DE3784772T2

DE3784772T2 - Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptan-aminoalkohol-zwischenprodukten zur verwendung in der herstellung von thromboxan-a2-antagonisten und zwischenprodukte in diesem verfahren.

Info

Publication number: DE3784772T2
Application number: DE8787108128T
Authority: DE
Inventors: John Kurian Thottathill
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1993-06-24
Anticipated expiration: 2007-06-05
Also published as: HU201941B; US4687865A; EP0248435B1; DK284587D0; IE871419L; ZA873282B; JP2525411B2; NZ220228A; JPS62292786A; ATE86997T1; DK284587A; AU7348887A; DE3784772D1; ES2053466T3; CA1305713C; EP0248435A1; IE60657B1; HUT52776A; AU597373B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Aminoalkohol-Zwischenprodukten der Struktur, (D- oder L-Isomer)
die neue Verbindungen darstellen, und in der Herstellung von Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten, z.B. der Struktur, (einschließlich alle Stereoisomere)
wie in US-A-4 663 336 beschrieben, verwendet werden können, die zur Hemmung der Thrombocytenaggregation und daher bei der Behandlung von thrombotischen Erkrankungen und der Hemmung der bei Asthma auftretenden Bronchialverengung nützlich sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die folgenden Stufen: Umsetzung von Mesoanhydrid B
mit einem optisch aktiven Amin der Struktur C, (L) oder (D)
wobei R einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest oder eine Gruppe der Formeln CH&sub2;OH, CO&sub2;H oder CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl) bedeutet, wodurch die Säure II erzeugt wird, (einschließlich (D)- oder (L)-Isomere)
die eine neue Verbindung darstellt.
Die Säure II wird sodann durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumbis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid reduziert, wodurch der Alkohol III gebildet wird, (einschließlich die (D)- oder (L)-Isomere davon)
worin R¹ eine Gruppe der Formel CH&sub2;OH bedeutet, wenn R eine Gruppe der Formeln CO&sub2;H, CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl) oder CH&sub2;OH bedeutet, und R¹ einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest darstellt, wenn R einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest bedeutet, wobei es sich um neue Verbindungen handelt.
Wenn in der Verbindung der Formel III R¹ die Gruppe CH&sub2;OH bedeutet, d.h. (einschließlich (D)- oder (L)-Isomere),
wird Verbindung IIIA mit einem Chlorameisensäurealkylester D
D ClCO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl)
und einer Base versetzt, wodurch IIIA' gebildet wird, ((D)- oder (L)-Isomer)
sodann wird IIIA' in einem alkoholischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Alkalimetallalkoxidbase versetzt, wodurch der Alkohol IV gebildet wird, (einschließlich (D)- oder (L)-Isomere)
(der eine neue Verbindung darstellt),
der sodann einer Spaltungsreaktion unterworfen wird, indem IV mit Alkalimetall und flüssigem Ammoniak und nach Abdampfenlassen von Ammoniak mit einer Säure behandelt wird, wodurch ein saures Salz des Alkoholamins I oder IB gebildet wird, abhängig von der Konfiguration des als Ausgangsverbindung verwendeten optisch aktiven Amins C. Der saure Salz-Anteil kann entfernt werden, indem das saure Salz von Verbindung I einfach mit einer Base, wie Natriumhydroxid, behandelt wird.
Wenn in der Verbindung der Formel III R¹ einen Alkylrest bedeutet, d.h. (einschließlich (D)- oder (L)-Isomere)
(die eine neue Verbindung darstellt),
wird Verbindung IA oder IB aus IIIB hergestellt, indem IIIB einfach in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Palladium auf Aktivkohle, hydriert wird.
