CH655098A5

CH655098A5 - Sulfonatderivate, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische mittel, dieselben enthaltend.

Info

Publication number: CH655098A5
Application number: CH599/81A
Authority: CH
Inventors: Setsuro Fujii; Toshihiro Hamakawa; Kazuo Ogawa; Yoshiyuki Muranaka; Sadao Hashimoto
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-01-31
Filing date: 1981-01-29
Publication date: 1986-03-27
Also published as: US4489091A; AU527933B2; AU6667781A; ES499527A0; FR2475041B1; DE3103144A1; GB2068371B; DE3103144C2; FR2475041A1; US4411911A; GB2068371A; CA1167046A; ES8201964A1; NL8100494A; NL185343C

Description

Diese Erfindung betrifft neue Sulfonatderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die ge-30 nannten Verbindungen enthaltend.

Die neuen Sulfonatderivate gemäss der vorliegenden Erfindung werden dargestellt durch die Formel (I):

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) 35

R!S03CH2C0(CH2)nR2

(I)

N2CHCO(CH2)„R2

(II)

umgesetzt wird mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel (III) 40

R!S03HmH20

(III),

in der Rt, R2 und n wie oben definiert sind und in der m für 0, 1 oder 2 steht. 45

7. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonatderivates der Formel (I)

R] S03CH2C0(CH2)nR2 (I),

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV)

50

XCH2CO(CH2)nR2

(IV)

55

umgesetzt wird mit einem Metallsalz einer Sulfonsäure der Formel (V)

RJS03H

(V),

60

in der Rb R2 und n wie oben definiert sind und in der X für Halogen steht.

8. Verfahren gemäss Patentanspruch 7, in dem das Metallsalz ein Na-, K-, Mg-, Fe-, Pb-, Cu- oder Ag-Salz ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonatderivates der 65 Formel (Ia)

R, S03CH2C0(CH2)n0H

(Ia),

In der Formel stehen Rj für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Aralkyl, Cycloalkyl oder Aryl, substituiert oder nicht mit Alkyl von 1 bis 12 C-Ato-men, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Acetamino, Nitro oder Äthylendioxymethyl, R2 für Alkyl mit 1 bis 15 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 15 C-Atomen, Halogen, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Acyloxy, Carbobenzoxyamino, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, cyclischer Alkyläther mit 2 bis 5 C-Atomen, cyclischer Alkenyläther mit 2 bis 5 C-Atomen oder Aryl, substituiert oder nicht mit Niederalkyl und n für 0 oder einer ganzen Zahl von

1 bis 6.

Beispiele der Gruppen, die in Formel (I) durch Rj umfasst werden sind: Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl; Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen wie Äthoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxypropyl oder Methoxy-butyl; Aralkyl mit 7 bis 10 C-Atomen wie Benzyl, Phenäthyl oder Phenylpropyl, wobei Benzyl und Phenäthyl substituiert sein können mit Äthyl oder ähnlichen; Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclooctyl und Arylgruppen wie Phenyl und Naphthyl, die beispielsweise substituiert sein können mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen wie Methyl, Propyl, Hexyl, Decyl oder Dodecyl, mitNiederalk-oxygruppen von 1 bis 6 C-Atomen wie Methoxy, Äthoxy und Hexyloxy und mit Halogen, nämlich Fluor, Chlor, Brom und Jod zusätzlich zu den oben beschriebenen.

Beispiele für die durch R2 in Formel (I) umfassten Gruppen sind: Alkyl mit 1 bis 15 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl oder Pentadecyl; Alkenyl mit

2 bis 15 C-Atomen wie Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, De-cenyl oder Tetradecenyl; Halogen, nämlich Fluor, Chlor, Brom und Jod; Niederalkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen wie Methoxy oder Äthoxy, Niederalkoxycarbonylgruppen mit 2

bis 6 C-Atomen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, But-oxycarbonyl oder Pentyloxycarbonyl; Acyloxy mit 2 bis 6 C-Atomen wie Acetyloxy, Propanoyloxy, Butyryloxy oder Va-leryloxy; Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, nämlich Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; cyclische Alkyläther wie Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl; cyclische Alkenyläther wie 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydro-furanyl, Furanyl, 3,4-Dihydro-2H-pyranyl, 3,6-Dihydro-2-H-pyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl; und Aryl wie Phenyl und Naphthyl, die beispielsweise substituiert sein können mit Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen. R2 steht auch für die weiteren im Patentanspruch spezifizierten Reste wie beispielsweise Hydroxyl.

Die neuen, erfindungsgemässen Verbindungen zeigen In-hibierungsaktivitäten gegenüber Esterase und Chymotrypsin; sie sind deshalb wirkungsvoll, beispielsweise als antilipämi-sche, als antiinflammatorische und als immunitätskontrollie-rende Mittel.

Die Verbindungen der Formel (I) können durch die folgenden Verfahren erhalten werden:

R2(CH2)nCOCl CHaN2> R2(CH2)nCOCHN2

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(II)

Verfahren A

Eine Verbindung der Formel (II)

N2CHCO(CH2)nR2

(II),

in der R2 und n wie im Patentanspruch 1 definiert sind, wird mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel (III)

R,S03HmH20

(HI),

in der R] wie oben definiert ist und in der m 0,1 oder 2 ist, umgesetzt.

Verfahren B

Eine Verbindung der Formel (IV)

XCH2CO(CH2)nR2

In den obigen Formeln sind R2 und n gleich definiert, wie im vorangehenden Patentanspruch (I).

Die Reaktion des Säurechlorids mit dem Diazomethan wird normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele solcher Lösungsmittel sind diejenigen, die schon für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (II) und io den Verbindungen der Formel (III) angegeben sind. Das Säurechlorid und das Diazomethan werden vorteilhafterweise im Molverhältnis von mindestens 2 Molen Diazomethan auf ein Mol Säurechlorid eingesetzt. Die Reaktion verläuft genügend rasch bei Temperaturen zwischen ungefähr —10 °C bis i5 Raumtemperatur. Die Verbindung der Formel (II), die durch die genannte Reaktion erhalten wird, kann durch bekannte Trennmethoden isoliert werden. Beispiele solcher Methoden sind Rekristallisation oder Chromatographie. Die Verbindung der Formel (II) kann jedoch schon nach der Umsetzung 2o aus dem Säurechlorid in der erhaltenen Mischung ohne vorhergehende Isolation eingesetzt werden.

Die Reaktion gemäss Verfahren B wird in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind all diejenigen, die die Reaktion nicht 2s beeinflussen und daran nicht teilnehmen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol und ähnliche niedere Alkohole, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di-methylformamid und ähnliche, polare Lösungsmittel. Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) werden bevorzugter-30 weise in äquimolaren Mengen eingesetzt. Die Reaktion verläuft genügend rasch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.

Verbindungen der Formel (IV) für das Verfahren B sind zum Teil bekannt und zum Teil neu. Sie können beispiels-35 weise durch die folgende Umsetzung erhalten werden:

(IV),

R2(CH2)nCOCH2Cl

M-I

* R2(CH2)nCOCH2I

(IV)

in der X Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist und in der R2 und n wie oben definiert sind, wird mit einem Metallsalz einer Sul-fonsäure der Formel (V)

R1SO3H

(V),

in der Rj wie oben definiert ist, umgesetzt. Beispiele der genannten Metallsalze sind Na-, K-, Mg-, Fe-, Pb-, Cu- und Ag-Salze.

Die Umsetzung gemäss dem Verfahren A wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel ist insofern nicht kritisch, als es an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für Lösungsmittel, die in der genannten Umsetzung eingesetzt werden können, sind: Dimethyläther, Di-äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Äther, Acetanitril, Chloroform, Dichlormethan und ähnliche nicht-protonische Lösungsmittel, Petroläther, Ligroin usw.

Die Verbindung der Formel (II) und die Sulfonsäurever-bindungen der Formel (III) werden normalerweise und bevorzugterweise im Verhältnis von mindestens einem Mol der Verbindung der Formel (III) auf ein Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt. Die Reaktion verläuft genügend rasch bei Temperaturen zwischen —10 und ungefähr +60 °C, bevorzugte Reaktionstemperaturen sind diejenigen zwischen 0 °C und Raumtemperatur. Verbindungen der Formel (II), die in der oben genannten Umsetzung eingesetzt werden können, und die zum Teil bekannt und zum Teil neu sind, können aus den entsprechenden Säurechloriden und Diazomethan mittels der folgenden, bekannten Reaktion erhalten werden:

In der obigen Reaktionsdarstellung steht R2 für die glei-40 chen Substituenten wie im Patentanspruch 1 und M für ein Alkalimetall. Die obige Reaktion wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Lösungsmittel, • die in der genannten Reaktion eingesetzt werden können, sind all diejenigen, die nicht an der Reaktion teilnehmen oder sie 45 irgendwie sonst beeinflussen. Beispiele dafür sind Methanol, Äthanol oder ähnliche niedere Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche, polare Lösungsmittel, aber auch Aceton usw. Die Verbindungen in der obigen Reaktion werden vorteilhafterweise in äquimolaren Mengen eingesetzt. Die Reso aktion wird normalerweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ungefähr 60 °C. Die erhaltene Verbindung der Formel (IV) wird als Ausgangsverbindung in einem der erfindungsgemäs-55 sen Verfahren eingesetzt. Sie kann sowohl aus dem oben erhaltenen Reaktionsgemisch isoliert werden wie auch im gleichen Gemisch gleich weiter umgesetzt werden.

Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) aus den Verfahren A und B können mittels üb-60 licher Methoden isoliert werden. Beispiele für solche Methoden sind Kolonnenchromatographie, Rekristallisation und Vakuumdestillation. Unter den erfindungsgemäss erhaltenen Sulfonatderivaten können diejenigen, in denen R2 für Acyloxy steht, falls gewünscht weiter umgesetzt werden. Mittels 65 Hydrolisierung der Verbindungen, z.B. in Anwesenheit eines Säurekatalysators, werden die entsprechenden Verbindungen mit R2 Hydroxyl erhalten. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Alle diejenigen Lö

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sungsmittel, die nicht an der Reaktion teilnehmen oder diese nicht sonstwie ungünstig beeinflussen, sind möglich. Günstige Lösungsmittel sind wasserhaltige Alkohole, wie Methanol, Äthanol usw. Die für die Hydrolyse wichtigen Säurekatalysatoren sind all diejenigen Verbindungen, die normalerweise als deacylierende Agentien wirken, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure und Chromwasserstoffsäure. Die Reaktion verläuft genügend schnell bei Temperaturen zwischen —10 und + 50 °C, bevorzugte Temperaturen liegen zwischen 0 °C und ungefähr Raumtemperatur.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch gemäss dem folgenden Prozess erhalten werden:

R2(CH2)nCOCH2OH + RjSOzCl

Base

(I)

VIII

VII

In den obigen Formeln haben Rb R2 und n die im Patentanspruch 1 definierten Bedeutungen, mit der Massnahme,

dass R2 nie Hdroxyl ist. Die Reaktion zwischen dem Ketoal-kohol der Formel (VIII) und dem Sulfonylchlorid der Formel (VII) wird normalerweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines dehydrochlorierenden Mittels ausgeführt. Die einzige Bedingung, die an das Lösungsmittel gestellt wird, ist, dass es nicht an der Reaktion teilnimmt oder diese sonst irgendwie negativ beeinflusst. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan und Difluormethan. Beispiele für dehydrochlorierende Mittel sind Pyridin, Tri-äthylamin, Metallalkoholate, DBU (1,8-Diazobicyclo(5,4,0)-7-undecen und ähnliche Basen. Der Ketoalkohol und das Sulfonylchlorid werden bevorzugterweise in äquimolaren Mengen eingesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -10 und + 50 °C ausgeführt; bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur.

Wie oben schon angegeben, zeigen die erfindungsgemäs-sen Sulfatderivate inhibierende Aktivitäten gegenüber Esterasen und Chymotrypsin. Sie stellen deshalb wirksame Komponenten in Präparaten dar, wie antilipämische Mittel, antiinflammatorische Mittel, immunitätskontrollierende Mittel usw.

Antilipämische Mittel die erfmdungsgemässe Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, werden beispielsweise weiter unten im Vergleich zu den heute üblichen Präparaten beschrieben.

Die Hyperlipämie oder Hyperlipoproteinämie kann bekanntlich zu verschiedenen Krankheiten von erwachsenen Menschen führen, wie Arteriosklerosis, Cardio- und nephro-vascularen Krankheiten, Diabetes usw.

Die zur Behandlung solcher Zustände benötigten Präparate müssen einen hohen Sicherheitsgrad aufweisen, da sie während sehr langer Zeit eingenommen werden müssen. Es sind nun aber Daten veröffentlicht worden, welche auf verschiedene Nebeneffekte von den bis anhin eingesetzten Wirkstoffen wie Nikotinsäure, Nikotinsäurederivate, Dextransul-fate, Clofibrat und dessen Derivate, hinweisen. Nikotinsäure und deren Derivate beispielsweise zeigen die folgenden Nebeneffekte: Pruritis, Cutan-Vasodilatation, gastrointestinale Schwierigkeiten, Abnormitäten der Leberfunktionen und Glucoseintoleranz. Ein Grund für die genannten Nebeneffekte kann der sein, dass das Mittel in einer hohen Menge von mindestens 3 g/Tag verabreicht werden muss.

Clofibrat ist das heute am weitesten verbreitete Mittel zur Behandlung von Hyperlipämie. Kürzlich ist nun berichtet worden, dass das Mittel karzinogene Aktivitäten aufweist und somit ernstzunehmende Nebenwirkungen zeigt. Die entsprechenden immunologischen Untersuchungen an Tieren dauern noch an. Die letzten Resultate darüber sind noch nicht veröffentlicht. Daher kommt es, dass Clofibrat klinisch in verringerten Mengen in verschiedenen Staaten immer noch verabreicht wird. Neben der karzinogenen Aktivität bewirkt Clofibrat eine erhöhte Abgabe von Sterol. Dies hängt wiederum gemäss anderen Veröffentlichungen mit einer erhöhten 5 Wahrscheinlichkeit zur Bildung von Gallensteinen zusammen. Auch diese Wirkung muss als negative Nebenerscheinung gewertet werden.

Die antilipämischen Mittel, welche Wirkstoffe gemäss dieser Erfindung enthalten, sind viel wirksamer als Nikotin-lo säure, Derivate davon, Dextransulfat, Clofibrat und Derivate davon und weisen zudem eine sehr niedere Toxizität auf. Sie müssen daher als sehr sicher bezeichnet werden.

Die Sulfonatverbindungen gemäss dieser Erfindung können in allen verschiedenen pharmazeutischen Präparaten ent-15 halten sein. Beispiele für solche Präparate für die verschiedensten Verabreichungen sind Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver und Flüssigkeiten für orale Verabreichung und Suppo-sitorien für nicht orale Verabreichungen.

Beispiele für Excipientien zur Herstellung der oben ge-2o nannten Tabletten, Kapseln, Granulaten und Pulver sind Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat oder Gummi arabicum. Für die gleichen Präparate sind die folgenden Bindemittel nützlich: 25 Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Äthylcellulose, Gummi arabicum, Schellac und Saccharose. Als Glasiermittel eignen sich Magnesiumstearat und Talk. Die Präparate können die üblichen Färbmittel und Desintegratoren enthalten. Auch die Überziehung der Tablette kann mittels üblicher Verfahren 30 und bekannten Mitteln geschehen.

Die genannten Präparate können, wie gesagt, auch in flüssiger Form vorliegen und zwar normalerweise in wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Syrupen, Elixieren usw. Diese Präparate werden mittels üblicher Methoden herge-35 stellt.

Beispiele für nützliche Materialien für die Herstellung von Suppositorien sind Kakaobutter, Polyäthylenglycol, Lanolin, Fettsäuretriglyceride, Witepsol® (Dynamit Nobel AG, BRD), usw.

40 Die Dosierung der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann nicht genau spezifiziert werden. Sie variert gemäss den Symptomen, dem Körpergewicht, dem Alter des Patienten usw. Normalerweise werden 50 bis ungefähr 1500 mg Wirkstoff pro Tag und erwachsenen Patient verabreicht. Der Wirkstoff « kann in einer Portion oder in zwei bis vier Teilportionen verabreicht werden. Die Einheitsdosierung kann dementsprechend vorzugsweise 10 bis ungefähr 1500 mg Wirkstoff enthalten.

Im folgenden werden Beispiele betreffend die Herstellung 50 der erfindungsgemässen Verbindungen, betreffend entsprechender pharmazeutischer Präparate und betreffend Untersuchungen des antilipämischen Effektes der Verbindungen gegeben. Es folgen dann Untersuchungsresultate der verschiedenen Toxizitätsteste betreffend die erfindungsgemässen Ver-55 bindungen.

Beispiel 1

Aus 10 g N-Methyl-N-nitroharnstoff werden 100 ml einer Ätherlösung hergestellt, die 2,8 g Diazomethan enthält. Die 60 Diazomethanlösung wird tropfenweise und unter Kühlung mit 1,7 g n-Butyrylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend Minuten lang gerührt. Nun wird, bei Raumtemperatur, Stickstoff durch die Reaktionsmischung geblasen, um überschüssiges Diazomethan daraus zu entfer-65 nen. Die ätherische Lösung wird dann unter Vakuum destilliert und der Rückstand mittels Kolonnenchromatographie gereinigt. Die Kolonne wird mit Silikagel gefüllt; entwickelt wird mit Chloroform. Erhalten werden so 1,75 g des leicht

5

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gelben, öligen l-Diazo-2-pentanon, was einer Ausbeute von 97,8% entspricht.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 112 NMR (CDC13); 5 (ppm): 5.18 s (2H), 2.221 (2H),

1.80-1.32 m (2H). 0.88 t(3H)

1,1g l-Diazo-2-pentanon werden in 30 ml Äther gelöst. Zur Lösung werden dann langsam und bei Raumtemperatur 1,6 g Äthansulfonsäure gegeben. Die Mischung wird so lange gerührt, bis kein Stickstoff mehr austritt. Nach der Reaktion wird die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abdestilliert, um so das Lösungsmittel zu entfernen. Der ölige Rückstand wird mittels Kolonnenchromatographie gereinigt. Die Kolonne ist mit Silikagel gefüllt; entwickelt wird mit Chloroform. Erhalten wird 1,0 g 2-Oxopentyläthansulfonat (Verbin-dungl) in Form eines farblosen, durchscheinenden Öls. Die Ausbeute beträgt demnach 52,6%.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 194 NMR (CDCI3) 5 (ppm): 4.70 s (2H), 3.22 q (2H), 2.421 (2H), 1.90-1.40 m (2H), 1.441 (3H), 0.921 (3H)

Beispiel 2

Die Verbindungen 2 bis 5 werden analog hergestellt, wie die Verbindung 1 im vorhergehenden Beispiel 1.

