DE69911455T2

DE69911455T2 - Hydrazin-derivate

Info

Publication number: DE69911455T2
Application number: DE69911455T
Authority: DE
Inventors: John Michael Royston BROADHURST; Henry William JOHNSON; Simon Daryl Knebworth WALTER
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-20
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2019-11-21
Also published as: PE20001300A1; DK1133471T3; WO2000032570A1; ATE250025T1; EP1133471A1; CA2351321A1; CN1328545A; UY25820A1; BR9915752A; CO5150177A1; PT1133471E; ES2205913T3; KR20010080553A; ZA200104276B; KR100449793B1; GB9826153D0; JP2002531438A; EP1133471B1; JP3683180B2; AU760497B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydrazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Derivate enthalten.
Die WO 97/37973 offenbart Peptidverbindungen mit MMP- und TNF-inhibierender Wirkung.
Die neuartigen, durch die vorliegende Endung bereitgestellten Hydrazinderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei
R¹ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl oder Aryl-alkyl darstellt;
R₂ Heterocyclyl oder NR⁵R⁶ darstellt;
R³ Wasserstoff, Alkyl, Halogen-alkyl, Cyano-alkyl, Hydroxy-alkyl, Amino-alkyl, Alkoxy-alkyl, Alkoxycarbonyl-alkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl-alkyl, Heterocyclyl-alkyl, Heterocyclylcarbonyl-(nieder)alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-alkyl darstellt,
R⁴ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder eine Gruppierung der Formel -Z-Aryl, -Z-Heterocyclyl oder -(CH₂)_n CH=CR⁷R⁸ darstellt,
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen,
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen oder R⁷ und R⁸ zusammen Alkylen darstellen, in dem eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt ist;
X und Z jeweils eine Spacergruppe darstellen; und
n für 0, 1 oder 2 steht;
und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
Die vorliegende Erfindung ist darüber hinaus auf Medikamente, die eine wie vorstehend beschriebene Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein therapeutisch inertes Trägermaterial umfassen, und auf Verfahren zur Herstellung derartiger Medikamente gerichtet.
Die vorliegende Erfindung zielt auch auf neuartige Zwischenstufen ab, die zur Synthese der vorstehend beschriebenen Verbindungen nützlich sind.
Darüber hinaus ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gerichtet.
In einer anderen Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung von Krankheiten gerichtet. In einer weiteren Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten, Osteoarthritis, Atemwegserkrankungen, Tumoren, Kachexie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fieber, Blutungen und Sepsis gerichtet.
Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydrazinderivate sind Inhibitoren der Freisetzung des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-α) aus den Zellen. Sie können als Medikamente besonders zur Behandlung von Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten (z. B. rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmkrankheiten, Multipler Sklerose und Psoriasis), Osteoarthritis, Atemwegserkrankungen, (wie Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen) Tumoren, Kachexie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. dekompensierter Herzinsuffizienz), Fieber, Blutungen und Sepsis verwendet werden.
Im Gegensatz zu den strukturell verwandten Hydroxamsäurederivaten zeigen die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydrazinderivate nur eine schwach inhibitorische Wirkung auf die Enzyme aus der Familie der Matrixmetalloproteinasen (MMP), wie Kollagenasen, Stromelysine und Gelatinasen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Alkyl", allein oder in Kombination wie zum Beispiel, "Halogen-alkyl" oder "Cycloalkyl-alkyl", eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die bis zu 8, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Begriff "Halogen-alkyl" bedeutet einen Alkylrest mit der vorher angegebenen Bedeutung, der ein oder mehrere Halogenatome) trägt. Beispiele für Halogen-alkyl-Gruppen sind Chlormethyl, Trifluormethyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
Der Begriff "Alkoxy" bedeutet allein oder in Kombination, wie in "Alkoxycarbonyl", einen Alkylrest mit der vorstehenden Bedeutung, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und tert-Butoxy. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dergleichen sind Beispiele für Niederalkoxycarbonylgruppen.
Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet allein oder in Kombination wie in "Cycloalkyl-alkyl", einen Cycloalkylrest, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, d. h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclopropylmethyl, 2-Cyclobutyl-ethyl und 3-Cyclohexyl-propyl sind Beispiele für Niedercycloalkyl-niederalkylreste.
Der Begriff "Alkenyl" bedeutet einen Alkenylrest, der 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Allyl, Vinyl und Butenyl.
Der Begriff "Alkinyl" bedeutet einen Alkinylrest, der 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Propargyl oder Butinyl.
Der Begriff "Aryl" bedeutet allein oder in Kombinationen, wie in "Aryl-alkyl", einen Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Phenyl oder dergleichen substituiert ist, z. B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Nitrophenyl und 4-Methoxycarbonylphenyl. Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 3-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Phenylethyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl und dergleichen sind typische Beispiele für Aryl-alkylreste.
Der Begriff "Heterocyclyl" bedeutet allein oder in Kombination, wie in "Heterocyclyl-alkyl", einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten oder 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der über ein C-Atom oder sekundäres N-Atom (d. h. -NH-) gebunden ist, der eines oder mehrere Heteroatome enthält, das/die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff und/oder einer SO- oder SO₂-Gruppe ausgewählt ist/sind, und der gegebenenfalls z. B. mit Halogen, Alkyl, Alkoxy und/oder Oxo substituiert ist, und/oder gegebenenfalls benz-anelliert ist. Beispiele für derartige Heterocyclylreste sind Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Piperidinyl, N-Methylpiperidinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinyl-S,S-dioxid, Hexahydroazepinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxetanyl, Imidazolidinyl, Dioxolanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Indolyl, Isoindolyl, z. B. Phthalimido, Chinolyl und Isochinolyl.
Der Begriff "Heterocyclylcarbonyl" bedeutet einen Heterocyclylrest mit der vorher angegebenen Bedeutung, der an die C(O) über ein sekundäres N-Atom gebunden ist. Morpholinocarbonyl ist ein typisches Beispiel für einen derartigen Heterocyclylcarbonylrest.
Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen heterocyclischen Rest innerhalb der Bedeutung von "Heterocyclyl".
Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, sofern nicht das Gegenteil besonders angegeben ist.
Die mit X gekennzeichnete Spacergruppe, kann zum Beispiel eine Gruppe der Formel -(CH₂)_1-5- oder -(CH₂)₁-Y-(CH₂)_m sein, in welcher 1 und m jeweils unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen und Y Arylen, Niedercycloalkylen oder Heterocyclylen darstellt.
Die mit Z gekennzeichnete Spacergruppe kann zum Beispiel, eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-W-(CH₂)_q sein, in der p und q jeweils unabhängig voneinander für 0, 1, 2 oder 3 stehen und W abwesend ist oder vorzugsweise -CH=CH-, -C=C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -SO₂-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -NHCONH- oder -NHSO₂NH- darstellt.
Die Begriffe "Arylen", "Cycloalkylen", "Alkylen" und "Heterocyclylen" bedeuten jeweils einen zweiwertigen Aryl-, Cycloalkyl-, Alkyl- und Heterocyclylrest mit der vorher angegebenen Bedeutung.
Verbindungen der Formel I, die sauer sind, bilden pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxiden, z. B. Calciumhydroxid, Bariumhydroxid und Magnesiumhydroxid und dergleichen. Diese Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen Säuren bilden, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und mit organischen Säuren, z. B. mit Essigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Es ist selbstverständlich, dass, obwohl die hier dargestellten Formeln die jeweiligen Verbindungen in ihrer absoluten Stereochemie zeigen, die Erfindung nicht nur die abgebildeten Stereoisomere, sondern auch die entsprechenden Racemate und Diastereomerengemische umfasst. Ferner kann, wenn die durch Z bezeichnete Spacergruppe eine olefinische Doppelbindung wie in -CH₂-CH=CH- enthält, diese die (E)- oder (Z)-Konfiguration, vorzugsweise die (E)-Konfiguration haben.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R¹ Alkyl-, besonders Isobutyl darstellt. R² stellt vorzugsweise Pyridyl, besonders 2-Pyridyl oder NR⁵R⁶ dar, in der R⁵ und R⁶ jeweils Wasserstoff oder jeweils eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt, oder R⁵ und R⁶ zusammen einen Alkylenrest darstellen, in dem eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, insbesondere 3-Oxapentamethylen (d. h. R² ist Morpholinyl). R³ stellt vorzugsweise einen Alkylrest, besonders Isobutyl, dar. R⁴ stellt vorzugsweise einen Rest der Formel -Z-Aryl dar, in dem besonders Z-(CH₂)₂- oder -CH₂-CH=CH- darstellt und Aryl Phenyl darstellt. X stellt vorzugsweise -(CH₂)_1-4- oder -CH₂-Y dar, in dem Y Arylen, insbesondere Phenylen und besonders o-Phenylen, darstellt.
Beispiele für bevorzugte, durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Verbindungen sind:
(E)-2'-(2-Aminoethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid;
2'-(2-Aminobenzolsulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid;
(E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid;
(E)-2'-(3-Aminopropansulfonyl))-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid;
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[2-(2-pyridyl)ethansulfonyl]valerohydrazid;
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(3-morpholinopropylsulfonyl)valerohydrazid;
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[3-(dimethylamino)propylsulfonyl]valerohydrazid; und
(E)-2'-(4-Aminobutansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid.
Gemäß dem Verfahren, das durch die Erfindung bereitgestellt wird, werden die neuartigen, hier vorstehend definierten Hydrazinderivate hergestellt, indem man

a) die mit R⁹ bezeichnete Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) abspaltet,
wobei R¹, R², R³, R⁴ und X die vorher angegebene Bedeutung haben, und R₉ eine Schutzgruppe darstellt, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R⁴ -CH₂CH₂CH₂-Aryl darstellt, X -CH₂-Arylen und R² eine Aminogruppe darstellt, die mit R⁹ bezeichnete Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R¹ und R³ die vorher angegebene Bedeutung haben, R^4a -CH₂CH=CH-Aryl darstellt, X₁ -CH₂-Arylen darstellt, R^2a eine Nitrogruppe darstellt und R⁹ eine Schutzgruppe darstellt, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
reduziert, wobei R¹, R^1a, R³ und X₁ die zuvor angegebene Bedeutung haben und R^4b -CH₂CH₂CH₂-Aryl darstellt, und
c) wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Die mit R⁹ bezeichnete Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel II kann jede beliebige herkömmliche Schutzgruppe sein, aber vorzugsweise ist sie Tetrahydropyranyl, 4-Methoxybenzyl, Benzyl oder Tri(niederalkyl)silyl, besonders tert-Butyldimethylsilyl.
Die Abspaltung der mit R⁹ bezeichneten Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel II nach der Ausführungsform a) des Verfahrens wird nach Verfahren durchgeführt, die per se bekannt sind. Zum Beispiel kann die Tetrahydropyranylgruppe durch Behandlung mit einer Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem Alkanol, z. B. Methanol abgespalten werden, oder durch Behandlung mit Chlorwasserstoff abgespalten werden. Die Abspaltung der 4-Methoxybenzylgruppe kann, zum Beispiel, unter Verwendung von Trifluoressigsäure bewirkt werden. Die Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators z. B. Palladium in einem Niederalkanol, z. B. Methanol, kann zur Spaltung der Benzylgruppe verwendet werden. Eine Tri(alkyl)silylgruppe kann unter Verwendung von Wasser oder eines Mediums mit einem niederen pH-Wert abgespalten werden, wobei diese Spaltung normalerweise während der Aufarbeitung der jeweiligen Verbindung der Formel II aus dem Medium, in dem sie hergestellt wurde, stattfindet (d. h. die Spaltung findet in situ statt).