Die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest", die hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, enthält 1 bis 12 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der normalen Kette und umfaßt sowohl gerade als auch verzweigte Kohlenstoffketten, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethyl-, Pentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylgruppen, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon und dergleichen, außerdem Gruppen, die einen Halogen-Substituenten, wie z.B. F, Br, Cl oder I oder CF&sub3;, einen Alkylaryl-Substituenten, einen Halogenaryl-Substituenten, einen Cycloalkyl-Substituenten, einen Alkylcycloalkyl-Substituenten, eine Hydroxylgruppe, einen Alkanoylamino-Substituenten, einen Arylcarbonylamino- Substituenten, einen Nitro-Substituenten, einen Cyano-Substituenten oder einen Thiol-Substituenten umfassen.
Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung von Mesoanhydrid B mit dem optisch aktiven Amin C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Ether, Chloroform, Benzol, Toluol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise von etwa 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt. Das Mesoanhydrid B wird in einem auf Amin C bezogenen molaren Verhältnis im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 0,5:1 verwendet.
Die gebildete Säure II wird in Wirklichkeit ein Gemisch aus den Säuren IIA und IIB umfassen (die neue Verbindungen darstellen).
Wenn das (D)-Isomer von Amin C als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird ein Gemisch aus IIA und IIB gebildet werden, in dem etwa 85 Teile IIB und 15 Teile IIA vorliegen. Wenn jedoch das (L)-Isomer von Amin C verwendet wird, wird ein Gemisch aus IIA und IIB gebildet werden, in dem etwa 85 Teile IIA und 15 Teile IIB vorliegen.
Die D- und L-Isomeren, IIA bzw. IIB, können durch übliche Umkristallisationstechniken voneinander getrennt werden.
Danach wird die auf diese Weise gebildete Säure II mit Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydroxid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Toluol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis Refluxtemperatur und vorzugsweise von etwa 0ºC bis etwa 80ºC reduziert.
Die Verbindung III, in der R¹ die Gruppe CH&sub2;OH bedeutet, d.h. der Alkohol IIIA, wird mit Chlorameisensäurealkylester D in einem molaren Verhältnis von IIIA:D im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 0,5:1 und vorzugsweise von etwa 1,5:1 bis etwa 1:1 in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat (zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches im Bereich von etwa 7 bis etwa 12 und vorzugsweise von etwa 8 bis etwa 10) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur (etwa 25ºC) umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird in einem Alkohol gelöst und mit Natriummethoxid oder Kaliummethoxid versetzt, wodurch Alkohol IV gebildet wird. Der auf diese Weise hergestellte Alkohol IV wird mit Lithium, Natrium oder Kalium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak versetzt und nach Entfernung von NH&sub3; mit einer Säure wie Salzsäure behandelt, wodurch das Aminoalkohol-Zwischenprodukt IA oder IB gebildet wird, das in wässeriger Lösung in Form eines sauren Salzes vorliegen wird.
Zur Isolierung von IA oder IB aus der Lösung wird die Lösung mit einer Base, wie z.B. NaOH, KOH oder LiOH, versetzt und ein Schutzgruppen-Reagens hinzugefügt, wie z.B. das Chlorid E oder (t-C&sub4;H&sub9;O )&sub2;O,
E Q-Cl
wobei Q eine Schutzgruppe, wie z.B. C&sub6;H&sub5;CH&sub2;O -, Alkyl- - oder eine andere Standardschutzgruppe, bedeutet, wobei ein molares Verhältnis von IA oder IB:E im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 0,5:1 verwendet wird, wodurch die geschützte Verbindung F erzeugt wird,
(in der Z eine Gruppe der Formeln C&sub6;H&sub5;CH&sub2;O -, Alkyl- - oder t-C&sub4;H&sub9;O - sein kann)
((D)- oder (L)-Isomer)
die aus der Lösung ausfällt oder durch übliche Lösungsmittelextraktion entfernt werden kann. Die Schutzgruppe Z wird sodann entfernt (wenn Z eine Benzyloxycarbonylgruppe ist), indem F in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Aktivkohle oder eines Platindioxidkatalysators in Gegenwart von Ethanol oder Methanol hydriert wird.