Beispiel 3

1,2 g l-Diazo-2-pentanon werden in 50 ml Äther gelöst. Zur Lösung werden dann langsam und bei Raumtemperatur 2,3 g Benzolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Dann wird analog dem Beispiel 1 verfahren und es werden schliesslich 2,0 g 2-Oxopentylbenzolsulfonat in Form eines farblosen, durchscheinenden Öls (Verbindung 6) erhalten. Die Ausbeute beträgt demnach 77,2%.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 242 NMR (CDCI3) Ô (ppm): 7.35-8.00 m (5H), 4.49 s (2H), 2.42 6 (2H), 1.80-1.32 m (2H), 0.871 (3H)

farblosen, durchscheinenden Öls (Verbindung 35). Die Ausbeute beträgt demnach 70,3 %.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 286 5 NMR (CDCI3) S (ppm): 7.80 d (2H), 6.97 d (2H), 4.44 s (2H), 3.82 s (3H), 2.421 (2H), 1.70-1.00 m (4H), 0.811 (3H)

Beispiel 8

Die Verbindungen 34 und 36 bis 42 werden gleich herge-10 stellt wie die Verbindung 35.

Beispiel 9

1 g l-Diazo-2-octanon wird in 30 ml Dioxan aufgelöst. Die Lösung wird dann langsam und bei Raumtemperatur mit 15 2,0 g p-Äthoxybenzolsulfonsäure versetzt. Die Mischung wird dann so lang gerührt, bis kein Stickstoff mehr entweicht. Dann wird die Reaktionsmischung unter Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen 20 und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wird im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Erhalten wird ein öliges Produkt, welches über Kolonnenchromatographie gereinigt wird. Die Kolonne ist mit Silicagel gefüllt; entwickelt wird mit Chloro-25 form. Erhalten werden so schliesslich 1,26 g2-Oxooctyl-p-äthoxybenzolsulfonat (Verbindung 46). Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 38 bis 39 °C auf; die Ausbeute betrug 59,0%.

Beispiel 4

Die Verbindungen 7 bis 14 werden analog hergestellt, wie die Verbindung 6 im Beispiel 3.

Beispiel 5

1,0 g l-Diazo-2-pentanon werden in 50 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung werden langsam 2,2 g o-Toluolsulfon-säure gegeben. Dann wird gleich verfahren wie im Beispiel 1. Erhalten werden so schliesslich 1,37 g 2-Oxopentyl-o-toluol-sulfonat in Form eines durchscheinenden, farblosen Öls (Verbindung 29). Die Ausbeute betrug demnach 59,9%. Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 256

NMR (CDCI3) 5 (ppm): 7.92 d (1H), 7.70-7.20 m (3H), 4.49 s (2H), 2.68 s (3H), 2.461 (2H), 1.80-1.40 m (2H) 0.901 (3H)

Beispiel 6

Die Verbindungen 26 bis 28 und 30 bis 33 werden analog hergestellt wie die Verbindung 29 im Beispiel 5.

Beispiel 7

1 g l-Diazo-2-hexanon wird in 50 ml Äther aufgelöst. Die Lösung wird dann langsam und bei Raumtemperatur mit

2.5 g p-Methoxybenzolsulfonsäure versetzt. Dann wird weiter verfahren wie im Beispiel 1. Erhalten werden schliesslich

1.6 g 2-Oxohexyl-p-methoxybenzolsulfonat in Form eines

30 Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 328 NMR (CDCI3) 5 (ppm): 7.80 d (2H), 6.95 d (2H), 4.44 s (2H), 4.06 q (2H), 2.441 (2H), 1.60-1.10 m (8H), 0.821 (3H)

35 Beispiel 10

Die Verbindungen 47 bis 58 wurden analog hergestellt wie die Verbindung 46 im Beispiel 9.

Beispiel 11

40 1,2 g 1 -Diazo-2-undecanon werden in 50 ml Äther gelöst. Dann werden langsam und unter Raumtemperatur 1,6 g p-Chlorbenzolsulfonsäure zur Ätherlösung gegeben. Die Mischung wird gerührt, bis kein Stickstoff mehr entweicht. Nun wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und die 45 Ätherphase anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nun wird im Vakuum abdestilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Äther/Pe-troläther rekristallisiert. Erhalten werden so 1,62 g2-Oxoun-decyl-p-chlorbenzolsulfonat (Verbindung 68) mit einem so Schmelzpunkt von 51 bis 51,5 °C. Die Ausbeute beträgt 75,3%.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 360 NMR (CDCI3) 5 (ppm): 7.81 d (2H), 7.46 d (2H), 4.50 s ss (2H), 2.401 (2H), 1.70-1.05 m (14H), 0.821 (3H) Elementaranalyse:

C% H%

Berechnet für C17H25C1S04: 56.58 6.99 Gefunden 56.37 7.29

60

65

Beispiel 12

Die Verbindungen 64 bis 67,69 und 70 werden analog hergestellt wie die Verbindung 68 im Beispiel 11.

Beispiel 13

l g l-Diazo-2-nonanon wird in 30 ml Äther aufgelöst. Zur Ätherlösung werden langsam und bei Raumtemperatur 2,0 g 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäuredihydrat gegeben.

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Dann wird analog weiter verfahren wie im Beispiel 1. Erhalten werden so schliesslich 1,4 g 2-Oxononanyl-2,4,6-trime-thylbenzolsulfonat in Form eines farblosen, durchscheinenden Öls (Verbindung 77). Die Ausbeute beträgt demnach 69.0%.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 340 NMR (CDC13) 8 (ppm): 6.93 s (2H), 4.38 s (2H), 2.56 s (6H), 2.461 (2H), 2.25 s (3H), 2.78-1.00 m (ÎOH), 0.821 (3H)

Beispiel 14

Die Verbindungen 78 bis 88 werden analog hergestellt wie die Verbindung 77 im Beispiel 13.

Beispiel 15

1,0 g l-Diazo-2-pentanon wird mit 2,3 g 2,3,4,6-Tetrame-thylbenzolsulfonsäure in 30 ml Äther so lange umgesetzt, bis kein Stickstoff mehr entweicht. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum destilliert, um den Äther zu entfernen. Der Rückstand wird aus Äthanol/Wasser rekristallisiert, bei 1,6 g 2-Oxopentyl-2,3,4,6-tetramethylbenzolsulfonat (Verbindung 95) mit einem Schmelzpunkt von 49 bis 50 °C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 60,0%.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 298 NMR (CDCI3) 8 (ppm): 6.94 s (IH), 4.38 s (2H), 2.55 s (6H), 2.441 (2H), 2.24 s (3H), 2.16 s (3H), 1.77-1.35 m (2H), 0.85 t(3H)

Beispiel 16

Die Verbindungen 93,94 und 96 bis 113 werden analog hergestellt wie die Verbindung 95 im Beispiel 15.

Beispiel 17

1,2 g l-Chlor-2-pentanon werden in 50 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren und bei Raumtemperatur 1,7 g Kaliumjodid gegeben. Die Zugabe dauert 5 Stunden. Dann wird die Lösung weiter mit 2,8 g Silber-p-toluol-sulfonat versetzt, wonach die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt wird. Unlösliches Material wird abfiltriert und die Reaktionslösung wird unter Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende ölige Rückstand wird über Kolonnenchromatographie gereinigt. Die Kolonne ist mit Silikagel gefüllt. Entwickelt wird mit Chloroform. Erhalten werden so 2,04 g 2-Oxopentyl-p-toluolsulfonat (Verbindung 16) mit Schmelzpunkt 33 bis 35 °C. Die Ausbeute beträgt 80%. Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 256 NMR (CDCI3) 8 (ppm): 7.78 d (2H), 7.31 d (2H), 4.43 s (2H), 2.41 s (3H), 2.411 (2H), 1.80-1.30 m (2H), 0.821 (3H)

Beispiel 18

Die Verbindungen 15 und 17 bis 25 werden analog hergestellt wie die Verbindung 16 im Beispiel 17.

Beispiel 19

3,2 g l-Iodo-2-heptanon werden zusammen mit 3,2 Sil-ber-p-Äthoxybenzolsulfonat gelöst wie im Beispiel 17. Dann wird analog verfahren wie im Beispiel 17 und man erhält schliesslich 2,3 g 2-Oxoheptyl-p-äthoxybenzolsulfonat (Verbindung 45) mit Schmelzpunkt 35 bis 35.5 °C. Die Ausbeute beträgt 73.2%.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+: 314 NMR (CDCI3) 8 (ppm): 7.80 d (2H), 6.96 d (2H), 4.42 s (2H), 4.06 q (2H), 2.421 (2H), 1.90-1.04 m (6H), 1.401 (3H), 0.82 t(3H)

Beispiel 20

Die Verbindungen 43 und 44 werden analog dem Verfahren für die Herstellung der Verbindung im Beispiel hergestellt.

