DK141065B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af nikotinoylaminotriazinderivater. - Google Patents

Description

V p.ay (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141065 DANMARK (ευ intci.3 c 07 d 401/00 (21) Ansøgning nr. 1562/77 (22) Indleveret den 28· mar· 1977 1¾¾] (23) Ubedag 28. mar. 1977 ν' (44) Ansøgningen fremlagt og o fremlæggelsesskriftet offentliggjort den i · J®** * 1 you ->

DIREKTORATET FOR , J

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

29. mar. 1976, 5^9^9/76, JP

(71) NIPPON SHINYAKU CO. LTD., 14 Kisshoin Nishinosho Monguchicho, Min*8 ami-ku, Kyoto 601, JP. < (72) Opfinder: Hiromu Moral, 4-22 Asahigaoka-2-chome, Oteu 520, JP: Kat« suya Ohata, 39-62T Kowata Ogurayama, Uji 6II, JP: Kenjl Sempuku, 7-14 Senrioka Kami, Suita 565, JP·* Yoshiaki Aoyagi, Room 506, Kyoei Man« sions 32 Ichijoji Nishisuikancho, Sakyo'^ku, Kyoto 606, JP: Fusao Ueda, 272-16 Choshoji, Notogawacho, Shiga-ken 521-12, JP.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret ved Svend Schønnlng.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af nikotinoylaminotriazlnderi« vater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte nikotinoylaminotriazin-derivater med den almene formel

X

N-/ // /y“ \N=/ 1 I 'nh-y hvor X er en aminogruppe, en alkyl- eller cykloalkylgruppe med op til 6 kulstofatomer, en fenylgruppe eller en nikotlpoylaininogruppe og Y er et hydrogenatom eller en nikotinoylgruppe.

2 141065

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man nikotinoylerer en forbindelse med den almene formel

X

N

NH£"\ N VII

N~/ xnh2 hvor X har den ovenfor angivne betydning.

De omhandlede forbindelser med den almene formel I har en lav toxicitet og de har endvidere en kraftig antiulcerogen virkning og diuretisk virkning, således at disse forbindelser er ganske nyttige som lægemidler. I det følgende er resultater for disse forbindelsers farmakologiske virkninger vist. Den antiulcerogene virkning er vist ved ulcerogen-inhiberingsgraden bestemt på Shay-rotter ved en dosis på 20 mg/kg i.p. og den diuretiske virkning er udtrykt ved forøgelsesgraden.

Forbin- X Y Ulcer diuretisk delser inhiberings- virkning/dosis grad II amino H 97% III niko- niko- 93% 1.22/20 mg/kg i.p.

tinoyl- tinoyl amino IV fenyl H 46% 3.06/50 mg/kg i.p.

V fenyl niko- tinoyl 36% - VI amino niko- tinoyl 91%

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres efter forskellige udførelsesvarianter, hvoraf den mest typiske er direkte nikotinoylering af en forbindelse med den almene formel VII, fx melamin eller benzoguanamin. Således giver fx en omsætning af melamin med nikotinsyreanhydrid nikotinoylmelamin. Blandt andre nikotinoyleringsmidler der kan anvendes til dette formål er fx forskellige typer aktive derivater af nikotinsyre, såsom syreklorider, diklorfosforsyreanhydrid, sulfonsyreanhydrid, ætoxy-karboxylsyreanhydrid, nitrofenylester eller karbodiimid. Hvis der 3 141065 anvendes et materiale med den almene formel VII, hvor X er en al-kylgruppe eller en cykloalkylgruppe vindes det tilsvarende niko-tinoylprodukt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1 4,9 g melamin og 17 g nikotinsyreanhydrid koges under tilbagesvaling og omrøring i 300 ml pyridin i 3 timer. Efter afkøling afdampes pyridin til tørhed under vakuum og remanensen vaskes med 3%s vandigt kaliumkarbonat og derpå med vand hvorefter remanensen fraktioneres og omkrystalliseres fra metanol hvorved der vindes mononiko-tinoylmelamin (II) med smeltepunkt 252-254°C i et udbytte på 2,4 g samt dinikotinoylmelamin (VI) med smeltepunkt 265-270°C (sønderdeling) i et udbytte på 0,15 g.

Eksempel 2 1,33 g melamin og 10 g nikotinsyreanhydrid blandes og pulveriseres hvorpå der opvarmes til 150°C i 20 min. Efter afkøling sættes der 300 ml vand til blandingen og der koges til fjernelse af opløseligt stof, og remanensen omkrystalliseres fra metanol hvorved der vindes trinikotinoylmelamin (III) med smeltepunkt 276-278°C i et udbytte på 1,52 g.

Eksempel 3 1,3 g melamin og 2,5 g nikotinsyre opløses i 80 ml pyridin og derpå sættes der 3,1 g fosforylklorid dråbevis til blandingen under omrøring. Efter fortsat omrøring i 3 timer underkastes blandingen samme behandling som angivet i eksempel 1 hvorved der vindes 520 mg trinikotinoylmelamin (III) og 130 mg mononikotinoylmelamin (II).

141065 4

Eksempel 4 5,7 g benzoguanamin og 4,0 g nikotinsyre opløses i 300 ml pyridin og til blandingen sættes yderligere 5,0 g fosforylklorid ved stuetemperatur under omrøring. Efter fortsat omrøring ved 60°C i 2 timer afdampes pyridinen til tørhed under vakuum og remanensen vaskes med vand og fraktioneres og omkrystalliseres fra en blandet opløsning af metanol og dioxan hvorved der vindes mononikotinoylbenzo-guanamin (IV) med smeltepunkt 240-242°C i et udbytte på 2,8 g samt dinikotinoylbenzoguanamin (V) med smeltepunkt 131-133°C i et udbytte på 0,7 g.

Eksempel 5 1.9 g benzoguanamin og 3,6 g nikotinsyreklorid eller -hydroklorid opløses i 70 ml pyridin og opvarmes til 60°C i 6 timer efterfulgt af samme behandling som anvendt i eksempel 4 hvorved der vindes o,7 g af forbindelse IV og 1,2 g af forbindelse V.

Eksempel 6 1.9 g benzoguanamin og 2,6 g nikotinsyre opløses i 50 ml pyridin og der tilsættes yderligere 2,2 g klorætylkarbonat og efter opvarmning og omrøring af blandingen til 60°C i 3 timer underkastes den samme behandling som i de foregående eksempler hvorved der vindes 1,3 g af forbindelse V.

Eksempel 7 1.9 g benzoguanamin og 2,6 g nikotinsyre opløses i 50 ml pyridin og til blandingen sættes yderligere 2,5 g metansulfonylklorid og der omrøres ved 60°C i 3 timer efterfulgt af samme.behandling som i de foregående eksempler hvorved der vindes 0,11 g af forbindelse IV og 1,05 g af forbindelse V.