JPS6253511B2

JPS6253511B2 -

Info

Publication number: JPS6253511B2
Application number: JP13702680A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Toshihiro Hamakawa; Kazuo Ogawa; Yoshuki Muranaka; Sadao Hashimoto
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-09-30
Filing date: 1980-09-30
Publication date: 1987-11-10
Also published as: JPS5759854A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なスルホネート誘導体及びその製
造方法に関する。本発明に係るスルホネート誘導
体は一般式 R₁SO₃CH₂CO（CH₂）_nR₂ （）〔式中、R₁は置換基を有し若しくは有しないフエ
ニル基（置換基としては低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシ基、、カルボキシル基又
はハロゲン原子）、R₂は炭素数３〜６の環状アル
キル基、炭素数２〜５の環状アルキルエーテル
基、炭素数２〜５の環状アルケニルエーテル基、
又は置換基として低級アルキル基を有し若しくは
有しないフエニル基、ｍは０〜３の整数を示す〕
で表わされる。上記一般式（）で表わされる化合物のR₁、
R₂におけるフエニル基の置換基である低級アル
キル基としては、炭素数１〜５のアルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル基を、R₁の置換基の低級アルコキシ基として
は、炭素数１〜５のアルコキシ基、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシ等を、ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭
素、沃素を挙げることができる。R₂における炭
素数３〜６の環状アルキル基の例としては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等を、環状アルキルエーテル基の例
としては、テトラハイドロフラニル、テトラハイ
ドロピラニル等を、環状アルケニルエーテルの例
としては、２・３ジヒドロフラニル、２・５ジヒ
ドロフラニル、フラニル、３・４ジヒドロ−2H
−ピラニル、３・６ジヒドロ−2H−ピラニル、
2Hピラニル、4Hピラニル、ピラニル等を挙げる
ことができる。本発明の上記化合物は新規化合物であつて、エ
ステラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作
用を有しており、抗脂血症剤、抗炎症剤および免
疫調節剤として有用な化合物である。本発明の一般式（）で示される化合物は例え
ば次に示す方法、即ち一般式 N₂CHCO（CH₂）_nR₂ （）〔式中、ｍ及びR₂は前記に同じ〕で示される化合
物と一般式 R₁SO₃H・YH₂O （）〔式中、R₁は前記と同一、Ｙは０〜２の整数を示
す〕で表わされるスルホン酸化合物を反応させる
方法によつて製造される。本発明における上記の反応は通常溶媒中で行わ
れ、溶媒としては反応に関与しないものである限
り特に限定されず、一般にジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトニトリル、クロロホ
ルム、ジクロルメタン等の非プロトン性溶媒、石
油エーテル、リグロイン等が好適に用いられる。
化合物（）とスルホン酸化合物（）の使用割
合は適宜選択すれば良いが、一般に化合物（）
に対し、スルホン酸化合物（）を等モル以上使
用するのが有利である。又反応温度は一般に約−
10〜60℃で、好ましくは約０℃〜室温程度におい
て有利に進行する。原料として用いられる化合物
（）は公知化合物又は一部新規化合物であるが
酸塩化物（）と、ジアゾメタンから次のような
公知の反応を経て製造することができる。〔式中、R₂及びｍは前記と同一〕酸塩化物（）とジアゾメタンとの反応は通常
溶媒中において行われる。溶媒としては化合物
（）と化合物（）の反応に使用できる前記溶
媒を用いることができる。酸塩化物（）とジア
ゾメタンとの使用割合は一般に酸塩化物（）に
対してジアゾメタンを約２倍モル以上使用するの