5 Beispiel 21

1,2 g l-Chlor-2-pentanon werden in 50 ml Aceton gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren und bei Raumtemperatur 1,7 g Kaliumjodid gegeben. Dann wird die Lösung 5 Stunden lang gerührt. Anschliessend wird die gleiche Lösung mit 2,9 g ioSilber-p-hydroxybenzolsulfonat versetzt und dann, wiederum bei Raumtemperatur 12 Stunden lang weiter gerührt. Unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird dann mit 100 ml Chloroform extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen und über is wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wird im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wird aus Äthanol/ Wasser rekristallisiert. Man erhält so 1,8 g 2-Oxopentyl-p-hydroxybenzolsulfonat (Verbindung 59) mit einem Schmelz-20 punkt von 85 bis 78 °C. Die Ausbeute beträgt 70%.

Analysenresultate:

Massenspektrum: (M+): 258

NMR (CDCI3) 8 (ppm): 7.65 d (2H), 6.82 d (2H), 4.45 s (2H), 2.401 (2H), 1.80-1.30 m (2H), 0.821 (3H), 6.80-7.50 b 25 (1H)

Beispiel 22

Die Verbindungen 60 bis 63 werden analog hergestellt wie die Verbindung 59 im Beispiel 21.

30

Beispiel 23

6,0 g l-Chlor-2-pentanon werden in 100 ml Aceton gelöst. Zur Lösung werden dann 8,0 g Kaliumjodid gegeben 35 und die Lösung wird anschliessend 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Das Konzentrat wird mit 100 ml Äther extrahiert, mit einer Natriumthiosulfatlö-sung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge-40 trocknet. Das getrocknete Produkt wird im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Erhalten wird ein öliges Produkt, welches anschliessend nochmals im Vakuum destilliert wird. Schliesslich erhält man 6,0 g l-Iodo-2-penta-non mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 98 °C bei 24 bis 45 25 mm Hg. Dies entspricht einer Ausbeute von 54,3%.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 222

NMR (CDCI3) 8 (ppm): 3.80 s (2H), 2.701 (2H), 1.65 q (2H), 0.921 (3H)

50 0,4 g 1 -Iodo-2-pentanon werden in 30 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 g Silber-2,4,6-trimethylbenzol-sulfonat versetzt. Dann wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 40 Stunden lang gerührt. Unlösliches wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Man erhält 55 ein öliges Produkt, welches mit 50 ml Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wird im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhält einen Rückstand, der aus Äthanol/Wasser 60 rekristallisiert wird. Schliesslich werden 0,5 g 2-Oxopentyl-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat erhalten (Verbindung 73) mit einem Schmelzpunkt von 57,5 bis 58,5 °C. Die Ausbeute beträgt demnach 94,0%.

Analysenresultate:

65 Massenspektrum (M+): 284

NMR (CDCI3) 8 (ppm): 6.89 s (2H), 4.36 s (2H), 2.60 s (6H), 2.481 (2H), 2.30 s (3H), 1.80-1.32 m (2H), 0.891 (3H) Elementaranalyse:

C% H%

Berechnet für C14H20SO4: 59.13 7.09

Gefunden: 58.95 7.37

Beispiel 24

Die Verbindungen 71,72 und 74 bis 76 werden analog hergestellt wie die Verbindung 73 im Beispiel 23.

Beispiel 25

2,3 g l-Chlor-2-dodecanon werden in 100 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird dann in 1,7 g Kaliumjodid versetzt und anschliessend 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,3 g Silber-2,3,5,6-tetramethylbenzolsul-fonat wird die Mischung weiter gerührt und zwar 10 Stunden lang bei 40 °C. Dann wird die Reaktionsmischung weiter behandelt wie im Beispiel 17. Erhalten werden so 2,8 g 2-Oxode-cyl-2,3,5,6-tetramethylbenzolsulfonat (Verbindung 92) mit dem Schmelzpunkt 36 bis 37,5 °C. Die Ausbeute beträgt 71,5%.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 396

NMR (CDCI3) 6 (ppm): 7.18 s (IH), 4.40 s (2H), 2.50 s (6H), 2.24 s (6H), 2.481 (2H), 1.80-1.00 m (16H), 0.841 (3H)

Beispiel 26

Die Verbindungen 89 bis 91 werden analog hergestellt wie die Verbindung 92 im Beispiel 25.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Verbindungen 1 bis 162 als typische Vertreter der erfindungsgemässen Sulfonatderivate der Formel (I). In der Tabelle stehen MS für Massenspektrum. Die NMR-Werte sind 8 (ppm)-Werte, gemessen in CDCI3, mit Ausnahme der Verbindung 103, die in Dimethyl-formamid-d6 gemessen wurde.

Die obigen Verbindungen wurden auch im Hinblick auf ihre antilipämische Wirkung und auf ihre akute Toxicität untersucht. Die entsprechenden Resultate sind ebenfalls in der Tabelle 1 angeführt. In der Kolonne des antilipämischen Effekts bedeuten Werte mit einem Sternchen solche, die durch orale Verabreichung von 200 mg/kg erhalten wurden und Werte ohne Sternchen die Wirksamkeit der Verbindungen bei oralen Verabreichungen von 100 mg/kg. In der gleichen Kolonne steht TG für Prozent Triglyceridinhibition und CS für Prozent Cholesterolinhibition.

1. Messung des antilipämischen Effektes:

7 655 098

Sieben Wochen alte männliche Wistarratten von 200 bis 220 g Lebensgewicht werden verwendet, wobei jede Gruppe 5 Tiere hatte.

Von jeder erfindungsgemässen Verbindung werden 100, 5 bzw. 200 mg in 100 ml einer Mischung aus Olivenöl und Cholestérol mit 15% Cholesterol gelöst. Die die Verbindung enthaltende Mischung wird den Ratten oral verabreicht in einer Menge von 100 ml/kg. 2 oder 8 Stunden nachher werden dem Tier unter Anästhesie 6 ml Blut entnommen mit einer Hepa-10 rin enthaltenden Spritze. Das Blut wird dann bei 5 °C und bei 3000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert, um das Plasma zu erhalten. Im Plasma der Probe nach 2 Stunden wird der Triglyceridgehalt und in demjenigen der Probe nach 8 Stunden wird der gesamte Cholesterolgehalt bestimmt. Diese Be-15 Stimmungen werden mit der MessVorrichtung Triglycerides-B Test Wako der Firma Wako Junyaku Co., Ltd., Japan und mit der Vorrichtung Cholesterol Test Wako der gleichen Firma ausgeführt. Eine Olivenöl-Cholesterolmischung der gleichen Zusammensetzung, jedoch ohne Wirkstoff, wird ei-20 ner Versuchsgruppe gegeben und eine Kontrollgruppe erhält gar keine Zusätze. Auch bei diesen Vergleichsgruppen werden Triglycerid- und Cholesterolgehalte im Blut bestimmt.

Die prozentuale Hyperlipidämieinhibierung, die durch die verschiedenen Verbindungen erreicht werden, werden be-25 rechnet aus:

A-C.

% Inhibierung = x 100

A—B

in der A Triglycerid- bzw. Cholesterol-Gehalt der Kontroll-30 gruppe, B der Triglycerid- bzw. Cholesterol-Gehalt der Normalgruppe und C der Triglycerid- bzw. Cholesterol-Gehalt derjenigen Gruppe bedeutet, welche die erfindungsgemässen Verbindungen einnehmen.

Die Resultate sind ebenfalls, wie gesagt, in Tabelle 1 dar-35 gestellt.

2. Messung der akuten Toxizität:

Sechs Wochen alte männliche Wistarraten mit Lebendgewicht von 180 bis 200 g werden verwendet, und zwar je 5 Tiere in einer Gruppe. Jede Verbindung wird in einer 40 30%-igen wässrigen Lösung von Polyäthylenglycol 6000 suspendiert und den Ratten verabreicht. Die entsprechenden Dosierungen sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt. Die Tiere werden dann auf Vergiftungseigenschaften, Körpergewicht und Überleben untersucht, um so die LD50-Werte 45 zu bestimmen.

Tabelle 1

r,so3ch2cor2

AB C DE

Verbin- R| R2 Schmelz- Ausbeute dung punkt (%)

No. ( °C)

1 C2H5- -CH2CH2CH3 Öl 52.6

2 C2H5OCH2CH2CH2- do. do. 62.2

3 V do. do. 67.7

4 <vZy>_CH2~ do- 44.5-45.5 65.7

5 do. 40-41 46.0

6 Q. do. Öl 77.2

7 do. -CH,(CH2)2CH3 do. 61.5

8 do. -CH2(CH2)3CH3 Öl 62.3

9 do. -CH,(CH2)4CH3 do. 70.6

10 do. -CH2(CH2)7CH3 34 70.5

CH3

I

11 do. -CH2CCH3 Öl 60.1

CH3

a b

NMR Massen- Antilipämischer LDJ0

-S03CHC0- spektrum Effect (%)

(M+) TG CS (mg/kg)

4.70 194 92 89 >1000

4.71 252 65*

4.67 248 51*

4.50 256 68 * 52

4.49 292 86 73 >2500

4.49 242 90 53 >1000

4.47 256 98 67

4.48 270 87 60 >2000

4.49 284 88 62 >3000 4.48 327 80 61 >3000

4.34 270 80 53 >3000

d

-ch2ch2ch(ch3)2 öl do. do.

do.

do. do.

do.

-ch = chch3 -ch2ch2ch = ch2

-ch2ch3 -ch2ch2ch3

-ch2(ch2)2ch3 -ch2(ch2)3ch3 -ch2(ch2)4ch3 -ch2(ch2)5ch3 -ch2(ch2)6ch3 -ch2(ch2)7ch3 -ch2(ch2)8ch3

do. do.

do.

