CN114805159A - 一种帕立骨化醇的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及帕立骨化醇合成技术领域，且公开了一种帕立骨化醇的合成工艺，以维生素D3为起始原料制备得到中间产物Sa‑12，以维生素D2为起始原料制备得到中间产物Sb‑3；中间产物Sa‑12与中间产物Sb‑3通过wittig反应得到中间产物Sc‑1；由中间产物Sc‑1制备得到中间产物Sc‑3；以(‑)‑甲基‑D‑BATA‑羟基异丁酸脂为原料制备得到中间产物Sd‑4；中间产物Sc‑3与中间产物Sd‑4通过wittig反应得到中间产物Se‑1，中间产物Se‑1经过脱羟基保护，得到目标产物帕立骨化醇，帕立骨化醇的结构经1HNMR，13CNMR和MS表征之后得到了一条新的合成帕立骨化醇的路线。
Description
技术领域
本发明涉及帕立骨化醇合成技术领域，具体为一种帕立骨化醇的合成工艺。
背景技术
活性维生素D类似物帕立骨化醇能够选择性降低慢性肾病患者血浆甲状旁腺激素水平，而极少引起高钙血症，关于帕立骨化醇的合成已经有许多报道，其中全合成方法，由来源于维生素D2、奎宁酸和2-甲基-3-羟基丙酸甲酯的三个合成子汇聚合成得到帕立骨化醇，由于全合成方法需要分别合成A环和C/D环合成子，合成路线长，产率低，不利于大量生产。以容易获得的维生素D2为前体进行结构修饰的方法缩短了合成路线，因此更具有实际生产意义。
本发明提供一种以维生素D2和维生素D3为前体进行结构修饰的帕立骨化醇的合成工艺。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供一种帕立骨化醇的合成工艺，其以维生素D2和维生素D3为前体进行结构修饰的来合成帕立骨化醇。
（二）技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种帕立骨化醇的合成工艺，包括以下步骤：
步骤S1，以维生素D3为起始原料制备得到中间产物Sa-12；
步骤S2，以维生素D2为起始原料制备得到中间产物Sb-3；
步骤S3，中间产物Sa-12与中间产物Sb-3通过wittig反应得到中间产物Sc-1；
步骤S4，由中间产物Sc-1制备得到中间产物Sc-3；
步骤S5，以(-)-甲基-D-BATA-羟基异丁酸脂为原料制备得到中间产物Sd-4；
步骤S6，中间产物Sc-3与中间产物Sd-4通过wittig反应得到中间产物Se-1；
步骤S7，中间产物Se-1经过脱羟基保护，得到目标产物帕立骨化醇。
优选的，所述步骤S1中，中间产物Sa-12由中间产物Sa-1、中间产物Sa-2、中间产物Sa-3、中间产物Sa-4、中间产物Sa-5、中间产物Sa-6、中间产物Sa-7、中间产物Sa-8、中间产物Sa-9、中间产物Sa-10、中间产物Sa-11依次合成得到。
优选的，所述步骤S2中，中间产物Sb-3由中间产物Sb-1、中间产物Sb-2依次合成得到。
优选的，所述步骤S4中，中间产物Sc-3由中间产物Sc-1、中间产物Sc-2依次合成得到。
优选的，所述步骤S5，中间产物Sd-4由中间产物Sd-1、中间产物Sd-2、中间产物Sd-3依次合成得到。
（三）有益的技术效果
与现有技术相比，本发明具备以下有益的技术效果：
本发明：以维生素D3为起始原料制备得到中间产物Sa-12，以维生素D2为起始原料制备得到中间产物Sb-3；
中间产物Sa-12与中间产物Sb-3通过wittig反应得到中间产物Sc-1；
由中间产物Sc-1制备得到中间产物Sc-3；
以(-)-甲基-D-BATA-羟基异丁酸脂为原料制备得到中间产物Sd-4；
中间产物Sc-3与中间产物Sd-4通过wittig反应得到中间产物Se-1，中间产物Se-1经过脱羟基保护，得到目标产物帕立骨化醇，帕立骨化醇的结构经1HNMR，13CNMR和MS表征之后得到了一条新的合成帕立骨化醇的路线。
附图说明
图1为中间产物Sa-1的结构式；
图2为中间产物Sa-2的结构式；
图3为中间产物Sa-3的结构式；
图4为中间产物Sa-4的结构式；
图5为中间产物Sa-5的结构式；
图6为中间产物Sa-6的结构式；
图7为中间产物Sa-7的结构式；
图8为中间产物Sa-8的结构式；
图9为中间产物Sa-9的结构式；
图10为中间产物Sa-10的结构式；
图11为中间产物Sa-11的结构式；
图12为中间产物Sa-12的结构式；
图13为中间产物Sb-1的结构式；
