DE3103144A1

DE3103144A1 - Neue sulfonate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3103144A1
Application number: DE19813103144
Authority: DE
Inventors: Setsuro Toyonaka Osaka Fujii; Toshihiro Naruto Tokushima Hamakawa; Sadao Tokushima Hashimoto; Yoshiyuki Muranaka; Kazuo Ogawa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-01-31
Filing date: 1981-01-30
Publication date: 1981-11-26
Also published as: CA1167046A; US4489091A; GB2068371A; US4411911A; AU6667781A; DE3103144C2; NL8100494A; ES8201964A1; ES499527A0; AU527933B2; FR2475041A1; CH655098A5; GB2068371B; NL185343C; FR2475041B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Sulfonatderivate Die erfindungsgemäßem Sulfonatderivate sind neue Verbindungen der Formell

Rg (I)

in welcher R₁ für C₁ bis C^ Alkyl, C₂ bis C₆ Alkoxyalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Aryl Bit oder ohne Substituenten (wie C₁ bis C₁₂ Alkyl, niedrig Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Acetamino, Nitro oder Äthylendloxymethyl) steht, Rg C₁ bis C₁^ Alkyl, C₂ bis C₁C Alkenyl, Halogen, Hydroxyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Carbobenzoxyamino, C^ bis Cg Cycloalkyl, eine cyclische Alkylöthergruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine cyclische

5 Kohlenstoffatomen oder Aryl '.substituenten bedeutet, und η einen Wert von 0 bis einschließlich 6 hat.

Die durch R₁ in Formel (I) dargestellten Gruppen sind z.B. Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl; AlkoxyalkylgruppenmLt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxypropyl und Methoxybutyl; Aralkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl, Phenäthyl und Phenylpropyl, die gegebenenfalls einen Methyl-, Äthyl- oder ähnlichen Substituenten auf den Benzolring tragen können; Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl; and Arylgruppen, wie Phenyl und Naphthyl, wobei deren Substituenten z.B. Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Propyl, Hexyl, Decy und Dodecyl, niedrige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff· atomen, wie Methoxy, Äthoxy und Hexyloxy, und Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, zusätzlich zu den bereits angegebenen Substituenten sein können.

Die durch R₂ in Formel (I) dargestellten Gruppen sind z.B, Alkylgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, und Pentadecyl;

T3o (H 8 /06 A 4

Alkenylgruppen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl und Tetradecenyl; Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod; niedrige Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; niedrige Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Pentoxycarbonyl; Acyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oxy, Propanoyloxy, Butyryloxy und Valeryloxy; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; cyclische Alkyläthergruppen, wie Tetrahydrofuranyl und Tetrahydropyranyl; cyclische Alkenyläthergruppen, wie 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrofuranyl, Furanyl, 3»4-Dihydro-2H-pyranyl, 3,6-Dihydro 2H-pyranyl, 2H~Pyranyl, 4H-Pyranyl und Pyranylj und Arylgruppen, wie Phenyl und Naphthyl, wobei deren Substituenten z.B. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind. Weiter

' steht R₂ für die bereits angegebenen Gruppen, wie Hydroxyl.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben eine Esterase und Chymotripsin inhibierende Wirkung und sind z.B. als antilipämieche Mittel, entzündungshemmende Mittel und die Immunität regulierende Mittel geeignet.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahren A
Verfahren zur Umsetzung einer Verbindung der Formel

in welcher R und η die obige Bedeutung haben, mit einer

Sulfonsäureverbindung der Formel

R₁SO₃H^H₂O (III)

in welcher R₁ die obige Bedeutung hat und 0 einen Wert von

0, 1 oder 2 hat. 35

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3103U4

- rf-3"-*

Verfahren B

Verfahren zur Umsetzung einer Verbindung der Formel

XCH₂CO(CH₂)_nR₂ (IV) in welcher X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallsalz einer Sulfonsäure der Formel

R₁SO₃H (V)

in welcher R₁ die obige Bedeutung hat. Die Metalle dieser Metallsalze können z.B. Natrium, Kalium, Magnesium, Eisen, Blei, Kupfer, Silber usw. sein.

Die Reaktion von Verfahren A erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das nur der Beschränkung unterliegt, daß es an der Reaktion nicht teilnimmt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dinethyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Äther, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan und ähnliche nicht-protonische Lösungsmittel, Petroläther, Ligroin usw. Die Verbindung (II) und die Sulfonsäureverbinduög(lll) werden vorzugsweise in einem Verhältnis von mindestens 1 Mol Verbindung (III) pro Mol Verbindung (II) verwendet. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 60⁰C, vorzugseise bei etwa O⁰C bis Zimmertemperatur. Geeignete Verbindungen (II), die teilweise bekannt und teilweise neu sind, können aus Säurechloriden (VI) und Diazomethan nach der folgenden bekannten Reaktion hergestellt werden:

R₂(CH₂)_nC0Cl

CH₂N₂

> R₂(CH₂J_nCOCHN₂

(ID
wobei R₂ und η die obige Bedeutung haben.

Die Reaktion des Säurechlorides (VI) mit Diazomethan erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wobei die zur Reaktion zwischen Verbindung (II) und Verbindung (III) geeigneten Lösungsmittel verwendbar sind. Das Säurechlorid (VI) und Diazomethan werden vorzugsweise in einem Verhältnis von mindestens etwa 2 Mol Diazomethan pro Mol Säurechlorid (Vl) ver-

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wendet. Die Reaktion verläuft gut bei einer Temperatur von etwa -1O⁰C bie Zimmertemperatur. Die durch die Reaktion gebildete Verbindung (ll), die durch übliche Abtrennungsverfahren, wie Umkristallisation oder Chromatographie,isoliert

el UvU

werden kann, ist im allgemeinen/ohne Isolierung so, wie sie in der Reaktionsmischung enthalten ist, zur anschließenden Reaktion verwendbar.

