HU201941B - Process for producing 7-oxabicycloheptane aminoalcohol - Google Patents
Process for producing 7-oxabicycloheptane aminoalcohol Download PDFInfo
- Publication number
- HU201941B HU201941B HU872539A HU253987A HU201941B HU 201941 B HU201941 B HU 201941B HU 872539 A HU872539 A HU 872539A HU 253987 A HU253987 A HU 253987A HU 201941 B HU201941 B HU 201941B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- isomer
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Találmányunk az (I) képletű (D vagy L izomer) 7-oza-bicikloheptán-amino-alkohol intermedier vegyület elóállitására vonatkozik. Ez új vegyület, és az (A) általános képletű tromboxén-Az-receptor-antagonisták elóállitására használatos (beleértve az összes sztereoizomer előállítását), amelyeket a 4 663 336 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek. Az (A) általános képletű vegyületek alkalmasak trombózisos megbetegedések kezelésére és az asztmatikus megbetegedésekkel együttjáró hörgószűkület kialakulásának megakadályozására, annak következtében, hogy hatásosan gátolják a trombocita-aggregációt.
A találmányunk szerinti eljárás során (B) képletű mezoanhidridet reagáltatunk egy (C) általános képletű (L vagy D izomer), optikailag aktív aminnal a képletben R jelentése alkilcsoport, -CH2OH, -CO2H vagy -CO2alkil csoport - és Így olyan (II) általános képletű (D vagy L izomer) savat kapunk, amely új vegyület.
A (II) általános képletű savat azután litium-aluminium-hidriddel vagy diizobutil-aluminium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidriddel (Red-Al) redukáljuk, és igy olyan (III) általános képletű (D vagy L izomer) vegyületeket kapunk - a képletben R1 jelentése -CH2OH csoport volt, ha R jelentése -CO2H, -CO2-alkil vagy -CH2OH csoport volt, és R1 jelentése alkilcsoport, ha R jelentése is alkilcsoport volt -, amelyek ugyancsak új vegyületek.
Ha az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben az R1 jelentése -CH2OH csoport, azaz a (IIIA) képletű (D vagy L izomer, vegyületet klór-hangyasav-alkilészterrel és valamilyen bázissal reagáltatjuk, akkor (IIIA’, általános képletű vegyületet kapunk. A (IIIA*) általános képletű vegyületet ezután alkoholban oldjuk, és valamilyen alkálifém-alkoxíd-bázissal reagáltatjuk, igy olyan (IV) képletű (D vagy L izomer, alkoholt kapunk, amely új vegyület. A (IV) képletű (D vagy L izomer) alkoholt alkálifémmel és folyékony ammóniával hasitó reakciónak vetjük alá, majd az ammóniát hagyjuk elpárologni, és megfelelő savval kezeljük, igy a kiindulási anyagként használt, optikailag aktív (C) képletű amin konfigurációjától függően az (IA) vagy (IB) képletű alkohol-amin-vegyület savaddiciós sóját kapjuk. Az (I) képletű aminsóból a bázist egyszerű bázikus, pb nátrium-hidroxidos kezeléssel szabadítjuk fel.
Az olyan (III) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése alkilcsoport, azaz a (IIIB) általános képletű (D vagy L izomer) vegyület esetén (ez is új vegyület) az (IA) vagy (IB) képletű vegyületet egyszerűen a (IIIB) képletű vegyület hidrogénezésével állítjuk elő, hidrogénező katalizátor, pl. aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében.
Az (I) képletű vegyület alkalmazásával az (A) általános képletű vegyület sztereoszelektiv szintézise valósítható meg.
A .kevés szénatomszámú alkilcsoport* 5 vagy .alkilcsoport* kifejezést leírásunkban vagy önálló csoportokra alkalmazzuk vagy más, olyan csoportok részeként, amelyek a normál láncban 1-12 szénatomot, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmaznak, és lehetnek egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogének, ilyen csoportok pl. & metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil—, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, de15 cil-, undecil-, dodecilcsoportok és ezek különböző, elágazó láncú izomerjei és hasonló csoportok, valamint a halogén-szubsztituenst, pl. fluor-, bróm-, klór- vagy jódatomot vagy trifluor-metil-csoportot, alkil-aril-szubeztitu20 enst, halogén-aril-BZubsztituenst, cikloalkil-szubsztituenst, alkil-cikloalkil-szubsztituenst, hidroxicsoportot, alkanoil-amino-szubsztituenst, aril-karbonil-amino-szubsztituenst, nitro-szubsztituenst, ciano-szubsztituenst vagy tiol-szubsztituenst tartalmazó csoportok.
A találmányunk szerinti eljárás kivitelezésénél úgy járunk el, hogy a (B) képletű mezoanhidridet és a (C) képletű, optikailag aktív amint inért, szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk; ilyen oldószerek pl. a tetrahidrofurán, metilénklorid, éter, kloroform, benzol, tolzol vagy ezek elegyei; az alkalmazott hőmérséklet-tartomány (-30)-(50) °C, előnyösen 0 °C-től szobahőmérsékletig terjedő tartomány.
A (B) képletű mezoanhidrid mólaránya a (C) képletű aminhoz képest (1 : 1)—töl (0,5 : : l)-ig terjedő érték.
A (II) általános képletű sav valójában a (IIA) és (IIB) általános képletű savak keveréke; ezek a savak új vegyületek.
