JPS62292786A - トロンボキサンａ↓２レセプタ拮抗剤の製造に用いる７−オキサビシクロヘプタンアミノ−アルコ−ル中間体の製造法および該方法で得られる新規中間体 - Google Patents
トロンボキサンａ↓２レセプタ拮抗剤の製造に用いる７−オキサビシクロヘプタンアミノ−アルコ−ル中間体の製造法および該方法で得られる新規中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤の製造に用
いる７−オキサビシクロへブタンアミノ−アルコール中
間体の製造法および該方法で得られる新規中間体に関す
る。
いる７−オキサビシクロへブタンアミノ−アルコール中
間体の製造法および該方法で得られる新規中間体に関す
る。
発明の構成き効果
本発明製造法の目的化合物は、式：
（そのＤまたはＬ−異性体を含む）
で示される新規な７−オキサビシクロへブタンアミノ−
アルコール化合物であって、これらはたとえばＵ、Ｓ、
特許出願第７５０９４８号（１９８５年７月１日出願）
に開示の、式： （全での立体異性体を含む） で示され、血小板ａ集抑制に有用で血栓症の治療や・肩
１ｈ息を滓すう気管支収縮の抑制に用いられるトロンボ
キサンＡ２レセプタ拮抗剤の製造に使用する中間体であ
る。
アルコール化合物であって、これらはたとえばＵ、Ｓ、
特許出願第７５０９４８号（１９８５年７月１日出願）
に開示の、式： （全での立体異性体を含む） で示され、血小板ａ集抑制に有用で血栓症の治療や・肩
１ｈ息を滓すう気管支収縮の抑制に用いられるトロンボ
キサンＡ２レセプタ拮抗剤の製造に使用する中間体であ
る。
本発明製造法は以下の工程から成る。
式：
のメソ無水物を式：
Ｈ２
（式中、Ｒはアルキル、ＣＨＱＯＨ，Ｃ０２ＨまたはＣ
Ｏ２・アルキル） の光学活性アミンと反応させて、式： （そのＤまたはＬ−異性体を含む） で示される新規な酸化合物を形成する。
Ｏ２・アルキル） の光学活性アミンと反応させて、式： （そのＤまたはＬ−異性体を含む） で示される新規な酸化合物を形成する。
次いで上記酸化合物［ＩＩ］を水素化リチウムアルミニ
ウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素
化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ム（Ｒｅｄ −Ａ／ ）による処理で還元しで、式： （そのＤまたはＬ−異性体を含む） （式中、ＲはＲがＣ０２Ｈ，Ｃ０２・アルキルまたはＣ
Ｈ２０ＨのときＣＨ２０）（、およびＲがアルキルのと
きアルキル） で示される新規なアルコール化合物を形成する。
ウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素
化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ム（Ｒｅｄ −Ａ／ ）による処理で還元しで、式： （そのＤまたはＬ−異性体を含む） （式中、ＲはＲがＣ０２Ｈ，Ｃ０２・アルキルまたはＣ
Ｈ２０ＨのときＣＨ２０）（、およびＲがアルキルのと
きアルキル） で示される新規なアルコール化合物を形成する。
Ｒ１がＣＨ２０Ｈである化合物（ＩＩＩ）、すなわち式
：（そのＤまたはＬ−異性体を含む） の化合物を式： ％式％（ のアルキルクロロホルメートおよび塩基で処理して、式
： （そのＤまたはＬ−異性体を含む） の化合物を形成し、これをアルコール溶剤に溶解し、ア
ルカリ金属アルコキシド塩基で処理して、式： （そのＤまたはＬ−異性体を含む） て示される新規なアルコール化合物を形成し、次いでこ
れを開裂反応に付し、すなわちアルカリ金属／敵体アン
モニアで処理した後アンモニアを蒸発除去し１次いで酸
で処理しで、８発物質の光学活性アミン〔Ｃ〕の配置に
基づきアルコールアミン［ＩＪまたは後記（ＩＢＪの酸
塩を形成する。この化合物（ＩＪの酸塩を単に水酸化ナ
トリウムなどの塩基で処理することにより、酸塩部を脱
離することができる。
：（そのＤまたはＬ−異性体を含む） の化合物を式： ％式％（ のアルキルクロロホルメートおよび塩基で処理して、式
： （そのＤまたはＬ−異性体を含む） の化合物を形成し、これをアルコール溶剤に溶解し、ア
ルカリ金属アルコキシド塩基で処理して、式： （そのＤまたはＬ−異性体を含む） て示される新規なアルコール化合物を形成し、次いでこ
れを開裂反応に付し、すなわちアルカリ金属／敵体アン
モニアで処理した後アンモニアを蒸発除去し１次いで酸
で処理しで、８発物質の光学活性アミン〔Ｃ〕の配置に
基づきアルコールアミン［ＩＪまたは後記（ＩＢＪの酸
塩を形成する。この化合物（ＩＪの酸塩を単に水酸化ナ
トリウムなどの塩基で処理することにより、酸塩部を脱
離することができる。
Ｒ１がアルキルである化合物ＣＩ［、］、すζわち式：
（そのＤまたはＬ−異性体を含む） で示される新規の化合物から、これを単ζこパラジウム
／活性炭などの水素添加触媒の存在下で水素添加するこ
とにより、化合物ＣＩＡ）または［ＩＢ、］を製造する
。
（そのＤまたはＬ−異性体を含む） で示される新規の化合物から、これを単ζこパラジウム
／活性炭などの水素添加触媒の存在下で水素添加するこ
とにより、化合物ＣＩＡ）または［ＩＢ、］を製造する
。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「
低級アルキル」または「アルキル」は、ノルマル鎖に１
〜１２個、好ましくは１〜７個の炭素を含有する直鎖お
よび分枝鎖基を指称し、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、インプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル
、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，
４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４− トリ
メチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル。
低級アルキル」または「アルキル」は、ノルマル鎖に１
〜１２個、好ましくは１〜７個の炭素を含有する直鎖お
よび分枝鎖基を指称し、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、インプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル
、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，
４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４− トリ
メチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル。
およびこれらの分枝鎖異性体、並びにかかる基のハロ置
換基（Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１または■など）またはＣＦ３．ア
ルキルアリール置換基、ハロアリ−ルミｌ基、シクロア
ルキル置換基、アルキルシクロアルキル置換基、ヒドロ
キシ置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカル
ボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアン置換基また
はチオール置換基を有するものが挙げられる。
換基（Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１または■など）またはＣＦ３．ア
ルキルアリール置換基、ハロアリ−ルミｌ基、シクロア
ルキル置換基、アルキルシクロアルキル置換基、ヒドロ
キシ置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカル
ボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアン置換基また
はチオール置換基を有するものが挙げられる。
本発明方法の実施に当たり、メン無水物［Ｂ］と光学活
性アミン〔Ｃ〕の反応は、不活性有機溶媒（たとえばテ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、エーテル、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエンマタはこれらの混合物）の存
在下、約−３０〜＋５０℃、好ましくは約り℃〜室温の
温度で行う。メン無水物ＣＢ〕とアミン（Ｃ〕のモル比
は約１：１〜０゜５：１の範囲で設定する。
性アミン〔Ｃ〕の反応は、不活性有機溶媒（たとえばテ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、エーテル、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエンマタはこれらの混合物）の存