Die Reaktion von Verfahren B erfolgt in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungemittels· Geeignete Lösungsmittel die nur der Beschränkung unterliegen, daß sie nioht «n der Reaktion teilnehmen sollen - sind Methanol, Äthanol und ähnliche niedrige Alkohole, und Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und ähnliche polare Lösungsmittel. Die Verbindung (IV) und Verbindung (V) werden zweckmäßig in äquimolarem Verhältnis verwendet. Im allgemeinen verläuft die Reaktion glatt bei Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Geeignete Verbindungen (IV) für das Verfahren B, von denen einige bekannt und einige neu sind, können z.B. durch die folgende Reaktion hergestellt werden:

M-J
R₂(CHg)_nCOCH₂Cl R₂(CHg)_nCOCH₂J

(VII) (IV)

in welcher R₂ die obige Bedeutung hat und M für Natrium, Kalium oder ein ähnliches Alkalimetall steht. Die Reaktion zwischen Verbindung (VII) und Verbindung (VIII) erfolgt in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel, die keiner besonderen Beschränkung unterliegen, vorausgesetzt, sie nehmen an der Reaktion nicht teil, sind Methanol, Äthanol und ähnliche niedrige Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche polare Lösungsmittel, Aceton usw. Die Verbindung (VII) und Verbindung (VIII) werden vorzugsweise in äquimolarem Verhältnis verwendet. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa O⁰C

'1TO 04 8 7 0 6 A

³¹⁰³¹J⁴

bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Zimmertemperatur bis etwa 6o°C. die als erfindungsgemäßes Ausgangsmaterial verwendete, erhaltene Verbindung (IV) wird in der Reaktionsmischung verwendet oder aus dieser zuerst isoliert»

Die nach den Verfahren A und B hergestellte, neuen Verbindungen (i) können nach üblichen Verfahren, wie Kolonnen-Chromatographie, ümkristallisation oder Vakuumdestillation, isoliert werden.

Von den so hergestellten Sulfonatderivaten können diejenigen, in welchen R* für Acyloxy steht, gegebenenfalls weiter in Verbindungen umgewandelt werden, in denen Rg für Hydroxyl steht, und zwar durch Hydrolyse in Anwesenheit eines Säurekatalysators· Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das keinen besonderen Beschränkungen unterliegt, vorausgesetzt, es nimmt an der Reaktion nicht teil· Geeignete Lösungsmittel sind wasserhaltige Alkohole, wie Methanol, Äthanol usw. Zur Hydrolyse geeignete Säuren sind diejenigen, die gewöhnlich als Deacylierungsmittel dienen, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure und Bromwasserstoffsäure. Die Reaktion verläuft gut bei -10 bis 50⁰C, vorzugsweise bei etwa 0⁰C bis Zimmertemperatur.

Die erfindungsgemäßen, durch die Formel (i) dargestellten Verbindungen können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

R₂(CHg)_nCOCH₂OH + R₁SO₂Cl R₁SO₃CH₂CO(CH₂)_nR₂

(IX) (X) (I)

j in welcher R₁, R₂ und η die obige Bedeutung haben, R₂ jedochi 'j 35 nicht für Hydroxyl steht. Die Reaktion zwischen dem Ketoj alkohol (IX) und dem Sulfonylchlorid (X) erfolgt gewöhnlich j in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines DehydrochTrrieruqgsj-

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mittels. Das Lösungsmittel unterliegt keinen besonderen Beschränkungen, es darf nur nicht an der Reaktion teilnehmen. Geeignete Lösungemittel sind z.B. Chloroform, Dichlor-B methan und Difluorraethan. Geeignete Dehydrochlarierungsmittel sind z.B. Pyridin, Triethylamin, Metallalkoholate, DBU ^i,8-Diazobicyclo(5«4.0)-7-undecen7 und ähnliche Basen* Der Ketoalkohol (IX) und das SulfonylChlorid (X) werden vorzugsweise in äqulmolarera Verhältnis verwendet. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von -10 weise bei etwa O⁰C bis Zimmertemperatur.

tion erfolgt bei einer Temperatur von -10 bis 50⁰C, vorzugs-

Wie bereits erwähnt, zeigen die erfindungsgemäßen SuIfonatverbindungen eine inhibierende Wirkung auf Beterasen und Chymotripsin und sind als aktive Bestandteile von Arzneimitteln, z.B. antilipämische Mittel entzündungshemmende Mittel, Immunitätsregulierende Mittel usw.» verwendbar.

Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden, antilipämisehen Mittel werden im folgenden im Vergleich zu den bis her verfügbaren Mitteln beschrieben·

Hyperlipidämie ist ein bekannter Risikofaktor» der zu verschiedenen Erwachsenenkrankheiten, wie Arteriosklerose, kardio» und nephrovaskulären Erkrankungen, Diabetes usw. führen kann. Arzneimittel zur Verhütung oder Besserung von Hyperlipidämie müssen eine hohe Sicherheit haben, weil sie häufig Über längere Zeit verwendet werden müssen, was durch die Art der Krankheit bedingt ist. Es gibt jedoch Berichte

3D Über schiedene Nebenwirkungen der Nikotinsäure und deren Derivaten, Dextransulfat und Clofibrat sowie dessen Derivaten, die bisher weitgehend als antilipämische Mittel verwendet worden sind. Nikotinsäure und ihre Derivate ergeben z.B. Nebenwirkungen, wie Pruritis und Hautrötung aufgrund einer Vasodilatatlott, gastrointestinale Störungen, Abnormali täten der Leberftinktion und Glucoseintoleranz. Diese Arzneimittel können auch viele Nebenwirkungen haben, weil sie in hohen Dosen von mindestens 3 g/Tag verabreicht werden müssen

310314«

- K9-

Von Clofibrat, einem weit verbreiteten, typischen antilipämischen Mittel wurde neuerdings berichtet, daß es als schwer Nebenwirkung carcinogen wirkt. Obgleich Forschungsinstitute Tierversuche oder immunologische Untersuchungen durchführen, sind noch keine endgültigen Schlüsse gezogen worden, so daß Clofibrat in verschiedenen Ländern noch in begrenzter klinischer Verwendung bleibt. Neben der carcinogenen Wirkung verursacht Clofibrat auch eine erhöhte Sterinausschüttung, was die Wahrscheinlichkeit der Gallensteinbildung erhöhen kann. Damit hat das Arzneimittel möglicherweise noch eine weitere Nebenwirkung.

Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden antilipÄmischen Mittel sind wesentlich wirksamer als Nikotinsäure, deren Derivate, Dextransulfat, Clofibrat und dessen Derivate, und sie haben eine äußerst geringe Toxizität und damit eine sehr hohe Sicherheit·.

Die erfindungsgemäßen Sulfonatverbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, die für verschiedene Verabreichungsweisen geeignet sind. Als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Flüssigkeiten eignen sich die Präparate zur oralen Verabreichung und als Supposito-

25 rien zur nicht-oralen Verabreichung.