Wenn in Verbindung III R¹ einen Alkylrest bedeutet, d.h. bei Alkohol IIIB, wird IIIB in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Kohle oder eines Platindioxidkatalysators hydriert, wodurch der Aminoalkohol IA oder IB erzeugt wird.
Wenn das als Ausgangsverbindung verwendete optisch aktive Isomer C in der D-Form vorliegt, wird selbstverständlich der erhaltene Aminoalkohol I in der D-Form, d.h. als IA, vorliegen.
Wenn das als Ausgangsverbindung verwendete optisch aktive Amin C dagegen in der L-Form vorliegt, wird der erhaltene Aminoalkohol I in der L-Form, d.h. als IB, vorliegen.
Die Verbindungen der Formeln IA, IB, II, III, IIIA, IIIA', IIIB und IV stellen neue Zwischenprodukte dar und können als solche durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden,
in der A und B auf die Weise verschieden sind, daß, wenn eine Gruppe von A und B CH&sub2;NH&sub2; bedeutet, die andere Gruppe CH&sub2;OH darstellt; wenn eine Gruppe von A und B - - H-C&sub6;H&sub5; bedeutet, die andere Gruppe CO&sub2;H darstellt; wenn eine Gruppe von A und B
bedeutet (wobei R¹ die Gruppe CH&sub2;OH oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest bedeutet), die andere Gruppe CH&sub2;OH darstellt;
wenn eine Gruppe von A und B
oder
bedeutet, die andere Gruppe CH&sub2;OH darstellt; und wenn eine Gruppe von A und B
bedeutet, die andere Gruppe CH&sub2;OH darstellt.
Der Alkohol IV und der Aminoalkohol IA oder IB können zur Herstellung von Thromboxan-A&sub2;-Rezeptorantagonisten gemäß der nachstehenden Reaktionsfolgen verwendet werden. Pyridin Tosyl (wobei n 1 bis 7 ist) Lindlar-Katalysator Kopplungsreaktion Carbonyldiimidazol (IA oder IB) Pyridin Tosyl H&sub2;/Lindlar Katalysator Kopplungs-Reaktion
Der Kern in jeder nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 7-Oxabicycloheptan-Verbindung wird der Einfachheit halber als
dargestellt; der Kern der erfindungsgemäßen Verbindungen kann aber auch als
dargestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Zwischenprodukte IA und IB können in der Herstellung von Amiden der Struktur A verwendet werden. Amide A sind Kreislaufmittel, die als Hemmstoffe der Thrombocytenaggregation nützlich sind, z.B. hemmen sie die durch Arachidonsäure induzierte Thrombocytenaggregation, was bei der Behandlung von thrombotischen Erkrankungen, wie koronare oder cerebrale Thrombosen, nützlich ist, und sie hemmen die Bronchialverengung. Außerdem sind sie selektive Thromboxan-A&sub2;-Rezeptorantagonisten und Synthetase-Inhibitoren, die z.B. eine gefäßerweiternde Wirkung zur Behandlung von ischämischen Myokarderkrankungen, wie Angina pectoris, aufweisen.
Die Amidverbindungen A können auch in Kombination mit einein cyclischen AMP-Phosphodiesterase(PDE)-Hemmer, wie z.B. Theophyllin oder Papaverin, bei Herstellung oder Lagerung von Thrombocytenkonzentraten verwendet werden.
Die Amidverbindungen A können verschiedenen Säugetierarten, die bekanntermaßen von solchen Krankheiten befallen werden, z.B. Menschen, Katzen, Hunden und dgl., oral oder parenteral in einer wirksamen Menge innerhalb eines Dosisbereichs von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg als eine einzelne Gabe oder aufgeteilt in 2 bis 4 tägliche Dosen verabreicht werden.
Die wirksame Menge kann in einer Zusammensetzung z.B. als Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension verwendet werden, die etwa 5 bis etwa 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I pro Dosierungseinheit enthält. Sie können in üblicher Art und Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Exzipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmackstoff, usw. gemischt werden, wie es in anerkannter pharmazeutischer Praxis gefordert wird. Wie in der vorstehenden Diskussion schon angegeben wurde, dienen bestimmte Verbindungen außerdem als Zwischenprodukte für andere Verbindungen der Gruppe.
Zur Behandlung von Erkrankungen der peripheren Gefäße können die Amidverbindungen A auch äußerlich verabreicht werden, hierfür können sie als Creme oder Salbe zubereitet werden.
Die nachstehenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in Grad Celsius dargestellt.

