DE2716125A1 - 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2716125A1
DE2716125A1 DE19772716125 DE2716125A DE2716125A1 DE 2716125 A1 DE2716125 A1 DE 2716125A1 DE 19772716125 DE19772716125 DE 19772716125 DE 2716125 A DE2716125 A DE 2716125A DE 2716125 A1 DE2716125 A1 DE 2716125A1
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tert
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hydrogen atom
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Toshihiro Kobayakawa
Yoshiaki Tsuda
Hiroshi Yasuda
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Original Assignee
Welfide Corp
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Description

ANWÄLTE A. GRÜNECKER
CXPL-ING
H. KINKELDEY
DH ING
£ / I D I L 3 w
IJH-ING A«£ lCAtrrCHI
K. SCHUMANN
DR RER NAT QIPL-PMVS
P. H. JAKOB
CMPL -ING
G. BEZOLD
OR flER ΝΑΓ OtPL-CHSM
8 MÜNCHEN
MAXIMILIANSTRASSe
12. April 1977 P 11 529
YOSHITOHI PHAHMACEJTICAL INDUSTRIES, LTD.
ITo. 35, Hirano-n-acl'ii J-chome, Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka, J
3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Zubereitungen
Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle 3 > 5-Di-tert. -butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen der Formel
(CH2) -V-
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, in der
y -0-, -S- oder -N(R4)- bedeutet [worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl) oder
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TELEFON (ΟβΟ) Q22862 TELEX OÖ-2Ö38O TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIERSR
eine Aralkylgruppe (z.B. Benzyl, Me±hoxybenzyl oder Phenäthyl) steht],
1 2
jeder der Substituenten R und R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl) bedeutet,
R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder einer Gruppe der Formel
(CH5) 0-CHr
dm ei
bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet und
η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin Y -0- oder -N(R)- bedeutet (worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt).
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Um setzung einer Verbindung der Formel
Jv
(ID
// W -ι
mit einer Verbindung der Formel
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Q2_(CH2)-_U J-R2 du) j
1 2 in der einer der Substituenten Q und Q ein Halogenatom (z.B. Cl oder Br) oder eine reaktive Gruppe (z.B. Methylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy) bedeutet und der andere eine Gruppe -Y-M bedeutet (in der Y die zuvor gegebene Bedeutung' besitzt und M für ein Yfasserstoffatom oder ein Alkalimetall steht) und die anderen Symbole die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Hexan, Aceton oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während 1 Stunde bis zu mehreren Stunden durchgeführt.
Die Umsetzung wird bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydrid oder Triäthylamin durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und Citronensäure, überführt werden.
Beispiele von erfindungsgemäßen neuen 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen sind die folgenden:
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(1) 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxymethyl)-pyridin, Fp. 108 bis 109° C;
(2) 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylthio)-pyridin, Fp. 100 bis 1010C;
(3) N-(3,5-Di-ter-t.-"butyl-4-hydroxybenzyl)-N-me-thyl-2-(2-pyridyl)-äthylamin, Fp. 93 bis 940C; das entsprechende DihydroChlorid schmilzt bei 179 bis 1810C;
(4) 2-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxy)-äthyl]-pyridin, Fp. 85 bis 86°C;
(5) 4-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxy)-pyridin, Fp. 216 bis 218°C (Zers.);
(6) 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylaminomethyl)-pyridin-dihydrochlorid, Fp. 236 bis 238°C (Zers.);
(7) N-(4-Methoxybenzyl)-2-(315-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylamino) -pyridin-hydrochlorid, Fp. 103 bis 1040C;