图14为中间产物Sb-2的结构式；
图15为中间产物Sb-3的结构式；
图16为中间产物Sc-1的结构式；
图17为中间产物Sc-2的结构式；
图18为中间产物Sc-3的结构式；
图19为中间产物Sd-1的结构式；
图20为中间产物Sd-2的结构式；
图21为中间产物Sd-3的结构式；
图22为中间产物Sd-4的结构式；
图23为中间产物Se-1的结构式；
图24为帕立骨化醇的结构式；
其中，R1、R2为叔丁基二甲基硅氧烷，R3、R5为OTs，R4为OAc。
具体实施方式
一种帕立骨化醇的合成工艺，包括以下步骤：
步骤S1，中间产物Sa-1的合成：
向1.35g维生素D3在CH2Cl2中的搅拌溶液中，加入0.48g咪唑，将获得的溶液，冷却到0℃，缓慢加入滴加0.6gTBSCI的CH2Cl2溶液，保持内部温度在8℃，加入过程获得悬浮液，室温下进行反应，TLC监测，重结晶得到中间产物Sa-1；
步骤S2，中间产物Sa-2的合成：
将1.35g叔丁基过氧化氢(70%t-BuOOH的水溶液)，吡啶加入到充分搅拌的0.15gSeO2在CH2Cl2中的悬浮液中，室温下搅拌，使叔丁基过氧化氢和二氧化硒充分结合，形成络合物，然后将溶液冷却到内部温度5℃，然后滴加0.85g中间产物Sa-1的CH2Cl2溶液，在5℃下进行反应2h，TLC监测反应，得到中间产物Sa-2；
步骤S3，中间产物Sa-3的合成：
向0.8g中间产物Sa-2在CH2Cl2中的搅拌溶液中，加入0.3g咪唑，将获得的溶液，冷却到0℃，缓慢加入滴加0.18gTBSCI的CH2Cl2溶液，保持内部温度在6℃，加入过程获得悬浮液，室温下进行反应，TLC监测，重结晶得到中间产物Sa-3；
步骤S4，中间产物Sa-4的合成：
将0.4g中间产物Sa-3和0.1mL吡啶溶于100mLCH2Cl2，溶液用低温反应浴槽冷却到-75℃，然后通O3，TLC监测，反应完全之后，溶液通氮气1h，加入0.1gNaBH4和EtOH，其中内部温度上升到-32℃，TLC 监测，反应完全后，经后处理得到中间产物Sa-4；
步骤S5，中间产物Sa-5的合成:
将0.3g中间产物Sa-4和0.1mL吡啶在THF中的搅拌溶液冷却到5℃，缓慢加入0.15gMs2O的THF溶液，内部温度保持7℃，反应混合物在25℃搅拌24h，TLC 监测，应完成后，将浆料过滤，滤液逐滴加入冷却至0℃且在Et2O中的0.1gLiAIH4混合物中，加入过程中，内部温度保持10℃，在5℃搅拌，TLC监测，得到中间产物Sa-5；
步骤S6，中间产物Sa-6的合成：
在100mL的三口瓶中加入0.25g中间产物Sa-5，0.05gNaHCO3，30mL二氯甲烷，5mL无水乙醇，将混合物冷却至-70℃，通入O3至出现深蓝色，停止通O3，通空气至溶液为无色，转移到20mL反应瓶中，加入0.2gNaBH4，升温至0℃搅拌3h，得到中间产物Sa-6;
步骤S7，中间产物Sa-7的合成：
将0.015g二甲基亚砜DMSO溶于20mLCH2Cl2中，冷却到-78℃，逐滴加入0.015g草酰氯，保持内部温度低于-65℃，搅拌内部温度控制在-75℃，加入吡啶，滴加0.2g中间产物Sa-6的CH2Cl2溶液，保持内部温度低于-65℃，混合物搅拌30min，在低于-50℃滴加Et3N，反应混合物搅拌TLC监测，经后处理得到中间产物Sa-7；
步骤S8，中间产物Sa-8的合成：
在100mL三口圆底烧瓶中加入0.48gTMSEA 和50ml四氢呋喃，氩气保护下降温到-70°C；在另一个100mL的三口瓶中加入新蒸的0.36g二异丙胺30mLTHF，冷却到5°C，滴加1.5mL浓度2.5M的正丁基锂，撤去冰水浴，室温下搅拌20min得到LDA溶液；
将LDA溶液在氩气保护下滴加到上述TMSEA溶液中，保持体系内温在-70°C，30min加完，在此温度下搅拌2h；
将0.18g中间产物Sa-7溶解在30mLTHF的溶液在20min内滴加到上述反应液中，调整温度在-70°C反应2h，经后处理，得到中间产物Sa-8；
步骤S9，中间产物Sa-9的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入0.2g中间产物Sa-8和6ml无水甲苯，搅拌溶解，氩气保护下冷却到-70°C，20min内缓慢滴加入1.5mL浓度1.5M的DIBAL-H溶液，加完后撤去冷浴，自然升到室温，搅拌3h，TLC显示反应完全，得到中间产物Sa-9；