Beispiel 1

[1S-[1α,2β,3β(S*),4α]]-3-[[[2-(1,1-Dimethylethoxy)-2-oxo-1- phenylethyl]amino]carbonyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure (D-Isomer)

Eine Lösung von Mesoanhydrid B (16,23 g, 0,096 Mol) in Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von D-Phenylglycin-t-butylester in THF (200 ml) auf einmal bei Eisbadtemperatur hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt; der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 10% wässeriger Salzsäure (200 ml) gewaschen. Durch Kristallisation der Titelverbindung in reinem Essigsäureethylester wurden sie mit einer Ausbeute von 65% (23,6 g) als einzelnes reines Isomer erhalten, F. 141-142ºC, [α]D = -91,1ºC (c=1, CHCl&sub3;), F. des entsprechenden Monomethylesters beträgt 156-157ºC; [α]D = -109,6ºC (c=1, CHCl&sub3;).
Anal. berechnet für C&sub2;&sub1;O&sub6;NH&sub2;&sub7;: C, 64,77; H, 6,99; N, 3,59;
gefunden : C, 64,91; H, 6,97; N, 3,56;

Beispiel 2

[1R-[1α,2β,3β(S*),4α]]-3-[[[2-(1,1-Dimethylethoxy)-2-oxo-1- phenylethyl]amino]carbonyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure (L-Isomer)

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde durchgeführt, mit der Ausnahme, daß L-Phenylglycin-t-butylester anstelle des entsprechenden D-Analogs verwendet wurde, dabei wurde die auskristallisierte Titelverbindung in einer Ausbeute von 65% als einzelnes Isomer isoliert. F. 142-145ºC, [α]D = +95,5.

Beispiel 3

[1S-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-3-[[(2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]methyl]-7-oxabicyclo[2-2.1]heptan-2-methanol

Eine Lösung der Säure von Beispiel 1 (8 g, 0,02 Mol) in Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von LAH (Lithiumaluminiumhydrid) (4,8 g, 0,127 Mol) in THF (200 ml) bei Eisbadtemperatur hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 20 Stunden refluxiert. Gesättigte Na&sub2;SO&sub4;-Lösung wurde tropfenweise zum Reaktionsgemisch bei Eisbadtemperatur hinzugefügt, bis in der grauen Suspension ein weißer körniger Niederschlag entstand. Die Suspension wurde 10 Minuten refluxiert und filtriert. Das Filtrat wurde eine Stunde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch 3,7 g des Titelalkohols als starkes Glas erhalten wurden (64%), einzelner Punkt, Rf = 0,3 (18:1:1, CH&sub2;Cl&sub2;:Essigsäure:Methanol; Kieselgel).
Anal. berechnet für das entsprechende Oxalsäuresalz: C, 58,84; H, 6,85; N, 3,8;
Gefunden: C, 58,41; H, 6,80; N, 3,88;

Beispiel 4

[1S-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-3-[[(2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-methanol

Eine Lösung der Säure von Beispiel 1 (10,0 g, 0, 0257 Mol) in THF (100 ml) wurde bei Eisbadtemperatur mit Natriumbis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid (45 ml, 0,154 Mol) versetzt und das Reaktionsgemisch nach der Zugabe 16 Stunden refluxiert. Eine gesättigte Na-K-Tartrat-Lösung wurde zu dem eiskalten Reaktionsgemisch unter starkem Rühren hinzugefügt, wodurch eine homogene Reaktionslösung erhalten wurde. Diese wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, wodurch 8,2 g öliges Material erhalten wurden. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit 2,3 g Oxalsäure in 10 ml Methanol versetzt. Nach einer Stunde wurden die Kristalle abfiltriert, wodurch 5,0 g des Oxalsäuresalzes der Titelverbindung erhalten wurden.

Beispiel 5

[1R-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-3-[[(2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-methanol

Die Verfahren der Beispiele 3 und 4 wurden durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Säure von Beispiel 2 anstelle der Säure von Beispiel 1 verwendet wurde, auf diese Weise wurde das im Titel angegebene L-Isomer erhalten.

Beispiel 6

[1S-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-3-[[(2-Ethoxycarbonyl)(2-hydroxy-1-phenylethyl)amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-methanol

Eine Lösung des Alkohols von Beispiel 3 (1,01 g, 0,00361 Mol) in THF (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,5 g) und Wasser (5 ml) versetzt und das Gemisch auf 5ºC abgekühlt. Chlorameisensäureethylester (0,6 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren hinzugefügt und währenddessen die Temperatur bei etwa 5ºC und der pH-Wert bei etwa 10,0 gehalten. Nachdem der pH-Wert 2 Stunden bei etwa 10 gehalten worden war, zeigte die DC die vollständige Umsetzung an. Eine übliche Extraktionsbehandlung mit Essigsäureethylester ergab eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung (1,27 g, 100%). Rf = 0,6 (18:1:1, CH&sub2;Cl&sub2; :Essigsäure:Methanol).