01

do. do.

36-37 32-33 50-51

54.0

21.0

65.1

74.5

33-35 80.0

64.5 67.0 75.7 68.0 70.0 71.0

47-48 67.0

-ch2(ch2)10ch3 51-52 69.0

-ch2(ch2)12ch3 58-59 70.0

-ch(ch2)3ch3 01 68.3

c2h5

-ch2(ch2)5ch(ch3)2 do. 60.0

H

f g I

a b

4.44 270 95 63 >2500

4.68 240 72

4.49 254 92 62 >2000

4.46 242 40 41 >1500

4.43 256 64 31 >1500

4.42 270 61 33 >2000

4.46 284 94 40 >3000

4.43 298 78 41 >3000

4.47 312 71 47 >3000 4.45 326 70* 43* >3000 4.45 340 62* >3000

4.45 354 64* >3000 4.43 382 63* >3000 4.43 410 62* >3000 4.54 312 85 72 > 4000

o\ in

4.46 340 59* >3000 1

a

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

ck

* jTK-

ch,

do. do. do.

do.

ch i°-0-

do.

do. do.

do.

d

-ch2(ch2)7ch=ch2 40-40.5 62.0 4.44

-ch2ch2ch3

~ch2(ch2)3ch3

-ch2(ch2)7ch3

01

-ch2(ch2)2ch3 do.

-ch2(ch2)4ch3 do.

-ch(ch2)3ch3 01 c2h5

-ch2(ch2)5ch(ch3)2 do.

do.

-ch2(ch2)2ch3 do.

do.

-ch2(ch2)5ch3 do.

-ch2ch2ch = ch2 do.

59.9 4.49

52.0

66.0

58.0

60.0

70.3

71.3

69.0

46-47 73.3

-ch2(ch2)9ch3 52-53 60.0 -ch2ch2ch(ch3)2 01 71.5

63.0

4.50

4.58

4.49

61.8 4.42

-ch2(ch2)7ch = ch2 30-31.5 60.5

4.44 4.43 4.43

4.43

4.44 4.46

4.44

g

352

256 270 298 312

340

272

286

300

328

356

384 300

284

368

h a

61*

73 70

61 70

67* 72 87 78

62

67*

58* 72

82

57*

30 36

31 43

68 72 79 62

70 61

>3000

>1500 >1500 >2000 >3000

>3000

>1500

>2000

>3000

>4000

>4000 >2000

>2000

>4000

AB C DE

43 C2H50-(~y -CH2CH2CH3 37-37.5 68.0

44 do. -CH2(CH2)2CH3 36-36.5 76.0

45 do. -CH2(CH2)3CH3 35-35.5 73.2

46 do. -CH2(CH2)4CH3 38-39 59.0

47 do. -CH2(CH2)5CH3 41 51.0

48 do -CH2(CH2)8CH3 65-66.5 59.0

49 do. -CHCH2CH3 Öl 68.5

I

CH

50 do. -CH(CH2)3CH3 do. 66.0

C2H5

51 do. -CH2(CH2)5CH(CH3)2 do. 85.0

52 do. -CH2CH2CH = CH2 do. 65.0

53 n-C^HgO-^~y~ -CH2CH2CH3 28-29 64.3

54 do. -CH2(CH2)2CH3 Öl 68.3

55 do. -CH2(CH2)3CH3 45-46 67.5

56 do. -CH2(CH2)5CH3 55-56 69.3

57 do. -CH2(CH2)7CH3 62-63 75.0

H

4.42 286 97 120 >2000

4.44 300 99 90 >2000

4.42 314 85 80 >3000 4.44 328 65 62 >3000

4.44 342 82* 60 >4000

4.43 384 72* 55 >4000

4.55 300 90 96 >2000

I—*

4.52 342 80 94 >4500

4.44 370 70* 62 >4000 4.43 298 95 97 >2000

4.43 314 61 42 >2000

4.43 328 48 >2000

4.42 342 69* 40* >3000

4.43 370 64* 42* >3000

OV lh

4.44 398 52* >4000 |

a

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

C

D

H

n"C4H90HO^

h0o do.

do.

cio do.

do.

-ch2ch2ch(ch3)2 01

-ch2ch2ch3

-ch2(ch2)3ch3 -ch2(ch2)6ch3 -ch2(ch2)9ch3

-chch2ch3

I

ch3

-ch2ch2ch3

-ch2(ch2)2ch3 -ch2(ch2)3ch3 -ch2(ch2)4ch3 -ch2(ch2)7ch3 -ch2(ch2)8ch3

81-83 52-53 51-52 84-86

01

37-38 31-32 47-48 51-51.5

75.0

85-87 70.0

81.0 78.0 75.0

68.0

81.1 58.0

69.2 66.9 73.5

53-53.5 71.0

-ch2ch2ch(ch3)2 29-30 50.0

4.44

4.45

4.50

4.51 4.50 4.62

4.50 4.50 4.50

4.52 4.50 4.48 4.48

342 258 286 328 370 272

276 290 304 318 360 374 304

a

61*

70

83

67

72*

76

82

87

88 80 62 77* 82

56 49

I

>4000 >3000 >3000 >3000 >3000 >2000

>1000 >1000

47

>2000 >3000 >3000 >2000

»

71 CH,

CHq

-ch,

d

48-49 56.8

72 do.

-ch2ch3

47-48 70.0

73 do.

-ch2ch2ch3 57.5-58.5 94.0

74 do.

-ch2(ch2)2ch3 33-34 76.4

75 do.

-ch2(ch2)3ch3 01 72.8

76 do.

-ch2(ch2)4ch3 do. 70.0

77 do.

-ch2(ch2)5ch3 do. 69.0

78 do.

-ch2(ch2)6ch3 30-31 54.0

79

80

do. do.

-ch2(ch2)7ch3 34-35 61.3

-ch2(ch2)8ch3 35-36 87.0

81 do.

-ch2(ch2)9ch3 48-49 68.0

g h

a b

4.40 256 60 82

4.38 270 91 90 >3000

4.36 284 92 90 >3000

4.38 298 77 87 >3000

4.35 312 53 60 >3000

4.36 326 55 62 >4000 4.38 340 80 74 >4000 4.38 354 56 61 >4000

4.38 368 61* >4000

4.39 382 63* >4000

4.39 396 60* >4000 »

in o

oo

D

ch3

82 ch3 -CH2CCH3 46-47 51.0

^CH3 CH3

83 do. -CH2CH2CH(CH3)2 39-40 58.5

84 do. -CH(CH2)3CH3 33-34 74.1

c2h5

85 do. -CH2(CH2)5CH(CH3)2 01 84.0

86 do. -CH2CH2CH=CH2 38-39 61.0

87 do. -CH2CH=CH(CH2)3CH3 01 20.8

-CH2(CH2)7CH = CH2 38-39 63.0

-CH2CH2CH3 59-60 70.0

90 do. -CH2(CH2)3CH3 01 75.0

91 do. -CH2(CH2)5CH3 do. 67.0

92 do. -CH2(CH2)8CH3 36-37.5 71.5

93 do. -CH2CH2CH = CH2 40-41 63.5

G

H a

I $

ab o

00

4.38 312 56 66 >3000

4.34 312 68 71 >3000

4.48 340 59 >4000

4.39 368 48 >4000

4.40 296 79 66 >3000 4.44 338 57*

4.39 380 66* >4000

4.39 298 56* >3000

4.40 326 59* >3000

4.39 354 47* >3000

4.40 396 43* >3000 4.39 310 60* >3000

a b cd

94 -CH2(CH2)5CH(CH3)2 01 51.0

CH3 CH3

95 CH3 (/- -CH2CH2CHj 49-50 60.0

xch3

96 do. -CH2(CH2)2CH3 32-33 56.0

97 do. -CH2(CH2)4CH3 42-43 61.0

98 do. -CH2(CH2)6CH3 36-37 70.4

99 do. -CHCH2CH3 39-40 66.3

CH3

100 do. -CH(CH2)3CH3 35-37 70.5

C2H5

101 do. -CH2(CH2)7CH=CH2 28-29 59.5

102 -CH2CH2CH3 107-108 58.8

103 CH3CNH-^~^—

-CH2CH2CH3 118-119 52.4

H

4.38 382 51* >3000

4.38 298 96 97 >3000

4.38 312 68 71 >3000

4.38 340 55 57 >3000

4.38 368 70* 71* >4000

4.49 312 72 78 >3000

4.47 354 66* 42* >4000 4.38 394 54* >4000

4.48 286 42* >3000 .71 299 51* >3000

Si

Ui o

00

A

e

D

104 n-C12H25-^r~^) CH2CH2CH3

01 61.1

105

106

107

108

109

do.

do. 42.9

93-94 58.0

95-96 45.1

01 64.3

62-64 57.5

110

OH-

CH-,0

'/ \

do.

01 58.4

111

112

do.

63-64 62.0

44-45 61.0

ch,

F G

a b

4.42 410 56*

4.43 314 55*

4.66 287 60*

4.60 311 75 4.45 290 64

4.61 292 82* 4.42 288 70

4.40 270 73 51

4.40 270 80 62

>3000

>1500

H-*

Os

>2000

b

113

114 ^2^5

115 (ch3)2ch-(

116

ch(ch3) 2

ck(ch3)2

CH-

CH3-yO

c<

d e

-ch2ch2ch3 80-81 65.0 4.72 345

do.