Geeignete Streckmittel zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Pulvern sind z.B. Lactose, Sacccharase, Stärkö, Talkum, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriamalginat und Gummi arabicum. Als Binder für derartige Präparate sind z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Xthylcellulöse, Gummi arabicum, Shellak und Saccharose,Glasierungsmittel, wie Magnesiumstearat und Talkum, sowie die üblichen Färbemittel und Mittel zum leichteren Auflösen (Disintegrierungsmittel) geeignet. Die Tabletten können nach bekanntem Verfahren überzogen werden. Geeignete flüssige Präparate

13 0ÖA8/Ö6U

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sind wässrige oder Ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Elixiere usw. Diese Präparate werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Geeignete Grundmaterialien zur Herstellung von Suppositorien sind z.B. Kakaobutter, Polyäthylenglykol, Lanolin, Fettsäuretriglyceride, Witepsol (Fett, Warenzeichen der Dynamit Nobel AQ) usw.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Arneimittel kann nicht genau definiert werden, sondern variiert mit den Symptomen, dem Körpergewicht, Alter usw. des Patienten* Gewöhnlich wird die aktive Komponente dieser Arzneimittel in einer Menge von etwa 50 bis etwa 1500 mg/Tag pro Erwachsenem auf einmal oder in zwei oder vier Teildosen verabreicht. Die Doeiseinheit einer solchen Tablette oder Kapsel enthält vorzugsweise etwa 10 bis etwa 1500 mg an aktiver Komponente.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Präparate sowie Tests zur Bestimmung der antllipömischen Wirkung und akuten Toxizität.
Beispiel 1

Aus 10 g N-Methyl~N»nitro soharnstoff wurden 100 ml Diazomethanätherlösung (mit einem Diazomethangehalt von 2,8 g) hergestellt. Zur Diazomethanätherlösung wurden unter Eiskühlung 1)7 g n-Butylchlorid eingetropft, worauf die Mischung 30 Minuten gerührt wurde. Bei Zimmertemperatur wurde gasförmiger Stickstoff durch die Reaktionsmischung geleitet, um das überschüssige Diazomethan zu entfernen. Die ätherische Lösung wurde unter Vakuum destilliert und der Rückstand durch Kolonnenchromatographie (Kieselsäuregel, Entwicklung mit Chloroform) zu 1,75 g hellgelbem öligem 1-Diazo-2-pentanon

35 (Ausbeute 97,8 %) gereinigt, MS (M⁺): 112

NMR (CDCl₃) S(ppm): 5,18 s (2H), 2,22 t (2H), 1,80-1,32 m

(2H), 0,88 t (3H)

T3Q04F/Ö6I4"

Ein 1,1 g Anteil des 1-Diazo-2-pentanons wurde in 30 ml Äther gelöst, und 2ur Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1,6 g Äthansulfonsäure langsam zugefügt. Die Mischung wurde gerührt, bis kein Stickstoff mehr freigesetzt wurde. Nach der Reaktion wurde die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert. Das ölige Produkt wurde durch Kolonnen-chromatographie (Kieselsäuregel, Entwicklung mit Chloroform) zu 1,0 g 2-0xopentylathansulfonat (Verbindung 1) in Form eines farblosen, durchsichtigen Öles (Ausbeute 52,6 %) gereinigt· MS (M⁺): 194
NMR (CO)Cl₃) S (ppm)s 4,70 s (2H), 3,22 q (2H), 2,42 t (2H),

15 1,90-1,40 m (2H), 1,44 t (3H),

0,92 t (3H). Be 1.8 ρ i el 2

Die Verbindungen 2 bis 5 wurden wie in Beispiel 1 her ge stell·):. Beispiel 3

1,2 g 1-Diazo-2-pentanon wurde in 50 ml Äther gelöst, und zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur langsam 2,3 g Benzolsulf onsäuremonohydrat zugefügt. Dann wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet, und man erhielt 2,0 g 2-Oxopentylbenzolsulfonat in Form eines farblosen, durchsichtigen Öles (Verbindung 6).

Ausbeute 77,2 %.
MS (M⁺): 242
NMR (CDCl₃) £(ppm): 7,35-8,0Om (5H), 4,49 s (2H), 2,42 t

(2H), 1,80-1,32 m (2H), 0,87 t (3H). Beispiel 4

Die Verbindungen 7 bis 14 wurden wie in Beispiel 3 hergestellt»

Beispiel 5

1,0 g 1-Diazo-2-pentanon wurde in 50 ml Chloroform gelöst, und zur Lösung wurden langsam 2,2 g o-Toluolsulfonsäure zugefügt. Dann wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet, und man erhielt 1,37 g 2-Oxopental-o-toluolsulfonat in Form eines durchsichtigen, farblosen Öles (Verbindung 29). Ausbeute 59,9 %.

130048/0644

- rf -

MS (M⁺): 256

NMR (CDCl₃) <T(ppm)s 7,92 d (1h), 7,70-7,20 a (3H), 4,49 s

(2H), 2,68 s (3H), 2,46 t (2H), 1,80-1,40 m (2H), 0,90 t (3H).

B e 1 s ρ 1 e 1 6

Die Verbindungen 26 bis 28 und 30 bis 33 wurden wie in Bei»· spiel 5 hergestellt*
B e 1 B P le I 5

1,0 g 1-Diazo-2-hexanon wurde in 50 ml Äther gelöst, und zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur langsam 2,5 g p-Methoxybenzolsulfonsäure zugefügt. Dann wurde wie in BeisfLel 1 gearbeitet, und man erhielt 1,6 g 2-Oxahexyl-p-methoxybenzolaulfonat in Form eines farblosen, durchsichtigen Öles

15 (Verbindung 35). Ausbeute 70,3 %. MS (M⁺): 286

NMR (CDCl₃) ?(ppm): 7,80 d (2H), 6,97 d (2H), 4,44 s (2H),

3,82 s (3H), 2,42 t (2H), 1,70-1,00 m (4H), 0,81 t (3H).

20 Beispiel 8

Die Verbindungen 34 und 36 bis 42 wurden wie in Beispiel 7

hergestellt.

Beispiel 9

1,0 g 1»Diazo-2-octanon wurde in 30 ml Dioxan gelöst, und zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur langsam 2,0 g p-Äthox3 benzolsulfonsäure zugefügt. Die Mischung wurde gerührt, bis kein Stickstoff mehr freigesetzt wurde. Dann wurde sie zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert, und der Rückstand wurde mit 50 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dat getrocknete Produkt wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert und lieferte ein öliges Produkt, das nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie (Kieselsäure gel, Entwicklungslösungsmittel: Chloroform) 1,26 g 2-0xooctyl-p-äthoxybenzolsulfonat lieferte (Verbindung 46)j P. 38 bis 39⁰C; Ausbeute 59,0 %.
MS (M⁺): 328

T3 0 04 8/ 0

Ί3-

NMR (CDCl₃)<f(ppm)t 7,80 d (2H), 6,95 d (2H), 4,44 s (2H), 4,06 q (2H), 2,44 t (2H), 1,60-1,10 m (8H), 0,82 t (3H), Beispiel 10

Die Verbindungen 47 bis 58 wurden wie in Beispiel 9 hergestellt.