(8) 3-(3 »5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylamino)-pyridinhydrochlorid, Fp. 207 bis 2080C;
(9) 2,6-bis-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxymethyl)-pyridin, Fp. 124 bis 1260C;
(10) 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthiomethyl)-pyridin, Fp. 137 bis 138°C;
(11) 3-(3,5-Di-tert.-but/l-4-hydroxyphenoxymethyl)-pyridin, Fp. 128 bis 130°C;
(12) 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyanilinomethyl)-pyridin Fp. 123 bis 125°C;
(13) 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxy)-pyridin, Fp. 181 bis 182°C;
(14) 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxy)-pyridin, Fp. 200 bis 2010C;
(15) 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxymethyl)-6-methylpyridin, Fp. 80 bis 820C;
(16) 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxymethyl)-pyridin, Fp. 137 bis 138°C;
(17) 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxymethyl)-6-hydroxymethylpyridin, Fp. 106 bis 108°C;
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(18) 4-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyanilinomethyl)-3-hydroxy-5-hydroxyniethyl-2-raethylpyridin-hydrochloridt Fp. 237 bis 238°C;
(19) 5-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxymethyl)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridin;
(20) 4- (3,5-Di-tert. -butyl-4-hydroxybenzylaminomethyl) -3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-inethylpyridin;
(21) 2-[3-(3,5-Di-tert .-butyl-4-hydroxybenzyloxy)-propyl ]-pyridin;
(22) 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxy)-propyl ]-pyridin;
(23) 4-(3»5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxymethyl)-pyridin;
(24) 3- (3,5-Di-tert. -butyl-4-hydroxybenzylthiomethyl) pyridin;
(25) 2,5-bis-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxyjnethyl)-pyridin.
Die Verbindungen der Formel(l) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen antiarterioskierotische, antihyperlipidämische, cerebralgefäßerweiternde und antithrombotische Aktivitäten und sind somit nützliche Arzneimittel für die Behandlung ischämischer Gefäßkrankheiten bei Lebewesen, wie AtheroSklerose, Herzinfarkt, Angina pectoris, cerabrale Infarktbildung, cerebrale Blutungen, Niereninfarkt, intermittierendes Hinken, vorübergehende Gehirnschäden oder Thrombose, was z.B. aus den folgenden Versuchsergebnissen hervorgeht.
(1) Prophylaktische Wirkung der Versuchs-Arteriosklerose
Die prophylaktische Wirkung bei der Versuchs-Arteriosklerose wird entsprechend dem modifizierten Verfahren von P.Constantinides, beschrieben in "Experimental Atherosclerosis", Seiten 49 bis 56 (Elsevier Publishing Company, 1965), bestimmt.
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Einer Gruppe von fünf männlichen Sprague-Dawley-Ratten verabreicht man 400 000 I.E./kg Körpergewicht/Tag Vitamin D2 über ein Magenrohr an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Die so induzierten Artarienläsionan werden makroskopisch auf einer Skala von 0 bis 4 folgendermaßen bewertet.
Skala Grad der ArterioSklerose
0 es werden keine Läsionen beobachtet
1 die Fläche der geringenLäsionen liegt unter 1/2
2 die Fläche der geringen Läsionen liegt über 1 /2 oder die Fläche der mäßigen Läsionen liegt unter 1/2
3 die Fläche der mäßigen Läsionen liegt über 1/2 oder die Fläche der starken Lotionen liegt unter 1/2
h dia Fläche der starkan Läsionen liegt über 1/2
Der Prozentgehalt an Verbesserung, der mit der Testverbindung erhalten wird, wird aus den mittleren Werten der Ergebnisse bereichnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
Dosis 10 Tabelle I Grad der ArterioSklerose 6 Verbesserung
Ver- bindung(mg/kg) 10 Grad der Arteriosklerose
10 Kontroll- Behandelte U 82
(D 50 STUT)Oe GruDOe 33
(*> 1,7 0,3 87
(5) 3,7 2,5 21
(6) 0,8 0,1
3,3 2,6
Die Verbindungen (1), (4), (5) und (6) sind die zuvor erwähnten entsprechenden Verbindungen.