Amikor kiindulási anyagként a (C) képletű amin D izomerjét alkalmazzuk, a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületek elegyében a (IIB) képletű 85% és a (IIA) képletű 15% mennyiségű lesz. Azonban, ha a (C) amin L izomerjét alkalmazzuk kiindulási anyagként, a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületek elegyében a (IIA) képletű mennyisége lesz 85% és a (IIB) képletűé 15%.
A D és L izomerek, azaz a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületek keverékének elválasztására alkalmazhatjuk a hagyományos kristályosító eljárásokat.
Az igy kapott, (II) általános képletű savat ezután redukáljuk Utium-aluminium-hidriddel vagy diizobutil-aluminium-hidriddel vagy nétrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium60 -hidroxiddal (Red-Al), inért szerves oldószer, pl. tetrahidrofurán, toluol vagy ezek elegyei jelenlétében, 0 °C-tól a visszafolyatás hőmérsékletéig, előnyösen 0 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban.
HU 201941 Β
Az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése -CH2OH csoport, azaz a (IIIA) általános képletű alkoholt klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk; a (IIIA) : 0 mólaránya . (2 : l)-töl (0,5 : 1)—ig terjed, előnyösen (1,5 : l)-töl (1 : l)-ig terjedő érték; a reakció valamilyen bázis, pl. kálium-karbonát jelenlétében játszódik le (a reakció pH-ját 7-12, előnyösen 8-10 értéken tartjuk), az alkalmazott hőmérséklet-tartomány 0 °C-tól szobahőmérsékletig (kb. 25 °C-ig) terjed. Az igy kapott terméket feloldjuk valamilyen alkoholban, majd reagáltatjuk nátrium-metoxiddal vagy kálium-metoxiddal, és igy (IV) képletű alkoholt kapunk. Az igy kapott (IV) képletű alkoholt lítiummal, nátriummal vagy káliummal kezeljük folyékony ammónia jelenlétében, majd az ammónia elpárolgása után valamilyen savval, pl. sósavval kezeljük, és Így (IA) vagy (IB) amino-alkohol intermedier vegyületet kapunk, amely vizes oldatban, savaddíciós só formában lesz jelen.
A (IA) vagy (IB) vegyületeket úgy választjuk le az oldatból, hogy lúggal, pl. NaOH-, KOH- vagy LiOH-val kezeljük, valamilyen védő vegyület, pl. az (E) általános kép0
II letű klorid vagy (terc-C4HeOC)2O hozzáadása mellett. Az (E) általános képletben Q jelentése valamilyen védőcsoport, pl. CSH5CH2OC-,
II alkil-C- vagy más egyéb, standard védőcsoport; a (IA) vagy (IB) vegyület mólaránya az (E) általános képletű vegyülethez képest (2 : l)-től (0,5 : l)-ig terjedő érték. így olyan (F) általános képletű, védőcsoportot tartalmazó (D vagy L izomer) vegyületet nyerünk (a képletben Z jelentése
0 0
II fl II
CeHsCHíOC-, alkil-C- vagy terc-C<HeOC-csoport), amely kiválik az oldatból vagy hagyományos, oldószeres extrahálással távolltjuk el. A védőcsoportot ezután ügy távolítjuk el, ha a Z jelentése benziloxi-karbonil-csoport, hogy az (F) általános képletű vegyületet hidrogénezzük aktív szénre felvitt palládiumvagy platina-dioxid-katalizátor és metanol vagy etanol jelenlétében.
Ha az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben az R1 jelentése alkilcsoport, azaz a (IIIB) általános képletű alkoholvegyületet hidrogénezzük aktív szénre felvitt palládium- vagy platina-dioxid-katalizátor jelenlétében, (IA) vagy (IB) képletű amino-alkohol-vegyületet kapunk.
Megjegyzendő, hogy ha a kiindulási anyagként használt, (C) általános képletű optikailag aktív amin D izomerjéből indulunk ki, a kapott, (I, képletű amino-alkohol szin4 tón D izomer lesz, ez a D izomer az (IA) képletű vegyület. Ha a (C) képletű, optikailag aktív amin L izomerjéből indulunk ki, a kapott (I) képletű amino-alkohol szintén L izomer lesz, ez az L izomer a (IB) képletű vegyület.
A (IA), (IB), (II), (IIIA), (IIIA’), (IIIB) és (IV) vegyületek új intermedier vegyületek, és az (IC) általános képlettel Írhatók le; az A és B jelentése egymástól különbözik; hogy ha az A és B valamelyikének jelentése -CH2NH2 csoport, a másik jelentése -CH2OH csoport; ha az A és B valamelyikének jelenei H R tése | | | csoport, a másik jelentése
-C-N-CH-CeHs
-CO2 csoport; ha az A és B valamelyikének H Rí jelentése ' | ' |
-CH2N-CH-C6H5 csoport (amelyben R1 jelentése -CH2OH vagy alkilcsoport), a másik jelentése -CHzOH csoport; ha az A és B valaH CH2OH melyikének jelentése | | (a) képletű
-CHr-N-CH-CsHs,
CeHs
I csoport vagy -CH2-N-CH-CH2OH csoport, a
COz-alkil másik jelentése -CH2OH csoport; -és ha A és B valamelyikének jelentése
H alkil
I 1
-CH2-N-CH6H5 csoport, a másik jelentése -CHzOH csoport.