Beispiel 11
1,2 g 1-Diazo-2-undecanon wurde in 50 ml .Äther gelöst, dann wurde zur Lösung bei Zimmertemperatur langsam 1,6 g p-Chlörbenzolsulfonsäure zugefügt. Die Mischung wurde gerühr bis kein Stickstoff mehr freigesetzt wurde; dann wurde sie mit Wasser gewaschen, und die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur

is Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert und lieferte 1,62 g 2-Oxo-undecyl-p-chlorbenzolsulfonat (Verbindung 68); F. 51 bis 51.5⁰C; Ausbeute 75.3 -96.
MS (M⁺)I 360

NMR (CDCl₃) £ (ppm): 7,81 d (2H), 7,46 d (2H), 4,50 s (2H),

2,40 t (2H), 1,70-1,05 m (14H), 0,82 t (3H)

Elementaranalyse für C^HgcClSO^ ber.: C 56,58 H 6,99

25 gef.i C 56,37 H 7,29 Beispiel 12

Die Verbindungen 64 bis 67, 69 und 70 wurden wie in BeI-"spiel 11 hergestellt.
Beispiel 13

1,0 g 1-Dlazo-2-nonanon wurde in 30 ml Äther gelöst, dann wurden zur Lösung bei Zimmertemperatur langsam 2,0 g 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäuredihydrat zugefügt. Anschließend wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet, und man erhielt 1,4 g 2-0xononanyl-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat in Form eines farblosen, durchsichtigen Öles (Verbindung 77); Ausbeute 69,0 96.
MS (M⁺): 340

130048/0644

NMR (CDCl₃) f(ppm): 6,93 s (2H), 4,38 s (2H), 2,56 s (6H), 2,46 t (2H), 2,25 a (3H), 2,78-1,00 m (10H), 9,82 t (3H). Be. i s pie 1... 14

Die Verbindungen 78 bis 88 wurden wie in Beispiel 13 hergestellt.

Beispiel 15

1,0 g 1-Diazo-2-pentanon wurde mit 2,3 g 2,3»4,6-Tetramethyl|- benzolsulfonsäure in 30 ml Äther umgesetzt, bis kein Stickstoff mehr freigesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers unter Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und lieferte 1,6 g 2-0xopentyl«2,3,4,6-tetramethylbenzolsulfonat (Verbindung 95)* F. 49 bis 5O⁰C; Ausbeute 60,0 %.
MS (M⁺): 298
NMR (CDCl₃) «f( ppm) i 6,94 s (1H), 4,38 β (2H), 2,55 s (6H),

2,44 t (2K), 2,24 s (3H), 2,16 β (3Η), 1,77-1,35 m (2H), 0,85 t (3H).

Beispiel 16

Die Verbindungen 93, 94 und 96 bis 113 wurden wie in Beispiel 15 hergestellt,
B ei s ρ IeI .17

1,2 g 1-Chlor-2-pentanon wurde in 50 ml Aceton gelöst, zur Lösung wurde 1,7g Kaliumiodid zugefügt und die Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2,8 g Silber-p-toluolsulfonat wurde die Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden von der Reaktionsmischung abfiltriert, das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, und das erhaltene ölige Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie (Kieselsäuregel, Entwicklerlösungsmittel'.Chloroform) gereinigt, wodurch man 2,04 g 2-Oxopentyl-p-toluolsulfonat (Verbindung 16) erhielt;

35 F. 33 bis 35⁰C; Ausbeute 80,0 %. MS (M⁺): 256

NMR (CDCl₃) C(ppm)i 7,78 d (2H), 7,13 d (2H), 4,43 s (2H),

2*41 s (3H), 2,41 t (2H), 1,80-1,30 m (2H), 0,82 t (3H)

T3W8/06 4

Beispiel 18

Die Verbindungen 15 und 17 bis 25 wurden wie in Beispiel

17 hergestellt.

5 Beispiel . 19

2,2 g 1-Jod-2-heptanon wurden mit 3,2 g Silber-p-äthoxy~ benzolsulfonat wie in Beispiel 17 umgesetzt. Dann wurde wie in Beispiel 17 weitergearbeitet, und man erhielt 2,3 g 2-Oxoheptyl-p-äthoxybenzolsulfonat (Verbindung 45);

io F. 35 bis 35,5⁰Cj Ausbeute 73,2 %. MS (M⁺): 314

NMR (CDCl₃) Si ppm) * 7,80 d (2H), 6,96 d (2H), 4,42 s (2H),

4,06 q (2H), 2,42 t (2H), 1,90-1,04 m (6H), 1,40 t (3H), 0,82 t (3H).

15 Beispiel 20

Die Verbindungen 43 und 44 wurden wie in Beispiel 19 hergestellt.

Beispiel 21
1,2 g 1-Chlor-2-pentanon wurde in 50 ml Aceton gelöst, zur Lösung wurde 1,7 g Kaliumiodid zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 2,9 g Silber-p-hydroxybenzolsulfonat wurde die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurde von der fteaktionsmischung abfiltriert, das FiI-trat wurde unter Vakuum konzentriert und das Konzentrat mit 100 ml Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde unter Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser 1,8 g 2-0xotridecan-p-hydroxj · benzolsulfonat (Verbindung 59); F. 85 bis 87⁰C; Ausbeute 70,0 %.
MS (M⁺): 258
NMR (CDCl₃)S(ppm): 7,65 d (2H), 6,82 d (2H), 4,45 s (2H),

2,40 t (2H), 1,80-1,30 m (2H), 0,82 t

(3H), 6,80-7,50 b (1H).

3103H4

B ei spie 1 22

Die Verbindungen 60 bis 63 wurden vie in Beispiel 21 hergestellt.

δ Bei β ρ 1 e 1 23

6,0 g 1-Chlor-2-pentanon wurden in 100 ml Aceton gelöst, zur Lösung wurden 8,0 g Kaliumiodid zugefügt und die Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden von der Reaktionsmischung abfiltriert, das FiItrat wurde unter Vakuum konzentriert und das Konzentratmit 100 ml Äther extrahiert, mit Natrlumthiosulfat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert» und man erhielt ein Öliges Produkt, das nach Destillation unter Vakuum 6,0 g 1-Jod-2-pentanon lieferte; ^KP»24-.25mm⁹ⁱ* ^b:Ls 98°C; Ausbeute 54,3 %· MS (M⁺): 222

NMR (CDCl₃) ^(ppm)t 3,80 s (2H), 2,70 t (2H), 1,65 q (2H),

0,92 t (3H).