(2) Antihyperlipidämische Wirkung
(i) Triton-Hyperlipidämie bei männlichen Mäusen
Unmittelbar nach der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindung an eine Gruppe von zehn dd-Stämmen männlicher Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g werden
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-ψ-
300 mg/kg Triton WR-1339 intravenös verabreicht. 18 h nach der Triton-Verabreichung wird der Serum-Cholesteringehalt entsprechend einem Standardverfahrsn unter Verwendung einer Autoanalysiervorrichtung (Technicon Inc.) bestimmt und mit der einer Kontrollgruppe verglichen, die auf gleiche Weiss behandelt wurde. Dann wird dar Prozentgehalt an Erniedrigung des Serum-Cholesteringehalts berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II Prozentgehalt Erniedrigung des Serum-Cholesteringehalts
Verbindung Dosis (ng/kg) % Erniedrigung (#) (1) 100 17
Die Verbindung (1) ist die oben erwähnte Verbindung (1).
(ii) Männliche Ratten mit normalem Serumlipid
Einer Gruppe von sechs männlichen Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht von 180 bis 230 g wird die Testverbindung oral über ein Magenrohr an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Serum-Cholesterin- und -Triglycerid-Gehalte werden entsprechend einem Standardverfahren unter Verwendung einer Autoanalysiervorrichtung (Technicon Inc.) gemessen. Die Gehalte bei der Kontrollgruppe werden als 100# angenommen und der Prozentgehalt Erniedrigung der Gehalte bei der Testgruppe wird berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III Prozentgehalt Erniedrigung der Gehalte an Serum-Cholesterin und Triglycerid
Verbindung Dosis (mg/kg) % Erniedrigung (%)
(1) 100
(3) 100
(5) 100
(6) 100
Die Verbindungen (1), (3), (5) und (6) sind die oben erwähnten entsprechenden Verbindungen.
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Cholesterin Triglvcerid
6 30
1 26
22 16
17 61
ψ*
(3) Einfluß auf die erhöhte Gehirndurchblutung
Die örtliche Gehirndurchblutung wird entsprechend dem Warme-Clearance-Verfahren, das in "Brain and Nerve", Band 20, Selten 709 bis 713 (1968), beschrieben wird, bestimmt.
Unter künstlicher Beatmung werden Kaninchen durch intravenöse Verabreichung von 10 mg/kg Gallamiη immobilisiert. Der Kopf der Kaninchen wird in ein stereotaxisches Instrument gegeben. Für die Messung der reagionalen Gehirndurchblutung wird ein Element mit doppelten Nadeln (Shin-ei Co., Ltd., AWN-501) in einem 90° Winkel in die retikuläre Formation mit den Koordinaten eingesetzt: 7 mm hinten, 3 am von der Mittellinie, links oder rechts, -2 mm von der Grundlinie, entsprechend Kartenangaben von Sawyer, beschrieben in "Journal of Comparative Neurology", Band 110, Seite 801ff (1954). Die regionale Gehirndurchblutung wird gemessen und unter Verwendung eines Blutströmungsmeters (Shin-ei Co.,Ltd., CTE-202) und eines Polygraphen (Nihon Kohden Kogyo Co., Ltd., RM-150) aufgezeichnet.
Die Testverbindurg ,ird in destilliertem Wasser gelöst und in die Zinke Oberschenkelvene des Kaninchens in einem Volumen von 0,5 ml/kg injiziert.
Als Index der cerebralen Durchblutungszunahme
wird/<3yuV χ T , worin Δ /uV die maximale Änderung der Wärmeclearance und T (see) die Dauer der Einwirkung bei einem Gehalt von 1/2 χ Δ/uV bedeuten, berechnet. Das Wirkungsverhältnis voder Testverbindung wird graphisch unter Vervendung von Papaverin-hydrochlorid als Standardverbindung dargestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
709843/0861 ORIGINAL INSPECTED
Tabelle IV Steigerung der Gehirndurchblutung Verbindung Potenzvarhältnis
Papaverin HCl 1
(3) 2
(6) 6
Die Verbindungen (3) und (6) sind die entsprechenden, oben erwähnten Verbindungen.
(4) Einfluß auf die durch Collagen induzierte Plättchsn-Aggregation
Einer Gruppe von fünf männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die 300 bis 350 g wiegan, verabreicht man oral 0,5 ml/100 g Körpergswicht einer Suspension der Testverbindung in einem Träger (Wasser, das 0,5% Methylcellulose enthält) während 5 Tagen.