Die Spaltung der mit R⁹ bezeichneten Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel III nach dem ersten Schritt der Ausführungsform b) des Verfahrens wird in einer Weise durchgeführt, die analog zur Spaltung der mit R⁹ bezeichneten Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel II ist, die hier vorstehend beschrieben wurde.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel IV nach dem zweiten Schritt der Ausführungsform b) des Verfahrens wird in einer Weise durchgeführt, die an sich bekannt ist. Zum Beispiel kann die Reduktion günstiger Weise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines herkömmlichen Hydrierkatalysators, z. B. eines Palladiumkatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, und in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter Hydrierbedingungen inert ist, z. B. einem Alkanol, wie Methanol, Ethanol, usw. Vorzugsweise wird die Reduktion etwa bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die Reduktion durchzuführen, ohne die Verbindung der Formel IV aus dem Medium zu isolieren, in dem sie hergestellt wurde.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz nach der Ausführungsform c) des Verfahrens wird in einer bekannten Weise durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder Base durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsmaterialien in der Ausführungsform a) des vorstehenden Verfahrens verwendet werden, sind neu und bilden eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung. Sie können, zum Beispiel, hergestellt werden, wie es im Reaktionsschema A veranschaulicht wird, in dem R¹, R³, R⁴ und R⁹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, R²⁰ jeden beliebigen der Werte hat, die vorstehend R² entsprachen, vorausgesetzt, dass eine primäre Aminogruppe, die durch NR⁵R⁶ gekennzeichnet ist, geschützt ist, vorzugsweise als Phthalimido, P eine Schutzgruppe darstellt, tBu ein tert-Butyl darstellt und TFA Trifluoressigsäure darstellt.
Reaktionsschema A
Mit Bezug auf Reaktionsschema A umfasst der erste Schritt die Kondensation einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder einem sauren Additionssalz davon, um ein Hydrazid der Formel VII zu ergeben. Diese Kondensation wird unter den bekannten Bedingungen einer Peptidkupplungsreaktion und unter Verwendung der an sich für derartige Kupplungen bekannten Kupplungsreagenzien durchgeführt, z. B. 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid.
Ein Hydrazid der Formel VII wird anschließend in einer bekannten Weise am N geschützt, um eine Verbindung der Formel VIII zu ergeben. Dieser Schutz kann mittels jeder beliebigen herkömmlichen Amino-Schutzgruppe erreicht werden. Jedoch ist es günstig, die Trifluoracetylgruppe als Schutzgruppe zu verwenden und diese Gruppe durch Umsetzung eines Hydrazids der Formel VII mit Trifluoressigsäureanhydrid, günstiger Weise in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, ungefähr bei Raumtemperatur einzuführen.
Im nächsten Schritt wird eine Verbindung der Formel VIII mit Trifluoressigsäure von der Schutzgruppe entschützt, um eine Carbonsäure der Formel IX zu ergeben. Diese Entschützung wird in einer Weise, die an sich bekannt ist, z. B. in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, etwa bei Raumtemperatur durchgeführt.
Anschließend wird eine Carbonsäure der Formel IX durch Kondensation mit einem O-geschützten Hydroxylamin der Formel X in eine Verbindung der Formel XI überführt. Die Kondensation wird in einer Weise durchgeführt, die an sich für Peptid-Kupplungsreaktionen bekannt ist, und die herkömmliche Kupplungsreagenzien verwendet, z. B. 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid.
Danach wird eine Verbindung der Formel XI am N entschützt, um eine Verbindung der Formel XII zu ergeben. Die Entschützung kann in einer Weise durchgeführt werden, die an sich bekannt ist und von der Art der vorhandenen N-Schutzgruppe abhängt. Wenn zum Beispiel die N-Schutzgruppe Trifluoracetyl ist, kann die Abspaltung der Schutzgruppe unter Verwendung einer wässrigen Alkalimetallcarbonatlösung, wie einer wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung durchgeführt werden.
Schließlich kann eine Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel II überführt werden, indem man mit einer Verbindung der Formel XIII umsetzt und anschließend, wo erforderlich, die Schutzgruppe am R₂₀ abspaltet. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIII wird in einer herkömmlichen Weise durchgeführt, günstiger Weise in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, und in Gegenwart einer organischen Base bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Geeignete Lösungsmittel beinhalten halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan. Pyridin kann als ein Beispiel für eine geeignete organische Base angeführt werden, die verwendet werden kann. Jegliche Entschützung am R²⁰, die nach der Umsetzung erforderlich ist, kann in Abhängigkeit von der Art der vorliegenden Schutzgruppe in einer bekannten Weise durchgeführt werden. Zum Beispiel kann Phthalimido durch Behandlung mit Hydrazin-Hydrat in Amino überführt werden.
In einem anderen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen X -(CH₂)_1-5- darstellt und R² NR⁵R⁶ darstellt, in der R⁵ und R⁶ beide Niederalkyl darstellen, wird eine Verbindung der Formel XII zuerst mit einer Verbindung der Formel Cl-(CH₂)_1-5-SO₂Cl, günstiger Weise in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und in Gegenwart eines organischen Amins, z. B Pyridin umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt, eine Verbindung, die der Formel II entspricht, in der X -(CH₂)_1-5- und R₂ Chlor darstellt, wird anschließend in Gegenwart von Natriumiodid und in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem Keton wie Methylethylketon, bei erhöhter Temperatur, z. B bei Rückfluss, mit einem Di(niederalkyl)amin, z. B. Diethylamin umgesetzt, um das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II zu ergeben, in dem X -(CH₂)_1-5- darstellt und R² NR⁵R⁶ darstellt, in der R⁵ und R⁶ beide Niederalkyl darstellen.
Wenn gewünscht, können die Verbindungen, die im Reaktionsschema A auftreten oder dort hergestellt werden, in einander überführt oder substituiert werden.
Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel V, in der R⁴ eine Gruppe der Formel -CH₂-CH=CH-Aryl darstellt, in eine entsprechende Verbindung der Formel III, in der R⁴ eine unterschiedliche Gruppe der Formel -CH₂-CH=CH-Aryl oder -CH₂-CH=CH-Heteroaryl darstellt, überführt werden, indem man mit Ozon bei tiefer Temperatur, z. B. –78°C, in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B in einem halogeniertem Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan umsetzt und danach mit Dimethylsulfid und einem geeigneten Wittig-Reagenz umsetzt.
