CH624112A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Nicotinoylaminotriazin-Derivaten der allgemeinen Formel

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worin X' für Amino oder Phenyl steht, mit Nicotinsäure oder einem ihrer reaktiven Derivate umsetzt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinoylaminotriazin-Derivaten der allgemeinen Formel er

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worin X für Amino, Phenyl oder Nicotinoylamino und Y für Wasserstoff oder eine Nicotinoylgruppe stehen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

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worin X' für Amino oder Phenyl steht, mit Nicotinsäure oder einem ihrer reaktiven Derivate umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I weisen eine niedrige 25 Toxizität auf und besitzen ausserdem starke Anti-Geschwür-und harntreibende Eigenschaften. Sie sind deshalb sehr nützliche Arzneimittel. Nachstehend sind die Daten der pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen aufgeführt. Die Anti-Geschwür-Wirksamkeit wird anhand 30 des Inhibierungsgrades von Shay-Ratten-Geschwür bei einer Dosierung von 20 mg/kg i.p. gezeigt, und die harntreibende Wirksamkeit wird durch das Zunahmeverhältnis ausgedrückt.

Verbindungen X Y Geschwür- Harntreibende

Inhibie- Wirksamkeit/

rungsgrad Dosierung

II Amino H 97%

III Nicotinoylamino Nicotinoyl 93% 1.22/20 mg/kg i.p.

IV Phenyl H 46% 3.06/50 mg/kg i.p.

V Phenyl Nicotinoyl 36% —

VI Amino Nicotinoyl 91% ~

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ergibt z. B. die Reaktion von Melamin mit einem Nicotinsäureanhydrid Nicotinoylmelamin. Unter weiteren Nicotin-oylierungsmitteln, welche sich für die Herstellung der Verbindung der Formel I eignen können, sind verschiedene Arten von aktiven Derivaten von Nicotinsäure wie z. B. Säurechloride, Dichlorphosphorsäureanhydrid, Sulfon-säureanhydrid, Äthoxycarbonsäureanhydrid, Nitrophenyl-ester, Carbodiimid usw. Wird z. B. eine Verbindung der Formel I verwendet, worin X Alkyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, so kann das entsprechende Nicotinoyl-produkt erhalten werden.

Diese Methoden werden anschliessend durch die Beispiele im Detail beschrieben, welche lediglich der Illustration dienen, aber keinesfalls den Erfindungsgegenstand einschränken.

Beispiel 1

4,9 g Melamin und 17 g Nicotinsäureanhydrid werden unter Rühren in 300 ml Pyridin während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Pyridin unter Vakuum bis zur Trocknung verdampft, der Rückstand mit 3 %igem wässrigem Kaliumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, fraktioniert und aus Methanol umkristallisiert, wobei Mononicotinoylmelamin (VI) mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 270°C (Zersetzung) bei einer so Ausbeute von 0,15 g erhalten werden.

Beispiel 2

1,33 g Melamin und 10 g Nicotinsäureanhydrid werden ss gemischt, pulverisiert und dann bei 150°C während 20 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 300 ml Wasser zugegeben und gekocht, damit Lösliches entfernt wird. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei Trinicotinoylmelamin (III) mit einem Schmelzpunkt 60 von 276 bis 278°Cbei einer Ausbeute von 1,52 gerhalten werden.

Beispiel 3

1,3 g Melamin und 2,5 g Nicotinsäure werden in 80 ml 65 Pyridin gelöst, und dann werden 3,1 g Phosphorylchlorid tropfenweise unter Rühren zur Mischung gegeben. Nach weiterem Schütteln während 3 Stunden wird die Mischung der gleichen Behandlung wie in Beispiel 1 unterworfen.

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wobei 520 mg Trinicotinoylmelamin (III) und 130 mg Mononicotinoylmelamin (II) erhalten werden.

Beispiel 4

5,7 g Benzoguanamin und 4,0 g Nicotinsäure werden s in 300 ml Pyridin gelöst, und anschliessend werden der Mischung bei Raumtemperatur unter Schütteln 5,0 g Phos-phorylchlorid zugegeben. Nach weiterem Schütteln während 2 Stunden bei 60°C wird das Pyridin bis zur Trockne unter Vakuum verdampft und der Rest mit Wasser gewaschen, w fraktioniert und aus einer gemischten Lösung von Methanol und Dioxan umkristallisiert, worauf Mononicotinoylbenzo-guanamin (IV) (Schmelzpunkt 240 bis 242 °C; Ausbeute 2,8 g) und Dinicotinoylguanamin (V) (Schmelzpunkt 131 bis 133 ° C; Ausbeute 0,7 g) erhalten werden. 15

Beispiel 5

1,9 g Benzoguanamin und 3,6 g Nicotinsäurechlorid oder -hydrochlorid werden in 70 ml Pyridin gelöst und bei

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60 °C während 6 Stunden erwärmt, gefolgt von der gleichen Behandlung wie in Beispiel 4 beschrieben, wobei 0,17 g der Substanz (IV) und 1,2 g der Substanz (V) erhalten werden.

Beispiel 6

1,9 g Benzoguanamin und 2,6 g Nicotinsäure werden in 50 ml Pyridin gelöst, 2,2 g Chloräthylcarbonat zugegeben und unter Schütteln bei 60 °C während 3 Stunden erwärmt, gefolgt von der gleichen Behandlung wie in den vorangehenden Beispielen, wobei 1,3 g der Substanz (V) erhalten werden.

Beispiel 7

1,9 g Benzoguanamin und 2,6 g Nicotinsäure werden in 50 ml Pyridin gelöst, 2,5 g Methansulfonylchlorid zugegeben und bei 60 °C während 3 Stunden geschüttelt,

gefolgt von der gleichen Behandlung wie in den vorangehenden Beispielen, wobei 0,11 g der Substanz (IV) und 1,05 g der Substanz (V) erhalten werden.

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