Beispiel 7

[1S-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-3-[(2-Oxo-4-phenyl-3-oxazolidinyl)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-methanol

Die Verbindung von Beispiel 6 wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit 1 ml methanolischer Natriummethoxid-Lösung (0,0036 Mol) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden durch eine übliche Extraktionsbehandlung 1,05 g der Titelverbindung (95%) erhalten, F. 131-133ºC, [α]D = -49,0º (c=1, CHCl&sub3;).
Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub4;: C, 67,31; H, 6,98; N, 4,62;
gefunden : C, 67,10; H, 6,97; N, 4,54;

Beispiel 8

[1S-[1α,2β,3β,4α]]-3-(Aminomethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan- 2-methanol

Eine Lösung von Li (0,4 g, 0,057 Mol) in flüssigem Ammoniak (200 ml) bei -78ºC wurde mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 7 (0,7 g, 0,0023 Mol) in THF (25 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, mit 3 ml t-Butanol versetzt und weitere 20 Minuten gerührt. Die DC zeigte die Abwesenheit der Ausgangsverbindung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 g NH&sub4;Cl abgeschreckt und über Nacht zum Abdampfen von Ammoniak bei Raumtemperatur stehengelassen. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20% Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester (2 x 100 ml) extrahiert und die organische Schicht verworfen. Die wässerige Phase wurde unter Verwendung von 20% NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 9,0 gebracht. 5 ml Z-Cl (Benzyloxycarbonylchlorid) wurden hinzugefügt und währenddessen die Temperatur zwischen 5 und 10ºC und der pH-Wert bei etwa 8 gehalten. Nachdem sich der pH-Wert stabilisierte, wurde die Umsetzung gestoppt und eine Extraktion mit Essigsäureethylester (3 x 200 ml) durchgeführt. Nach üblicher Extraktionsbehandlung wurden 5 g festes Material erhalten, das in 100 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 100 ml Methanol verdünnt und über 18% Pd(OH)&sub2; auf Kohle (1,0 g) hydriert wurde. Nach einer Stunde wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein öliger Rückstand (0,5 g) erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst, mit Essigsäureethylester (2 x 20 ml) extrahiert und die Essigsäureethylester-Schicht verworfen. Die wässerige Schicht wurde in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wodurch ein klares Öl, 0,4 g, 96%, des im Titel angegebenen Aminoalkohols als freie Base erhalten wurde. DC: einzelner Punkt, Rf = 0,3 (1:1:1:1; Methanol:Essigsäure:Essigsäureethylester:CH&sub3;CN). 0,2 g des Materials wurden in 2 ml Methanol gelöst und mit 1 ml etherischer Salzsäure versetzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Kristallisation wurde der im Titel angegebene Aminoalkohol-HCl mit einer Ausbeute von 0,22 g (89%), erhalten, F. 145-148ºC, [α]D = -14,9º, [α]&sub3;&sub6;&sub5; = -42,8º, (c=1, MeOH).

Beispiel 9

[1R-[1α,2β,3β,4α]]-3-(Aminomethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan- 2-methanol

Die Verfahren der Beispiele 6, 7 und 8 werden durchgeführt, mit der Ausnahme, daß der Alkohol von Beispiel 5 anstelle des Alkohols von Beispiel 3 verwendet wird, auf diese Weise wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10

[1S-[1α,2β,3β(S*),4α]]-3-[[(1-Phenylethyl)amino]carbonyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird durchgeführt, mit der Ausnahme, daß D-Phenethylamin anstelle von D- Phenylglycin-t-butylester verwendet wird, auf diese Weise wird die Titelverbindung erhalten; die Ausbeute nach Kristallisation betrug 23%, F. 141-142ºC, [α]D = +75,6º (c=1, MeOH).

Beispiel 11

[1R-[1α,2β,3β(S*),4α]]-3-[[(1-Phenylethyl)amino]carbonyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird durchgeführt, mit der Ausnahme, daß L-Phenethylamin anstelle von L- Phenylglycin-t-butylester verwendet wird, auf diese Weise wird die Titelverbindung erhalten; die Ausbeute nach Kristallisation betrug 23%, [α]D = -73,5º (c=1, MeOH).