0,4 g 1-Jod-2-pentanon wurde in 30 ml Acetonitril gelöst, zur Lösung wurde 0,7 g Silber-2,4,6«-trimethylbenzolsulfonat zugefügt und die Mischung 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden von der Reaktionsmlschung abfiltriert, das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem öligen Produkt konzentriert, das mit 50 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das getrocknete Produkt wurde unter Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der erhaltene Rückstand lieferte- nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser 0,5 g 2»0xopentyl-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat (Verbindung 73); F. 57,5 bis 58,5⁰C; Ausbeute 94,096, MS (M⁺): 284
NMR (CDCl₃)^(PPm): 6,89 s (2H), 4,36 s (2H), 2,60 a (6H),

2,48 t (2H), 2,30 s (3H), 1,80-1,32 m

(2H), 0,89 t (3H)

f3 0 04 8/06 A 4

Elementaranalyse für C-^HpoSO^ ber.t C 59,13 H 7,09 % gef.t C 58,95 H 7,37 96

5 Beispiel 24

Die Verbindungen 71, 72 und 74 bis 76 wurden wie in Beispiel 23 hergestellt.
B e, i s ρ 1 e 1 25
2,3 g 1-Chlor-2-dodecanon wurden in 100 ml Aceton gelöst, zur Lösung wurde 1,7 g Kaliumiodid zugefügt und die Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,3 g Silber-2,3,5,6-tetramethylbenzolsulfonat wurde die Mischung weitere 10 Stunden bei 4O⁰C gerührt. Dann wurde wie in Beispiel 17 gereinigt, und nach der Reinigung erhielt man 2,87g 2-0xodecyl-St,3#5,6-tetramethylbenzolsulfonat (Verbindung 92); F. 36 bis 37,5⁰C; Ausbeute 71,5 %. MS (M⁺): 396

NMR (CDCl₃) <Rppm): 7,18 s (1H), 4,40 s (2H), 2,50 s (6H),

2,24 s (6H), 2,48 t (?H), 1,80-1,00 m (16h), 0,84 t (3H).

B e i SP IeI

26

Die Verbindungen 89 bis 91 wurden wie in Beispiel 25 hergestellt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Verbindungen 1 bis 162, die typische erfindungegemäße SuIfonatderivate der Formel (I) sind. In der Tabelle steht MS für Maseenspektrum, und die NMR Werte sind 5~(ppm) Werte, gemessen in CDClj, mit Ausnahme von Verbindung 103, bei welcher der Wert in Dimethylform-

30 amid-dg bestimmt wurde.

Die obigen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den folgenden Verfahren auf antilipämische Wirkung und akute ToxiaitSt getestet. In der Spalte der antilipämischen Wirkung zeigen die mit * versehenen Werte, daß die Wirkung durch orale Verabreichung von 200 mg/kg der jeweiligen Verbindungen erhielt wurden; die nicht markierten Werte

0 048/0644

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zeigen die durch orale Verabredung von 100 mg/kg erzielten Werte. In derselben Spalte steht ⁿTG^M für die prozentuale Inhibierung der Triglyoeride, und ¹¹CS¹¹ bedeutet die Chole-

eterininhibierung.

1. Antillp&nieche Wirkung

Verwendet wurden 7 Wochen alte männliche Wistar Ratten von 200 bis 220 g Gewicht zu je 5 Tieren pro Gruppe.

Jede trfindungsgemäße Verbindung (100 oder 200 mg) wurde in 10 ml einer ölivenöl-Choleaterin-Mischung (mit 15 % Cholesteringehalt) gelöst. Die die Verbindung enthaltende Mischung wurde wurde der Ratte oral mittels Sonde in einer Dosis von 10 ml/kg gegeben. 2 oder β Stunden danach wurden 6 ml Gesamt blut unter Äthemarkose mittels heparinhaltiger Spritze aus der absteigenden Aorta der Ratte entnommen. Das Blut wurde bei 5⁰C und 3000 rpm zur Gewinnung des Plasma zentrifugiert. Das nach Ablauf von 2 Stunden gesammelte Plasma wurde zur Bestimmung des Triglyeeridgehaltes verwendet; das weitere 8 Stunden später erhaltene Plasma wurde zur Bestimmung des Gesamtcholesteringehaltes verwendet; dabei wurde das Triglyceridmeß-Set (Warenzeichen "Triglycerides-B Test Wakö* der Wako Junyaku Co., Japan) und ein Gesamtcholesterinjmeßeet ("Cholesterol Test Wako* derselben Firma) verwendet. Eine Kontrollgruppe enthielt die Olivenöl-Cholersterin-Misohung ohne Verbindung, wobei eine normale Gruppe keine Behandlung erhält. Aus diese» Gruppen w-erdea 4ftr Triglycerid· und Gesamtcholesteringehalt im Plasma in derselben Weise wie bei den Testgruppen bestimmt.

Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielte, prozentuale Hyperlipidämieinhibierung wird wie folgt angegeben:

A-C

A-B

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% Inhibierung 35 Dabei ist

A * Triglycerid (Cholesterin) Gehalt der Kontrollgruppe B α Triglycerid (Cholesterin) Gehalt der normalen Gruppe C β Triglycerid (Cholesterin) Gehalt der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Gruppe

TTUTSTWlOQiT

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Wie die Ergebnisse von Tabelle 1 zeigen, erzielen die erfindungsgemäßen Testverbindungen eine ausgezeichnete antilipämische Wirkung.
2. Akute Toxizität

6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten von 180 bis 200 g Gewicht wurden zu 5 Ratten pro Gruppe verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einer 30-#igen wässrigen Polyäthylenglykol 6000 Lösung suspendiert und der Ratte oral in der in Tabelle 2 gezeigten Dosis verabreicht. Zur Bestimmung des LDk₀ Wertes wurden die Tiere auf Vergiftung, Körpergewicht und Überleben untersucht.

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130048/0 6A4

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1300A8/0644

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VO

130048/06AA

Im folgenden werden erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate aufgeführt.
Präparat 1

Ein Kapselpräparat wurde durch Einführung dos folgenden Präparates (500 mg) in weiche Kapseln in üblicher Weise formuliert.

Verbindung 136 250 mg

Olivenöl 250 mg

ίο Präparat 2

In Üblicher Weise wurden aus 406 mg des folgenden Präparates Tabletten hergestellt.

Verbindung 149 100 mg

weiches Kieselsäureanhydrid 80

kristalline Cellulose 140 mg

Lactose 80 mg

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Präflarat 3

In üblicher Weise wurde durch Einführung in Hüllen, die 1000 mg des folgenden Präparates enthielten, ein granuläres Prä-.parat hergestellt.

Verbindung 135 200 mg

weiches Kieselsäureanhydrid 170 mg

kristalline Cellulose 350 mg

Lactose 270 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Präparat 4
In Üblicher Weise wurden aus 2000 mg des folgenden Präpara-

30 tes Suppositorien hergestellt.

Verbindung 73 1000 mg

Witepsol W-35 1000 mg

Präparat 5
In üblicher Weise wurde durch Einführung in Ampullen, die je 20 mg des folgenden Präparates enthielten, ein Elixier hergestellt.