A (IV) képletű alkoholból, illetve az (LA) vagy (IB) képletű amino-alkoholból állíthatjuk elő azután a tromboxán-A2-receptor-antagonistákat az [Ai] [A2],[Bi] és [B2] reakcióvázlatok szerint.
A találmányunk szerinti eljárással készített 7-oxabiciklo-heptán-vegyületek magját az egyszerűség kedvéért (b) vagy (c) képlettel Írjuk le.
A találmányunk szerinti eljárással készíthető (IA) vagy (IB) képletű intermedier vegyületekből az (A) általános képletű amidvegyületeket állitjuk elő. Az (A) általános képletű amidvegyületek szív- és érrendszeri gyógyszerhatóanyagok, amelyeket trombocita-aggregációt gátló szerként használunk, például arachidonsav által előidézett trombocita-aggregációt gátló szerként trombózisos betegségek, pl. koszorúér- vagy agytrombózis kezelésére, és alkalmazhatjuk hórgőszúkület ellen is. Ezek a hatóanyagok ezen túlmenően szelektív tromboxán-Aí-receptor-antagonisták, valamint szintetáz inhibitorok is, pl. értágitó hatásuk van a szívizom ischaemiás betegségei, pl. az angina pectoris esetén.
Az (A) általános képletű amid-hatóanyagok gyűrűs AMP foszfodieszteráz (PEDE) inhibitorral kombinációban is alkalmazhatók.
HU 201941 Β
Az (A) általános képletű amid-hatóanyagok trombocita koncentrátumok készítésénél és tárolásánál kombinációban is használhatók, a kombinációhoz használhatunk gyűrűs AMP foszfodiészteráz (PDE). inhibitort, pl. teofillint vagy papaverint.
Az (A) általános képletű amid-hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk a különböző emlós fajok beteg egyedeinek, pl. embernek, macskának, kutyának és hasonlóknak; a hatásos dózistartomány 1-100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg, főleg 2-25 mg/kg, az étrendnek megfelelően egy vagy 2-4 adagban.
A hatóanyagot valamilyen kompozíció, pl. tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formában alkalmazzuk, a készítmény egységenként 5-500 mg (A) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmaz.
A kompozíció a hagyományos módon tartalmazhat adalékanyagokat, pl. fiziológiailag elfogadható oldószert vagy hordozóanyagot, kötőanyagot, töltőanyagot, konzerválószert, stabilizátort, Ízesítő anyagot és egyéb anyagokat a gyógyászatban elfogadott gyakorlat szerint.
Ahogyan az előzőekben ismertettük, a vegyületek egy része a vegyületek más részének intermedier vegyületeként használható.
Az (A) általános képletű amid-hatóanyagok használhatók perifériás érrendszeri betegségek időszakos kezelésére is, ilyenkor krém vagy kenőcs formában készítjük ki.
A kővetkező példák találmányunk részletesebb bemutatáséra, valamint az új (IV) és (I) képletű vegyületünk alkalmazására szolgálnak. Ha másképpen nem jelöljük, a hőmérséklet-értékeket °C-ban fejezzük ki.
1. példa [lS-(lcC,2p,3fi(S*),4c£)]-3-[{[2-(l,l-Diaetil-etoxi)-2-oxo-l-fenil-etil)-amino}-karbonilj- 7-oxabiciklo[2.2.1]beptán-2-sav (D izomer) ml tetrahidrofuránban oldott 16,23 g (0,096 mól) mezoanhidridet adtunk egy adagban 200 ml tetrahidrofuránban oldott D-fenil-glicin-terc-butilészterhez keverés közben jégfürdóben. A reakcióelegyet 2 órán ét szobahőmérsékleten kevertük. A tetrahidrofuránt ezután forgórendszerú elpárologtatóban eltávolitottuk; a maradékot etil-acetátban újra oldottuk, és mostuk 200 ml ΙΟΧ-os vizes sósavoldattal. A cim szerinti vegyületet etil-acetátból való átkristélyositéssal nyertük. A kapott, 23,6 g (65X) termék egyetlen, tiszta izomerből állt, olvadáspontja 141-142 °C, [cC]b = -91,1° (c = 1, CHCb); a megfelelő metilészter olvadáspontja 156-157 °C, [oC]d = = -109,6° (c = 1, CHCb).
2. példa [lR-(loC,2/},3n(S*),4cC)]-3-[{[2-(l,l-Dimetil-etoxi)-2-oxo-l-fenil-etil]-amino}-karbonil]-7-oxabiciklo[2.2.1]beptén-2-sav (L izomer)
Az 1. példa szerinti eljárással, de a D izomer helyett a megfelelő L-fenil-glicin-terc-butilésztert használva, a cim szerinti vegyületet állítottuk elő, a terméket kristályosítással választottuk el; a kitermelés 65X; a termék olvadáspontja 142-145 °C; [oC]d == +95,5°.