在下、約−３０〜＋５０℃、好ましくは約り℃〜室温の
温度で行う。メン無水物ＣＢ〕とアミン（Ｃ〕のモル比
は約１：１〜０゜５：１の範囲で設定する。
形成する酸化合物Ｃ■３は実際上１式：の酸化合物混合
物（いずれも新規である）から成る。
物（いずれも新規である）から成る。
出発物質としでＤ−異性体のアミン［Ｃ］を用いると、
混合物（ｍＡ）および（ＩＩＢ） は、 （ＩＩＢ
）約８５部／（ＩＩＡＪ約１５部で形成する。しかしな
がら、Ｌ−異性体のアミン（Ｃ〕を用いると、 ［Ｉ
ＩＡ］約８５部／［ＩＩＢ］ＩＢＩ部の混合物が形成す
る。
混合物（ｍＡ）および（ＩＩＢ） は、 （ＩＩＢ
）約８５部／（ＩＩＡＪ約１５部で形成する。しかしな
がら、Ｌ−異性体のアミン（Ｃ〕を用いると、 ［Ｉ
ＩＡ］約８５部／［ＩＩＢ］ＩＢＩ部の混合物が形成す
る。
ＤおよびＬ−異性体の化合物（ＩＩＡＩおよび［ＩＩＢ
Ｊはそれぞれ１通常の結晶化法で相互に分離することが
できる。
Ｊはそれぞれ１通常の結晶化法で相互に分離することが
できる。
次にこのように形成した酸化合物［１１３を不活性有機
溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、トルエンまたはそ
の混合物）の存在下、約り℃〜還流温度、好ましくは約
Ｏ〜８０℃の温度にて、水素化リチウムアルミニウムま
たは水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ナト
リウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒ
ｅｄ−Ａりで還元する。
溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、トルエンまたはそ
の混合物）の存在下、約り℃〜還流温度、好ましくは約
Ｏ〜８０℃の温度にて、水素化リチウムアルミニウムま
たは水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ナト
リウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒ
ｅｄ−Ａりで還元する。
Ｒ１がＣＨ２０Ｈの化合物〔■〕、すなわちアルコール
化合物［ＩＩＩＡ］を炭酸カリウムなどの塩基の存在下
（反応混合物のｐＨを約７〜１２．好ましくは約８〜１
０に維持するため）、約り℃〜室温（約２５℃）の温度
で、アルキルクロロホルメート〔Ｄ〕ト化合物（Ｉ［Ｉ
Ａ］とアルキルクロロホルメートＣＤ）のモル比が約２
：ｌ〜０．５：１、好ましくは約１．５：１〜１：１と
はるように反応させる。得られる生成物をアルコール（
こ溶解し、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキ
シドで処理してアルコール化合物（ＩＶ）を形成する。
化合物［ＩＩＩＡ］を炭酸カリウムなどの塩基の存在下
（反応混合物のｐＨを約７〜１２．好ましくは約８〜１
０に維持するため）、約り℃〜室温（約２５℃）の温度
で、アルキルクロロホルメート〔Ｄ〕ト化合物（Ｉ［Ｉ
Ａ］とアルキルクロロホルメートＣＤ）のモル比が約２
：ｌ〜０．５：１、好ましくは約１．５：１〜１：１と
はるように反応させる。得られる生成物をアルコール（
こ溶解し、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキ
シドで処理してアルコール化合物（ＩＶ）を形成する。
次いでこのように形成したアルコール化合物（ＩＶＪを
液体アンモニアの存在下リチウム、ナトリウムまたはカ
リウムで処理し、ＮＨ３を除去した後、塩酸などの酸で
処理してアミノアルコール中間体（ＩＡ）または［：Ｉ
ＢＩを形成し、これらは酸塩水溶液の形状で存在する。
液体アンモニアの存在下リチウム、ナトリウムまたはカ
リウムで処理し、ＮＨ３を除去した後、塩酸などの酸で
処理してアミノアルコール中間体（ＩＡ）または［：Ｉ
ＢＩを形成し、これらは酸塩水溶液の形状で存在する。
溶液から中間体ＣＩＡ）または［ｌｌ３）を単離するた
め、溶液をＮａＯＨ，ＫＯＨまたはｌ−１０Ｈｒｊどの
塩基で処理し、保護剤、たとえば式：％式％：） （式中、ＱはＣ６Ｈ５ＣＨ２０Ｃ−、アルキル−一〇−
ζどの保護基または他の通常の保護基である） の塩化物または（ｔ−Ｃ４Ｈ９０Ｃ）２０を中間体ＣＩ
Ａ）または（ＩＢＩ と塩化物（Ｅ〕のモル比が約２
：１〜０．５：１となるように加え、式：（そのＤまた
はＬ−異性体を含む） Ｏ○ ！１１１ （式中、ＺはＣ６Ｈ５ＣＨ２０Ｃ−、アルキル−Ｃ−ま
たは ０ ｔ−Ｃ４Ｈ９０Ｃ−である） の保護された化合物を形成し、これを溶液から析出せし
めるかあるいは通常の溶剤抽出で取出す。
め、溶液をＮａＯＨ，ＫＯＨまたはｌ−１０Ｈｒｊどの
塩基で処理し、保護剤、たとえば式：％式％：） （式中、ＱはＣ６Ｈ５ＣＨ２０Ｃ−、アルキル−一〇−
ζどの保護基または他の通常の保護基である） の塩化物または（ｔ−Ｃ４Ｈ９０Ｃ）２０を中間体ＣＩ
Ａ）または（ＩＢＩ と塩化物（Ｅ〕のモル比が約２
：１〜０．５：１となるように加え、式：（そのＤまた
はＬ−異性体を含む） Ｏ○ ！１１１ （式中、ＺはＣ６Ｈ５ＣＨ２０Ｃ−、アルキル−Ｃ−ま
たは ０ ｔ−Ｃ４Ｈ９０Ｃ−である） の保護された化合物を形成し、これを溶液から析出せし
めるかあるいは通常の溶剤抽出で取出す。
次いで化合物〔Ｆ〕をエタノールまたはメタノール中、
パラジウム／活性炭触媒または二酸化プラチナ触媒の存
在下で水素添加しで、保護基Ｚを脱離する（Ｚがベンジ
ルオキシカルボニル基のとき）。
パラジウム／活性炭触媒または二酸化プラチナ触媒の存
在下で水素添加しで、保護基Ｚを脱離する（Ｚがベンジ
ルオキシカルボニル基のとき）。
Ｒ１がアルキルの化合物〔■〕、すなわちアルコール化
合物［ｆｆ１Ｂ）を炭素触媒または二酸化プラチナ触媒
の存在下で水素添加しで、アミノ−アルコール化合物（
ＩＡＪまたは（ＩＢＪを形成する。
合物［ｆｆ１Ｂ）を炭素触媒または二酸化プラチナ触媒
の存在下で水素添加しで、アミノ−アルコール化合物（
ＩＡＪまたは（ＩＢＪを形成する。
出発物質の光学活性アミン（ＣＪがＤ型の場合、得られ
るアミノ−アルコール１６合物［ＩＪはＤ型で存在する
、すなわち式： となることが理解されよう。
るアミノ−アルコール１６合物［ＩＪはＤ型で存在する
、すなわち式： となることが理解されよう。
出発物質の光学活性アミン（Ｃ１がＬ型であると、得ら
れるアミノ−アルコール化合物（Ｉ）は１式：％式％［
） ［１［Ａ’ ）、 （Ｉ［ＩＢ）および［ＩＶＪは新
規な中間体化合物であって、これらは一括して下記一般
式［ＩＣＪで示すことができる。
れるアミノ−アルコール化合物（Ｉ）は１式：％式％［
） ［１［Ａ’ ）、 （Ｉ［ＩＢ）および［ＩＶＪは新
規な中間体化合物であって、これらは一括して下記一般
式［ＩＣＪで示すことができる。
（式中、ＡおよびＢは相互に異なり、ＡとＢの一方が−
ＣＨ２ＮＨ２のとき、他方は−ＣＨ２０Ｈ。
ＣＨ２ＮＨ２のとき、他方は−ＣＨ２０Ｈ。
−Ｃ６Ｈ５のとき、他方は−ＣＨ２０Ｈ，ＡとＢの一−
ＣＨ２０Ｈ、およびＡとＢの一方が −ＣＨ２０Ｈである） アルコール化合物〔■〕およびアミノ−アルコール化合
物（ＩＡＪまたは（ＩＢＪを用い、以下に示す反応工程
に従ってトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤を製造する
ことができる。
ＣＨ２０Ｈ、およびＡとＢの一方が −ＣＨ２０Ｈである） アルコール化合物〔■〕およびアミノ−アルコール化合
物（ＩＡＪまたは（ＩＢＪを用い、以下に示す反応工程
に従ってトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤を製造する
ことができる。
＝ ○本発明方法で製
造した７−オキサビシクロへブタン化合物の咳のそれぞ
れは便宜上。
造した７−オキサビシクロへブタン化合物の咳のそれぞ
れは便宜上。
で描かれてもよいことが理解されよう。
本発明方法で製造した中間体化合物［ＩＡｌおよび（Ｉ
ＢＪは前記式〔ＡＪのアミド化合物の製造に有用である
。このアミド化合物〔ＡＪは、血小板凝集剤としで、た
とえばアラキドン酸誘発血小板ａ集の抑制（たとえば冠
動脈血栓または脳血栓などの血栓症の治療）に、また気
管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また、これ
らの化合物［ＡＪは選択性トロンボキサンＡ２レセプタ
拮抗剤およびシンセターゼ抑ｍ１ｊ剤であって、たとえ
は心肪虚血性病（狭心症Ｉｆど）の治療に対し血管拡張
効果を有する。
ＢＪは前記式〔ＡＪのアミド化合物の製造に有用である
。このアミド化合物〔ＡＪは、血小板凝集剤としで、た
とえばアラキドン酸誘発血小板ａ集の抑制（たとえば冠
動脈血栓または脳血栓などの血栓症の治療）に、また気
管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また、これ
らの化合物［ＡＪは選択性トロンボキサンＡ２レセプタ