Eine Stunde nach der letzten Verabreichung werden die Ratten unter Anästhesie mit Äther am Abdomen operiert. Aus der Abdomenaorta werden citratbehandelte Blutplättchen mit einer Injektionsvorrichtung, die mit Silikon behandelt wurde, entnommen. Die Proben werden 3 min bei 1700 U/min zentrifugiert. Zu 1,0 ml so erhaltenem, plättchenreicheaa Plasma gibt man 0,01 ml (0,01 mg/ml) Collagen-Suspension und 0,004 ml einer 0,25 M Calciumchloridlösung.
Die Intensität der collageninduzierten Aggregation wird unter Verwendung eines Plättchenaggregationsmeters entsprechend dem Verfahren von G.V.R. Born, das in "Journal of Physiology", Band 162, Seiten 67P-68P (1962), beschrieben ist, bestimmt. Die Intensität wird als Zelt angegeben, die erforderlich ist, bis die Aggregation nach Zugabe von Collagen beginnt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengefaßt .
709843/0861
Tab3lle V Einfluß auf die collageninduzierte Plättchen-Aggregation
Verbindung Dosis (rag/kg) Verzögerungszeit (min)
(5) 100 2,60 + 0,5O+
Vergleich - 1,39+0,09
Die Verbindung (5) ist die oben erwähnte Verbindung. Signifikante Unterschiede aus dem Vergleich werden folgendermaßen ausgedruckt: +p <0,05.
Aufgrund der verschiedenen Tests einschließlich der oben erwähnten können die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sicher bei der Behandlung ischämischer Gefäßkrankheiten bei Lebewesen verwendet werden, entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit einem geeigneten und üblichen Träger, wie einem Bindemittel (z.B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), einem Verdünnungsmittel (z.B. Lactose, Saccharose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), einem Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid), einem Desintegrationsmittel (z.B. Kartoffelstärke) oder einem Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulf at), ohne daß den Patienten Nachteile entstehen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Irgendwelchen geeigneten Dosen vorliegen, wie z.B. als Pulver, Granulate, Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung.
Im folgenden werden einige Beispiele für Zubereitungen gegeben.
Zubereitungsbeispiel (a)
100 ng-Tabletten werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
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Erfindungsgemäße Verbindung 100 mg Lactose 50
Stärke 23
Methylcellulose 1
Talk 5
Magnesiumstearat 1
180 mg
Die Tabletten können in an sich bekannter Weise mit Zucker beschichtet werden.
Zubereitungsbeispiel (b)
100 mg Kapseln werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Erfindungsgemäße Verbindung 100 mg
Lactose 30
Stärke 18
Methylcellulose 1
Magnesiumstearat 1
150 mg
Zubereitungsbeispiel (c)
5096 Pulver werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Erfindungsgemäße Verbindung 50%
Lactose 49#
Methylcellulose 1#
100Ji
Die tägliche Dosis für erwachsene Menschen, die Ischämische Gefäßkrankheiten haben, liegt normalerweise im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 2000 mg bei der oralen Verabreichung, als Einzeldosis oder als mehrfache Dosiseinheiten, sie kann Jedoch variieren, abhängig von dem Alter, dem Körpergewicht
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und/oder der Stärke des zu behandelnden Zustande wie auch von dem Ansprechen auf die Medikamentverabreichung.
