KR20010080553A - 하이드라진 유도체 - Google Patents

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KR20010080553A
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명의 하기 화학식 1의 하이드라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 세포로부터 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 방출을 저해한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
R2는 헤테로사이클릴 또는 NR5R6을 나타내고;
R3은 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴카보닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 또는 -Z-아릴, -Z-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-CH=CR7R8의 기를 나타내고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, R7과 R8은 함께 저급 알킬렌을 나타내고(이 때, 하나의 CH2기는 헤테로 원자에 의해 임의로 치환된다);
X 및 Z는 각각 연결기를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이들은 약제로서, 특히 염증성 자가면역 질환, 골관절염, 호흡기 질환, 종양, 악액질, 심혈관 질환, 열병, 출혈 및 패혈증의 치료에서 사용될 수 있다.

Description

하이드라진 유도체{HYDRAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 하이드라진 유도체, 그의 제조 방법, 및 이러한 유도체를 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 신규한 하이드라진 유도체는 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
R2는 헤테로사이클릴 또는 NR5R6을 나타내고;
R3은 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴카보닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 또는 -Z-아릴, -Z-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-CH=CR7R8의 기를 나타내고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, R7과 R8은 함께 저급 알킬렌을 나타내고(이 때, 하나의 CH2기는 헤테로 원자에 의해 임의로 치환된다);
X 및 Z는 각각 연결기를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체 물질을 포함하는 약제, 및 이러한 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 화합물의 합성에 유용한 신규한 중간체에 관한것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 질병 치료를 위한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 자가면역 질환, 골관절염, 호흡기 질환, 종양, 악액질, 심혈관 질환, 열병, 출혈 및 패혈증의 치료를 위한 제제 또는 약제에서의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공된 하이드라진 유도체는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 세포로부터의 방출을 저해하는 저해제이다. 이들은 약제로서, 특히 염증성 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환, 다발성 경화증 및 건선), 골관절염, 호흡기 질환(예를 들면, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환), 종양, 악액질, 심혈관 질환(예를 들면, 울혈성 심부전), 열병, 출혈 및 패혈증의 치료에 사용될 수 있다.
구조적으로 연관된 하이드록삼산 유도체와 달리, 본 발명에 의해 제공되는 하이드라진 유도체는 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제와 같은 효소의 매트릭스 메탈로프로테나제(MMP) 부류에 대해 단지 약한 저해 활성을 나타낸다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 예를 들면 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 사이클로알킬-저급 알킬"에서와 같이 조합하여, 탄소수 8 이하, 바람직하게는 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸및 n-헥실이다.
"할로-저급 알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐 원자를 함유하는 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 할로-저급 알킬 기의 예는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
"저급 알콕시"라는 용어는, 단독으로 또는 "저급 알콕시-카보닐"에서와 같이 조합하여, 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시이다. 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등은 저급 알콕시카보닐 기의 예이다.
"저급 사이클로알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 "저급 사이클로알킬-저급 알킬"에서와 같이 조합하여, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 기, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미한다. 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸-에틸 및 3-사이클로헥실-프로필이 저급 사이클로알킬-저급 알킬 기의 예이다.
"저급 알케닐"이라는 용어는 알릴, 비닐 및 부테닐과 같은 탄소수 2 내지 7의 알케닐 기를 의미한다.
"저급 알키닐"이라는 용어는 프로파길 또는 부티닐과 같은 탄소수 2 내지 7의 알키닐 기를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는, 단독으로 또는 "아릴-저급 알킬"에서와 같이 조합하여, 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시카보닐, 니트로, 페닐 등으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하고, 예를 들면 페닐, 1-나프틸, 2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-니트로페닐 및 4-메톡시-카보닐페닐을 들 수 있다. 벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 3-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 2-페닐에틸, 3,4-디메톡시-페네틸 등이 아릴-저급 알킬 기의 전형적인 예이다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는, 단독으로 또는 "헤테로사이클릴-저급 알킬"에서와 같이 조합하여, C 원자 또는 2급 N 원자(즉, -NH-)를 통해 결합된 4-, 5-, 6- 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 고리를 의미하고, 이들은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자 및/또는 SO 또는 SO2기를 함유하고, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 옥소에 의해 임의로 치환되고/되거나 임의로 벤즈-융합된다. 이러한 헤테로사이클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐, S,S-디옥사이드, 헥사하이드로아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 디옥솔라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에틸, 벤즈티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴(예를 들면, 프탈이미도), 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴이다.