Wieder kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel VII, in der R₃ ein Wasserstoffatom darstellt, in einer an sich bekannten Weise in eine entsprechende Verbindung der Formel VII überführt werden, in der R³ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Arylalkyl darstellt. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel VII, in der R³ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R³⁰-CHO, wobei R³⁰ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Aryl-alkyl darstellt, z. B. in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und Molekularsieb kondensiert werden, und das so erhaltene substituierte Imin, vorzugsweise in situ unter Verwendung eines Alkalimetall-Cyanoborhydrids, besonders Natriumcyanoborhydrid reduziert werden.
Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel II, in der R³ ein Wasserstoffatom darstellt, in eine entsprechende Verbindung der Formel II, in der R³ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Aryl-alkyl darstellt, dadurch überführt werden, dass man mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R³⁰-X, wobei R³⁰ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogen darstellt, günstiger Weise in Gegenwart einer Base, z. B eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Dimethylformamid.
Die als Ausgangsmaterialien in Ausführungsform b) des vorstehenden Verfahrens verwendeten Verbindungen der Formel III und die Verbindungen der Formel IV, die als Zwischenstufen auftreten, sind neu und bilden weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel III können zum Beispiel hergestellt werden, indem eine Verbindung der vorstehenden Formel XII mit einer Nitro-Verbindung der Formel O₂N-X₁-SO₂Cl umgesetzt wird, wobei X¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung wird in einer Weise durchgeführt, die zu der analog ist, die vorstehend in Zusammenhang mit der Reaktion einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIII beschrieben wurde.
Die vorstehenden Verbindungen der Formeln V, VI, X und XIII, sowie die Aldehyde der Formel R³⁰-CHO, die Halogenide der Formel R³⁰-X und die Nitro-Verbindung der Formel O₂N-X₁-SO₂Cl sind bekannte Verbindungen oder Analoge von bekannten Verbindungen, die in einer analogen Weise hergestellt werden können, die zu bekannten Verbindungen analog ist.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel V nach Verfahren hergestellt werden, die in den veröffentlichten Patentanmeldungen EP-A-497 192 und EP-A-574 758 offenbart sind und auch nach denen, die Verfahren von Beckett et al, Synlett 1993, 137 und von Pratt et al., Synlett 1998, 531 verwenden.
Die Verbindungen der Formel VI können vom Handel bezogen werden (z. B. Methylhydrazin, Aldrich Kat. Nr. M5,000-1; Benzylhydrazin-di-HCl, Aldrich Kat. Nr. B2,285-2; Phenelzine-HCl, Sigma Kat. Nr. P6,777; n-Propylhydrazin-HCl, Ubichem Kat. Nr. 002665), oder nach dem Verfahren von Zwierzak, Synthesis 1987, 485 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel X können vom Handel (z. B. O-Benzylhydroxylamin HCl, Aldrich Kat. Nr. B2,298-4; O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin, Aldrich Kat. Nr. 48,089-4; O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin, Aldrich Kat. Nr. 44,044-2) bezogen, oder nach dem Verfahren von Teodozyl et al., Rocz. Chem. 1976, 50(2), 367 (CAN 85: 62908) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XIII können vom Handel (z. B. 2-Phthalimidoethansulfonylchlorid, Asta Tech, Inc. Kat. Nr. N88865) bezogen werden, oder aus im Handel erhältlichen Sulfonsäuren (z. B. 2-(2-Pyridyl)ethansulfonsäure, Aldrich Kat. Nr. 30,392-5; N-(Morpholinyl)ethansulfonsäure, Sigma Kat. Nr. M3023) nach im Fachgebiet gut bekannten Verfahren, wie der Behandlung mit PCl₅, synthetisiert werden oder durch Anpassung der von Atwell G. J., Cain B. F. und Denny W. A., J. Med. Chem. 1977, 20, 128–134; und Kricheldorf H. R. and Schultz J., Synthesis 1976, 11, 739–741 bereitgestellten Verfahren hergestellt werden .
Die Verbindungen der Formel R³⁰-CHO können vom Handel (z. B. Benzaldehyd, Aldrich Kat. Nr. B133-4; Isobutyraldehyd, Aldrich Kat. Nr. 32,035-8) bezogen, oder nach im Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden, vgl. Organic Chemistry 3. Ausgabe von Fieser and Fieser, Reinhold Publishing, New York, Herstellung von Aldehyden S. 193–198 und 675–684; Compendium of Organic Synthetic Methods, Band 1 von Harrison und Harrison, Wiley-Interscience, Kapitel 4, Preparation of Aldehydes.
Die Verbindungen der Formel R³⁰-X können vom Handel (z. B. Benzylbromid, Aldrich Kat. Nr. B 1,790-5; 1-Brom-2-methylpropan, Aldrich 15,658-2) bezogen oder nach im Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden, vgl. Organic Chemistry 3. Auflage von Fieser und Fieser, Reinhold Publishing, New York, Preparation of Alkyl Halides S. 61–63 und 145–146; Compendium of Organic Synthesis Methods Band 1 von Harrison und Harrison, Wiley-Interscience, Kapitel 10, Preparation of Halides and Sulfonates.
