JPS62181254A - １，４−ジヒドロビリジン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血圧降下作用およびＩＩＩ′Ｌ管拡張作用、
鎮痙作用を有し、降圧剤および血管拡張剤、特に冠およ
び脳血管拡張剤として有用な公知の化合物である１、４
−ジヒドロビリノン誘導体を簡便に、かつ高収率で製造
する方法ＶＣ関するものでちる、（従来の技術） １．４−ジヒドロビリノン誘導体は、すてに棟々の方法
によって合成されている。例えば、次の方法が知られて
いる。

＋１１２−（３’−二トロベンジリデン）アセト酢酸メ
−ＩＩ−／しとアンモニアおよびアイニトロ［？＆　（
Ｎ　−ヘンシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルと
を反応させる方法（特公昭５５−４５０７５号）。

（式中、Ｒは酸素原子で中断されることもあるアルキル
基、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ４は同一または異ってア
ルキル基を表わす。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体と、一般式 （式中　Ｈ？はアルキル基、アリール基ま友はアラルキ
ル基、Ｒ８はアルキル基、Ａ２は直鎖または分枝状アル
キレン基を表わす。） で示されるアミノアルフールと反応させ、ついで、所望
により酸性加水分解させることを特徴とする子、酸素原
子で中＃ｉされることもあるアルキル基を意味する。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体の製法（特
公昭５９−５０７０４号）。

（発明が解決しようとする問題点） 前記１１１の方法では、反応生成物が混合物として得ら
れるため、シリカゲルクロマトのような煩雑な分離操作
を必要とし、収率も低い。また、（２１の方法では、エ
ステル交換反応時の前述の１．４−ジヒドロピリジン環
の分解を防止する之めに、エトキシメチルクロライドを
用いて、１．４−ジヒドロピリジン環を保護した後、エ
ステル交換反応を実施し、保護基を脱離させている。、
１．４−ジヒドロピリジン環の分解防止には効果がある
かもしれないが、保７４）＆の導入、脱離の２工程は、
直接加水分解できる技術と比較すると煩雑である。

さらに、保護されていない１．４−ジヒドロピリジン誘
導体のカルボン酸残基と、分子内にアミノ基金布するア
ルフールを脱水縮合してエステル結合を生成させる技術
は知られていなかった。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記の問題点を解決するため鋭意検討を
加えた結果、従来技術の欠点を克服し、１ｍ易で費用の
かからない１．４−ジヒドロピリジン類の新規な製造法
を完成するに至った。

で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体と、次式（
ＩＩＩ） で示されるアミノアルコール誘導体とを脱水、縮合させ
ることを特徴とする次式ＣＩ） で示される１、４−ジヒドロピリジン類の製法である。

本発明の式（１１）で示される１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は、次式（ＩＶ） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体を含水有機
溶媒中、アルカリ性媒体を用いて加水分解することによ
り得られる。

これをさらに具体的に述べると、上記の式（ＩＶ）で示
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体は、公知の方法
、例えば、米国特許第３，４８５，８４７号の方法によ
って合成することができる。これを加水分解するに当っ
て使用する含水有機溶媒の水の含量は、式（ＩＶ）で示
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体に対して０．５
〜１０当量、さらに好ましくは２．０〜４．０当量であ
り、水の使用量が少ないと、反応が進行せず、ま友、多
すぎると、１．４−ジヒドロピリジン環の分解などの副
反応により収率が著しく低下する。反応は、熱時に極性
溶媒、例えば、アセトニトリル、エタノール、ＤＭＳＯ
。

ＤＭＦなどと共に有利に行われる。アルカリ媒体として
は、ＮａＯＨ，ＫＯＨなどが用いられ、式（ｌｖ）で示
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体に対して１．０
〜１．５当量の範囲が望ましい。反応で生成した式（旧
で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体は、抽出な
どの連常の精製操作によって、容易に分離、取得するこ
とができる。

本発明の製造目的物である式（Ｉ）で示される化合物は
、上記の式（ＩＩ）で示される１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンエタノール
をＢＰ、エーテル錯体と共に、室温から１０００、さら
に好ましくは５０〜ａｏｃの温度で数時間反応を行うこ
とにより、容易に得ることができる。その際、溶媒とし
ては、クロロホルム、ジクロルエタン、ＴＨＦ＠、の溶
媒を用い、ＢＦ、エーテル錯体の添加吐け、式（ＩＦ）
で示される１、４〜ジヒドロピリジン誘導体１モルに対
して２．０〜１０．０モル、さらに好ましくは２．０〜
５．０モルである。さらに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノエタノールは、式（ＩＩ）で示される１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体１モルに対して１へ２モル、さら
に好ましくは１．２〜１．５モル用いられる。