"헤테로사이클릴카보닐"이라는 용어는 2급 N 원자를 통해 C(O)에 결합된 앞서 정의된 헤테로사이클릴 기를 의미한다. 모르폴리노카보닐이 이러한 헤테로사이클릴카보닐 기의 전형적인 예이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 "헤테로사이클릴" 정의내의 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미한다.
"할로"라는 용어는 특별히 그렇지 않다고 나타내지 않으면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
X로 나타낸 연결기는, 예를 들면 -(CH2)l-5- 또는 -(CH2)l-Y-(CH2)m-의 기일 수 있고, 여기서 l 및 m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, Y는 아릴렌, 저급 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클릴렌을 나타낸다.
Z로 나타낸 연결기는, 예를 들면 -(CH2)p-W-(CH2)q-의 기일 수 있고, 여기서 p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, W는 존재하지 않거나 바람직하게는 -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHCONH- 또는 -NHSO2NH-를 나타낸다.
"아릴렌", "저급 사이클로알킬렌", "저급 알킬렌" 및 "헤테로사이클릴렌"이라는 용어는 이전에 정의된 이가의 아릴, 저급 사이클로알킬, 저급 알킬 및 헤테로사이클릴을 각각 의미한다.
산성인 화학식 1의 화합물은 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨) 및 알칼리 토금속 수산화물(예를 들면, 수산화 칼슘, 수산화 바륨 및 수산화 마그네슘) 등과 같은 염기와 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 염기성인 화학식 1의 화합물은 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산, 및 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본원에 제시된 화학식이 순수 입체화학으로 각각의 화합물을 나타내지만, 본 발명은 묘사된 입체이성질체 뿐만 아니라 상응하는 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함함이 인정될 것이다. 또한, Z로 나타낸 연결기가 -CH2-CH=CH-에서와 같이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 이것은 (E) 또는 (Z)의 형태, 바람직하게는 (E) 형태를 가질 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬, 특히 이소부틸을 나타내는 화합물이다. R2는 바람직하게는 피리딜, 특히 2-피리딜, 또는 NR5R6(여기서, R5및 R6은 각각 수소 원자를 나타내거나 메틸 기 또는 에틸 기를 각각 나타내거나, R5와 R6은 함께 하나의 CH2기가 산소 원자에 의해 치환된 저급 알킬렌, 특히 3-옥사펜타메틸렌을 나타낸다)를 나타내고, 즉 R2는 모르폴리닐이다. R3은 바람직하게는 저급 알킬, 특히 이소부틸을 나타낸다. R4는 바람직하게는 -Z-아릴의 기를 나타내고, 특히 여기서 Z는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH=CH-를 나타내고, 아릴은 페닐을 나타낸다. X는 바람직하게는 -(CH2)l-4- 또는 -CH2-Y를 나타내고, 여기서 Y는 아릴렌, 특히 페닐렌및 특히 o-페닐렌을 나타낸다.
본 발명에 의해 제공된 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
(E)-2'-(2-아미노에탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
2'-(2-아미노벤젠설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
(E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
(E)-2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)에탄설포닐]발레로하이드라지드;
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-모르폴리노프로필설포닐)발레로하이드라지드;
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]발레로하이드라지드; 및
(E)-2'-(4-아미노부탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드.
본 발명에 의해 제공된 방법에 따라, 앞서 정의된 신규한 하이드라진 유도체는 a) 하기 화학식 2의 화합물로부터 R9로 나타낸 보호기를 제거하거나; b) R4가 -CH2CH2CH2-아릴을 나타내고, X가 -CH2-아릴렌을 나타내고, R2가 아미노를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 3의 화합물로부터 R9로 나타낸 보호기를 제거하고, 생성된 하기 화학식 4의 화합물을 환원시키고; c) 필요한 경우, 수득된 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 X는 상기에 제시된 의미를 갖고;
R4a는 -CH2CH=CH-아릴을 나타내고;
X1은 -CH2-아릴렌을 나타내고;
R2a는 니트로를 나타내고;
R9는 보호기를 나타내고;
R4b는 -CH2CH2CH2-아릴을 나타낸다.