Die Verbindungen der Formel O₂N-X₁-SO₂Cl können vom Handel (z. B. 2-Nitro-alpha-toluolsufonylchlorid, Aldrich Kat. Nr. 37,582-9) bezogen, oder aus im Handel erhältlichen Benzylhalogeniden nach den im US-Patent Nr. 3,471,474 und im EP-A2-0 514 66 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Wie vorstehend erwähnt, hemmen die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydrazinderivate die Freisetzung von TNF-α aus Säugetierzellen. Dies kann unter Verwendung des nachstehend beschriebenen in vitro-Testverfahrens gezeigt werden:
THP1-Zellen wurden in einem mit Antibiotika und 10% Kälberfoetenserum supplementierten RPMI-1640-Medium kultiviert, durch Zentrifugation geerntet und mit dem vorstehenden, mit 20 mM HEPES-Puffer supplementiertem Medium auf 5 × 10⁵ Zellen/ml verdünnt. Aliquote (200 μl) der Zellsuspension wurden auf 96-Well-Platten aufgebracht und vor der Zugabe der Testverbindungen für 0,5 h bei 37°C inkubiert. Die letztere wurde auf eine Stammkonzentration von 1,2 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, die mit einer phosphatgepufferten Salzlösung/10% DMSO-Lösung verdünnt wurde, um Testverbindungen mit Endkonzentrationen von 10^–9 bis 10^–5 M zu liefern, wobei jede Konzentration zweimal getestet wurde. Die Zellen wurden mit den Testverbindungen für 0,5 h bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden LPS (bakterielles Lipopolysaccharid) zu einer Konzentration von 2 mg/ml zugegeben und die Inkubation für 3 Stunden bei 37 °C in einer Atmosphäre mit 5% CO₂ und bei 95% relativer Feuchte fortgesetzt. Nach der Zentrifugation bei 260 g für 10 Minuten wurde ein Aliquote jeder überstehenden Lösung entfernt und die Menge des TNF-α wurde durch ELISA (R & D Systems Europe Ltd., Abingdon, England) beurteilt. Die Konzentration der Testverbindung, die eine etwa 50% Hemmung der LPS-induzierten TNF-a-Freisetzung (IC50) erzeugte, wurde aus der Dosis-Wirkungskurve berechnet.

Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen A-E haben im vorstehenden Testverfahren eine IC₅₀ von 318–866 nMol:

Verbindung A:	2'-(2-Aminobenzolsulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat.
Verbindung B:	(E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat.
Verbindung C:	(E)-2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat.
Verbindung D:	(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[3-(dimethylamino)propylsulfonyl]valerohydrazid-p-toluolsulfonat.
Verbindung E:	(E)-2'-(4-Aminobutansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat.

Die in der vorliegenden Erfindung bereitgestellten Hydrazinderivate (d. h. die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze) können, zum Beispiel in Form von Arzneimittelzubereitungen als Medikamente verwendet zu werden. Die Arzneimittelzubereitungen können oral, zum Beispiel in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Jedoch können sie auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen verabreicht werden.
Zur Herstellung der Arzneimittelzubereitungen können die Hydrazinderivate mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Lactose, Maisstärke oder deren Derivate, Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze können zum Beispiel als derartige Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind, zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und feste Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit von der Natur des Wirkstoffs sind jedoch im allgemeinen im Falle von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Geeignete Träger zur Herstellung von Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste Polyole und dergleichen sind geeignete Träger zur Herstellung von Suppositorien.
Die Arzneimittelzubereitungen können auch Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, farbgebende Stoffe, Aromen, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch andere therapeutisch aktive Substanzen enthalten.
Medikamente, die das vorstehend erwähnte Hydrazinderivat und einen therapeutisch verträglichen Träger enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Medikamente sind auch Aufgaben der vorliegenden Erfindung. Dieses Verfahren umfasst, dass eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial und, wenn gewünscht mit einer oder mehreren zusätzlichen therapeutisch aktiven Substanzen in eine galenische AnwErfindungsform eingearbeitet wird.
Die Verbindungen der Formel (I) und das pharmazeutisch verträgliche Salz davon sind alle Inhibitoren der TNF-α-Freisetzung. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende Mittel, die bei der Bekämpfung von Entzündungszuständen verwendet werden können, die bei verschiedenen, durch einen Überschuss an TNF-α verursachten Krankheiten auftreten.
Daher umfasst eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Verwendung der durch die Erfindung bereit gestellten Hydrazinderivate bei der Behandlung von Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten (z. B. rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmkrankheiten, Multiple Sklerose und Psoriasis), Osteoarthritis, Atemwegserkrankungen (z. B. Asthma und chronisch obstruktiver Lungenkrankheiten), Tumoren, Kachexie, Herz-Kreislauferkrankungen (z. B. dekompensierter Herzinsuffizienz), Fieber, Blutungen und Sepsis. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich in jedem besonderen Fall an die individuellen Anforderungen angepasst. In allgemeinen sollte im Falle der Verabreichung an Erwachsene eine Tagesdosis von etwa 1–20 mg/kg, vorzugsweise etwa 3–5 mg/kg, angemessen sein, obwohl die Obergrenze ausgedehnt werden kann, wenn sich dies als zweckmäßig erweist. Die Tagesdosis kann als eine Einzeldosis oder als abgeteilte Dosen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
2'-(2-Aminobenzylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methyl-valerohydrazid-p-toluolsulfonat
Eine Lösung von 0,35 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(2-nitrobenzylsulfonyl)valerohydrazid in 10 ml Methanol wurde mit 0,101 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat behandelt. Das Gemisch wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 0,035 g 10% Palladium-auf-Kohle zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde hydriert, anschließend filtriert und das Filtrat wurde abgedampft. Behandeln des Rückstands mit Diethylether ergab 0,27 g 2'-(2-Aminobenzylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methyl-valerohydrazid-p-toluolsulfonat in Form eines weißen Feststoffs.
MS: 547 (M + H)⁺
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B und Erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml pro Minute. Retentionszeit: 13,15 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(2-nitrobenzylsulfonyl)valero-hydrazid wurde wie folgt hergestellt:

(i) Eine Lösung von 253,3 g 4-tert-Butylhydrogen-2(R)-isobutylsuccinat in 2 l trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Stickstoffbegasung auf –70°C abgekühlt. 1,2 l einer 2 M-Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran wurden zugetropft und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei –70°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 282 g Cinnamylbromid in 2 l trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und man ließ das Gemisch rühren, um allmählich auf Raumtemperatur zu kommen. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wurde das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand mit Ethylacetat und 2 M Salzsäure ausgeschüttelt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einem weiteren Anteil 2 M Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um einen gummiartigen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in 2 l Hexan suspendiert und das Produkt durch Filtration (Ausbeute 1: 77,3 g) entfernt. Die Hexanlösung wurde mit 109 g Cyclohexylamin behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h und für 16 Stunden bei 4°C stehen gelassen. Der Feststoff, der sich bildete, wurde abfiltriert und in 2,5 l Methyl-tert-butylether und 1,5 l 2 M Salzsäure gelöst, um eine klare Lösung zu ergeben. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurden 189,8 g eines Feststoffs (Ausbeute 2) erhalten. Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und getrocknet, um 267,1 g von (E)-2(R)-[1(R)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleriansäure in Form eines blass cremefarbenen Feststoffs erhalten.