步骤S10，中间产物Sa-10的合成：
将0.18g中间产物Sa-9溶于20mL吡啶，搅拌下，将反应液冷却到内部温度-15°C，加入0.3gTsCI，加入过程，内温降至-19°C，然后14°C下，反应12h，TLC检测，反应完全后经后处理，得到中间产物Sa-10；
步骤S11，中间产物Sa-11的合成：
在25°C下，向0.15g中间产物Sa-10在THF的搅拌溶液中，加入无水0.1gLil，得到悬浮液，回流加热2h，TLC检测，反应完全后，经后处理得到中间产物Sa-11；
步骤S12，中间产物Sa-12的合成：
在25°C下，将0.12g中间产物Sa-11的MeCN溶液，加入到0.10gPPh3在MeCN中的搅拌悬浮液中，反应混合物回流加热30h，HPLC监测，反应完全后，蒸去乙腈，用乙醚洗，得到中间产物Sa-12；
步骤S13，中间产物Sb-1的合成：
在100mL的三口瓶中加入0.5gVitaminD2，0.1gNaHCO3，30mL二氯甲烷，5mL无水乙醇，将混合物冷却至-70℃，通入O3至出现深蓝色，停止通O3，通空气至溶液为无色，转移到20mL反应瓶中，加入0.4gNaBH4，升温至0℃搅拌3h，得到中间产物Sb-1;
步骤S14，中间产物Sb-2的合成：
将0.4g中间产物Sb-1和0.1mL吡啶Py的CH2Cl2溶液冷却至0℃，然后逐滴加入0.1g乙酰氯，混合物在7℃搅拌，TLC检测，反应完全后，经后处理得到中间产物Sb-2；
步骤S15，中间产物Sb-3的合成
将0.04g二甲基亚砜DMSO溶于20mLCH2Cl2中，冷却到-78℃，逐滴加入0.04g草酰氯，保持内部温度低于-65℃，搅拌内部温度控制在-75℃，加入吡啶，滴加0.35g中间产物Sb-2的CH2Cl2溶液，保持内部温度低于-65℃，混合物搅拌30min，在低于-50℃滴加Et3N，反应混合物搅拌TLC监测，经后处理得到中间产物Sb-3；
步骤S16，中间产物Sc-1的合成：
在Ar气氛下，将0.12gMeLi加入到0.2g中间产物Sb-3在Et2O中的浆料，混合物在室温下搅拌1h，然后冷却到-25℃，加入EA，然后逐滴加入0.1g中间产物Sa-12的Et2O溶液，反应混合物在温度范围-25°C下搅拌，TLC监测，反应完全后，经后处理，得到中间产物Sc-1；
步骤S17，中间产物Sc-2的合成：
将0.8g中间产物Sc-1和0.1mL吡啶在THF中的搅拌溶液冷却到5℃，缓慢加入0.4gMs2O的THF溶液，内部温度保持7℃，反应混合物在25℃搅拌24h，TLC 监测，应完成后，将浆料过滤，滤液逐滴加入冷却至0℃且在Et2O中的0.2gLiAIH4混合物中，加入过程中，内部温度保持10℃，在5℃搅拌，TLC监测，得到中间产物Sc-2；
步骤S18，中间产物Sc-3的合成
将0.05g二甲基亚砜DMSO溶于50mLCH2Cl2中，冷却到-78℃，逐滴加入0.05g草酰氯，保持内部温度低于-75℃，搅拌内部温度控制在-75℃，加入吡啶，滴加0.6g中间产物Sc-2的CH2Cl2溶液，保持内部温度低于-75℃，混合物搅拌30min，在低于-50℃滴加Et3N，处理得到中间产物Sc-3；
步骤S19，中间产物Sd-1的合成：
将10mL浓度3M的MeMgBr的Et2O溶液冰浴冷却至0℃，然后0.5g滴加(-)-甲基-D-BATA-羟基异丁酸脂的Et2O溶液，内部温度保持低于20℃，滴毕，得到中间产物Sd-1；
步骤S20，中间产物Sd-2的合成:
将0.4g中间产物Sd-1溶于20mL吡啶，搅拌下，将反应液冷却到内部温度-15°C，加入0.7gTsCI，加入过程，内温降至-19°C，在14°C下，反应12h，TLC检测，反应完全后经后处理，得到中间产物Sd-2;
步骤S21，中间产物Sd-3的合成:
在25°C下，向0.3g中间产物Sd-2在THF的搅拌溶液中，加入无水0.2gLil，得到悬浮液，回流加热2h，TLC检测，反应完全后，经后处理得到中间产物Sd-3；
步骤S22，中间产物Sd-4的合成:
在25°C下，将0.25g中间产物Sd-3的MeCN溶液，加入到0.2gPPh3在MeCN中的搅拌悬浮液中，反应混合物回流加热30h，HPLC监测，反应完全后，蒸去乙腈，用乙醚洗，得到中间产物Sd-4；
步骤S23，中间产物Se-1的合成：
在Ar气氛下，将0.4gMeLi加入到0.5g中间产物Sc-3在Et2O中的浆料，混合物在室温下搅拌1h，然后冷却到-25℃，加入EA，然后逐滴加入0.35g中间产物Sd-4的Et2O溶液，反应混合物在温度范围-25°C下搅拌，TLC监测，反应完全后，经后处理，得到中间产物Se-1；