화학식 2의 화합물에서 R9로 나타낸 보호기는 임의의 통상적인 보호기일 수 있지만, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 4-메톡시벤질, 벤질, 또는 트리(저급 알킬)실릴, 특히 3급-부틸디메틸실릴이다.
이러한 방법의 양태 a)에 따른 화학식 2의 화합물에서 R9로 나타낸 보호기를 제거하는 것은 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들면, 테트라하이드로피라닐 기는 저급 알칸올, 예를 들면 메탄올중에서 설폰산, 예를 들면 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산에 의한 처리, 또는 염화 수소에 의한 처리에 의해 제거될 수 있다. 4-메톡시벤질 기의 제거는, 예를 들면 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행될 수 있다. 촉매, 예를 들면 팔라듐의 존재하에, 저급 알칸올, 예를 들면 메탄올중에서의 수소첨가분해가 벤질 기의 제거를 위해 사용될 수 있다. 트리(저급 알킬)실릴기는 물 또는 낮은 pH를 갖는 매질을 사용하여 제거될 수 있고, 이러한 제거는 통상적으로 화학식 2의 각 화합물이 제조된 매질로부터 화합물을 후처리하는 동안 발생한다(즉, 제거는 동일반응계에서 일어난다).
상기 방법의 양태 b)의 제 1 단계에 따라 화학식 3의 화합물에서 R9로 나타낸 보호기를 제거하는 것은 앞서 기재된 화학식 2의 화합물에서의 R9로 나타낸 보호기의 제거와 동일한 방식으로 수행된다.
상기 방법의 양태 b)의 제 2 단계에 따른 화학식 4의 화합물의 환원 반응은 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들면, 환원 반응은 통상적인 수소화 촉매, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 조건하에 불활성인 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 저급 알칸올중에서 수소를 사용하여 용이하게 수행될 수 있다. 바람직하게는, 환원 반응은 실온에서 주변 압력하에 수행된다. 화학식 4의 화합물이 제조된 매질로부터 이를 단리하지 않고 환원 반응을 수행하는 것이 편리하다.
상기 방법중 양태 c)에 따라 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것은 적절한 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 공지된 방식으로 수행된다.
상기 방법의 양태 a)에서 출발 물질로서 사용된 화학식 2의 화합물은 신규한 화합물이고 본 발명의 추가의 목적을 이룬다. 이들은, 예를 들면 반응식 A에 예시된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 때 R1, R3, R4및 R9는 이전에 제시된 의미를 갖고, R20은 NR5R6으로 나타낸 일급 아미노 기가 바람직하게는 프탈이미도로서 보호된다면 이전에 R2에 대해 제시된 임의의 의미를 갖고, P는 보호기를 나타내고, tBu는 3급-부틸을 나타내고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타낸다.
반응식 A를 살펴보면, 제 1 단계는 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물또는 그의 산 부가염을 축합하여 화학식 7의 하이드라지드를 제공함을 포함한다. 이러한 축합 반응은 펩타이드 커플링 반응의 공지된 조건하에 이러한 커플링용으로 공지된 커플링제, 예를 들면 1-하이드록시벤조트리아졸을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 사용하여 수행된다.
이어서, 화학식 7의 하이드라지드는 공지된 방식으로 N-보호되어 화학식 8의 화합물이 생성된다. 이러한 보호는 임의의 통상적인 아미노 보호기에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 트리플루오로아세틸을 보호기로서 사용하고, 편리하게는, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소중에서, 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에, 대략 실온에서, 화학식 7의 하이드라지드를 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 이러한 기를 도입하는 것이 편리하다.
다음 단계에서, 화학식 8의 화합물은 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호되어 화학식 9의 카복실산이 제공된다. 이러한 탈보호는 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소중에서, 대략 실온에서 공지된 방법으로 수행된다.
이어서, 화학식 9의 카복실산은 화학식 10의 O-보호된 하이드록실아민과의 축합에 의해 화학식 11의 화합물로 전환된다. 축합 반응은 펩타이드 커플링 반응에 대해 공지된 방식으로, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에, 통상적인 커플링제, 예를 들면 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용하여 수행된다.