Beispiel 12

[1S-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-3-[[(2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbonyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure

Das Verfahren von Beispiel 1 wird durchgeführt, mit der Ausnahme, daß D-Phenylglycinol anstelle von D-Phenylglycin-t- butylester verwendet wird, auf diese Weise wird ein Gemisch aus den vorstehenden Titelverbindungen erhalten.
Die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden durchgeführt, wobei die Säure der Beispiele 10, 11 oder 12 anstelle der Säure von Beispiel 1 verwendet wird, auf diese Weise werden die erfindungsgemäßen Aminoalkoholverbindungen erhalten.

Herstellung 1 des Endproduktes

[1S-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

A. [1S-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-3-[(2-Oxo-4-phenyl-3-oxazolidinyl)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-methanol, p-Toluolsulfonatester

Eine Lösung von 30,0 g des Alkohols von Beispiel 7 (0,099 Mol) in Pyridin bei 0ºC wird mit 21,0 g (0,11 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Nach der Zugabe wird das Kältebad entfernt, das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in zerstossenes Eis gegossen. Durch übliche Extraktionsbehandlung wird das als Titel angegebene Tosylat erhalten.

B. [1S-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-7-[3-[(2-Oxo-4-phenyl-3-oxazolidinyl)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptinsäure

5-Hexin-1-carbonsäure, 0,96 g (0,01 Mol), wird in 10 ml THF gelöst und auf -78ºC gekühlt. n-Butyllithium (0,2 Mol) wird unter kräftigem Rühren langsam zu der Acetylenlösung hinzugefügt und das Gemisch 5 Minuten bei -78ºC gerührt; diese Lösung wird zu der Tosylatverbindung von Teil A (4,6 g, 0,01 Mol) in THF (20 ml) bei -78ºC unter kräftigem Rühren überführt. Nach einstündigem Rühren bei -78ºC läßt man das Reaktionsgemisch bis auf Raumtemperatur erwärmen, zu diesem Zeitpunkt ist die Umsetzung vollständig abgelaufen, was durch DC gezeigt wird. Durch Ansäuerung und eine anschließende übliche Extraktionsbehandlung wird die Titelverbindung erhalten.

C. [1S-[1α,2β,3β(S* ),4α]]-7-[3-[(2-Oxo-4-phenyl-3-oxazolidinyl)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptensäure

3,8 g (0,01 Mol) der Acetylenverbindung von Teil B werden in 25 ml Methanol gelöst und mit 2 ml Pyridin versetzt. 0,5 g von 5% Pd auf BaSO&sub4; werden hinzugefügt und das Gemisch unter einer Atmosphäre von H&sub2;-Gas gerührt, bis die Ausgangsverbindung verschwindet, was durch DC-Analyse gezeigt wird (etwa 1 bis 2 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch die cis-Olefin-Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wird.

D. [1S-[1α,2β,3β(Z),4α]]-7-[3-(aminomethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

Eine Lösung von Lithium (0,4 g, 0,057 Mol) in flüssigem Ammoniak (200 ml) wird bei -78ºC mit einer Lösung des Olefins von Teil C (3,8 g, 0,0078 Mol) in THF (25 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, sodann mit 3 ml t- Butanol versetzt und weitere 20 Minuten gerührt. Die DC zeigt die Abwesenheit der Ausgangsverbindung an. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 g NH&sub4;Cl abgeschreckt und über Nacht zum Abdampfen des Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Der erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von 20% Salzsäure auf pH 7,0 angesäuert und mit Chloroform-Lösungsmittel extrahiert, durch die anschließende übliche Aufarbeitung wird die Titel-Aminosäure erhalten.

E. [1S-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure

Eine Suspension der Aminosäure von Teil D (3,4 g, 0,0182 Mol) in Chloroform (60 ml) wird mit festem Carbonyldiimidazol (2,95 g, 0,01818 Mol) unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aminverbindung von Teil D (4,4 g, 0,017 Mol) wird als Feststoff zu dem Carbonyldiimidazol-Reaktionsgemisch hinzugefügt und das ganze Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Durch die übliche Extraktionsbehandlung und die anschließende Kristallisation in Essigsäureethylester wird die Titelverbindung erzeugt.