H

a b

60

29-30 49.0 4.43 368 67*

>1500

01 40.3 4.45 326 87 76 >3000

>3000

61 44.0 4.42 284 90 82 >2000

117

119

CH3"0-

ch3^ ch3

ch3ycn3

118 ch,

-c>

CH3"^^ ^CH3

och,

Br do.

do.

55-56 50.0 4.42 284 70 71 >2000

87-88 50.0 4.38 312 76*

65.5-66.5 39.0 4.64 350 67

>3000

>2000

120

och,

™3°-0

-ch2(ch2)6ch3 44.5-45.5 55.3 4.50 386 66*

>2000

A

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

H

B C D E F G I

a b

CH3-^~y -ÇHCH2CH3 01 62.4 4.58 284 63 66 >3000 ~~ C2H5

do. -CH(CH2)2CH3 01 62.4 4.61 284 65 51 >3000 CH3

do -C(CH2)2CH3 do. 68.9 4.55 298 67 60 >3000

c2h5

do. -CH(CH2)2CH3 do. 55.0 4.57 312 62 42 >3000 n-C3H7

do. -CH2CHCH2CH3 do. 59.0 4.47 28 68 44 >3000

CH3

do. -CH2CH2CHCH3 do. 63.5 4.50 284 61 47 >3000

CH3

do. -CH(CH2)3CH3 do. 68.0 4.56 298 92 67 >3000 CH3

do. -CH(CH2)3CH3 do. 53.0 4.55 326 62 51 >3000 n-C3H7

do. -CH(CH2)3CH3 01 45.5 , 4.54 340 66 45 >3000

J1-C4H9

do. -CH(CH2)4CH3 do. 75.4 4.60 312 72 51 >3000

CH

3

C2H5°"^f~^~ -CHCH2CH3 60 59.5 4.53 314 110 97 >2000

C,H

2n5

A

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

B

D

h a b

C2H5°-^'

do.

-ch2chch3

I

ch3

01

61.6 4.31

ÇH(CH2)2CH3 01 56.5 4.60

300

314

87 90

111 91

>2000

>4500

CH,

do.

-CH(CH2)2CH3 45-47 72.0 4.57

C,H

■2n5

-ÇH(CH2)2CH3 n-C3H7

27-28 55.5 4.54

-CH2CHCH2CH3 01 68.4 4.43

CH,

328

342

314

82 65

91 92

80 99

>4500

do.

CH2CHCH2CH3 C2H5

-ch2ch2chch3

I

ch3

-ÇH(CH2)3CH3

ch3

-ÇH(CH2)3CH3 n-C3H7

-CH(CH2)3CH3 11-C4H9

-CH2CH(CH2)2CH3

ch3

do. 63.2 4.47

do. 65.5 4.39

do. 80.0 4.56

do. 69.0 4.56

do.

51.0 4.53

do. 56.3 4.43

328

314

328

356

370

328

81 72

95 90

84 87

67 61

68 66

47

>4000

>2000

>3000

>4000

A B

C

D

e

143 C2H50-

-ch2ch2chch2ch3 01 ch3

62.0

144 do.

-CH2CH2CHCH2CH3 do. C2H5

58.5

145 do.

146 do.

147 CH3-/ \

CH.

VCH,

-CH2(CH2)2CHCH3 do. CH3

-chch2ch3

I

ch3

62.6

-CH(CH2)4CH3 do. 68.6

CH3

30-31 67.7

148 do.

149 do.

-chch2ch3

I

c2h5

-ch2chch3

I

ch3

51

65.8

35.5-37 62.0

150 do.

151 do.

152 do.

ch(ch2)2ch3

ch3

-CH(CH2)2CH3 n-C3H7

48-49 70.0

-CH(CH2)2CH3 47-48 72.4

C2H5

48-49 61.0

a b

4.44 328 62* >4000

4.45 342 55* >4000

4.44 328 61 62 >3000

4.56 342 85 77 >4000

H a

I $

4.50 312 96 80 >3000

4.38 298 81 67 >3000

4.52 312 84 79 >4000

4.50 326 83 77 >3000

4.50 340 78 69 >4000

vc oc

4.51 298 98 72 >3000 «

o

D

153 CH3- -CH2CHCH2CH3 01 63.0

ch3

xch3

CH

3

154 do. -CH2CHCH2CH3 do. 65.0

C2H5

155 do. -CH(CH2)3CH3 29-30 58.5

CH3

156 do. -CH(CH2)3CH3 30-31 62.3

n-C3H7

157 do. -CH(CH2)3CH3 44.5-45.5 54.0

11-C4H9

158 do. -CH2CH(CH2)2CH3 01 56.7

CH3

159 do. -CH2CH2CHCH2CH3 do. 69.0

CH3

160 do. -CH2CH2CHCH2CH3 do. 71.0

C2H5

161 do. -CH2(CH2)2CHCH3 do. 59.8

CH3

162 do. -CH(CH2)4CH3 31.5-33 79.1

CH3

H

a b

4.33 312 82 83 >4000

4.40 326 76 70 >4000

4.50 326 67 71 >3000

4.50 354 58 62 >4000

4.50 368 67 66 > 4000

4.39 326 74 70 >4000

4.42 326 49 51 >4000

4.41 340 42 40 >4000

4.39 326 51 56 >3000

4.52 340 75 77 >4000

os

(Si o

va 60

655 098 22

Im folgenden werden typische Beispiele von pharmazeutischen Präparaten, die die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff enthalten, gegeben.

Präparat 1

Ein verkapseltes Präparat wird formuliert, indem je 500 mg der folgenden Zusammensetzung in weiche Kapseln mittels bekannter Methoden eingeschossen werden:

Verbindung 136 250 mg

Olivenöl 250 mg

Präparat 2

Tabletten wurden mittels üblicher Methoden hergestellt, wobei jede Tablette 406 mg wog und folgenden Komponenten enthielt:

Verbindung 149 100 mg

Weiches Kieselsäureanhydrid 80 mg Kristalline Cellulose 140 mg

Lactose 80 mg

Talk 2 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Präparat 3

Ein granulatförmiges Präparat wurde aus den folgenden Komponenten hergestellt. Jeweils 1000 mg dieses Präparates wurden dann in einen Beutel verpackt.

Verbindung 135 200 mg

Weiches Kieselsäureanhydrid 170 mg

Kristalline Cellulose 350 mg

Lactose 270 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Präparat 4

Suppositorien wurden mittels bekannter Methoden hergestellt. Jedes Suppositorium wog 2000 mg und enthielt die folgenden Komponenten:

Verbindung 73 1000 mg

Witepsol W-35 1000 mg

Präparat 5

Ein Elixier aus den folgenden Komponenten wurde mittels bekannter Methoden hergestellt. Es wurde dann in Phiolen von je 20 ml Inhalt abgefüllt.

Verbindung 50 3000 mg

Äthanol 0,5 ml

Kristallzucker 2000 mg

Nikkol HCO-60 (Nikko Chemicals Co., Ltd.) 150 mg Geschmackstoff 0,01 ml

Gereinigtes Wasser q.s.

s Im folgenden werden nun Vergleichsbeispiele und auch weitere Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gegeben.

Vergleichsbeispiel 1 io Aus 10 g N-methyl-N-nitroharnstoff werden 100 ml einer Lösung von 2,8 g Diazomethan in Äther hergestellt. Dieser Ätherlösung werden unter Kühlen und tropfenweise 1,6 g Cyclopropylcarbonylchlorid gegeben. Die Mischung wird anschliessend 30 Minuten lang gerührt. Nun wird bei Raumtem-i5 peratur Stickstoffgas durch die Reaktionslösung geblasen, um so überschüssiges Diazomethan daraus zu entfernen. Die ätherische Lösung wird dann im Vakuum destilliert und es wird quantitativ die entsprechende Menge Cyclopropyldiazo-methylketon in Form eines leicht gelben Öls (Verbindung A) 2o erhalten.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 110

H-NMR (CDC13) § (ppm): 3.35 s (IH), 2.35-1.95 m (IH), 1.25-0.08 m (4H)

25 Die Verbindungen B bis H in der folgenden Tabelle 2 werden analog hergestellt, wie die Verbindungen A im Vergleichsbeispiel 1.

Vergleichsbeispiel 2 30 Aus 10 g N-methyl-N-nitroharnstoff werden 100 ml einer Lösung hergestellt, die 2,8 g Diazomethan in Äther enthält. Zu dieser Ätherlösung werden unter Kühlen und tropfenweise 1,5 y-Chlor-n-butyroylchlorid gegeben. Dann wird die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Anschliessend wird, bei 35 Raumtemperatur, Stickstoffgas durch die Reaktionslösung geblasen, um überschüssiges Diazomethan daraus zu entfernen. Die ätherische Lösung wird dann unter Vakuum destilliert, wobei quantitativ y-Chlor-n-propyldiazomethyl-keton in Form eines leicht gelben Öls (Verbindung I) erhalten wird. 40 Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 146

H-NMR (CDCI3) 5 (ppm): 5.25 s (IH), 3.561 (2H), 2.501 (2H), 2.28-1.95 m (2H)

Die Verbindungen J bis N in der folgenden Tabelle 2 wer-45 den analog der Verbindung I im Vergleichsbeispiel 2 hergestellt.