3. példa [lS-(leC,2ű,3j3(S*),4eC)]-3-{[(2-Hidroxi-l-fenil·-etil)-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1 Jbeptén-2-metanol ml tetrahidrofuránban oldott, 8 g (0,02 mól) 1. példa szerinti eavat hozzáadtunk cseppenként 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 4,8 g (0,127 mól) litium-aluminium-hidridhez keverés mellett jégfürdö-hómérsékleten. Az adagolás után a jégfürdót eltávolitottuk, és a reakcióelegyet 20 órán ét melegítettük visszafolyatás mellett. A reakcióelegyhez ezután telitett nátrium-szulfát-oldatot csepegtettünk jégfürdó-hömérsékleten addig, mig a szürke szuszpenzióból fehér, granulált csapadék lett. A szuszpenziót 10 percen keresztül melegítettük visszafolyatás mellett, és leszűrtük. A szűrletet 1 órán át vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert forgó elpárologtatóban elpárologtattuk, és igy 3,7 g (64X), vastag, üvegszerű, egyetlen darabból álló cim szerinti vegyületet kaptuk; Rf = 0,3 (18 : 1 : 1, CH2CI2 : HOAc : MeOH; szilikagél).
4. példa [lS-(ltC,2R,3j3(S*),4oC)]-3-{[(2-Hidroxi-l-fenil-etil)-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-metanol-oxálsavas só
100 ml tetrahidrofuránban oldott, 10 g (0,0257 mól) 1. példa szerinti savhoz hozzáadtunk jégfürdó-hóméreékleten 45 ml (0,154 mól, nátrium-bisz(2-metoxí-etoxi)-aluminium-hidridet (Red-Al), majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 16 órán ét visszafolyatás mellett melegítettük. A jéghideg reakcióelegyhez erőteljes keverés mellett telített Na-K-tartarét-oldatot adtunk addig, hogy homogén reakcióoldat keletkezzen. Ezután vizzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk, és igy 8,2 g olajos anyagot kaptunk. A maradékot 10 ml metanolban oldottuk, és 2,3 g, 10 ml metanolban oldott oxálsavval kezeltük. 1 óra múlva a keletkezett krietályo-47
HU 201941 Β kát leszűrtük, és igy 5,0 g cim szerinti oxálsavas sót kaptunk.
5. példa [lR-(lcC,2ű,3/3(S*),4ct)]-3-{[(2-Hidroxi-l-fenil-etil)-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-metanol
A 3. és a 4. példa szerinti eljárással, de az 1. példa szerinti savat a 2. példa szerinti savval helyettesítve, a cim szerinti L izomert kaptuk.
6. példa [lS-(lcC,2B,3B(S*),4oC)]-3-{[íf-(Etoxi-karbonil)-N-(2-hidroxi-l-fenil-etil)-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1]heptÁn-2-metanol
1,01 g (0,00361 mól) 3. példa szerinti alkohol 20 ml tetrahidrofuránban levő oldatához hozzáadtunk 0,5 g kálium-karbonátot ás 5 ml vizet, és az elegyet lehűtőttük 5 “C-ra. A reakcióelegyhez ezután 0,6 ml klór-hangyasav-etilésztert adtunk keverés mellett, eközben a hőmérsékletet körülbelül 5 °C-on és a pH-t körülbelül 10 értéken tartottuk. Miután a pH-t 2 órán át körülbelül 10 értéken tartottuk, a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés a reakció befejezését mutatta. A szokásos etil-acetátos extrahálással 1,27 g (100%) cím szerinti terméket kaptunk. Rf == 0,6 (18 : 1 : 1, CH2CI2 : HOAc : MeOH).
7. példa [lS-(lcC,2B,38(S*),4cC)]-3-[(2-Oxo-4-fenil-3-oxazoli dinil) -metil]- 7-oxa biciklo[2.2.1]heptán-2- metanol
A 6. példa Bzerinti vegyületet feloldottuk 10 ml metanolban, ée 1 ml metanolos, 0,0036 mólos nétrium-metoxid-oldattal kezeltük. Ezután 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a szokásos extrakciós befejező művelettel 1,05 g (95%), 131-133 °C olvadáspontú, cim szerinti vegyületet kaptunk, [c<]d = -49,0» (c = 1, CHCb).
8. példa [1S-(1 cC,20,3p,4oC)]-3- (Amino-metil)-7-oxa biciklo[2.2.1 ]heptán-2-metanol
200 ml cseppfolyós ammóniában oldott 0,4 g (0,057 mól) lítiumhoz -78 °C-on hozzáadtunk 25 ml tetrahidrofuránban oldott 0,7 g (0,0023 mól) 7. példa szerinti vegyületet. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, hozzáadtunk 3 ml terc-butanolt, és folytattuk a ke6 verést 20 percen át. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzést végeztünk, az elemzés nem mutatott ki kiindulási anyagot. A reakcióelegyet 5 g ammónium-kloriddal kvenceeltük, majd az ammóniát hagytuk elpárologni szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A kapott maradékot 20%-os sósavoldattal megsavanyitottuk, majd 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves réteget eldobtuk. A vizes fázist meglügositottuk 20%-os NaOH-oldattal úgy, hogy pH-ja 9,0 legyen. 5 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot (Z-Cl) adtunk hozzá, a hőmérsékletet 5-10 °C között és a pH-t 8 értéken tartottuk. A pH stabilizálódása után a reakciót leállítottuk, ás 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extrahálást követő bepárlással 5 g szilárd terméket kaptunk, amelyet feloldottunk 100 ml etil-acetátban, az oldatot 100 ml metanollal hígítottuk, majd hidrogéneztük 1,0 g 18% Pd(OH)2-t tartalmazó aktivszén-katalizátor segítségével. 1 óra elteltével a katalizátort leszűrtük, az oldószert elpárologtattuk forgó elpárologtató segítségével, és igy 0,5 g olajos maradékot kaptunk. Ezt a maradékot feloldottuk 5 ml vizben, majd extraháltuk 2 x 20 ml etil-acetáttal, és az etil-acetátos réteget eldobtuk. A vizes réteget forgó elpárologtató segítségével bepároltuk, és igy 0,4 g (96%) átlátszó olajos, cím szerinti amino-alkoholt kaptunk szabad bázis formájában. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés egyetlen foltot mutatott, Rf = 0,3 (1 : 1 : 1 : 1; MeOH : HOAc : EtOAc : CHaCN). Az anyagból 0,2 g-t feloldottunk 2 ml etanolban, és 1 ml éteres sósavoldattal kezeltük. Az oldószert elpárologtattuk, majd kristályosítottuk az anyagot, és igy 0,22 g (89%), cim szerinti alkohol-hidrokloridot kaptunk, olvadáspontja 145-148 »C; [oC]d = -14,9°; [dC]365 = -42,8° (c = 1, MeOH).