が有利である。又反応温度は約−10℃〜室温程度
において有利に進行する。以上の反応により化合
物（）が生成し、これはクロマトグラフイー、
再結晶等の通常の分離手段により単離可能である
が多くの場合は単離せずに次の反応に用いること
ができる。上記の方法により新規化合物（）が生成し、
これは通常の分離手段、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶、減圧蒸留等により単離可能で
ある。次に本発明を具体的に説明する為、参考例及び
実施例を、又ジアゾメチルケトンの代表的なもの
を表１に、本発明化合物の物理的性質を表２にそ
れぞれ示す。参考例Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア10ｇより常法
により100mlのジアゾメタンエーテル溶液（ジア
ゾメタンとして2.8ｇ含有）を調製する。氷冷
下、ジアゾメタンエーテル溶液にシクロプロピル
カルボニルクロライド1.6ｇを滴下し、滴下後30
分撹拌の後、反応液中の過剰なジアゾメタンを室
温下、窒素気流を通じて除く。エーテル溶液を減
圧下蒸留し、淡黄色油状のシクロプロピルジアゾ
メチルケトン（化合物Ａ）を定量的に得た。 MS（M⁺） 110 Ｎ−NHR（CDCl₃） δ（ppm） 5.35s（1H）；2.35〜1.95m（1H）、1.25〜
0.80m（4H）また同様の操作により表１中の化合物Ｂ〜Ｉを
合成した。実施例１１−ジアゾ−４−シクロヘキシル−２−ブタノ
ン1.8ｇをエーテル50mlに溶解し、室温下ベンゼ
ンスルホン酸モノハイドレート2.1ｇを除々に加
え、窒素の発生がなくなるまで撹拌する。反応
後、エーテル層は水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、減圧下で蒸留し、得られた油状物
をエタノール−水より再結晶し、m.p.46〜47℃
の２−オキソ−４−シクロヘキシル−ブチル−ベ
ンゼンスルホネート（化合物２）を2.0ｇ得た
（収率64.5％）。 MS（M⁺） 310 Ｈ−NHR（CDCl₃） δ（ppm） 8.10〜7.40m（5H）、4.50s（2H）、2.44t
（2H）、1.95〜0.70m（13H）元素分析（C₁₆H₂₂SO₄として）ＣＨ計算値（％） 61.90 7.14 実測値（％） 61.74 7.29 実施例２実施例１と同様の操作により化合物１、３〜９
を合成した。実施例３１−ジアゾ−３−シクロペンチル−アセトン
1.52ｇをエーテル50mlに溶解し、室温下、ｐ−エ
トキシベンゼンスルホン酸2.4ｇを徐々に加え、
以下実施例１と同様の操作により、m.p.36〜36.5
℃の２−オキソ−３−シクロペンチルプロピル−
ｐ−エトキシベンゼンスルホネート（化合物10）
を2.3ｇ得た（収率70.5％）。 MS（M⁺） 326 Ｈ−NMR（CDCl₃） δ（ppm） 7.85d（2H）、6.98d（2H）、4.4s（2H）、4.08q
（2H）、2.47d（2H）、2.30〜0.85m（12H）元素分析（C₁₆H₂₂SO₅として）ＣＨ計算値（％） 58.88 6.79 実測値（％） 58.61 7.17 実施例４実施例３と同様の操作により、化合物11〜17を
合成した。実施例５４−テトラハイドロピラニル−ジアゾメチルケ
トン1.54ｇをテトラハイドロフラン50mlに溶解
し、室温下、ベンゼンスルホン酸モノハイドレー
ト2.1ｇを徐々に加え、窒素の発生がなくなるま
で撹拌する。反応後減圧下で溶媒を留去し、残液
にエーテル100mlを加え抽出し、エーテル層は水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下で蒸留し、得られた油状物を石油エーテルより
再結晶を行い、m.p.54〜55℃の２−オキソ−２
−（４−テトラハイドロピラニル）−エチル−ベン
ゼンスルホネート（化合物18）を1.7ｇ得た（収
率59.9％）。 MS（M⁺） 284 Ｈ−NMR（CDCl₃） δ（ppm） 8.20〜7.45m（5H）、4.62s（2H）、4.20〜3.80m
（2H）、3.55〜3.20m（2H）、3.00〜2.60m
（1H）、1.85〜1.45m（4H）元素分析（C₁₃H₁₆SO₅として）ＣＨ計算値（％） 51.99 5.37 実測値（％） 51.66 5.51 実施例６実施例５と同様の操作により化合物19〜32を合
成した。表１及び表２中MSはマススペクトルを示し、
Ｈ−NMRは重水素置換クロロホルム中で測定し
たδ（ppm）値を示す。