Tabelle 2

R2(CH2)nCOCHN2 Verbindung R2

B

[> o o

Konsistenz

Öl do.

do.

NMR -COCHN2

5.35 5.20 5.25

Massenspektrum (M+)

110

152

D

E

do. do.

1

2

do. do.

5.20 5.23

166 180

23

655 098

Verbindung R2 n Konsistenz NMR Massen-

-COCHN2 spektrum (M+)

0 do. 5.76 140

G n 0 do. 5.30 154

H y— 2 do. 5.25 174

I -Cl 3 do. 5.25 146

J -I 3 Öl 5.26 238

K -OCOCH3 do. do. 5.22 170

L -COOCH3 do. do. 5.29 170

M -OCH3 do. do. 5.25 142

'■O

N -N HCOOCH2 -k x) 5 do. 5.23 261

Beispiel 27

1,8 g 1 -Diazo-4-cyclohexyl -2- butanon werden in 50 ml Äther gelöst. Zur Lösung werden langsam und bei Raumtemperatur 2,1 g Benzolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Die Mischung wird dann so lange gerührt, bis kein Stickstoff mehr entweicht. Nach Abschluss der Reaktion wird die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum, abdestilliert. Erhalten wird ein öliges Produkt, welches aus Äthanol/Wasser rekristallisiert wird. Erhalten werden so 2,0 g 2-Oxo-4-cyclohexyl-butylbenzolsulfonat (Verbindung 164) mit einem Schmelzpunkt von 46 bis 47 °C. Die Ausbeute beträgt 64,5%.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 310

H-NMR (CDCI3) S (ppm):

8.10-7.30 m (5H), 4.50 s (2H), 2.441 (2H), 1.95-0.70 m (13H) Elementaranalyse:

C% H%

Berechnet für C16H22S04: 61.90 7.14 Gefunden: 61.74 7.29

Beispiel 28

Die Verbindungen 163 und 165 bis 171 werden analog hergestellt wie die Verbindung 164 im Beispiel 27.

Beispiel 29

1,52 g 1 -Diazo-3-cyclopentylaceton werden in 50 ml Äther gelöst. Zur Lösung werden dann langsam und bei Raumtemperatur 2,4 gp-Äthoxybenzolsulfonsäure gegeben. Die Mischung wird dann weiterbehandelt wie im Beispiel 27. Erhalten werden schliesslich 2,3 g 2-Oxo-3-cyclopentylpropyl -p- äthoxybenzolsulfonat (Verbindung 172) mit einem Schmelzpunkt von 36 bis 36,5 °C. Die Ausbeute beträgt 70,5%.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 326

H-NMR (CDCI3) S (ppm): 7.85 d (2H), 6.98 d (2H), 4.44 s (2H), 4.09 q (2H), 2.47 d (2H), 2.30-0.85 m (12H) Elementaranalyse:

C% H%

Berechnet für C16H22S05: 58.88 6.79 Gefunden: 58.61 7.17

Beispiel 30

Die Verbindungen 173 bis 179 werden analog hergestellt wie die Verbindung 172 im Beispiel 29.

30

Beispiel 31

1,54 g 4-Tetrahydropyranyldiazomethylketon werden in • 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam und bei Raumtemperatur 2,1 g Benzolsulfonsäuremono-35 hydrat gegeben. Die Mischung wird so lange geführt, bis kein Stickstoff mehr entweicht. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in 100 ml Äther aufgenommen und extrahiert. Die Ätherphase wird dann mit Wasser gewaschen, 40 über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Das ölige Produkt wird aus Petroleumäther rekristallisiert, wodurch 1,7 g 2-Oxo-2-(4-Tetrahydropyranyl)-äthylbenzolsulfonat (Verbindung 180) mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 55 °C erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 45 59,9%.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 284

N-NMR (CDCI3) S (ppm): 8.20-7.45 m (5H), 4.62 s (2H), 50 4.20-3.80 m (2H), 3.55-3.20 m (2H), 3.00-2.60 m (IH), 1.85-1.45 m (4H)

Elementaranalyse:

ss Berechnet für Ci3H16S05: Gefunden:

C%

51.99

51.66

H% 5.37 5.51

Beispiel 32

Die Verbindungen 181 bis 192 werden analog hergestellt 60 wie die Verbindung 180 im Beispiel 31.

Beispiel 33

1,5 g l-Diazo-5-chlor -2- n-pentanon werden in 50 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam und bei 65 Raumtemperatur 2,1 g Benzonsulfonsäuremonohydrat gegeben. Die Mischung wird dann so lange gerührt, bis kein Stickstoff mehr entweicht. Nach Abschluss der Reaktion wird die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natri

655 098

24

umsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Das ölige Produkt wird in Eis gerührt, um Kristallisation herbeizuführen. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol/Wasser rekristallisiert. Erhalten werden so 2,3 g 2-Oxo -5- chlor-n-pentylbenzolsulfonat (Verbindung 193) mit einem Schmelzpunkt von 39 bis 40 °C. Die Ausbeute beträgt 81%.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 276

H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 8.00-7.40 m (5H), 4.49 s (2H), 3.471 (2H), 2.62 6 (2H), 2.15-1.80 m (2H)

Elementaranalyse:

C% H%

Berechnet für CUH13C1S04: 47.74 4.75 Gefunden: 47.68 5.03

Beispiel 34

Die Verbindungen 194 bis 200 werden analog hergestellt wie Verbindung 193 im Beispiel 33.

Beispiel 35

1,7 g l-Diazo-5-methoxycarbonyl-2-n-pentanon werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam und bei Raumtemperatur 2,5 g p-Äthoxybenzolsul-fonsäure gegeben. Die Mischung wird so weiterbehandelt, wie dies im Beispiel 33 beschrieben ist. Das ölige Rohprodukt wird aus Äthanol/Wasser rekristallisiert und man erhält schliesslich 2,2 g 2-Oxo-5-methoxycarbonyl-n-pentyl -p-äthoxybenzolsulfonat (Verbindung 201) mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 68 °C. Die Ausbeute beträgt 64%.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 344

H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 7.85 d (2H), 7.00 d (2H), 4.45 s

(2H), 4.08 q (2H), 3.64 s (3H), 2.551 (2H), 2.301 (2H), 2.05-1.65 m (2H), 1.44 t(3H)

Elementaranalyse:

5 Berechnet für C15H2oS07: Gefunden:

C% H% 52.33 5.86 52.35 5.85

Beispiel 36

Die Verbindungen 202,203 und 205 bis 207 werden ana-10 log hergestellt wie die Verbindung 201 im Beispiel 35.

Beispiel 37

3,4 g 2-Oxo-5-acetoxy-pentyl-2,4,6-trimethylbenzolsulfo-nat (Verbindung 207) werden in 20 ml Äthanol gelöst. Zur ls Lösung werden unter Kühlen mit Eis 30 ml 2N Salzsäure gegeben. Dann wird die Mischung bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt. Nun wird die Reaktionsmischung im Vakuum abdestilliert, um das Äthanol zu entfernen. Der Rückstand wird mittels 50 ml Äther extrahiert. Die Äther-20 phase wird dann über wasserfreiem Natrium getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Das resultierende ölige Zwischenprodukt wird über Kolonnenchromatographie (Silikagelfül-lung; entwickelt mit Chloroform) gereinigt, wodurch man 0,9 g 2-Oxo-5-hydroxy-2-n~ pentyl-2,4,6-trimethylbenzolsul-25 fonat (Verbindung 204) in Form eines farblosen, durchscheinenden Öles erhält. Die Ausbeute beträgt 30,2%.

Analysenresultate:

Massenspektrum (M+): 300

N-NMR (CDC13) (ppm): 6.98 s (2H), 4.05-3.70 m (2H), 30 3.90 s (2H), 2.76 s (IH), 2.56 s (6H), 2.531 (2H), 2.05-1.70 m (2H)

Die folgende Tabelle 3 zeigt die Eigenschaften der Verbindungen 163 bis 207 und die prozentuale Triglyceridinhibie-rung (TG).

Tabelle 3

R] S03CH2C0(CH2)nR2

Verbindung No.

163

B

ri o-

n n c R2

D

punkt (°C)

Öl

E

Schmelz- Ausbeute NMR

H

Massen- TG

61.0

-S03CHC0- spektrum (%) (M+)

4.61

282

164

165

166

0-

CV0

CH3-0-

2 y~ 46-47 64.5 4.50

o

O ö

51-52 65.0 4.46

51.5 4.44

310

296

310

98

167

73.5 68.5 4.45

324

53

168

h°-0

124

67.0 4.82

298

A

169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

25

655 098

ho-

ri C 1

O

D E F

92-93 59.5 4.53

G H

312

ch3o-/ ^

Ol

34.5 4.60

270

CH3°-0H" 1 O 01

63.0 4.43

326

c2H5O

C2H5°-0-

O

36-36.5 70.5 4.44

44-45 58.3 4.57

326

c2h5o-<?

ch.

CH.-/V

3 v:

ch.