9. példa [1R-(1cC,2ű,3j3, 4<X)]-3-(Amino-metil )-7-oxabiciklo[2.2.1 ]heptán-2-metanol
A 6., 7. és 8. példa szerinti eljárással, de a 3. példa szerinti alkoholt az 5. példa szerinti alkohollal helyettesítve, a cim szerinti vegyületet kaptuk.
10. példa [lS-(loC,2j3,3i3(S*),4oC)]-3-{[(l-Fenil-etil)-amino]-karbonil}-7-oxabiciklo[2.2.1]heptÁn-2-sav
Az 1. példa szerinti eljárással, de a D-fenil-glicin-terc-butilésztert D-fenetil-aminnal helyettesítve a cim szerinti vegyületet kaptuk; kristályosítás után a kitermelés 23% volt, a vegyület olvadáspontja 141-142 °C; [oC]D = +75,6° (c = 1, MeOH).
HU 201941 Β
11. példa [lR-(loC,2j3,30(S*),4cC)]-3-{[(l-Fenil-etil)-amino]-karbonil}-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-sav
A 2. példa szerinti eljérÁBeal, de az L-fenil-glicin-terc-butil-éazter helyett L-fenetil-amint használva, a cim szerinti vegyületet kaptuk; a kitermelés a kristályosítás után 23% volt, az [oC]d = -73,5’ (c = 1, MeOH) volt.
12. példa [lS-(lcC,20,3j9(S*),4ciC)]-3-[[(2-Hidroxi-l-feni]-etil)-amino]-karbonil}-7-oxa biciklo-[2.2.1 ]heptán-2-sav
Az 1. példa szerinti eljárással, de a D-fenil-glicin-terc-butilészter helyett D-fenil-glicinolt használva, a cim szerinti vegyületet kaptuk.
A korábban ismertetett eljárások szerint, de az 1. példa szerinti sav helyett a 10., 11. vagy 12. példa szerinti eavat használva, majd redukálva az intermediert a találmányunk szerinti amino-alkohol-vegyűletet kaptuk.
13. példa [lS-(lcC,2j3,30(5Z)4tjC}]-7-/3-{[{[(l-Oxo-heptil)-amino]-acetil}-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il/-5-hepténsav
A. [lS-(loC,2ő,30(S*),4tf)]-3-[(2-Oxo-4-fenil-3-oxazoli dinil)-metil]- 7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-metanol-p- tol uolsz ulfonsa vész tér g (0,099 mól), 7. példa szerinti alkohol piridines oldatához 0 ’C-on hozzáadtunk 21,0 g (0,11 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot. Az adagolás befejezése után a hideg fürdót eltávolitottuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 24 órán át, majd darabos jégre öntöttük. Ezután a szokásos extraháló művelet elvégzésével a cim szerinti tozilátot kaptuk.
B. [lS-(lcC,2pt38(S*),4cC)]-7-{3-[(2-Oxo-4-fenil-3-oxazolidinil)-metü]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-heptinsav
0,96 g (0,01 mól, 5-hexin-l-karboneavat feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd -78 ’C-ra lehütöttük. Az acetilénoldathoz erőteljes keverés mellett hozzáadtunk lassan 0,2 mól n-butil-litiumot, majd az elegyet kevertük 5 percig -78 ’C-on; ezt az oldatot hozzáadtuk az A. pont szerinti tozilát 20 ml tetrahidrofuránban oldott 4,6 g (0,01 mól) mennyiségéhez -78 ’C-on erőteljes keverés mellett. Ezután az elegyet 1 órán át -78 °C-on kevertük, majd hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, ez alatt az idő alatt a reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel követtük. Ezután a reakcióelegyet megsavanyitottuk, majd a szokásos extraháló befejező művelettel a cim szerinti vegyületet kaptuk.
C. [1S-(1cC,2J3,30(S*),4c£)]-7-{3-[ (2-Oxo-4-tenü-3-oxazolidinil)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav
3,8 g (0,01 mól), B. pont szerinti acetilénvegyületet feloldottunk 25 ml metanolban, ée 2 ml piridint adtunk hozzá. Ezután hozzáadtunk 0,5 g 5% palládiumot tartalmazó bárium-szulfátot, majd a keveréket hidrogéngáz-atmoszférában kevertük mindaddig, mig a kiindulási anyag eltűnt; ezt vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel követtük (körülbelül 1-2 óra). Ezután a katalizátort leszűrtük, és az oldószert forgó bepárló segítségével eltávolitottuk, és igy a cím szerinti cisz-olefin-vegyületet kaptuk, kvantitatív kihozatallal.