拮抗剤およびシンセターゼ抑ｍ１ｊ剤であって、たとえ
は心肪虚血性病（狭心症Ｉｆど）の治療に対し血管拡張
効果を有する。
またアミド化合物（Ａ〕は、血小板Ｃ厚液の調製および
貯臓延長１こ、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎ
ｅ）あるいはパラベリン（ｐａｒａｖｅｒｉｎｅ ）
ｒｌどの環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）抑
制剤と組合わせで吏用することができる。
貯臓延長１こ、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎ
ｅ）あるいはパラベリン（ｐａｒａｖｅｒｉｎｅ ）
ｒｌどの環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）抑
制剤と組合わせで吏用することができる。
アミド化合物（Ａ）は、かかる疾患に冒されやすい公知
の各種の哺乳動物種（たとえばヒト、ネコ。
の各種の哺乳動物種（たとえばヒト、ネコ。
、［等）ｉｃ、約１〜１００Ｉｎ９／に９、好ましくは
約１〜５０ｍ９／に９、特に好ましくは約２〜２５ｍ９
／に９の用量範囲の有効量で経口または非経口投与する
ことができ、これらは１日１回または２〜４回に分けで
投与される。
約１〜５０ｍ９／に９、特に好ましくは約２〜２５ｍ９
／に９の用量範囲の有効量で経口または非経口投与する
ことができ、これらは１日１回または２〜４回に分けで
投与される。
アミド化合物〔Ａ〕の１種または混合物の単位用験当た
り、約５〜５００■を含有する剤形（例えば錠剤、カプ
セル剤、溶液剤または懸濁液剤）番こ。
り、約５〜５００■を含有する剤形（例えば錠剤、カプ
セル剤、溶液剤または懸濁液剤）番こ。
活性物質を用いることができる。それらは通常の方法で
、医薬用として一般に用いられている生理学的に許容し
うるビヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定化剤、芳香剤等と調剤することができる。また、こ
れらの化合物の１部は、他の化合物の中間体としでも役
立つ。
、医薬用として一般に用いられている生理学的に許容し
うるビヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定化剤、芳香剤等と調剤することができる。また、こ
れらの化合物の１部は、他の化合物の中間体としでも役
立つ。
またアミド化合物［Ａ］は、末梢血管病の治療に局所投
与することもでき、クリームまたは軟膏で調剤されでよ
い。
与することもでき、クリームまたは軟膏で調剤されでよ
い。
次に挙げる実施例は１本発明の好ましり）具体例である
。他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。
。他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。
実施例１
米
（Ｉｓ−［１α 、２β、３β（Ｓ ）、４α〕）−
３−（（［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ
キソ−１−フエニルエチル〕アミノ］カルボニル〕−７
−オキサビシクロ〔２・２１ 〕へ〕ブタンー２−カル
ボン酸Ｄ−異性体）の製造、−テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（２００ｍｅ）中（７）Ｄ−フェニルグリシン・
ｔ−ブチルエステルの攪拌溶液１こ水浴温度にで、ＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）中のメン無水物Ｂ（１６，２３ｇ、０．
０９６モル）の溶液を一部ずつ加える。反応混合物を室
を晶で２時間攪拌する。回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ
） でＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ に再溶
解し、１０％ＨＣＩ 水溶液（２００ｍＱ）で洗う。
３−（（［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ
キソ−１−フエニルエチル〕アミノ］カルボニル〕−７
−オキサビシクロ〔２・２１ 〕へ〕ブタンー２−カル
ボン酸Ｄ−異性体）の製造、−テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（２００ｍｅ）中（７）Ｄ−フェニルグリシン・
ｔ−ブチルエステルの攪拌溶液１こ水浴温度にで、ＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）中のメン無水物Ｂ（１６，２３ｇ、０．
０９６モル）の溶液を一部ずつ加える。反応混合物を室
を晶で２時間攪拌する。回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ
） でＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ に再溶
解し、１０％ＨＣＩ 水溶液（２００ｍＱ）で洗う。
純ＥｔＯＡｃより結晶化を行Ｑ）、単一純粋異性体とし
て収率６５％（２３，６ｇ）の標記化合物を得る。ｍ、
ｐ、１４１〜１４２℃、〔α）Ｄ＝−９１，１° （Ｃ
＝１、ＣＨＣｌ３）。対応するモノメチルエステルのｍ
、ｐ。
て収率６５％（２３，６ｇ）の標記化合物を得る。ｍ、
ｐ、１４１〜１４２℃、〔α）Ｄ＝−９１，１° （Ｃ
＝１、ＣＨＣｌ３）。対応するモノメチルエステルのｍ
、ｐ。
１５６〜１５７℃、〔α都＝−１０９．６° （Ｃ＝１
、ＣＨＣｌ３）。
、ＣＨＣｌ３）。
元素分析（Ｃ２，０６ＮＨ２□ として）計算値：Ｃ６
４，７７、Ｈ６，９９、Ｎ３．５９実測値：Ｃ６４，９
１、Ｈ６，９７、Ｎ３．５６実施例２ 米 （ＩＲ−（１α、２β、３β（Ｓ ）、４α〕Ｊ−３
−（［（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ
ソ−１−フェニルエチルＪアミノ〕力Ｉレボニル〕−７
−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２−カルボ
ン酸（Ｌ−異性体）の製造ニーＤ−フェニルグリンン・
ｔ−ブチルエステルの代わりに対応するし一類縁体を用
いる以外は、実施例１と同法にしで、結晶収率６５タイ
の標記化合物を単一異性体で単離する。ｍ、ｐ、１４２
〜１４５℃、〔α）Ｄ＝＋９５．５°。
４，７７、Ｈ６，９９、Ｎ３．５９実測値：Ｃ６４，９
１、Ｈ６，９７、Ｎ３．５６実施例２ 米 （ＩＲ−（１α、２β、３β（Ｓ ）、４α〕Ｊ−３
−（［（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ
ソ−１−フェニルエチルＪアミノ〕力Ｉレボニル〕−７
−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２−カルボ
ン酸（Ｌ−異性体）の製造ニーＤ−フェニルグリンン・
ｔ−ブチルエステルの代わりに対応するし一類縁体を用
いる以外は、実施例１と同法にしで、結晶収率６５タイ
の標記化合物を単一異性体で単離する。ｍ、ｐ、１４２
〜１４５℃、〔α）Ｄ＝＋９５．５°。
実施例３
［ｌ５−（１α、２β、３β（Ｓ’）、４α〕）−３−
（（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ〕
メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２−メタノールの製造ニーテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ ） （２００ｍＱ）中のＬＡＨ（水素化リチウムア
ルミニウム）（４，８ｇ、０．１２７モル）の攪拌）び
濁液に水浴温度にて、ＴＨＦ（５０ｍＱ）中の実施例１
の酸化合物（８ｇ、０．０２モル）の溶液を滴下する。
（（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ〕
メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２−メタノールの製造ニーテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ ） （２００ｍＱ）中のＬＡＨ（水素化リチウムア
ルミニウム）（４，８ｇ、０．１２７モル）の攪拌）び
濁液に水浴温度にて、ＴＨＦ（５０ｍＱ）中の実施例１
の酸化合物（８ｇ、０．０２モル）の溶液を滴下する。
滴下後、水浴を取外し、反応混合物を２０時間還流する
。反応混合物に水浴温度で飽和Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ４Ｒ
ｒ ｊ＆を滴下し、該滴下を灰色懸削液が白色粒状沈殿
物となるまで行う。懸濁液を１０分間還流し、−過する
。ρ改を無水硫酸ナトＩＪウム上て１時間乾燥し、〃、