130048/0644

Verbindung 50

Äthanol

granulärer Zucker Nikkol HCO-60 (Nikko Chemical Co.) Aromamittel gereinigtes Wasser

300 mg

0,5 ml 2000 mg

150 mg 0,01 ml

q.s.

Es folgenden Bezugsbeispiele sowie Beispiele zur Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen. Bezugsbeispiel A

100 ml Diazomethanatherlösung (mit 2,8 g Diazomethangehalt) wurden aus 10g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff hergestellt. Zur Diazomethanätherlösung wurde 1,6 g Cyclopropylcarbonylchlorid unter Eiskühlung eingetropft und die Mischung dann 30 Minuten gerührt. Bei Zimmertemperatur wurde gasförmiger Stickstoff durch die Reaktionsmischung geleitet, um das überschüssige Diazomethan zu entfernen. Die ätherische Lösung wurde unter Vakuum destilliert und lieferte quantitativ Cyclopropyldiazomethylketon in Form eines hellgelben Öles (Verbindung A).
MS (M⁺): 110
H-NMR (CDCl₃) <i(ppm): 5,35 s (1H), 2,35-1,95 m (1H),

1,25-0,08 m (4H)

Auch die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen B bis H wurden in derselben Weise hergestellt. Bezugsbeispiel B

100 ml Dlazomethanätherlösung (mit 2,8 g Diazomethangehalt) wurde aus 10 g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff hergestellt; zu dieser wurde 1,5g ^"-Chlor-n-butyroylchlorid unter Eis- j kühlung eingetropft, dann wurde die Mischung 30 Minuten j gerührt. Bei Zimmertemperatur wurde gasförmiger Stickstoff j durch die Reaktionsmischung geleitet, um das überschüssige ! Diazomethan zu entfernen. Die ätherische Lösung wurde unter! Vakuum destilliert und lieferte quantitativ ft* -Chlor-n-pro-j pyldiazomethylketon in Form eines hellgelben Öles (Verbin- j dung I).
MS (M⁺): 146

130048/0644

- to -

H-NMR (CDCl₃) T(ppm): 5,25 s (1H), 3,56 t (2H), 2,50 t (2H)

2,28-1,95 m (2H).

Die in Tabelle 2 genannten Verbindungen J bis N wurden in derselben Weise hergestellt»
• Bei Sp i e 1 22

1,8 g 1-Diazo-4-cyclohexyl~2~butanon wurde in 50 ml Äther gelöst, zur Lösung wurdeibei Zimmertemperatur langsam 2,1 g Benzolsulfonsäurempnohydrat zugefügt und die Mischung gerührt, bis kein Stickstoff mehr freigesetzt wurde. Nach der Reaktion wurde die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öligen Produkt destilliert, das nach Umkrietallisation aus Äthanol/Wasser 2,0 g 2-0xo-4-cyclohexyl-heaty}.-benzolsulfonat (Verbindung 164) liefertei F. 46 bis 47⁰C;

Ausbeute 64,5 %.

MS (M⁺): 310

H-NMR (CDCl₃) <T(ppm): 8,10-7,40 m (5H), 4,50 s (2H), 2,44 t

(2H), 1,95-0*70 m (13H). 20 Elementaranalyse für C^gH₂₂S0^ ber.: C 61,90 H 7,14 % gef.: C 61,74 H 7,29 % B e 1 s ρ i e 1 2β

Die Verbindungen 163 und 165 bis 171 wurden wie in Beispiel 27 hergestellt.

Beispiel 29

1,52 g 1-Diazo-3-cyclopentylaceton wurde in 50 ml Äther gelöst, zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur langsam 2,4 g p-Äthoxybenzolsulfonsäure zugefügt und die Mischung dann ; wie in Beispiel 27 behandelt. So erhielt man 2,3 g 2-0xo-3-cyclopentylpropyl-p-äthoxybenzolsulfonat (Verbindung 172);

F. 36 bis 36,5⁰C; Ausbeute 70,5 % MS (M⁺): 326

H-NMR (CDCl₃) Γ(ppm): 7,85 d (2H), 6,98 d (2H), 4,44 s 4,08 q (2H), 2,47 d (2H),

(2H) 2,30-0,86 m

Elementaranalyse ber.: C 58,88
gef.: C 58,61

(12H).

H 6,79 9* H 7,17 Ji

130048/0644

31Q.314A

Beispiel

_30

Die Verbindungen 173 bis 179 wurden wie in Beispiel 29 hergestellt.
Beispiel 31

1,54 g 4-Tetrahydropyranyl-diazomethylketon wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur langsam 2,1 g Benzolsulfonsäuremonohydrat zugefügt und die Mischung gerührt, bis sich kein Stickstoff mehr entwikkelte. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert, zum Rückstand wurden 100 ml Äther zwecks Extraktion zugefügt, und die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum destilliert. Das erhaltene ölige Produkt wurde aus Petroläther umkristallisiert und lieferte 1,7 g 2-Oxo~2-(4-tetrahydropyranyl)-äthylbenzolsulfonat (Verbindung 180),P 54 bis 55⁰C; Ausbeute 59,9 9ό.
MS (M⁺): 284
H-NMR (CDCl₃) <f (ppm): 8,20-7,45 m (5H), 4,62 s (2H),

4,20-3,80 m (2H), 3,55-3,20 m (2H), 3,00-2,60 m (1H), 185-1,45 m (4H). Elementaranalyse für C^ ,H^gSO,-ber.: C 51,99 H 5,37 %
gef.: C 51,66 H 5,51 %

Beispiel 3J2

Die Verbindungen 181 bis 192 wurden wie in Beispiel 31 hergestellt.

Beispiel 33

so 1,5 g 1-Diazo-5-chlor-2-n-pentanon wurde in 50 ml Äther gej löst, zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur langsam 2,1 g j Benzolsulfonsäuremonohydrat zugefügt und die Mischung gerührt, bis sich kein Stickstoff mehr entwickelte. Nach der ! Reaktion wurde die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, j 35 über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum

destilliert. Das erhaltene ölige Produkt wurde zwecks Umj kristallisation in Eis gerührt. Die Kristalle wurden ab-ί filtriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und

130048/0644

-1103144.

lieferten 2,3 g 2-0xo-5~chlor-n-pentylbenzolsulfonat (Verbindung 193); P. 39 bis 4O⁰C; Ausbeute 81,0 %. MG (M⁺): 276
H-NMR (CDCl₃) X(ppm)! 8,00-7,40 m (5H), 4,49 s (2H), 3,47 t

(2H), 2,62 t (2H), 2,15-1,80 m (2H). Elementaranalyse für C₁₁H₁,¹
ber.: C 47,74 H 4,74 %
gef.: C 47,68 H 5,03 %

¹⁰ Beispiel 34

Die Verbindungen 194 bis 200 wurden wie in Beispiel 1 hergestellt*

Beispiel 35

1,7 g 1-Diazo-5-methoxycarbonyl-2-n-pentanon wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur langsam 2,5 g p-Äthoxybenzolsulfonsäure zugefügt und die Mischung dann wie in Beispiel 33 behandelt. So erhielt man ein Öliges Produkt, das nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser 2,2 g 2-Oxo-5-methoxycarbonyl-n-pentyl-päthoxybenzolsulfonat (Verbindung 201) lieferte; P. 67 bis 68⁰C; Ausbeute 64,0 %.