Herstellung 2 des Endproduktes

A. [1S-[1α,2β,3β,4α]]-3-[[[(Phenylmethoxy)carbonyl](phenylmethyl)amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-methanol

Eine Lösung von 1,6 g (0,01 Mol) des Aminoalkohols von Beispiel 8 in 20 ml Chloroform wird mit Triethylamin (1,1 g, 0,011 Mol) und anschließend mit Benzylbromid (1,7 g, 0,01 Mol) versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden refluxiert, wobei die DC die Abwesenheit der Ausgangsverbindung anzeigt. Der bei Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 10 ml THF gelöst, sodann mit 10 ml Wasser und 1,4 g Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch in einem Eisbad auf 0 bis 5ºC gekühlt. Benzyloxycarbonylchlorid (Z-Cl) (2 g, 0,011 Mol) wird hinzugefügt und das Gemisch 2 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohmaterial wird unter Verwendung von Kieselgel und eines Essigsäureethylester/Hexan(1:1)-Lösungsmittelsystems chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erzeugt wird.

B. [1S-[1α,2β,3β,4α]]-3-[[[(Phenylmethoxy)carbonyl](phenylmethyl)amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-methanol, p-Toluolsulfonatester

Bei Durchführung des in "Herstellung 1 des Endproduktes", Teil A, beschriebenen Verfahrens wird das Titel-Tosylat erhalten. 3,8 g (0,01 Mol) Alkohol erzeugen 4,5 g Titel-Tosylat.

C. [1S-[1α,2β,3β,4α]]-3-[[[(Phenylmethoxy)carbonyl](phenylmethyl)amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptinsäure

Bei Durchführung des in "Herstellung 1 des Endproduktes", Teil B, beschriebenen Verfahrens erzeugen 5,35 g (0,01 Mol) Tosylat von Teil B 4,0 g Titel-Acetylensäure.

D. [1S-[1α,2β,3β(Z),4α]]-3-[[[(Phenylmethoxy)carbonyl](phenylmethyl)amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptensäure

Bei Durchführung des in "Herstellung 1 des Endproduktes", Teil C, beschriebenen Verfahrens erzeugen 4,7 g (0,01 Mol) Acetylenverbindung von Teil B 4,7 g der cis-Olefin-Titelverbindung.

E. [1S-[1α,2β,3β(Z),4α]]-7-[3-(Aminomethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

Bei Durchführung des in "Herstellung 1 des Endproduktes", Teil D, beschriebenen Verfahrens erzeugen 4,7 g (0,01 Mol) der Säure von Teil D nach Lithium-Ammoniak-Reduktion 2,0 g (80%) der Titel-Aminosäure.

F. [1S-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure

Das in "Herstellung 1 des Endproduktes", Teil E, beschriebene Verfahren wird durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung von Zubereitung 2 des Endprodukts, Teil E, anstelle der Verbindung von Zubereitung 1 des Endprodukts, Teil D, verwendet wird, auf diese Weise wird die Titelverbindung erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Aminoalkohol-Verbindungen der Struktur I

einschließlich (D)- oder (L)-Isomer, umfassend Behandlung einer Verbindung der Struktur IIIA

einschließlich (D)- oder (L)-Isomer mit einem Chlorameisensäure-C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylester D der Formel ClCO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkyl) in einem molaren Verhältnis von IIIA zu D im Bereich von 2:1 bis 0,5:1 in Gegenwart einer Base zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches von 7 bis 12 bei einer Temperatur von 0ºC bis 25ºC, wodurch eine Alkoholverbindung der Struktur IIIA' erzeugt wird

einschließlich (D)- oder (L)-Isomer, Behandlung des auf diese Weise erzeugten Produktes mit Natriummethoxid oder Kaliummethoxid in einem Alkohol, wodurch das Produkt IV erzeugt wird (einschließlich (D)- oder (L)-Isomere)

und sodann Behandlung des vorstehenden Produktes IV mit Lithium, Natrium oder Kalium in flüssigem Ammoniak, anschließend Behandlung mit einer Säure, wodurch der Aminoalkohol I erzeugt wird

einschließlich (D)- oder (L)-Isomere IA und IB.