D. [lS-(lcC,20,30(Z),4oC)]-7-[3-(Amino-metü)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav
200 ml cseppfolyós ammóniában oldott 0,4 g (0,057 mól) lítiumhoz hozzáadtunk -78 ’C-on 3,8 g (0,0078 mól), C. pont szerinti olefint 25 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, 3 ml terc-butanolt adtunk hozzá és folytattuk a keverést 20 percen át. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés nem mutatott ki kiindulási anyagot. A reakcióelegyet ezután 5 g ammóniura-kloriddal kvencseltük, és hagytuk az ammóniát elpárologni egy éjszakán át. A kapott maradékot pH = 7 értékre savanyítottuk 20%-os sósavval, majd kloroform-oldószerrel extraháltuk, ezután a szokásos befejező művelettel a cim szerinti aminosavat kaptuk.
E. flS-(loC,2/),3p(5Z),4R)]-7-/3-{[{[(l-Oxo-heptil )-amino]-ace til}-amino]-metil}~ 7-oxa biciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-5-hepténsav ml kloroformban szuszpendált 3,4 g (0,0182 mól) D. pont szerinti aminosavhoz hozzáadtunk 2,95 g (0,01818 mól) szilárd karbonildiimidazolt keverés és jéghűtés mellett. A kapott keveréket kevertük 2 órán át szobahőmérsékleten. 4,4 g (0,017 mól) heptanoilamino-ecetsavat adtunk a karbonil-diimidazol-reakciókeverékhez, és az egész keveréket kevertük szobahőmérsékleten 20 órát át. A szokásos extraháló művelet utón a cim szerinti vegyületet etil-acetátból való kikristályositás után kaptuk.
-611
HU 201941 Β
14. példa [1S-(1oC,2#,33(5Z),4cC)]-7-/3-{[ {[ (1-Oxo-heptil)-amino]-acetil}-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-5-hepténsav
A. [1S- (leC,20,3#,4oC)]-3-[N- ( benziloxi-karbonil)-N-benzil-amino]-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-metanol ml kloroformban oldott 1,6 g (0,01 mól) 8. példa szerinti amino-alkoholhoz hozzáadtunk 1,1 g (0,011 mól) trietil-amint és 1,7 g (0,01 mól) benzil-bromidot. Az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 10 órán át, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés nem mutatott ki kiindulási anyagot. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot 10 ml tetrahidrofuránban és 10 ml vízben feloldottuk, és hozzáadtunk 1,4 g kálium-karbonátot, és az elegyet jégfürdóben 0-5 °C-ra hűtöttük. Ezután 2,0 g (0,011 mól) benzil-oxi-karbonil-kloridot (Z-Cl) adtunk hozzá és az elegyet kevertük 0-5 °C-on 2 órán át. Ezután vizzel higitottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott, nyers terméket szilikagélen 1 : 1 arányú etil-acetát és heptán elegyével kromatografáltuk, és igy a cim szerinti terméket kaptuk.
Β. [1 S-(loC,20,30,4oC)]-3-[N- ( benziloxi-karbonil)-N- benzil-amino]- 7-oxa-biciklo[2.2. l]heptán-2-metanol-p-toluolszulfonsav-észter
Az A. pontban kapott alkoholból a 13. példa A. pont szerinti eljárásával a cim szerinti tozilátot kaptuk. 3,8 g (0,01 mól) tozilátból 4,5 g cim szerinti tozilát keletkezik.
C. [IS- (loC,2j3,3A,4oC)]-3-[N-(benziloxi-karbonil)-N-benzil-amino]-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-heptinsav
A B. pontban kapott tozilátból a 13. példa B. pont szerinti eljárással a cim szerinti vegyületet kaptuk. 5,35 g (0,01 mól) B. pont szerinti tozilátból 4,0 g cím szerinti acetilénsav keletkezik.
D. [ 1S~(lcC,2/3,3/3(Z),4oC)]-3-[N-(benziloxi-karbonil)-N-benzil-amino]- 7-oxabiciklo[2.2.1 Jheptén-2-hept-2-én-sav
A B. pontban kapott vegyületből a 13. példa C. pont szerinti eljárással a cim szerinti vegyületet kaptuk. 4,7 g (0,01 mól) B. pont szerinti acetilénvegyületből 4,7 g cím szerinti cisz-olefin-vegyület keletkezik.
E. [lS-(lc£,2#,33(Z),4oC)]-7-[3-(Amino-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav
A D. pontban kapott vegyületből a 13.
példa D. pont szerinti eljárással a cim szerinti vegyületet kaptuk. 4,7 g (0,01 mól) D. pont szerinti savból litiumos és ammóniáé redukcióval 2,0 g (80%) cim szerinti aminosavat kaptunk.