步骤S24，目标产物帕立骨化醇的合成：
在10mL单口瓶中加入0.5g中间产物Se-1，10mLTHF和2g四丁基氟化铵三水合物，氩气保护下升温到70°C油浴回流16h，TLC显示反应完全，加入1mL水，浓缩，加入乙酸乙酯分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得目标产物帕立骨化醇；
采用Waters Q-Tof micro质谱仪测试，其结果为：质谱(ESI+，m/z)测得基峰429[M+Na+]，855[2M+Na+]；
1H-NMR的测试数据为：1H-NMR(400MHz,δ):0.59(3H,s),1.01(6H,m),1.11(3H,s),1.23(3H,s),1.35(1H,m),1.40(3H,m),1.67-1.83(8H,m),1.92-2.00(3H,m),2.19-2.27(2H,m),2.48(1H,m),2.70(1H,m),2,83(1H,m),4.01(1H,m),4.12(1H,m),5.15(1H,dd),5.30(1H,dd),5.81(1H,d),6.32(1H,d);
13C-NMR的测试数据为：12.1,16.5,21.5,21.2,22.0,25.2,26.5,26.7,27.7,28.9,34.1,37.3,40.0,42.0,42.7,44.6,45.6,56.2,60.2,67.0,72.2,115.0,123.1,128.2,131.1,138.2,142.5。
Claims (5)
1.一种帕立骨化醇的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，以维生素D3为起始原料制备得到中间产物Sa-12；
步骤S2，以维生素D2为起始原料制备得到中间产物Sb-3；
步骤S3，中间产物Sa-12与中间产物Sb-3通过wittig反应得到中间产物Sc-1；
步骤S4，由中间产物Sc-1制备得到中间产物Sc-3；
步骤S5，以(-)-甲基-D-BATA-羟基异丁酸脂为原料制备得到中间产物Sd-4；
步骤S6，中间产物Sc-3与中间产物Sd-4通过wittig反应得到中间产物Se-1；
步骤S7，中间产物Se-1经过脱羟基保护，得到目标产物帕立骨化醇。
2.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的合成工艺，其特征在于，所述步骤S1中，中间产物Sa-12由中间产物Sa-1、中间产物Sa-2、中间产物Sa-3、中间产物Sa-4、中间产物Sa-5、中间产物Sa-6、中间产物Sa-7、中间产物Sa-8、中间产物Sa-9、中间产物Sa-10、中间产物Sa-11依次合成得到。
3.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的合成工艺，其特征在于，所述步骤S2中，中间产物Sb-3由中间产物Sb-1、中间产物Sb-2依次合成得到。
4.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的合成工艺，其特征在于，所述步骤S4中，中间产物Sc-3由中间产物Sc-1、中间产物Sc-2依次合成得到。
5.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的合成工艺，其特征在于，所述步骤S5，中间产物Sd-4由中间产物Sd-1、中间产物Sd-2、中间产物Sd-3依次合成得到。
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| CN107540588A (zh) * | 2016-06-24 | 2018-01-05 | 江苏神龙药业有限公司 | 帕立骨化醇的制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
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| 胡代花 等: "维生素D2类似物的合成及生物活性研究进展", 《化学通报》, pages 715 - 724 * |
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