2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die Stufe der Gewinnung des Aminoalkohols aus dem Reaktionsgemisch durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit einem Schutzgruppen-Reagens, wodurch die geschützte Aminoalkohol-Verbindung F erzeugt wird

(in der Z eine Gruppe der Formeln C&sub6;H&sub5;CH&sub2;O -, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl)- - oder t-C&sub4;H&sub9;O - oder eine andere Standardschutzgruppe bedeutet) einschließlich (D)- oder (L)-Isomer, Gewinnung der Verbindung F und sodann Hydrierung der Verbindung F mit einem Palladiumkatalysator auf Aktivkohle oder einem Platindioxidkatalysator in Ethanol oder Methanol, wodurch die Aminoalkohol-Verbindung erzeugt wird.

3. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Aminoalkohol-Verbindungen der Struktur I

einschließlich (D)-Isomer (IA) oder (L)-Isomer (IB), umfassend Hydrierung des Alkohols IIIB

einschließlich (D)- oder (L)-Isomer mit einem Palladiumkatalysator auf Aktivkohle oder einem Platindioxidkatalysator, wodurch der 7-Oxabicycloheptan-Aminoalkohol erzeugt wird, und Gewinnung des 7-Oxabicycloheptan-Aminoalkohols aus dem Reaktionsgemisch.

4. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Säure- Verbindungen der Struktur IIA oder IIB

oder

in der R einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest oder eine Gruppe der Formeln CO&sub2;H, CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl oder CH&sub2;OH bedeutet, umfassend Umsetzung von Mesoanhydrid B

mit einem optisch aktiven Amin der Struktur C (L) oder (D)

in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von -30ºC bis 50ºC in einem molaren Verhältnis von B:C von 1:1 bis 0,5:1.

5. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Verbindungen der Struktur III

einschließlich (D)- oder (L)-Isomer, wobei R¹ die Gruppe CH&sub2;OH oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest bedeutet, umfassend Umsetzung von Mesoanhydrid B

mit einem optisch aktiven Amin der Struktur C (L) oder (D)

wobei R einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest oder eine Gruppe der Formeln CH&sub2;OH, CO&sub2;H oder CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl) darstellt, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen -30ºC und 50ºC, wodurch die Säure II erzeugt wird

einschließlich (D)- oder (L)-Isomer, Reduktion der Säure II mit Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels im Temperaturbereich von 0ºC bis Refluxtemperatur, wodurch der Alkohol III erzeugt wird

einschließlich (D)- oder (L)-Isomer, wobei R¹ die Gruppe CH&sub2;OH bedeutet, wenn R eine Gruppe der Formeln CO&sub2;H, CO&sub2;- (C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl) oder CH&sub2;OH darstellt, und R¹ einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylrest bedeutet, wenn R einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das optisch aktive Amin C

in der D-Form vorliegt.

7. Verbindung der Formel IC,

in der A und B auf diese Weise verschieden sind, daß, wenn eine Gruppe von A und B -CH&sub2;NH&sub2; bedeutet, die andere Gruppe -CH&sub2;OH darstellt; wenn eine Gruppe von A und B - - - H-C&sub6;H&sub5; bedeutet (wobei R einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest oder eine Gruppe der Formeln CH&sub2;OH, CO&sub2;H oder CO&sub2;- (C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl) bedeutet), die andere Gruppe CO&sub2;H darstellt; wenn eine Gruppe von A und B

bedeutet (wobei R¹ die Gruppe CH&sub2;OH oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest bedeutet), die andere Gruppe CH&sub2;OH darstellt; und wenn eine Gruppe von A und B

oder

bedeutet, die andere Gruppe CH&sub2;OH darstellt.

8. Verbindung nach Anspruch 7 der Struktur IB

oder IA

9. Verbindung nach Anspruch 7 der Struktur IIA

oder IIB

wobei R einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest oder eine Gruppe der Formeln CH&sub2;OH, CO&sub2;H oder CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl) bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 7 der Struktur III'

oder III

in der R¹ die Gruppe CH&sub2;OH oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 7 der Struktur VI

oder (IV)

12. Verbindung nach Anspruch 7 der Struktur IIIA''

oder IIIA'