F. [lS-(leC,20,30(5Z),4aC)]-7-/3-{[{[(l-Oxoheptil)-amino]-acetil}-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il/-5-hepténsav
Az E. pontban kapott vegyületből a 13.
példa E. pontja szerinti eljárással a cim szerinti vegyületet kaptuk, úgy hogy a 13. példa D. pont szerinti vegyületét a 14. példa E. pont szerinti vegyületével helyettesítettük.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) képletű (D vagy L izomer) 7-oxabicikloheptán-amino-alkohol előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (IIIA) képletű (D vagy L izomer) vegyületet egy klór-hangyasav-alkilé szter rel és bázissal reagáltatjuk, az igy kapott (IIIA’) általános képletű (D vagy L izomer) alkoholvegyületet egy alkálifém-alkoxid-vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (IV) képletű (D vagy L izomer) alkoholvegyületet alkálifémmel és folyékony ammóniával, végül savval kezeljük, vagy
b) egy (ΙΠΒ) általános képletű (D vagy L izomer) alkoholt hidrogénezünk hidrogénező katalizátor jelenlétében, majd az igy kapott 7-oxabiciklo-heptán-amino-alkohol vegyületet kinyerjük a reakcióelegyből.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amino-alkohol reakcióelegyből való kinyerésénél a reakcióelegyet valamilyen védő vegyülettel kezeljük, és igy olyan (F) általános képletű (D vagy L izomer) vegyületet kapunk, ahol - a képletben Z jelentése hidrogénezéssel eltávolítható védöcsoport, ezután a szóban forgó, aminocsoporton védett amino-alkohol-vegyületet hidrogénezzük, majd az amino-alkohol-vegyületet elkülönítjük.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/870,564 US4687865A (en) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists |
| CA000536604A CA1305713C (en) | 1986-06-04 | 1987-05-07 | (d) and (l)-3-(amino-methyl)-2-methanol-7-oxabicyclo[2.2.1] heptane |
| ZA873282A ZA873282B (en) | 1986-06-04 | 1987-05-07 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane a2 receptor antagonists and novel intermediates produced therein |
| NZ220228A NZ220228A (en) | 1986-06-04 | 1987-05-07 | 7-oxabicyclo(2,2,1)heptane derivatives and methods of preparation |
| US07/052,296 US4743697A (en) | 1986-06-04 | 1987-05-21 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists and novel intermediates procuced therein |
| AU73488/87A AU597373B2 (en) | 1986-06-04 | 1987-05-28 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxanea2 receptor antagonists and novel intermediates produced therein |
| IE141987A IE60657B1 (en) | 1986-06-04 | 1987-05-29 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane a2 receptor antagonists and novel intermediates produced therein |
| JP62139650A JP2525411B2 (ja) | 1986-06-04 | 1987-06-02 | トロンボキサンａ▲下２▼レセプタ拮抗剤の製造に用いる７−オキサビシクロヘプタンアミノ−アルコ−ル中間体の製造法および該方法で得られる新規中間体 |
| HU872539A HU201941B (en) | 1986-06-04 | 1987-06-03 | Process for producing 7-oxabicycloheptane aminoalcohol |
| DK284587A DK284587A (da) | 1986-06-04 | 1987-06-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-oxabicyclohexan-aminoalkohol-mellemprodukter til femstilling af thromboxan a2-antagonister og saaledes fremstillede mellemprodukter |
| DE8787108128T DE3784772T2 (de) | 1986-06-04 | 1987-06-04 | Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptan-aminoalkohol-zwischenprodukten zur verwendung in der herstellung von thromboxan-a2-antagonisten und zwischenprodukte in diesem verfahren. |
| ES87108128T ES2053466T3 (es) | 1986-06-04 | 1987-06-04 | Procedimiento para preparar compuestos intermedios de 7-oxabicicloheptano-amino-alcohol utiles para la preparacion de antagonistas de los receptores de tromboxano a2 y nuevos compuestos intermedios producidos con el. |
| EP87108128A EP0248435B1 (en) | 1986-06-04 | 1987-06-04 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane a2 receptor antagonists and novel intermediates produced therein |
| AT87108128T ATE86997T1 (de) | 1986-06-04 | 1987-06-04 | Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptanaminoalkohol-zwischenprodukten zur verwendung in der herstellung von thromboxan-a2-antagonisten und zwischenprodukte in diesem verfahren. |
| US07/157,181 US4816579A (en) | 1986-06-04 | 1988-01-27 | 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists |
| US07/276,724 US4851553A (en) | 1986-06-04 | 1988-11-28 | 7-oxabicycloheptane amido-carboxylic acids |
| US07/339,037 US4958036A (en) | 1986-06-04 | 1989-04-17 | Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/870,564 US4687865A (en) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists |
| HU872539A HU201941B (en) | 1986-06-04 | 1987-06-03 | Process for producing 7-oxabicycloheptane aminoalcohol |
| EP87108128A EP0248435B1 (en) | 1986-06-04 | 1987-06-04 | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane a2 receptor antagonists and novel intermediates produced therein |
| US07/157,181 US4816579A (en) | 1986-06-04 | 1988-01-27 | 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists |
| US07/339,037 US4958036A (en) | 1986-06-04 | 1989-04-17 | Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52776A HUT52776A (en) | 1990-08-28 |
| HU201941B true HU201941B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=26317529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872539A HU201941B (en) | 1986-06-04 | 1987-06-03 | Process for producing 7-oxabicycloheptane aminoalcohol |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687865A (hu) |
| EP (1) | EP0248435B1 (hu) |
| JP (1) | JP2525411B2 (hu) |
| AT (1) | ATE86997T1 (hu) |
| AU (1) | AU597373B2 (hu) |
| CA (1) | CA1305713C (hu) |
| DE (1) | DE3784772T2 (hu) |
| DK (1) | DK284587A (hu) |
| ES (1) | ES2053466T3 (hu) |
| HU (1) | HU201941B (hu) |
| IE (1) | IE60657B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ220228A (hu) |
| ZA (1) | ZA873282B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU593316B2 (en) * | 1986-02-14 | 1990-02-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acids of 7-oxabicycloheptane substituted ethers |