Die Erfindtang betrifft somit 3»5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridin-Verbindungen, die als Arzneimittel für die Behandlung ischämischer Gefäßkrankheiten bei Lebewesen und Insbesondere Säugetieren geeignet sind und die die Formel
-)--Y— (CH_)
c. m 2 η
C(CH
besitzen, in der
Y -0-, -S- oder -N(R4)- bedeutet (worin R4 für ein Wasserstoff a torn, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe steht),
1 2 jeder der Substituenten R und R ein Wasserstoff -
atom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R^ ein Wasserstoffa^om, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet und
η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Zu einem Gemisch, das erhalten wird, indem man 2 g einer 50#igen Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl zu 50 ml getrocknetem Benzol gibt, gibt man tropfenweise eine Lösung aus 4,4 g 3-Hydroxymethylpyridin in 50 ml Benzol unter Rühren hinzu. Das gesamte Gemisch wird 1 h bei 70 bis 80°C gerührt und dann abgekühlt. Zu dem entstehenden Gemisch gibt man tropfenweise eine Lösung aus 10 g 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylbromid in 100 ml Benzol unter Kühlen. Das Gemisch wird 1 h am Rückfluß erhitzt und dann wird Wasser zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; man erhält 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxymethyl)-pyridin, Fp. 108 bis 109°C.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 10 g 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylbromid und 2,5 g 2-Mercaptopyridin in 150 ml Aceton wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Abdestillation des Acetone wird ein öl erhalten, das mit Hexan gewaschen wird. Wäßriges Äthanol wird zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; nan erhält 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylthio)-pyridin, Fp. 100 bis 101°C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung aus 5,0 g N-Methyl-2-(2-pyridyl)-äthylamin in 50 ml wasserfreiem Aceton gibt man 6,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat. Zu dem Gemisch gibt man 100 ml Acetonlösung, die 10 g 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylbromid enthält, bei Zimmertemperatur hinzu. Das gesamte Gemisch wird
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30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Gemisch konzentriert und Wasser wird zugefügt. Das entstehende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird au3 Isopropylalkohol kristallisiert; man erhält N-(3,5-Di-tert.-toutyl-4-hydroxybenzyl) -N-methyl-2- (2-pyridyl) -äthylamin in Form farbloser, sandartiger Kristalle, Fp. 93 bis 94°C. 3,4 g Kristalle werden mit Chlorwasserstoffsäure in Äthanol behandelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält N-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)-N-methyl-2-(2-pyridyl)-Sthylamin-dihydrochlorid in Form farbloser, sandartiger Kristalle, Fp. 179 bis 1810C.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    [ 1. 3,5-Di-tert. -butyl-4-hydroxyphenylpyridin-Verbin-
    dung der Formel
    Y-(CH2)
    oder ihre pharmazeutisch annehmlDaren Säureadditionssalze, in der
    Y -O-, -S- oder N(R*)- bedeutet (worin R^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe steht),
    1 2 jeder der Substituenten R und R ein Wasserstoff-
    atom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R* ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    HO-C λ>—(CH-)
    \ / 2 α
    C(CH3)3
    bedeutet,
    m O oder 1 bedeutet und
    η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y -O- oder -N(R )- bedeutet, worin R die in Anspruch gegebene Bedeutung besitzt.
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    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3. 3- (3,5-Di-tert. -butyl-4-hydroxybenzyloxymet iiyl) pyridin.
  4. 4. N-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)-N-methyl-2-(2-pyridyl)-äthylamin.
  5. 5. 2- [2- (3,5-Di-tert. -butyl-4-hydroxybenzyloxy) -äthyl ]-pyridin.
  6. 6. 4- (3,5-Di-tert. -butyl-4-hydroxybenzyloxy ) -pyridin.
  7. 7. 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylaminomethyl)-pyridin.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 3»5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridin-Verbindungen der Formel
    )-Y-(CHJn
    in der
    Y -0-, -S- oder -N(R4)- bedeutet (worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder eine Aralkylgruppe steht),
    1 2
    jeder der Substituenten R und R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    J O CH5-
    d. χα 2.
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    bedeutet,
    m O oder 1 bedeutet und
    η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel
    O-V 7—(CHj
    Zn
    Zn
    mit einer Verbindung der Formel
    umsetzt, in der
    1 2 eine· der Substituenten Q und Q ein Halogenatom
    oder eine reaktive Gruppe bed^u ,et und der andere eine Gruppe der Formel -Y-M bedautet (worin Y die oben gegebene Bedeutung besitzt und H ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet) und die anderen Symbole die oben gegebenen Definitionen besitzen.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die Verbindung in einer Menge vorhanden ist, die für die Behandlung ischämischer Gefäßkrankheiten bei Lebewesen wirksam ist.
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