/CH3

CH3-Ö~

xch ch y CE

3<>

\

ch ch

✓ CH

3-0-

/ ch.

ch.

clO

CH3-/^

0

a 'ó

44

53.5 4.45 354 100

82.3 41.2 4.55

95-96 67.5 4.49

36-37 68.3 4.40

50

92-93 57.4 4.38

69.5-70 55.3 4.62

54-55 59.9 4.62

282

324

338

316

284

103-106 25.0 4.03 q(J=9.0) 284

655098

26

A B

182 CH30-f)-

n C

.0

D

G H

81-83 20.0 4.02q(J=8.5) 300

183

HO

0 (/ V-

154-155 50.5 4.54

300

184

185

C2U5°-0"

CH3

CH3-Q-

\ch3

o 0

n-

&

57-58 55.3 4.53

328

106-106.5 23.0 4.01q(J=9.0) 312

186 CH,

\

CH-

0

63.5-64.5 63.5 4.48

326

187

o 4

72-73 71.0 4.42 318 94

188 C1_Cy 2 82-83 68.0 4.49

338 95

189 CH-

0 87

63.5 5.20

290

190

ch3-/^>

CH,

55-56 51.0 4.50 318

191 CH.

rO" 0

57-58 40.0 5.00

280

192

193

P-

C00H

O-

120-121 60.0 4.53

3 -Cl 39-40 81.0 4.49

348

276

194

o-

3 -OCH3 01 71.5 4.49

272

A

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

27

655 098

B

O

n C

3 -OCOCH3

D

01

H

61.0 4.50 300 62

a

3 -COOCH,

do. 70.0 4.50 300 77.9

5 -NHCOOCH2

do. 45.5 4.47

419

CH3-/ V 3 -COOCH3

do. 66.0 4.48

314

CH3-(~y 5 -NHCOOCH2-^j> 47-49 52.0 4.43

433

CH3-^ y~ 3 -OCOCH3

01 70.7 4.49

314

C2H50hQ>- 3 -COOCH3

67-68 64.0 4.45

344

/CH3

ch3-Cren „

3 -Cl ol

81.5 4.42

318

CH

rQ-

CH0

3 -I

do. 53.5 4.41

410

/ch3

CH3-(V-

xch,

3 -OH

do. 30.2 3.90

300

CH

3 -OCH,

do. 67.5 4.39

314

ch3~w^~ 3 -c00ch3

CH.,

do. 63.0 4.43

342

ch3-'

/ch3

CH,

3 -OCOCH3

62.5-63.5 60.5 4.40

342

655 098

28

Die Verbindungen der Formel (I) gemäss dieser Erfin- Tabelle 4

dung werden bezüglich ihrer Inhibierungsaktivitäten gegen- AB C

über Esterase und gegenüber Chymotrypsin untersucht. Die Verbin- für Esterase Prozentuale Chymo-

Untersuchungsmethoden sind die folgenden: dung IC50 (x 10 ~6 Mol) tripsininhibierung s Nr.

1. Esteraseinhibierungsaktivität _ j 22 0 -

10 Mikromole Methylbutyrat in einer 50%-igen Äthanol- 5 3'g 27

lösung werden als Substrat zu einer spezifizierten Menge einer g 0 072 100

Pufferlösung, die 0,1 Mole Trisalzsäure enthält (pH 8) gege- 9 0 068 96

ben. Zur Mischung wird weiter eine 50%ige Äthanollösung 10 20 0 0076 14

der zu untersuchenden, erfindungsgemässen Verbindung ge- 14 q 52 25

geben. Gleich anschliessend wird eine Esteraselösung zugege- J8 26 77

ben, die aus einer gereinigten Mikrosolfraktion von Leberrat- J9 3*4 ^00

ten erhalten worden war. Die Esteraselösung ist so eingestellt, 27 0 67 17

dass sie 9 Mikromole Methylbutyrat in einer Stunde und bei 15 28 0 23 15

37 °C zu hydrolysieren vermag. Die Esteraselösung wirkt als 32 0 017 100

Enzymlösung. Die Mischung wird 60 Minuten lang bei 37 °C 32 0 35 0 4

belassen. 37 q 15 91

Nach der genannten Reaktionszeit wird die Lösung mit 3g q 10 45

alkalischem Hydroxylamin versetzt, um Hydroxylsäurederi- 20 47 q 59 67

vate des Methylbutyrates zu bilden. Zugleich wird ein drei- 50 21 31

wertiges Eisensalz zugegeben. Die resultierende Rotfärbung 55 20 50

der Lösung wird bei 540 nm kolorimetrisch bestimmt. Da- 52 0 029 93

durch wird die Menge des verbleibenden Methylbutyrates er- gg 2 6 100

halten. Das Esteraseinhibierungsverhältnis der untersuchten 2s 73 2 0 13

Verbindung wird bei mindestens drei Konzentrationen dersel- 7g 0 00063 72

ben auf der Ordinate, der Logarithmus der genannten Kon- gg 0 000032 55

zentrationen auf der Abszisse aufgetragen. Dadurch wird die gg q 12 14

Kurve erhalten, aus der die Konzentration für die 50%ige In- 90 0 0026 13

hibierung (IC50) berechnet werden kann. 309g 0 00016 12

, , . . .. 98 0.000027 26

2. Chymotrypsininhibierungsaktivitat. jqj 0 03 23

Zu einer spezifizierten Menge einer Pufferlösung, die 0,1 211 0 28 4

Mole Trissalzsäure enthält (pH 8,0), werden 0,1 Einheiten 216 13 0

Chymotrypsin als Enzym zugegeben. Zur Mischung wird wei- 35 220 0 3 35

terhin eine 50%ige Äthanollösung der zu untersuchenden, er- 229 7 30

findungsgemässen Verbindung in einer Konzentration von 230 4 52

1 x 10-4 Mol gegeben. Die Mischung wird 20 Minuten lang 234 560 2

bei 37 °C belassen. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wer- 235 56 10

den der Mischung als Substrat 10 Micromole Ethylester von 40 237 20 14

N-Acetyl-L-thyrosin (ATEE) beigegeben, und die erhaltene 238 4 2 67

Mischung wird während 30 Minuten bei 37 °C umgesetzt. 243 2 79

Nach Abschluss der genannten Reaktionszeit wird die ver- 245 33 87

bleibende Menge ATEE mittels der oben schon erwähnten 249 1 7

Hydroxyminsäuremethode bestimmt. Die prozentuale Chy- 4S 151 32 g motrypsininhibierung ist durch die folgende Beziehung 253 0 64 9

gegeben: 258 0.4 17

^ B 162 2 32

Prozentuale Chymotrypsininhibierung = —-— x 100. 263 1 6 13

T , ^ • 50 164 2.2 100

In der Formel steht A fur die Menge an hydrolisiertem 265 4 4 90

Ester in einem Reaktionssystem ohne erfindungsgemässe Ver- 266 3 5 98

bindung und B für die Menge an hydrolysiertem Ester in ei- 267 3 1 100

nem Reaktionssystem mit erfmdungsgemässer Verbindung. 269 0 8

In der Tabelle 4 sind IC5o-Werte wie auch die Werte für ss jyg Q g die prozentuale Chymotrypsininhibierung der erfindungsge- 277 0 2 10

mässen Verbindungen zusammengestellt. Die gleiche Tabelle 279 1 5 32

zeigt eindeutig, dass die erfindungsgemässen Verbindungen 286 32

inhibierende Aktivitäten gegenüber Esterasen und Chymo- 287 14 100

trypsin aufweisen und daher nützliche antilipämische, antiin- 60 2 88 25 100

flammatorische und immunitätskontrollierende Mittel dar- 293 0 82 46 8

stelien. 194 2.4 3.2

195 26 22.2

196 6.8 65.3 65 197 30 47

201 170 33

205 1.5 10

C

Claims

655 098

PATENTANSPRÜCHE 1. Sulfonatderivat der Formel (I)

R,S03CH2C0(CH2)nR2

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (VI)

(I), R] S03CH2C0(CH2)n0-acyl

(VI)

in der

Rj für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Aralkyl, Cycloalkyl oder Aryl, substituiert oder nicht mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Acetamino, Nitro oder Äthylen-dioxymethyl,

R2 für Alkyl mit 1 bis 15 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 15 C-Atomen, Halogen, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalk-oxycarbonyl, Acyloxy, Carbobenzoxyamino, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, cyclischer Alkyläther mit 2 bis 5 C-Atomen, cyclischer Alkenyläther mit 2 bis 5 C-Atomen oder Aryl, substituiert oder nicht mit Niederalkyl und n für 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 6 stehen.
2. Sulfonatderivat gemäss Patentanspruch 1 als antilipä-mischer Wirkstoff.
3. Sulfonatderivat gemäss Patentanspruch 1 als antiinflammatorischer Wirkstoff.
4. Sulfonatderivat gemäss Patentanspruch 1 als immuni-tätskontrollierender Wirkstoff.
5. Sulfonatderivat gemäss Patentanspruch 1, in dem Ri fürPhenyl, substituiert mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Acetamino, Nitro oder Äthylendioxymethyl steht.
6. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonderivates der Formel (I)

hydrolysiert wird, wobei Rj und n wie oben definiert sind.
10. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonatderivates der Formel (I)

10 RiS03CH2C0(CH2)nR2 (I),

worin R2 nicht Hydroxyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Sulfonylchloridverbindung der Formel (VII)

15 R,S02C1 (VII)

umgesetzt wird mit einem Ketoalkohol der Formel (VIII)

R2(CH2)„COCH2OH (VIII),

20

in der Rls R2 und n wie oben definiert sind, mit der Massnahme, dass R2 nicht Hydroxyl ist.
11. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoff, ein Sulfonatderivat der Formel (I).

25

R,S03CH2C0(CH2)nR2

(I)