媒を回転蒸発器で除去して、３．７ｇの標記アルコール
化合物２どろつとしたガラス状物で得る（６４％）。シ
ングルスポット、 Ｒｆ ＝ ０．３ （ＣＨ２Ｃｊ２
／ＨＯＡｃ／’ＭｅＯＨ＝ １８ ： １ ： １、
シリカゲル）っ元素分析（対応するシュウ酸塩として）
計算値：Ｃ５８，８４、Ｈ６，８５，Ｎ３．８実測値：
Ｃ５８，４１、Ｈ６，８０，Ｎ３．８８実施例４ （Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ”）、４α〕）−３−
〔Ｃ（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ〕
メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２−メタノールの製造ニーＴＨＦ （１００ｒｎＱ）
中の実施例１の酸化合物（１０，０ｇ、０．０２５７モ
ル）の溶液に水浴温度にで、水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａ／ ）
（４５ｍＬ０．１５４モル）を加え、添加後反応混合
物を１６時間還流する。水冷反応混合物に激しく攪拌し
ながら飽和Ｎａ−に−タートレート溶液を加え、均質反
応溶液を形成する。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽
出して８．２ｇの油状物を得る。残渣をメタノール１０
ｍ！に溶解し、シュウ酸２．３ｇ／メタノール１０ｍ！
で処理する。１時間後結晶を戸数しで、５．０ｇの標記
シュウ酸塩を得る。
。反応混合物に水浴温度で飽和Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ４Ｒ
ｒ ｊ＆を滴下し、該滴下を灰色懸削液が白色粒状沈殿
物となるまで行う。懸濁液を１０分間還流し、−過する
。ρ改を無水硫酸ナトＩＪウム上て１時間乾燥し、〃、
媒を回転蒸発器で除去して、３．７ｇの標記アルコール
化合物２どろつとしたガラス状物で得る（６４％）。シ
ングルスポット、 Ｒｆ ＝ ０．３ （ＣＨ２Ｃｊ２
／ＨＯＡｃ／’ＭｅＯＨ＝ １８ ： １ ： １、
シリカゲル）っ元素分析（対応するシュウ酸塩として）
計算値：Ｃ５８，８４、Ｈ６，８５，Ｎ３．８実測値：
Ｃ５８，４１、Ｈ６，８０，Ｎ３．８８実施例４ （Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ”）、４α〕）−３−
〔Ｃ（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ〕
メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２−メタノールの製造ニーＴＨＦ （１００ｒｎＱ）
中の実施例１の酸化合物（１０，０ｇ、０．０２５７モ
ル）の溶液に水浴温度にで、水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａ／ ）
（４５ｍＬ０．１５４モル）を加え、添加後反応混合
物を１６時間還流する。水冷反応混合物に激しく攪拌し
ながら飽和Ｎａ−に−タートレート溶液を加え、均質反
応溶液を形成する。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽
出して８．２ｇの油状物を得る。残渣をメタノール１０
ｍ！に溶解し、シュウ酸２．３ｇ／メタノール１０ｍ！
で処理する。１時間後結晶を戸数しで、５．０ｇの標記
シュウ酸塩を得る。
実施例５
来
［ＩＲ−［１α、２β、３β（Ｓ ）、４α〕）−３
−［［：（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブ
タン−２−メタノールの製造ニー実施例１の酸化合物の
代わりに実施例２の酸化合物を用いる以外は、実施例３
および４と同様にしで標記し一異性体を得る。
−［［：（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブ
タン−２−メタノールの製造ニー実施例１の酸化合物の
代わりに実施例２の酸化合物を用いる以外は、実施例３
および４と同様にしで標記し一異性体を得る。
実施例６
米
（Ｉｓ−［１α、２β、３β（Ｓ ）、４α〕）−３
−［（（エトキシカルボニル）（２−ヒドロキシ−１−
フェニルエチル）アミノ〕メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔２・２・１〕へブタン−２−メタノールの製造ニー ＴＨＦ（２０ｍＱ）中の実施例３アルコ一ル化合物（１
，０１ｇ、０．００３６１モル）の溶液に、炭酸カリウ
ム（０，５ｇ）および水（５ｍ（りを加え、混合物を５
℃番こ冷却する。反応混合物に攪拌下エチルクロロホル
メート（０，６ｍＱ）を加え、その間温度を約５℃に保
持しながらｐＨ１０，０以下て２時間維持する。ＴＬＣ
により反応の完了が認められる。酢酸エチルを用いる通
常の抽出ワークアップを行って、定量収量の標記化合物
を得る（ １．２７ｇ、１００％）。Ｒｆ ＝ ０．６
（ＣＨ２Ｃｌ ２／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝ １８ ：
１ ： １ ）。
−［（（エトキシカルボニル）（２−ヒドロキシ−１−
フェニルエチル）アミノ〕メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔２・２・１〕へブタン−２−メタノールの製造ニー ＴＨＦ（２０ｍＱ）中の実施例３アルコ一ル化合物（１
，０１ｇ、０．００３６１モル）の溶液に、炭酸カリウ
ム（０，５ｇ）および水（５ｍ（りを加え、混合物を５
℃番こ冷却する。反応混合物に攪拌下エチルクロロホル
メート（０，６ｍＱ）を加え、その間温度を約５℃に保
持しながらｐＨ１０，０以下て２時間維持する。ＴＬＣ
により反応の完了が認められる。酢酸エチルを用いる通
常の抽出ワークアップを行って、定量収量の標記化合物
を得る（ １．２７ｇ、１００％）。Ｒｆ ＝ ０．６
（ＣＨ２Ｃｌ ２／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝ １８ ：
１ ： １ ）。
実施例７
（Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ’）、４α〕〕−３−
（（２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリジニル
）メチルターフ−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタ
ン−２−メタノールの製造ニー実施例６化合物をメタノ
ール（１０ｍＭ）に溶解し、ナトリウムメトキシドメタ
ノール溶液１ ｍＱ （０，００３６モル）で処理する
。室温で２時間攪拌後１通常の抽出ワークアップを行っ
て１．０５ｇの標記化合物を侮る（９５％）。ｍ、ｐ、
１３１〜１３３１：、［：α都＝−４９，０°（ｃ＝１
、ｃＨｃｊ３）。
（（２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリジニル
）メチルターフ−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタ
ン−２−メタノールの製造ニー実施例６化合物をメタノ
ール（１０ｍＭ）に溶解し、ナトリウムメトキシドメタ
ノール溶液１ ｍＱ （０，００３６モル）で処理する
。室温で２時間攪拌後１通常の抽出ワークアップを行っ
て１．０５ｇの標記化合物を侮る（９５％）。ｍ、ｐ、
１３１〜１３３１：、［：α都＝−４９，０°（ｃ＝１
、ｃＨｃｊ３）。
元素分析（ＣエフＨ２□ＮＯ４として）計算値： Ｃ６
７，３１，Ｈ６，９８、Ｈ４，６２実測値：Ｃ６７゜１
０、Ｈ６，９７、Ｈ４，５４実施例８ （Ｉｓ−（１α、２β、３β、４α〕 〕−３−（アミ
ノメチル）−７−オキサビシクロ〔２・２゜１〕へブタ
ン−２−メタノールの’Ｒ造’ −液体アンモニア（２
００ｍｆｆｉ）中のＬｉ（０，４ｇ、０．０５７モル）
の溶液に一７８℃にて、ＴＨＦ（２５ｍＱ）中の実施例
７化合物（０，７ｇ、 ０．００２３モル）の溶液を加
える。反応混合物を３０分間攪拌し、これにｔ−ブタノ
ール３ａ＋ｆを加え、攪拌を２０分間続ける。ＴＬＣに
より出発物質が存在しないことを確認する。反応混合物
に５ｇのＮＨ４Ｃ／を加えて反応を抑え、室温で一夜ア
ンモニアを蒸発せしめる。得られる残渣を２０％ＨＣＩ
で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｆｆｉＸ２）で
抽出し、有で 鏡層を捨てる。水性相を２０％ＮａＯＨ溶ｆｉｐＨ９，
０△ に塩基性化する。温度を５〜１０℃間に保持しながら、
ｐＨ８以下に維持して５ｍ！のＺ−Ｃｊ（ベンジルオキ
シカルボニルクロリド）を加える。）ｐＨが安定になっ
た後反応を止め、酢酸エチル（２００ｍＱＸ３）で抽出
する。通常の抽出ワークアップ後（こ５ｇの固体物質が
生成し、これを１００ｍ＋Ｑの酢酸エチルに溶解し、１