得られる式（Ｉ）で示される化合物は、遊離のアミンと
しても単離することができるし、必要であれば、塩酸な
どの添加により、アミン塩としても単離できる。ここで
得られたアミン塩は、メタノール、アセトンあるいはジ
オキサン等の溶媒から再結晶することにより、高純度の
ものを得ることもできる。

（発明の効果） 本発明によれば、高収率、高選択率で反応が進行し、分
離、精製も容易であり、高純度の目的物を与える。

（実施例） 以下、実施例により本発明を説明するが、これによって
限定されるものではない。

参考例 ２．６−シメチルー４−　＋　３’−二トロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン酸モ
ノメチルエステル６６．４　ｍｇ　（０，２ｍｍｏｌ　
）とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール３６．
５ｍｙ　Ｉ　０．２２　ｍｍｏｌ　）’を無水ＴＨＦ５
７！に溶ｊ’／Ｌ　Ｌ、Ｄ　ＣＣ８２，５ｒｎｑ　（０
，４ｍ＋ｎｏｌ　）を加え、室温で５時間反応を行った
。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、２．６−シメチルー４＜　ｓ？−ニトロフェニル）
−１，４−）ヒドロビリジン−３，５−ジカルボンメチ
ル（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル）の生成率
は１０．２％であった。

高速液体クロマトグラフィー；日本ウォータース社製 検　出　器；Ｕｖ２５４ｎｍ カ　ラ　ム；日本つォータース社製マイクロホンダバッ
クＣ１８ 溶離条件；５％ＡｃＯＨ水：メタノール＝３０　：　７
０　（Ｖ／Ｖ） 実施例 ２．６−シメチルー４−　（５’−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメ
チルエステル１．０３８９　（３ｍｍｏｌ　）をＤＭＳ
Ｏ１００７に溶解し、０．２　Ｎ−ＮａＯＨ２０ｍｌを
加え、８０Ｃで６時間反応を行つ九。反応液を冷却後、
水１００　ｍｌ、クロロホルム１００ｒｎｔを〃ａえ分
液する。水１−を濃塩酸で酸性とする。クロロポルム各
１００−を用いて３回抽出する。クロロホルム層を水洗
、乾燥後、減圧濃縮すれば、油状物９８２　ｔｎｑを得
る。これを少量のアセトンに熱時溶解し、冷却すれば、
２．６−シメチルー４−　（３’−二トロフェニル）−
１＋４−ジヒドロピリジン＝３．５−ジカルボン酸モノ
メチルエステル８２０ηを淡黄色結晶として得る。

このようにして得られ友２．６−ジメテルー４−（６′
−二トロフェニル）−１，４−シヒト＊　ヒＩＪ　シン
−５，５−ジカルボン酸モノメチルエステル６６．４　
ｍＱ　ｌ　０．２　ｍｍｏｌ　）とＮ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノエタノール３６．５　ｔｎｑ　（０，２２
ｍｍｏｌ　）をジクロルエタン５ｎ＃ｔに溶解したｉ、
ＢＦ、エーテル錯体０．０３−を加え、溶媒還流下６時
間反応を行つ友。反応混液を減圧濃縮し、残留、吻に氷
水２０−と０塩酸を加え酸性とする。この溶液をクロロ
ホルム各５０−を用いて３回抽出する。クロロホルムｌ
Δを水容５０−を用いて５回抽出し、抽出液を合せて水
酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とする。クロロホル
ム各５０−を用いて２回抽出し、抽出液を合せ、水洗、
乾燥後、減圧′ａ縮して得られた残留物を少量のアセト
ンに溶解し、アルコール性塩酸を加えて酸性にすると、
２．６−シメチルー４−　（５’−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン酸メチ
ル（Ｎ　−ベンジル−Ｎ−メチル）塩酸塩８８．６ｍＱ
を得る。

融　点；１２６−１２８ｔＺ’

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体と、次式（
   III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるアミノアルコール誘導体とを脱水、縮合させ
   ることを特徴とする次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される３，４−ジヒドロピリジン類の製法。
2. （２）脱水縮合反応を不活性溶媒中でＢＦ＿３エーテル
   錯体を用いて行なう特許請求の範囲第１項記載の製法。
3. （３）ＢＦ＿３エーテル錯体の添加量がアミノアルコー
   ル誘導体１モルに対して２〜５モルである特許請求の範
   囲第２項記載の製法。