【表】

【表】次に本発明化合物（）のエステラーゼ阻害作
用およびキモトリプシン阻害作用の試験結果につ
いて説明する。１エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に基質としてメチルブチレート10μモル50％
エタノール溶液を加え、さらにこれに表２の本
発明化合物の50％エタノール溶液を加えた後、
ただちに酵素液として、精製したラツト肝臓マ
イクロゾーム画分エステラーゼ溶液（37℃、１
時間にて９μモルのメチルブチレートを水解す
るように調整する）を加え、37℃にて60分間反
応を行つた。反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体
に第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nｍ）し、残存するメチルブチレート含量
を定量した。本発明化合物の各種濃度（３点以
上）におけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロ
ツトし、その濃度の対数を横軸にプロツトして
得られた直線より50％阻害濃度（IC₅₀）を求め
た。２キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツ
トを加え、さらに表２の本発明化合物の50％エ
タノール溶液を加えた後37℃にて20分間反応を
行つた。反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−
Ｌ−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μ
モル加えて、37℃にて30分間反応を行つた。反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻
害活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定
量した。キモトリプシン阻害率（％）は下式に
より算出した。阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル水
解量Ｂ：本発明化合物の添加反応系のエステル水解
量以上の方法による本発明化合物のエステラー
ゼに対する50％阻害濃度（IC₅₀）およびキモト
リプシン阻害率を表３に示す。表３より明らかなように本発明化合物は優れ
たエステラーゼ阻害作用およびキモトリプシン
阻害作用を有し、抗高脂血症剤、抗炎症剤、免
疫調節剤として有用である。

【表】３抗脂血症効果試験７週令、体重200〜220ｇのウイスター系雄性
ラツトを一群５匹として試験に用いる。本発明化合物100mgを５mlのオリーブ油に溶
解して試験に用いる。本発明化合物を含むオリ
ーブ油を５ml／Kg相当にてラツトにゾンデを用
いて経口投与し、２時間後エーテル麻酔下にて
下行大静脈よりヘパリンを含む注射筒にて全血
６mlを採取する。得られた血液を５℃、3000r.
p.mで遠心分離し、血漿を得る。得られた血漿のトリグリセライド含量を、和
光純薬社製のトリグリセライド測定キツト（ト
リグリセライド−Ｂテストワコー）を用いて測
定する。対照群にはオリーブ油のみを同様に投
与する。正常群には何らの処置も行わない。之
等両群とも本発明化合物処置群と同様、血漿中
のトリグリセライド含量を測定する。本発明化合物の高脂血症抑制率を次式により
算出する。抑制率（％）＝Ａ−Ｃ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：対照群トリグリセライド含量Ｂ：正常群トリグリセライド含量Ｃ：本発明化合物処理群トリグリセライド含量得られた結果を下記表４に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 R₁SO₃CH₂CO（CH₂）_nR₂ 〔式中、R₁は置換基を有し若しくは有しないフエ
ニル基（置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基又
はハロゲン原子）、R₂は炭素数３〜６の環状アル
キル基、炭素数２〜５の環状アルキルエーテル
基、炭素数２〜５の環状アルケニルエーテル基、
又は置換基として低級アルキル基を有し若しくは
有しないフエニル基、ｍは０〜３の整数を示す〕
で表わされるスルホネート誘導体。２一般式 N₂CHCO（CH₂）_nR₂ （式中、R₂は炭素数３〜６の環状アルキル基、炭
素数２〜５の環状アルキルエーテル基、炭素数２
〜５の環状アルケニルエーテル基、又は置換基と
して低級アルキル基を有し若しくは有しないフエ
ニル基、ｍは０〜３の整数を示す）で表わされる
化合物と一般式 R₁SO₃H・YH₂O 〔式中、R₁は置換基を有し若しくは有しないフエ
ニル基（置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基又
はハロゲン原子）、Ｙは０〜２の整数を示す〕で
表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式 R₁SO₃CH₂CO（CH₂）_nR₂ 〔式中、R₁、R₂、ｍは前記と同一の意味を有す
る〕で表わされるスルホネート誘導体の製造方
法。