| US4749715A (en) * | 1987-03-02 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs |
| US4900723A (en) * | 1988-04-29 | 1990-02-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preventing or reducing venous thrombosis using a thromboxane A2 receptor antagonist in conjunction with heparin and combination |
| CA2006086A1 (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-17 | A. K. Gunnar Aberg | Method of preventing or treating atherosclerosis using a thromboxane a receptor antagonist |
| NZ233600A (en) * | 1989-06-12 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions |
| US5081266A (en) * | 1990-02-26 | 1992-01-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing [1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid |
| US4978762A (en) * | 1990-02-26 | 1990-12-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing [1S-[1α,2α)Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[[1-oxoheptyl]-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid |
| CA2147356A1 (en) * | 1993-08-30 | 1995-03-09 | Yohji Sakurai | Benzylamine derivatives |
| WO2015175487A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inducing chondrogenesis |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB760686A (en) * | 1953-03-25 | 1956-11-07 | Pennsylvania Salt Mfg Co | Oxygen-bridged hydrogenated derivatives of phthalamic acid |
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
| US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4220594A (en) * | 1977-11-04 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol |
| WO1980001381A1 (en) * | 1979-01-05 | 1980-07-10 | R Jones | Substituted bicyclo (2,2,1) heptanes and hept-2-enes |
| US4228180A (en) * | 1979-11-01 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs |
| ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| WO1983002273A1 (en) * | 1981-12-23 | 1983-07-07 | Jones, Robert, Leslie | Prostaglandins |
| US4416896A (en) * | 1982-05-17 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
| US4456615A (en) * | 1982-10-25 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
| US4456617A (en) * | 1983-01-12 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
| US4474972A (en) * | 1983-03-14 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same |
-
1986
- 1986-06-04 US US06/870,564 patent/US4687865A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-07 ZA ZA873282A patent/ZA873282B/xx unknown
- 1987-05-07 NZ NZ220228A patent/NZ220228A/xx unknown
- 1987-05-07 CA CA000536604A patent/CA1305713C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-28 AU AU73488/87A patent/AU597373B2/en not_active Ceased
- 1987-05-29 IE IE141987A patent/IE60657B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-02 JP JP62139650A patent/JP2525411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-03 DK DK284587A patent/DK284587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-03 HU HU872539A patent/HU201941B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 AT AT87108128T patent/ATE86997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 EP EP87108128A patent/EP0248435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 DE DE8787108128T patent/DE3784772T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 ES ES87108128T patent/ES2053466T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4687865A (en) | 1987-08-18 |
| EP0248435B1 (en) | 1993-03-17 |
| DK284587D0 (da) | 1987-06-03 |
| IE871419L (en) | 1987-12-04 |
| ZA873282B (en) | 1987-12-30 |
| JP2525411B2 (ja) | 1996-08-21 |
| NZ220228A (en) | 1989-07-27 |
| JPS62292786A (ja) | 1987-12-19 |
| ATE86997T1 (de) | 1993-04-15 |
| DK284587A (da) | 1987-12-05 |
| AU7348887A (en) | 1987-12-10 |
| DE3784772D1 (de) | 1993-04-22 |
| ES2053466T3 (es) | 1994-08-01 |
| CA1305713C (en) | 1992-07-28 |
| EP0248435A1 (en) | 1987-12-09 |
| IE60657B1 (en) | 1994-08-10 |
| DE3784772T2 (de) | 1993-06-24 |
| HUT52776A (en) | 1990-08-28 |
| AU597373B2 (en) | 1990-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0094792B1 (en) | 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs | |
| US5134123A (en) | Amino acid derivatives | |
| FI97230C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-oksabisykloheptyylisubstituoitujen heterosyklisten amidiprostaglandiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS6064954A (ja) | 新規な有機化合物及びそれらの医薬的使用 | |
| JPH0472839B2 (hu) | ||
| HU198492B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU201941B (en) | Process for producing 7-oxabicycloheptane aminoalcohol | |
| CH658659A5 (fr) | Analogues de l'amino-prostaglandine substitues au 7-oxabicycloheptane. | |
| US4851553A (en) | 7-oxabicycloheptane amido-carboxylic acids | |
| DE3882795T2 (de) | Bicyclische Sulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Anwendung und Zubereitungen die sie enthalten. | |
| US4816579A (en) | 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists | |
| US4609671A (en) | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease | |
| US4607048A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction | |
| US5256645A (en) | Amino acid derivatives | |
| GB2094301A (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| JPH04247086A (ja) | ７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式チオアミドプロスタグランジン類縁体 | |
| JP3064017B2 (ja) | （ｓ）−３−（２−チエニルチオ）酪酸及びアナログの合成 | |
| FR2598419A1 (fr) | Analogues d'amido-carbamoyl prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
| US4958036A (en) | Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids | |
| JPH02196767A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| EP0063858B1 (en) | Leukotriene analogues, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US4743697A (en) | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists and novel intermediates procuced therein | |
| JP3547749B2 (ja) | （ｓ）−１−［２（ｓ）−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステル及びその中間体類の新規な製法 | |
| JPH0569825B2 (hu) | ||
| IE920039A1 (en) | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |