenden. Formel (III)

NH₂NHR₃ (III)

030007/091 7

worin R, die oben gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, das entstehende Produkt mit einem Alkali behandelt und dann das Produkt mit einer Säure behandelt.
8. Antithrombotisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es enthält:

(1) ein 1-Phthalazonderivat der allgemeinen Formel (D

(D

R₁ ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet,

R₂ eine Alkylgruppe bedeutet und R, eine Gruppe der Formel

worin R^ und R,- gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten und Rg für ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom,eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe,eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht;
oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin R« für ein Wasser stoff atom oder eine niedrige Alkylgruppe steht,

030007/0917

oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und

(2) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
9. Verfahren zur Behandlung einer ihr.ombo ti sehen Krankheit, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Menschen oder einem nicht-menschlichen Säugetier, der bzw.das an einer thrombotischen Krankheit leidet, ein 1-Phthalazonderivat der folgenden allgemeinen Formel (I)

R₀OOC

R₁ ein Wasser stoff atom, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet,

R₂ eine Alkylgruppe bedeutet, und R₅ eine Gruppe der Formel

^R4

worin Rr und R₅ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten, und Rg für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht,
oder eine Gruppe der Formel

030007/0917

bedeutet, worin Ry für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe steht, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verabreicht.

030007/0917