００ｍＲのメタノールで希釈し、１８％Ｐｄ（ＯＨ）２
／炭素（１，０ｇ）上で水素添加する。１時間後触媒
を沖去し、溶媒を回転蒸発器で除去して浦状残渣を得る
（０．５ｇ）。この残渣を５ｍｆの水に溶解し、酢酸エ
チル（２０ｍＱＸ２）で抽出し、酢酸エチル層を捨てる
。水性層を回転蒸発器で蒸発しで、透明油状物の０．４
ｇ（９６％）の標記アミノ−アルコール化合物を遊離塩
基で得る。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｅｒ０Ａｃ／
ＣＨ３ＣＮ−１： １ ： １ ： １ ）、シングル
スポット。
７，３１，Ｈ６，９８、Ｈ４，６２実測値：Ｃ６７゜１
０、Ｈ６，９７、Ｈ４，５４実施例８ （Ｉｓ−（１α、２β、３β、４α〕 〕−３−（アミ
ノメチル）−７−オキサビシクロ〔２・２゜１〕へブタ
ン−２−メタノールの’Ｒ造’ −液体アンモニア（２
００ｍｆｆｉ）中のＬｉ（０，４ｇ、０．０５７モル）
の溶液に一７８℃にて、ＴＨＦ（２５ｍＱ）中の実施例
７化合物（０，７ｇ、 ０．００２３モル）の溶液を加
える。反応混合物を３０分間攪拌し、これにｔ−ブタノ
ール３ａ＋ｆを加え、攪拌を２０分間続ける。ＴＬＣに
より出発物質が存在しないことを確認する。反応混合物
に５ｇのＮＨ４Ｃ／を加えて反応を抑え、室温で一夜ア
ンモニアを蒸発せしめる。得られる残渣を２０％ＨＣＩ
で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｆｆｉＸ２）で
抽出し、有で 鏡層を捨てる。水性相を２０％ＮａＯＨ溶ｆｉｐＨ９，
０△ に塩基性化する。温度を５〜１０℃間に保持しながら、
ｐＨ８以下に維持して５ｍ！のＺ−Ｃｊ（ベンジルオキ
シカルボニルクロリド）を加える。）ｐＨが安定になっ
た後反応を止め、酢酸エチル（２００ｍＱＸ３）で抽出
する。通常の抽出ワークアップ後（こ５ｇの固体物質が
生成し、これを１００ｍ＋Ｑの酢酸エチルに溶解し、１
００ｍＲのメタノールで希釈し、１８％Ｐｄ（ＯＨ）２
／炭素（１，０ｇ）上で水素添加する。１時間後触媒
を沖去し、溶媒を回転蒸発器で除去して浦状残渣を得る
（０．５ｇ）。この残渣を５ｍｆの水に溶解し、酢酸エ
チル（２０ｍＱＸ２）で抽出し、酢酸エチル層を捨てる
。水性層を回転蒸発器で蒸発しで、透明油状物の０．４
ｇ（９６％）の標記アミノ−アルコール化合物を遊離塩
基で得る。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｅｒ０Ａｃ／
ＣＨ３ＣＮ−１： １ ： １ ： １ ）、シングル
スポット。
Ｒｆ ＝ ０．３゜０．２ ｇの物質を２ｍＱのメタノ
ールに溶解し、１ｍＲのエーテル性ＨＣ／で処理する。
ールに溶解し、１ｍＲのエーテル性ＨＣ／で処理する。
溶媒蒸発後納晶化を行（，１，標記アミノ−アルコール
塩酸塩を得る。収量０．２２ｇ（８９％）、ｍ、ｐ。
塩酸塩を得る。収量０．２２ｇ（８９％）、ｍ、ｐ。
１４５〜１４８℃、〔α）Ｄ＝−１４，９°、〔α〕３
６５＝−４２．８°（Ｃ；１、ＭｅＯＨ）。
６５＝−４２．８°（Ｃ；１、ＭｅＯＨ）。
実施例９
［ＩＲ−（１α、２β、３β、４α］］−３−（アミノ
メチル）−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２−メタノールの製ａニー実施例３アルコール化合物
の代わりに実施例５アルコ一ル化合物を用いる以外は、
実施例６，７および８と同様にして標記化合物を得る。
メチル）−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２−メタノールの製ａニー実施例３アルコール化合物
の代わりに実施例５アルコ一ル化合物を用いる以外は、
実施例６，７および８と同様にして標記化合物を得る。
実施例１０
（Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ’）、４α〕）−３−
（［（１−フェニルエチル）アミノ〕刀ルボニル〕−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプタン−２−カルボ
ン酸の製造ニー Ｄ−フェニルグリシン・ｔ−ブチルエステルの代わりに
Ｄ−フェネチルアミンを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。結晶後の収率２３％、ｍ、ｐ
、 １４１〜１４２℃、〔α〕Ｄ＝＋７５．６°（Ｃ
＝１．ＭｅＯＨ）。
（［（１−フェニルエチル）アミノ〕刀ルボニル〕−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプタン−２−カルボ
ン酸の製造ニー Ｄ−フェニルグリシン・ｔ−ブチルエステルの代わりに
Ｄ−フェネチルアミンを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。結晶後の収率２３％、ｍ、ｐ
、 １４１〜１４２℃、〔α〕Ｄ＝＋７５．６°（Ｃ
＝１．ＭｅＯＨ）。
実施例１１
［ＩＲ−（１α、２β、３β（Ｓ’）、４α〕］−３−
［（（１−フェニルエチル）アミン］カルボニル］−７
−オキサビシクロ（２，２，１〕へブタン−２−カルボ
ン酸の製造ニー ト−フェニルグリシン・ｔ−ブチルエステルの代わりに
Ｌ−フェネチルアミンを用０る以外は。
［（（１−フェニルエチル）アミン］カルボニル］−７
−オキサビシクロ（２，２，１〕へブタン−２−カルボ
ン酸の製造ニー ト−フェニルグリシン・ｔ−ブチルエステルの代わりに
Ｌ−フェネチルアミンを用０る以外は。
実施例２と同様にして標記化合物を得る。結晶後の収率
２３％、〔α］Ｄ＝−７３．５°（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）
。
２３％、〔α］Ｄ＝−７３．５°（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）
。
実施例１２
米
（Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ ）、４α〕）−３
−（（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ
〕カルボニル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へ
ブタン−２−カルボン酸の製造： − Ｄ−フェニルグリシン・ｔ−ブチルエステルの代わりに
Ｄ−フェニルグリシツールを用いる以外は、実施例１と
同様にして標記化合物混合物を得る。
−（（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ
〕カルボニル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕へ
ブタン−２−カルボン酸の製造： − Ｄ−フェニルグリシン・ｔ−ブチルエステルの代わりに
Ｄ−フェニルグリシツールを用いる以外は、実施例１と
同様にして標記化合物混合物を得る。
実施例１の酸化合物の代わりに実施例１０．１１または
１２の酸化合物を用い、前記実施例と同様にして本発明
のアミノ−アルコール化合物を得る。
１２の酸化合物を用い、前記実施例と同様にして本発明
のアミノ−アルコール化合物を得る。
実施例１３
〔ＬＳ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α〕］−７−
（３−［（（［（１−オキソヘプチル）アミン〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・
１〕ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸の製造ニー Ａ、（Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ″′）、４α））
−３−［（２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリ
ジニル）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・ｌ〕
へブタン−２−メタノール・ｐ−トルエンスルホネート
エステル ３０．０ｇの実施例７アルコ一ル化合物（０，０９９モ
ル）の溶液に０℃にて、２１．０ｇ（０，１１モル）ノ
ｐ −トルエンスルホニルクロリドヲ加エル。
（３−［（（［（１−オキソヘプチル）アミン〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・
１〕ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸の製造ニー Ａ、（Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ″′）、４α））
−３−［（２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリ
ジニル）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・ｌ〕
へブタン−２−メタノール・ｐ−トルエンスルホネート
エステル ３０．０ｇの実施例７アルコ一ル化合物（０，０９９モ
ル）の溶液に０℃にて、２１．０ｇ（０，１１モル）ノ
ｐ −トルエンスルホニルクロリドヲ加エル。
添加後冷却浴を取外し、反応混合物を室温で２４時間攪
拌し、これを砕いた氷に注ぐ。通常の抽出ワークアップ
を行い、標記トシレートを得る。
拌し、これを砕いた氷に注ぐ。通常の抽出ワークアップ
を行い、標記トシレートを得る。
Ｂ、（Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ″″）、４α〕］
−７−［３−［（２−オキソ−４−フェニル−３−オ
キサゾリジニル）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・
２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプチン酸 ５−ヘキシン−１−カルボン酸０．９６ ｇ （０，０
１モル）をＴ ＨＦ １０ ｍＱに溶解し、−７８℃に
冷却する。アセチレン溶液に激しく攪拌しながら、ｎ−
ブチルリチウム（０，２モル）をゆっくり加え。
−７−［３−［（２−オキソ−４−フェニル−３−オ
キサゾリジニル）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・
２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプチン酸 ５−ヘキシン−１−カルボン酸０．９６ ｇ （０，０
１モル）をＴ ＨＦ １０ ｍＱに溶解し、−７８℃に
冷却する。アセチレン溶液に激しく攪拌しながら、ｎ−
ブチルリチウム（０，２モル）をゆっくり加え。
混合物を一７８℃で５分間攪拌し、該溶液を上記Ａトシ
レート化合物（４，６ｇ、 ０．０１モル）／ＴＨＦ
（２０ａ＋ｆ）へ激しく攪拌しながら一７８℃で移す。
レート化合物（４，６ｇ、 ０．０１モル）／ＴＨＦ
（２０ａ＋ｆ）へ激しく攪拌しながら一７８℃で移す。
反応板を一７８℃で１時間攪拌後、室温まで温ため、次
いで反応が終了するまでＴＬＣモニターを行う。酸性化
、次いで通常の抽出ワークアップを行Ｑ１．標記化合物
を得る。
いで反応が終了するまでＴＬＣモニターを行う。酸性化
、次いで通常の抽出ワークアップを行Ｑ１．標記化合物
を得る。
Ｃ，（Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｓ”）、４αＪＪ−
７−［３−（（２−オキソ−４−フェニル−３−オキサ
ゾリジニル）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・
１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 ３．８ ｇ （０，０１モル）の上記Ｂアセチレン化合
物をメタノール２５ｎ＋（！に溶解し、これにピリジン
２ｍＱを加える。これに０．５ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ
４を加え、Ｈ２ガス雲囲気下ＴＬＣ分析で観察しながら
出発物質が消失するまで（１〜２時間以内）、混合物を
攪拌する。触媒を沖去し、溶媒を回転蒸発器て除去し、
標記シス−オレフィン化合物を定量収量で得る。
７−［３−（（２−オキソ−４−フェニル−３−オキサ
ゾリジニル）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・
１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 ３．８ ｇ （０，０１モル）の上記Ｂアセチレン化合
物をメタノール２５ｎ＋（！に溶解し、これにピリジン
２ｍＱを加える。これに０．５ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ
４を加え、Ｈ２ガス雲囲気下ＴＬＣ分析で観察しながら
出発物質が消失するまで（１〜２時間以内）、混合物を
攪拌する。触媒を沖去し、溶媒を回転蒸発器て除去し、
標記シス−オレフィン化合物を定量収量で得る。
Ｄ、 （Ｉｓ−（１α、２β、３β（Ｚ） 、 ４α
〕）−７−［３−（アミノメチル）−７−、ｔキサビシ
クロ〔２・２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン
酸 液体アンモニア（２００ｍＱ）中のリチウム（０゜４ｇ
、０．０５７モル）の溶液に一７８℃にで、ＴＨＥ（２
５ｍＱ）中の上記Ｃオレフィン（３，８ｇ。
〕）−７−［３−（アミノメチル）−７−、ｔキサビシ
クロ〔２・２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン
酸 液体アンモニア（２００ｍＱ）中のリチウム（０゜４ｇ
、０．０５７モル）の溶液に一７８℃にで、ＴＨＥ（２
５ｍＱ）中の上記Ｃオレフィン（３，８ｇ。
０．０’０７８モル）の溶液を加える。反応混合物を３
０分間攪拌し、これにｔ−ブタノール３ ｍＱ ヲ加え
、攪拌を２０分間続ける。ＴＬＣにより出発物質が存在
しないことが認められる。反応混合物に５ｇのＮＨ４Ｃ
７を加えて反応を抑え、室温で一夜アンモニアを蒸発せ
しめる。得られる残渣を２０％ＨＣ／でｐＨ７，０に酸
性化し、クロロホルム溶剤で抽出後、通常のワークアッ
プを行い、標記アミノ酸化合物を得る。
０分間攪拌し、これにｔ−ブタノール３ ｍＱ ヲ加え
、攪拌を２０分間続ける。ＴＬＣにより出発物質が存在
しないことが認められる。反応混合物に５ｇのＮＨ４Ｃ
７を加えて反応を抑え、室温で一夜アンモニアを蒸発せ
しめる。得られる残渣を２０％ＨＣ／でｐＨ７，０に酸
性化し、クロロホルム溶剤で抽出後、通常のワークアッ
プを行い、標記アミノ酸化合物を得る。
Ｅ、［ｌ５−（１α、２β（５Ｚ）、３β、４αＪ）−
７−（３−４（Ｃ（（１−；ｔキソヘプチル）アミノ〕
アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２
・２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 クロロホルム（６０ｒｎＱ）中の上記Ｄアミノ酸（３，
４ｇ、０．０１８２モル）の懸濁液に、攪拌および水冷
しながらカルボニルジイミダゾール固体（２，９５ｇ、
０．０１８１８モル）を加える。得られる混合物を室温
で２時間攪拌する。カルボニルジイミダゾール反応混合
物に上記Ｄアミン化合物（４，４ｇ、０．０１７モル）
を固体で加え、全混合物を室温で２０時間攪拌する。通
常の抽出ワークアップ後、酢酸エチルより結晶化を行い
、標記生成物を碍る。
７−（３−４（Ｃ（（１−；ｔキソヘプチル）アミノ〕
アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２
・２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 クロロホルム（６０ｒｎＱ）中の上記Ｄアミノ酸（３，
４ｇ、０．０１８２モル）の懸濁液に、攪拌および水冷
しながらカルボニルジイミダゾール固体（２，９５ｇ、
０．０１８１８モル）を加える。得られる混合物を室温
で２時間攪拌する。カルボニルジイミダゾール反応混合
物に上記Ｄアミン化合物（４，４ｇ、０．０１７モル）
を固体で加え、全混合物を室温で２０時間攪拌する。通
常の抽出ワークアップ後、酢酸エチルより結晶化を行い
、標記生成物を碍る。
実施例１４
ＥＬＳ−（１α、２β（５Ｚ ）、３β、４α〕Ｊ−７
−［３（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・
１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニー Ａ、 〔ＬＳ−１：１α、２β、３β、４α〕〕−３
−（［（（フェニルメトキシ）カルボニル〕（フェニル
メチル）アミノ」−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕
へブタン−２−メタノールクロロホルム２０ｍＱ中の１
．６ ｇ （０，０１モル）の実施例８アミノ−アルコ
ール化合物の溶液に。
−［３（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・２・
１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニー Ａ、 〔ＬＳ−１：１α、２β、３β、４α〕〕−３
−（［（（フェニルメトキシ）カルボニル〕（フェニル
メチル）アミノ」−７−オキサビシクロ〔２・２・１〕
へブタン−２−メタノールクロロホルム２０ｍＱ中の１
．６ ｇ （０，０１モル）の実施例８アミノ−アルコ
ール化合物の溶液に。
トリエチルアミン（１，１ｇ、 ０．０１１モル）、次
いてベンジルプロミド（１，７ｇ、０．０１ モル）ヲ
加える。混合物を１０時間還流し、ＴＬＣでいずれの出