(ii) Die in Teil (i) erhaltene Verbindung wurde in 2,5 l trockenem Tetrahydrofuran gelöst, unter Rühren auf –78°C abgekühlt und 860 ml einer 2 M Lösung von Lithiumdüsopropylamid in Tetrahydrofuran wurden während 2 Stunden zugetropft. Nach 0,5 ständigem Rühren bei –78°C wurden 330 ml Methanol zugetropft. Man ließ das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und 2 M Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die Ethylacetat-Phase wurde nacheinander mit zwei weiteren Portionen Salzsäurelösung, zwei Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde ein oranges Öl erhalten, das ein Gemisch von 1(S),2(R)- und 1(R),2(R)-Isomeren der E-2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleriansäure enthielt. Das vorstehende Epimerisierungsverfahren wurde dreimal wiederholt, um ein Gemisch zu erhalten, das im Wesentlichen bezüglich des 1(S),2(R)-Isomers angereichert war. Das Rohprodukt wurde in 2500 ml Hexan gelöst und die Lösung wurde mit 89 ml tert-Butylamin behandelt. Nachdem es bei 4°C stehen gelassen wurde, wurde das ausgeFallene Salz abfiltriert und getrocknet. Es wurden 210,3 g eines blass cremefarbenen Feststoffs erhalten, der durch das zuvor beschriebene Verfahren in die freie Säure überführt wurde, um (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleriansäure in Form eines gelben Feststoffs zu erhalten.
(iii) Eine Lösung von 4,05 kg der (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-4-methylvaleriansäure in 12 l Dimethylformamid wurde auf 4°C abgekühlt und mit 1,97 kg Hydroxybenzotriazol-Hydrat und 2,466 kg 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodimidhydrochlorid behandelt und die Lösung wurde für 2 Stunden bei 4°C gerührt. Es wurden 3,895 kg des Isobutylhydrazin-di-tosylat-Salzes und danach 2,36 l N-Methylmorpholin zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 4°C und für 50 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 12 l 2 M-Salzsäure und 12 l Methyl-tert-butylether verdünnt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und anschließend abgedampft, um einen dunkel cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus Hexan ergab 2,47 kg (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines cremefarbenen Feststoffs. MS: 417 (M + H)⁺
(iv) Eine Lösung von 40,0 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid und 11,2 ml Pyridin in 400 ml Dichlormethan wurden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. 16,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und abgedampft. Der Rückstand in Ethylacetat wurde mit einer 5% Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, 2 M wässriger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Ethylacetat-Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 55 g (E)-2(R)-[1(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(trifluoracetyl)-4-methylvalerohydrazid als dunkelorangefarbenen Gummi zu erhalten. MS: 513 (M + H)⁺.
(v) Der rohe, nach (iv) erhaltene tert-Butylester wurde in 250 ml einer 40%o Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan gelöst und für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die Spuren an Trifluoressigsäure wurden durch Zugeben und Abdampfen von Toluol (2 × 30 ml) entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt, um 39,1 g (E)-2(R)-[1(S)-(Carboxy)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(trifluoracetyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs zu erhalten.
(vi) Die im vorstehenden Abschnitt hergestellte Carbonsäure wurde in 90 ml Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit 50,0 g O-(Tetrahydro-2H-pyran-2(RS)-yl)hydroxylamin und 18,0 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid versetzt. Man ließ das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Hexan versetzt und abfiltriert, um 37,6 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(trifluoracetyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben.
(vii) Die nach Teil (vi) erhaltene Verbindung wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 18,7 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser für 16 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Entfernung des Methanols durch Abdampfen ergab einen Feststoff, der mit Wasser gewaschen und im Vakuum über festem Natriumhydroxid getrocknet wurde, um 28,2 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid als weißen Feststoff zu erhalten. MS: 460 (M + H)⁺. HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B, erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 12,46 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
(viii) Eine Lösung von 0,689 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 8 ml Dichlormethan wurde mit 0,236 g 2-Nitro-α-toluolsulfonylchlorid und 0,152 ml Pyridin bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, 5% wässriger Zitronensäure, Wasser, 5% wässriger Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen und Versetzen des Rückstands mit Diethylether ergab 0,72 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(2-nitrobenzylsulfonyl)valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs. MS: 659 (M + H)⁺

Beispiel 2
(E)-2'-(2-Aminoethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat
Eine Lösung von 0,25 g (E)-2'-(2-Aminoethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 5 ml Methanol wurde mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat behandelt. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, abfiltriert und getrocknet, um 0,255 g (E)-2'-(2-Aminoethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten.
MS: 483 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung des Lösungsmittels A mit 5% Lösungsmittel B, erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11,22 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPBDSC18.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2'-(2-Aminoethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:

(i) Eine Lösung von 0,459 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 8 ml Dichlormethan wurde mit 0,287 g 2-Phthalimidoethansulfonylchlorid und 0,1 ml Pyridin unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und weitere 0,287 g 1,3-Dioxo-2-phthalimidoethansulfonylchlorid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, 5% wässriger Zitronensäure, Wasser, 5% wässriger Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen ergab einen Rückstand, der mit Diethylether behandelt wurde, um 0,47 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(1,3-dioxo-2-phthalimidoethansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in Form eines blassgelben Feststoffs zu erhalten. MS: 697 (M + H)⁺.
(ii) Eine Lösung von 0,46 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(1,3-dioxo-2-phthalimidoethansulfonyl)-4-methylvalerohydrazid in 10 ml Ethanol wurde mit 4,5 ml Hydrazin-Hydrat behandelt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen ergab einen Rückstand, der mit Ethylacetat versetzt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (5 : 95) zur Elution gereinigt, um 0,26 g (E)-2'-(2-Aminoethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines blassgelben Gummis zu erhalten. MS: 567 (M + H)⁺.

Beispiel 3
(E)-2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat
In einer Weise, die zu der in Beispiel 2 beschriebenen analog ist, aber unter Verwendung von 3-Phthalimidopropansulfonylchlorid anstelle des 2-Phthalimidoethansulfonylchlorids, wurde das (E)-2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs erhalten.
MS: 497 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B, erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11,21 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPBDSC18.
Beispiel 4
(E)-2'-(4-Aminobutansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat
In einer Weise, die zu der in Beispiel 2 beschriebenen analog ist, aber unter Verwendung von 4-Phthalirnidobutansulfonylchlorid anstellte des 2-Phthalimidoethansulfonylchlorids, wurde (E)-2'(4-Aminobutansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 511 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B und erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11,31 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPBDSC18.
Beispiel 5
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[2-(2-pyridyl)ethansulfonyl]valerohydrazidhydrochlorid
Eine Lösung von 0,547 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[2-(2-pyridyl)ethansulfonyl]valerohydrazid in 5 ml Methanol wurde mit 4 ml einer 1 M-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, um 0,463 g (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[2-(2-pyridyl)ethansulfonyl]valerohydrazidhydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten.
MS: 545 (M + H)⁺
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B und erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11,33 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[2-(2-pyridyl)ethan-sulfonylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 0,459 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 10 ml Dichlormethan wurde mit 0,400 ml Pyridin und 0,337 g 2-(2-Pyridin)ethansulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,1 g 2-(2-Pyridin)ethansulfonylchlorid und 0,4 ml Pyridin wurden zugegeben und das Gemisch für weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst und mit 5% wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen wurde. Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Abdampfen und Versetzen mit Ether/Hexan ergab 0,547 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[2-(2-pyridyl)ethansulfonyl]valerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs.
MS: 629 (M + H)⁺.
Beispiel 6
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(3-(4-morpholino)propylsulfonyl)valerohydrazidhydrochlorid
In einer Weise, die zur der in Beispiel 5 beschriebenen analog ist, aber unter Verwendung von 3-(4-Morpholinpropansulfonylchlorid anstellte des 2-(2-Pyridin)ethansulfonylchlorids, wurde das (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(3-(4- morpholino)propylsulfonyl)valerohydrazidhydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
MS: 567 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B und erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11,28 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Beispiel 7
(E)-2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat
Eine Lösung von 0,184 g (E)-2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 4 ml Methanol wurde mit 0,069 g p-[oluolsulfonsäure-Monohydrat behandelt. Das Gemisch wurde für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abgedampft. Versetzen des Rückstandes mit Diethylether ergab 0,19 g (E)-2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-Toluolsulfonat in Form eines gebrochen weißen Feststoffs.
MS: 525 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B und erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11,33 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 0,459 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 10 ml Dichlormethan wurde mit 0,6 ml Pyridin und 0,85 g 3-(Dimethylamino)-1-propansulfonylchloridhydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst und mit 5% wässriger Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen wurde. Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen ergab einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (8 : 92) zur Elution gereinigt wurde, um 0,184 g (E)-2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-[1(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines Gummis zu erhalten.
MS: 609 (M + H)⁺.
Beispiel 8
(E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat
Eine Lösung von 0,16 g (E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 4 ml Methanol wurde mit 0,057 g p-toluolsulfonsäure-Monohydrat behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abgedampft. Behandeln des Rückstandes mit Diethylether ergab 0,125 g (E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid-p-toluolsulfonat in Form eines gebrochen weißen Feststoffs.
MS: 553 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B und erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 11,46 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)- [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:

(i) Eine Lösung von 0,918 g (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 10 ml Dichlormethan wurde mit 0,202 ml Pyridin und 0,354 g 3-Chlorpropansulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,177 g 3-Chlorpropansulfonylchlorid und 0,160 ml Pyridin wurden zugegeben und das Gemisch für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, 5% wässriger Zitronensäure, Wasser, 5% wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen wurde. Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Abdampfen, und Versetzen mit Ether/Hexan ergab einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (6 : 4) zur Elution gereinigt wurde, um 0,8 g (E)-2'-(3-Chlorpropylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines blassgelben Feststoffs zu erhalten. MS: 600 (M + H)⁺.
(ii) Eine Lösung von 0,60 g (E)-2'-(3-Chlorpropylsulfonyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 10 ml Methylethylketon wurde mit 0,18 g Natriumiodid und 1,04 ml Diethylamin behandelt. Das Gemisch wurde für 4 Stunden auf 80°C und danach für 48 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter, wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 9) zur Elution gereinigt, um 0,16 g (E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines Gummis zu ergeben. MS: 637 (M + H)⁺.

Beispiel 9
2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid
Eine Lösung von 0,15 g (E)-2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in 5 ml Methanol wurde in Gegenwart von 60 mg 10% Palladium-auf-Kohle hydiert, bis die Wasserstoffaufnahme vollkommen war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt und es wurde 0,088 g 2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines blassrosa Feststoffs erhalten.
MS: 499 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B, erhöhen auf 95% Lösungsmittel B über 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9,14 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
In einer Weise, die zu der in den Teilen (i) und (ii) von Beispiel 2 beschriebenen analog ist, wurde ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(Benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid und 3-Phthalimidopropansulfonylchlorid das (E)-2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten.
MS: 587 (M + H)⁺.
Beispiel 10
2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid
In einer Weise, die zu der in Beispiel (9) beschriebenen analog ist, wurden aus 0,28 g (E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid 0,232 g 2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten.
MS: 555 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B und erhöhen auf 95% Lösungsnttel B während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9,84 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
In einer Weise, die zu der in den Abschnitten (i) und (ii) von Beispiel 8 beschriebenen analog ist, wurde ausgehend von (E)-2(R)-[1(S)-(Benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid und 3-Chlorpropansulfonylchlorid das (E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines Gummis erhalten.
MS: 643 (M + H)⁺.
Beispiel 11
2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid.
In einer Weise, die zu der in Beispiel (9) beschriebenen analog ist, wurden aus 0,17 g (E)-2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid 0,089 g 2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines rosa Feststoffs erhalten.
MS: 527 (M + H)⁺.
HPLC: Gradientenelution unter Verwendung von Lösungsmittel A mit 5% Lösungsmittel B und erhöhen auf 95% Lösungsmittel B während 15 Minuten; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minute. Retentionszeit: 9,41 Minuten. Lösungsmittel A: H₂O/0,1% TFA; Lösungsmittel B: CH₃CN/0,085% TFA. Säulentyp: HYPERPEP 300A.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2'-[3-(Dimethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid wurde wie folgt hergestellt:
In einer Weise, die zu der in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde ausgehend von (E)-[1(S)-(Benzyloxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid und 3-(Dimethylamino)-1-propansulfonylchloridhydrochlorid das (E)-2'-[3-(Dimethylamino) propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(benzyloxycarbonyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid in Form eines Gummis erhalten.
MS: 615 (M + H)⁺.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R¹ C_1-8-Alkyl, C_2-7-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-8-alkyl darstellt; R² Heterocyclyl oder NR⁵R⁶ darstellt; R³ ein Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl, Cyano-C_1-8-alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Amino-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, Aryl-C_1-8-alkyl, Heterocyclyl-C_1-8-alkyl, Heterocyclylcarbonyl-C_1-8-alkyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-7-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C_1-8-alkyl darstellt; R⁴ C_1-8-Alkyl, C_2-7-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl oder eine Gruppierung der Formel -Z-Aryl, -Z-Heterocyclyl oder -(CH₂)_n-CH=CR⁷R⁸ darstellt; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C_1-8-Alkyl darstellen; R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C_1-8-Alkyl darstellen oder R⁷ und R⁸ zusammen C_1-8-Alkylen darstellen, wobei eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt ist; X und Z jeweils eine Spacergruppe darstellen; und n für 0, 1 oder 2 steht; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X einen Rest der Formel -(CH₂)_1-5- oder -(CH₂)_l-Y-(CH₂)_m darstellt, in dem 1 und m jeweils unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen und Y Arylen, C_3-7-Cycloalkylen oder Heterocyclylen darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Z einen Rest der Formel -(CH₂)_p-W-(CH₂)_q darstellt, in dem p und q jeweils unabhängig voneinander für 0, 1, 2 oder 3 stehen und W abwesend ist oder -CH=CH-, -C=C-, -S-, -O-, -NH-. -NHCO-, – CONH-, -SO₂-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -NHCONH- oder -NHSO₂NH- darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ C_1-8-Alkyl darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R¹ Isobutyl darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R² Pyridyl darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R² 2-Pyridyl darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R² NR⁵R⁶ darstellt, wobei R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder jeweils eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R² Morpholinyl ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R³ C_1-8-Alkyl darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 10, wobei R³ Isobutyl darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R⁴ einen Rest der Formel -Z-Aryl darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 12, wobei Z -(CH₂)₂- oder -CH₂CH=CH- darstellt und Aryl Phenyl darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei X -(CH₂)_1-4- oder -CH₂-Y- darstellt, wobei Y Arylen darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 14, wobei Y Phenylen darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 15, wobei Y o-Phenylen darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: (E)-2'-(2-Aminoethansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid; 2'-(2-Aminobenzolsulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid; (E)-2'-[3-(Diethylamino)propylsulfonyl]-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid; (E)-2'-(3-Aminopropansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid; (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[2-(2-pyridyl)ethansulfonyl]valerohydrazid; (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-(3-morpholinopropylsulfonyl)valerohydrazid; (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methyl-2'-[3-(dimethylamino)propylsulfonyl]valerohydrazid; und (E)-2'-(4-Aminobutansulfonyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-4-methylvalerohydrazid.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, im Besonderen als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen, Osteoarthritis, Tumoren, Cachexia, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fieber, Blutung und Sepsis.
Verfahren zur Herstellung der in einem, der Ansprüche 1 bis 17 beanspruchten Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei das Verfahren umfasst a) Abspalten der als R⁹ bezeichneten Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R¹, R², R³, R⁴ und X die ihnen oben gegebene Bedeutung haben und R⁹ eine Schutzgruppe darstellt, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R⁴ -CH₂CH₂CH₂-Aryl darstellt, X -CH₂-Arylen darstellt und R² Amino darstellt, Abspalten der als R⁹ bezeichneten Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R¹ und R³ die ihnen oben gegebene Bedeutung haben, R^4a -CH₂CH=CH-Aryl darstellt, X₁-CH₂-Arylen darstellt, R^2a Nitro darstellt und R⁹ eine Schutzgruppe darstellt, und Reduzieren der sich ergebenden Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R¹, R^2a, R³ und X₁ die ihnen oben gegebene Bedeutung haben und R^4b -CH₂CH₂CH₂-Aryl darstellt, und c) Falls erwünscht; Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
Verbindungen der Formeln II, III und IV wie in Anspruch 19 angegeben.
Medikament, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein therapeutisch inertes Trägermaterial enthält.
Medikament zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen, Osteoarthritis, Atemwegserkrankungen, Tumoren, Cachexia, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fieber, Blutung und Sepsis, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein therapeutisch inertes Trägermaterial enthält.
Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, umfassend die Verarbeitung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial und, Falls erwünscht, einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen, Osteoarthritis, Atemwegserkrankungen, Tumoren, Cachexia, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fieber, Blutung und Sepsis.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wenn sie nach dem in Anspruch 19 beanspruchten Verfahren hergestellt wurden.