MS (M⁺): 344

H-NMR (CDCl₃) f(ppm)

7,85 d (2H),
4,08 q (2H),
2,30 t (2H),
1,44 t (3H).

,86 %

7,00 d (2H), 4,5 s (2H), 3,64 s (3H), 2,55 t (2H), 2,05-1,65 m (2H),

Elementaranalyse für ber.: C 52,33 H 5, gef.j C 52,35 H 5,85 % Beispiel 36

Die Verbindungen 202, 203 und 205 bis 207 wurden wie in

Beispiel 35 hergestellt.

Beispiel 37

3,4 g 2-0xo-5-acetoxy-2*n-pentyl-2,4,6-trimethylbenzolsul<~ fonat (Verbindung 207) wurden in 20 ml Äthanol gelöst, zur Lösung wurden unter Eisktihlung 30 ml 2N HCl zugefügt und die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann

130048/0844

wurde die Reaktionemischung zur Entfernung des Äthanols j unter Vakuum destilliert, zum Rückstand wurden zwecks Extrakj tion 50 ml Äther zugefügt, und die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum destilliert. Das erhaltene Ölige Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie mit Kieselsäuregel (Entwicklung mit Chloroform) gereinigt und lieferte 0,9 g 2-0xo-5-hydroxy-2-n-pentyl~2,4,6-trimethylbenzolsulfonat (Verbindung 204) in Form eines farblosen, durchsichtigen Öles; Ausbeute 30,2 %, MS (M⁺): 300
H-NMR (CDCl₃) /(ppm)

6,98 s (2H, 4,05-3,70 m (2H), 3,90 s (2H), 2,76 s (1H), 2,56 s (6H), 2,53 t (2H), 2,05-1,70 m (2H).

Tabelle 3 zeigt die Eigenschaften der Verbindungen 163 bis 207 sowie die prozentuale Triglyceridinhibierting (TG).

130048/06U

Tabelle 2 R₀(CH,,) COCHN₉

. ρ Eigenschaft H - NMR MS

No. ^K2 ⁿ -CCCHN_{2 (K}+v

Öl 5,35 110

B £y- 1 ^M 5,20 152

5,25 152

D " 1 " 5,20 166

E " 2 5,23 180

0 " 5,76 140 0 " 5,30 154 H { V- 2 " 5,25 174

-Cl 3 " 5_;25 146

130048/0644

Tabelle 2 Fortsetzung

Verb.
No.

Eigenschaft η - NMR
-COCHNo

MS (M⁺)

öl

5,26

K -OCOCH, 5,22

-COOCH, 5,29

M -OCH. 5,25

N - NHCOOCH 5^23

130048/0644

in
O
m

id	gg	Ausbeute
CD		O O
	JMR jCHCO-
	-SO,	ρΓ
W	C!
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Q	Verbind. No.
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13004 8/0644

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130048/0644

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ο σ

O CNJ

130048/0644

Tabelle 3 Fortsetzung

G H

202

-Cl

Öl

81,5

4,42

318

CD O -|s OO

203 CH.

CH,

204 CH

CH,

-J.

-OH

53,5

30,2

4,41

3,90

410

300

ι \

¹T⁴

205 CH.

CH,

3 -OCH,

67,5

4,39 314

206 CH,

CH,

3 -COOGH,

63,0

4,43

342

31Q3H4

O st

in

CM

O U O

(N

130048/0644

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wurden auf Esterase und Chymotripsln inhibierende Wirkung mit den folgenden Ergebnissen getestet.
1 * Esterase inhitterende Wirkung

10 Mikromol Methylbutyrat in 50-%iger ÄthanollÖeung wurden alö Substrat zu einer spezifischen Puffermenge mit 0,1 Mol Trishydrochlorid (-Säure) (pH 8 0) zugefügt. Dann wurde zur Mischung eine 50-#ige Äthanollöaung der erfindungsgemäßen Verbindung und unmittelbar danach eine Esteraselösung zugefügt, die aus einer gereinigten Mikrosomfraktion der Leber einer Ratte (zur Hydrolyse von 9 Mikromol Methylbutyrat bei 37⁰C in einer Stunde eingestellt) hergestellt war und ale Enzymlösung diente. Die Mischung wurde 60 Minuten bei

is 37⁰C reagieren gelassen.

Nach der Reaktion wurde alkalisches Hydroxylamin zur Mischung zwecks Bildung eines Hydroxamsäurederivates von Methylbutyrat zugefügt, und zum Derivat wurde ein Ferrisalz zugegeben.

Die erhaltene rote Farbe wurde (bei einer Wellenlänge von 540 mn colorimetrisch bestimmt, um die Menge an restlichem Methylbutyrat festzustellen. Die Esterase inhibierenden Verhältnisse der erfindungsgemäßen Verbindung bei mindestens 3 Konzentrationen wurden als Ordinate aufgetragen, der Logarithmus der Konzentrationen war die Abszisse, und so erhielt man eine Linie, die die Konzentration der 50-9<>igen Inhibierung angibt (ICcq).
2. Chvfflotripsin Inhibierende.Wirkung 0,1 Einheit Chymotripsin als Enzymlösung wurde zu einer spezifiechen Menge an Pufferlösung zugegeben, die 0,1 Mol Trishydrochlorid-Säure (pH 8,0) enthielt. Zur Mischung wurde noch eine 5O-9iige Äthanollösung der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben, ao daß die erhaltene Mischung die Verbindung in einer Konzentration von 1 χ 10 Mol enthielt. Die Mischung

35 wurde 20 Minuten bei 37⁰C umgesetzt.

130048/0644

SQL

2. in 34.Λ. 4

Nach beendeter Reaktion wurden zur Mischung 10 Mikromol N-Acetyl-L-thyrosinäthylester (ATEE), die als Substrat dien-j ten, zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten s bei 37⁰C umgesetzt.

Nach beendeter Reaktion wurde die Menge an verbleibenden ATEE nach dem obigen Hydroxamsäureverfahren bestimmt. Die prozentuale Chymotripsininhibierung wird durch die folgende Gleichung gegeben:

Inhibier*

_x ioo

A Dabei ist

A die Menge der hydrolysierten Ester in dem keine erfindungs gemäße Verbindung enthaltenden Reaktionssystem und

B die Menge der hydrolysieren Ester in dem die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Reaktionssystem

Tabelle 4 zeigt die IC Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Esteraseinhibierung und ihre prozentuale Chymotripsininhibierung.