発物質も存在しないことを確認する。溶媒を除去して得
られる残渣をＴ ＨＦ １０ ｍｇおよび水１０ｍｇに
溶解し、これに１．４ｇの炭酸カリウムを加え、混合物
を水浴で０〜５℃に冷却する。これにベンジルオキシカ
ルボニルクロリド（Ｚ−ＣＺ）（２ｇ、０．０１１モル
）を加え、混合物を０〜５℃で２時間攪拌する。これを
水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。溶媒蒸発て得られ
る祖物質をシリカゲルおよび酢酸エチル／ヘキサン（１
：１）溶剤系を用いるクロマトグラフィーに付し、標記
化合物を得る。
いてベンジルプロミド（１，７ｇ、０．０１ モル）ヲ
加える。混合物を１０時間還流し、ＴＬＣでいずれの出
発物質も存在しないことを確認する。溶媒を除去して得
られる残渣をＴ ＨＦ １０ ｍｇおよび水１０ｍｇに
溶解し、これに１．４ｇの炭酸カリウムを加え、混合物
を水浴で０〜５℃に冷却する。これにベンジルオキシカ
ルボニルクロリド（Ｚ−ＣＺ）（２ｇ、０．０１１モル
）を加え、混合物を０〜５℃で２時間攪拌する。これを
水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。溶媒蒸発て得られ
る祖物質をシリカゲルおよび酢酸エチル／ヘキサン（１
：１）溶剤系を用いるクロマトグラフィーに付し、標記
化合物を得る。
Ｂ、 〔ＬＳ−〔ｌ α 、 ２ α 、 ３
β 、 ４ α コ Ｊ −３−（（（（フェニルメト
キシ）カルボニル〕（フェニルメチル）アミノターフ−
オキサビシクロ〔２・２・１ 〕へ〕ブタンー２−メタ
ノールｐ−トルエンスルホネートエステル 上記アルコール化合物３．８ ｇ （０，０１モル）ヲ
用い、実施例１３Ａと同様にして４．５ｇの標記トシレ
ートを得る。
β 、 ４ α コ Ｊ −３−（（（（フェニルメト
キシ）カルボニル〕（フェニルメチル）アミノターフ−
オキサビシクロ〔２・２・１ 〕へ〕ブタンー２−メタ
ノールｐ−トルエンスルホネートエステル 上記アルコール化合物３．８ ｇ （０，０１モル）ヲ
用い、実施例１３Ａと同様にして４．５ｇの標記トシレ
ートを得る。
Ｃ，〔ＬＳ−（１α、２β、３β、４α〕〕−３−［（
［（フェニルメトキシ）カルボニル］（フェニルメチル
）アミノターフ−オキサビシクロ〔２・２・１〕ヘプチ
ン酸 ５．３５ｇ（０，０１モル）の上記Ｂトシレートを用い
、実施例１３Ｂと同様にして４．０ｇの標記アセチレン
酸化合物を得る。
［（フェニルメトキシ）カルボニル］（フェニルメチル
）アミノターフ−オキサビシクロ〔２・２・１〕ヘプチ
ン酸 ５．３５ｇ（０，０１モル）の上記Ｂトシレートを用い
、実施例１３Ｂと同様にして４．０ｇの標記アセチレン
酸化合物を得る。
Ｄ、 ［：ＩＳ−［１α、２β、３β（Ｚ） 、 ４
α〕）−３−４（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕
（フェニルメチル）アミノターフ−オキサビシクロ〔２
・２・１〕ヘプテン酸 ４．７ ｇ （０，０１モル）の上記Ｃアセチレン酸化
合物を用い、実施例１３Ｃと同様にして４．７ｇの、標
記シス−オレフィンを得る。
α〕）−３−４（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕
（フェニルメチル）アミノターフ−オキサビシクロ〔２
・２・１〕ヘプテン酸 ４．７ ｇ （０，０１モル）の上記Ｃアセチレン酸化
合物を用い、実施例１３Ｃと同様にして４．７ｇの、標
記シス−オレフィンを得る。
Ｅ、（１ｓ−［α、２β、３β（Ｚ） 、 ４α〕）−
７−（３−（アミノメチル）−７−オキサビシクロ〔２
・２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 ４．７ ｇ （０，０１モル）の上記り酸化合物を用い
、実施例１３Ｄと同様にリチウム／アンモニア還元後に
２．０ｇ（８０％）の標記アミノ酸化合物を得る。
７−（３−（アミノメチル）−７−オキサビシクロ〔２
・２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 ４．７ ｇ （０，０１モル）の上記り酸化合物を用い
、実施例１３Ｄと同様にリチウム／アンモニア還元後に
２．０ｇ（８０％）の標記アミノ酸化合物を得る。
Ｆ、 〔ＬＳ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α［
−７−［−（［（Ｃ（１−オキソヘプチル）アミノ〕ア
セチル」アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・
２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 実施例１３Ｄ化合物の代わり（こ上記Ｅ化合物を用いる
以外は、実施例１３Ｅと同様にして標記化合物を得る。
−７−［−（［（Ｃ（１−オキソヘプチル）アミノ〕ア
セチル」アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２・
２・１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 実施例１３Ｄ化合物の代わり（こ上記Ｅ化合物を用いる
以外は、実施例１３Ｅと同様にして標記化合物を得る。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド
・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のメソ無水物を不活性有機溶媒の存在下、式：▲数式、
化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは後記と同意義］ の光学活性アミンと反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアルキル、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２・アルキ
ルまたはＣＨ＿２ＯＨである〕 で示される７−オキサビシクロヘプタン酸化合物の製造
法。 ２、光学活性アミンとメソ無水物のモル比を約２：１〜
０．５：１の範囲内に設定する前記第１項記載の方法。 ３、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（そのＤまたはＬ−異性体を含む）をアルキル
クロロホルメートおよび塩基と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコール化合物（そのＤまたはＬ−異性体を含む）
を形成し、該アルコール化合物をアルカリ金属アルコキ
シドで処理して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコール（そのＤまたはＬ−異性体を含む）を形成
し、該アルコールをアルカリ金属および液体アンモニア
、次いで酸で処理することを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−オキサビシクロヘプタンアミノ−アルコ
ール化合物（そのＤまたはＬ−異性体を含む）の製造法
。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコール（そのＤまたはＬ−異性体を含む）を水素
添加触媒の存在下て水素添加することを特徴とする、式
、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−オキサビシクロヘプタンアミノ−アルコ
ール化合物（そのＤまたはＬ−異性体を含む）の製造法
。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のメソ無水物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアルキル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯ＿２Ｈまた
はＣＯ＿２・アルキルである〕 の光学活性アミンと反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは前記と同意義〕 の酸化合物（そのＤまたはＬ−異性体を含む）を形成し
、該酸化合物を還元剤の処理で還元することを特徴とす
る、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＣＨ＿２ＯＨ（ＲがＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ
＿２・アルキルまたはＣＨ＿２ＯＨのとき）またはアル
キル（Ｒがアルキルのとき）である〕 で示される７−オキサビシクロヘプタン化合物（そのＤ
またはＬ−異性体を含む）の製造法。 ６、光学活性アミンがＤ型である前記第５項記載の方法
。 ７、反応混合物を保護試薬で処理して、式：▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは保護基である〕 の保護されたアミノ−アルコール化合物（そのＤまたは
Ｌ−異性体を含む）を形成し、これを回収し、次いで水
素添加して目的化合物を形成し、これを反応混合物から
回収する工程を包含する前記第３項記載の方法。 ８、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは相互に異なり、ＡとＢの一方が−
ＣＨ＿２ＮＨ＿２のとき、他方は−ＣＨ＿２ＯＨ、Ａと
Ｂの一方が▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒはア
ルキ ル、ＣＨ＿２ＯＨまたはＣＯ＿２・アルキル）のとき、
他方はＣＯ＿２Ｈ、ＡとＢの一方が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１はＣＨ＿２
ＯＨまたは アルキル）のとき、他方はＣＨ＿２ＯＨ、およびＡとＢ
の一方が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼のとき、他方はＣＨ
＿２ＯＨ である〕 で示される化合物。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される前記第８項記載の化合物。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアルキル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯ＿２Ｈまた
はＣＯ＿２・アルキルである〕 で示される前記第８項記載の化合物。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＣＨ＿２ＯＨまたはアルキルであるで
示される前記第８項記載の化合物。 １２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される前記第８項記載の化合物。 １３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される前記第８項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US870564 | 1986-06-04 | ||
| US06/870,564 US4687865A (en) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists |
| HU872539A HU201941B (en) | 1986-06-04 | 1987-06-03 | Process for producing 7-oxabicycloheptane aminoalcohol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62292786A true JPS62292786A (ja) | 1987-12-19 |
| JP2525411B2 JP2525411B2 (ja) | 1996-08-21 |
Family
ID=26317529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62139650A Expired - Fee Related JP2525411B2 (ja) | 1986-06-04 | 1987-06-02 | トロンボキサンａ▲下２▼レセプタ拮抗剤の製造に用いる７−オキサビシクロヘプタンアミノ−アルコ−ル中間体の製造法および該方法で得られる新規中間体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687865A (ja) |
| EP (1) | EP0248435B1 (ja) |
| JP (1) | JP2525411B2 (ja) |
| AT (1) | ATE86997T1 (ja) |
| AU (1) | AU597373B2 (ja) |
| CA (1) | CA1305713C (ja) |
| DE (1) | DE3784772T2 (ja) |
| DK (1) | DK284587A (ja) |
| ES (1) | ES2053466T3 (ja) |
| HU (1) | HU201941B (ja) |
| IE (1) | IE60657B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ220228A (ja) |
| ZA (1) | ZA873282B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU593316B2 (en) * | 1986-02-14 | 1990-02-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acids of 7-oxabicycloheptane substituted ethers |
| US4749715A (en) * | 1987-03-02 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs |
| US4900723A (en) * | 1988-04-29 | 1990-02-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preventing or reducing venous thrombosis using a thromboxane A2 receptor antagonist in conjunction with heparin and combination |
| CA2006086A1 (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-17 | A. K. Gunnar Aberg | Method of preventing or treating atherosclerosis using a thromboxane a receptor antagonist |
| NZ233600A (en) * | 1989-06-12 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions |
| US5081266A (en) * | 1990-02-26 | 1992-01-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing [1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid |
| US4978762A (en) * | 1990-02-26 | 1990-12-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing [1S-[1α,2α)Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[[1-oxoheptyl]-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid |
| CA2147356A1 (en) * | 1993-08-30 | 1995-03-09 | Yohji Sakurai | Benzylamine derivatives |
| WO2015175487A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inducing chondrogenesis |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
| US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4220594A (en) * | 1977-11-04 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol |
| WO1980001381A1 (en) * | 1979-01-05 | 1980-07-10 | R Jones | Substituted bicyclo (2,2,1) heptanes and hept-2-enes |
| US4228180A (en) * | 1979-11-01 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs |
| ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| WO1983002273A1 (en) * | 1981-12-23 | 1983-07-07 | Jones, Robert, Leslie | Prostaglandins |
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