Wie aus Tabelle 4 ersichtlich, wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen unter Inhibierung der Esterasen und Chymotripsin und sind wertvolle antilipämische, entzündungshemmende und die Immunität regulierende Mittel.

130048/06U

	Verb. • No.	- 56 - Tabelle 4	31Q3144
S	1	ICcQ für Esterasen (χ 10"⁶MoI) .
	5	32,0	% Chymotripsin- inhiMtion
10	8	3,6	-
	9 10	0,072	17
	14	0,068 0,0076	100
15	18	0,52	96 14
	19	1,6	25
	27	■Μ	77
20	28	0,67	100
	31	0,21	17
	32	0,017	15
	37	0,35	100
25	38	0,15	0,4
	47	0,10	91
	50	0,59	45
30		21	67
			31
35

130048/0644

-3403444

Tabelle 4 Fortsetzung

56	1,0
62	0,029
66	2,6
73	I₁O
78	0,00063
80	0,000032
fl6	0,12
90	0,0026
96	0,00016
98	0,000027
101	0,03
Ul	0,28
116	1,3
120	0,3
129	7
130	4
134	560
135	56
137	10
138	4,2
143	2
145	3,3

50

93

100

13

14

12

26

23

35

30

52

10 14 67 79 87

130048/0644

■34Ö34-44-

Tabelle 4 Fortsetzung

5	149 151	1 32
	153	0,6^
	158	0,4
10	162	2
	163	1,6
	164	2,2
	165	4,4
15	166	3,5
	167	3,1
	169	0,8
	176	0,8
20	177	0,2
	179	1,5
	186	32
25	137 138	14 25
	193	0,82
	194	2,4
30	195	26
	196	6,8
	197	30
	201	170
	205	1,5

7 8 9

17

32

13 100

90

98 100

10 32

100 100 46,8

3,2 22,2 65,3 47 33 10

130048/06U

In der Definition von "niedrig* Alkyl oder Alkoxy enthält der Alkylrest (der jeweils gerade oder verzweigtkettig sein kann 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, terfc-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl. C₁-C₁₂ Alkyl ist z.B» C₁-Cg wie oben angegeben, kann aber auch noch Heptyl» Octyl, 2-Äthylhexyl, Nonyl, Decyl oder Dodecyl sein; für C₁-C₁P₅ Reste sind noch Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl

io zu nennen (siehe auch die in den Tabellen aufgeführten Reste).

Aryl ist insbesondere Phenyl oder Naphthylj es kann mit 1, 2, 3» 4 oder 5 Substituenten substituiert sein, wie z.B. niedrig Alkyl oder Alkoxy (s.o.), Halogen, wie F, Cl, Br odea

15 J; sowie auch mit den anderen angegebenen Substituenten. Halogen ist (für R₂) F, Cl, Br oder J.

Aralkyl 1st insbesondere C₁-C^-Phenyl, wie Benzyl, Phenyläther, Phenylpropylj die Phenylgruppe kann dabei mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert sein (wie oben angege-

20 ben, insbesondere niedrig Alkyl).

Der Cyöloalkylrest enthält z.B. 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome, wie Z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl» Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cycloootyl. C₂-C₁₅ Alkenyl ist wie C₁-C₁K Alkyl definiert, nur enthält der Rest mindestens 2 Kohlenstoffatome und 1 Doppelbindung. (Siehe auch die in den Tabellen aufgeführten Reste.) In Alkoxyoarbonyl ist die Alkoxygruppe bevorzugt eine niedrige Alkoxygruppe (s.o.).
In Alkoxyalkyl enthalten die jeweiligen Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome (s.o.) mit der Bedingung, daß ihre Summe 6 nicht überschreitet.

In Acyl enthält die Acylgruppe vorzugsweise 2 bis 9, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome j in der Formel RCO ist R somit ein Rest mit 1 bis 8, Insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoff -

35 atomen (z.B. wie oben unter "Alkyl" definiert), η kann 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sein.

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Die Substituenten an einem Phenylring können (1 Substituent) in o-, m- oder p-Stellung stehen; 2 Subetituenten z.B. 2,5i 4,5; 3,6; 2,4? 3 Substituenten 2.B. 2,4,6; 2,4,5; 4,5,6; 4 Substituenten 2.B. 2,3,5,6; 2,3,4,6; 2,4,5,6.

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Claims

in welcher R₁ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Cycloalkyl oder Aryl, gegebenenfalls Jeweils mit einem Substituents (wie C₁ bis C₁₂ Alkyl, niedrig Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Acetamino, Nitro oder Äthylendioxymethyl) steht, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Carbobenzoxyamino, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkyläthergruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkenrl-äthergruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aryl, gegebenenfalls niedrig alkylsubstituiert, bedeutet, und η einen Wert von 0 bis 6 einschließlich hat.
2.- Sulfonatderivat nach Anspruch 1, daß R₁ für eine Phenylgruppe steht, die mit einer C₁ bis C₁₂ Alkylgruppe, niedrig Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Acetoamino, Nitro oder Äthylendioxymethyl substituiert ist.
3.- Verfahren zur Herstellung eines Sulfonatderlvates der Formel (I) gemäß Anspruch 1

R₁SO₃CH₂CO(CH₂J_nR₂ (I) dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel N₂CHCO(CH₂)_nR₂ mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel

R₁SO₃^mH₂O

in welcher R₁, R₂ und η die obige Bedeutung haben und m einen Wert von 0, 1 oder 2 hat umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel XCH₂CO(CH₂)_nR₂

mit einem Metallsalz einer Sulfonsäure der Formel

R₁SO₃H

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3103U4

in welcher R₁, R₂ und η die obige Bedeutung haben und X für ein Halogenatom steht« ansetzt oder

c) zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R₂ für OH steht, eine Verbindung der Formel

R₁SO₃CH₂CO(CH₂)_nO-acyl

in welcher R₁ und η die obige Bedeutung haben, hydrolysiert oder

d) eine Sulfonylchloridverbindung der Formel

R₁SO₂Cl mit einem Ketoalkohol der Formel

R₂(CH₂)_nC0CH₂0H

umsetzt, wobei R₁, R₂ und η die obige Bedeutung haben und R₂ eine andere Bedeutung als Hydroxyl hat«
4.~ Verfahren nach Anspruch 3b), dadurch gekennzeichnet, daß das Metallsalz ein Salz von Natrium, Kalium, Magnesium, Eisen, Blei, Kupfer oder Silber ist.
5.- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
6.- Antilipämlsehes Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
7.- Entzündungshemmendes Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

8,- Immunitätskontrollierendes Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Der Patentanwalt:

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