이어서, 화학식 11의 화합물은 N-보호되어 화학식 12의 화합물이 제공된다. 탈보호는 존재하는 N-보호기의 특성에 따라 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들면, N-보호기가 트리플루오로아세틸인 경우, 탈보호는 탄산 칼륨 수용액과 같은 알칼리 금속 탄산염 수용액을 사용하여 수행될 수 있다.
마지막으로, 화학식 12의 화합물은 화학식 13의 화합물과의 반응에 의해, 이어서 필요한 경우 R20에서의 탈보호에 의해 화학식 2의 화합물로 전환된다. 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물의 반응은 통상적인 방식으로, 편리하게는 반응 조건하에 불활성인 유기 용매중에서, 유기 염기의 존재하에, 약 0℃ 내지 대략 실온에서 수행된다. 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄을 포함한다. 피리딘은 사용될 수 있는 적합한 유기 염기의 예로서 언급될 수 있다. 반응 후에 필요한 R20에서의 임의의 탈보호는 존재하는 보호기의 특성에 따라 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 프탈이미도는 하이드라진 수화물에 의한 처리에 의해 아미노로 전환될 수 있다.
X가 -(CH2)l-5-를 나타내고 R2가 NR5R6(여기서, R5및 R6은 둘 다 저급 알킬을 나타낸다)을 나타내는 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법에 있어서, 화학식 7의 화합물을, 편의상, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소중에서, 피리딘과 같은 유기 아민의 존재하에 화학식 Cl-(CH2)l-5-SO2Cl의 화합물과 우선 반응시킨다. 이어서, 수득된 반응 생성물, 즉 X가 -(CH2)l-5-를 나타내고, R2가 염소를 나타내는 화학식 2에 따른 화합물을 요오드화 나트륨의 존재하에, 반응 조건하에 불활성인 용매, 예를 들면 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤중에서, 승온에서, 예를 들면 환류하에, 디(저급 알킬)아민, 예를 들면 디에틸아민과 반응시켜 X가 -(CH2)l-5-를 나타내고 R2가 NR5R6(여기서, R5및 R6은 둘 다 저급 알킬을 나타낸다)을 나타내는 화학식 2의 목적하는 출발 물질을 수득한다.
필요한 경우, 반응식 A에서 발생하거나 반응식 A에 의해 제조된 화합물은 상호변환되거나 대체될 수 있다.
예를 들면, R4가 -CH2-CH=CH-아릴의 기를 나타내는 화학식 5의 화합물은, 저온, 예를 들면 -78℃에서, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소중에서 오존과의 반응, 및 디메틸 설파이드 및 적절한 비티그(Wittig) 시약과의 후속 반응에 의해, R4가 화학식 -CH2-CH=CH-아릴 또는 -CH2-CH=CH-헤테로아릴의 상이한 기를 나타내는 화학식 3의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
다시, 예를 들면 R3이 수소를 나타내는 화학식 7의 화합물은, 동일한 방식으로, R3이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬 또는 아릴-저급알킬을 나타내는 화학식 7의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, R3이 수소를 나타내는 화학식 7의 화합물은, 예를 들면 p-톨루엔설폰산 및 분자체의 존재하에 R30-CHO(여기서, R30은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타낸다)의 알데히드와 축합될 수 있고, 생성된 치환된 이민은 알칼리 금속 시아노보로하이드리드, 특히 소듐 시아노보로하이드리드를 사용하여, 바람직하게는 동일반응계에서, 환원될 수 있다.
또한, R3이 수소를 나타내는 화학식 2의 화합물은, 편의상, 염기, 예를 들면 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에, 반응의 조건하에 불활성인 유기 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드중에서, 화학식 R30-X(여기서, R30은 앞에서 정의된 의미를 갖고, X는 할로겐을 나타낸다)의 할라이드와의 반응에 의해, R3이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내는 상응하는 화학식 2의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 방법중 양태 b)에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 3의 화합물 및 중간체로서 발생되는 화학식 4의 화합물은 신규한 화합물이고 본 발명의 추가의 목적을 형성한다. 화학식 3의 화합물은, 예를 들면 이전의 화학식 7의 화합물을 화학식 O2N-X1-SO2Cl(여기서, X1은 이전에 제공된 의미를 갖는다)의 니트로 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물의 반응과 관련하여 이전에 기재된 것과 동일한 방식으로 수행된다.
화학식 5, 6, 10 및 13의 화합물 뿐만 아니라 화학식 R30-CHO의 알데히드, 화학식 R30-X의 할라이드 및 O2N-X1-SO2Cl의 니트로 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물과 동일한 방식으로 제조될 수 있는 공지된 화합물의 동종체이다.
특히, 화학식 5의 화합물은 유럽 특허 공개공보 제 497192 A 호 및 제 574758 A 호에 개시된 방법에 의해, 또한 문헌(Beckett 등, Synlett, 1993, 137; 및 Pratt 등, Synlett 1998, 531)의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 6의 화합물은 상업적인 공급자로부터 구입될 수 있거나[예를 들면, 메틸 하이드라진, 알드리치(Aldrich) 목록 번호 M5,000-1; 벤질 하이드라진 diHCl, 알드리치 목록 번호 B2,285-2; 페넬진 HCl, 시그마(Sigma) 목록 번호 P6,777; N-프로필 하이드라진 HCl, 우비켐(Ubichem) 목록 번호 002665], 문헌(Zwierzak, Synthesis 1987, 485)의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 10의 화합물은 상업적인 공급자로부터 구입될 수 있거나[예를 들면, O-벤질하이드록실아민 HCl, 알드리치 목록 번호 B2,298-4; O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민, 알드리치 목록 번호 48,089-4; O-(트리메틸실릴)-하이드록실아민, 알드리치 목록 번호 44,044-2], 문헌[Teodozyl 등, Rocz. Chem. 1976, 50(2), 367(CAN 85:62908)]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 8의 화합물은 상업적인 공급자로부터 구입될 수 있거나[예를 들면, 2-프탈이미도에탄설포닐 클로라이드, 아스타 테크 인코포레이티드(Asta Tech,Inc.) 목록 번호 N88865], 시판중인 설폰산[예를 들면, 2-(2-피리딜)에탄설폰산, 알드리치 목록 번호 30,392-5; N-(모르폴리닐)에탄설폰산, 시그마 목록 번호 M3023]으로부터 PCl5에 의한 처리와 같은 당분야에 잘 알려진 방법에 의하거나, 문헌(Atwell G. J., Cain B. F. 및 Denny W. A., J. Med. Chem. 1997, 20, 128-134; 및 Kricheldorf H. R. 및 Schultz J., Synthesis 1976, 11, 739-741)에 제공된 방법을 적용하여 제조될 수 있다.
화학식 R30-CHO의 화합물은 상업적인 공급자로부터 구입될 수 있거나(예를 들면, 벤즈알데히드, 알드리치 목록 번호 B133-4; 이소부티르알데히드, 알드리치 목록 번호 32,035-8), 당분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다(참조: Organic Chemistry 3rdEdition by Fieser and Fieser, Reinhold Publishing, New York, preparation of aldehydes p193-198 and 675-684; Compendium of Organic Synthetic Methods Volume 1 by Harrison and Harrison, Wiley-Interscience, Chapter 4, Preparation of Aldehydes).
화학식 R30-X의 화합물은 상업적 공급자로부터 구입될 수 있거나(예를 들면, 벤질 브로마이드, 알드리치 목록 번호 B1,790-5; 1-브로모-2-메틸프로판, 알드리치 목록 번호 15,658-2), 당분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다(참조: Organic Chemistry 3rdEdition by Fieser and Fieser, Reinhold Publishing, New York, preparation of alkyl halides p61-63 and 145-146; Compendium of OrganicSynthetic Methods Volume 1 by Harrison and Harrison, Wiley-Interscience, Chapter 10, Preparation of Halides and Sulfonates).
화학식 O2N-X1-SO2Cl의 화합물은 상업적 공급자로부터 구입될 수 있거나(예를들면, 2-니트로-알파-톨루엔설포닐 클로라이드, 알드리치 목록 번호 37,582-9), 미국 특허 제 3,471,474 호 및 유럽 특허 공개공보 제 0 514 66 A2 호에 기재된 방법에 의해 시판중인 벤질 할라이드로부터 제조될 수 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 본 발명에 의해 제공된 하이드라진 유도체는 포유동물 세포로부터 TNF-α의 방출을 저해한다. 이것은 하기에 기재된 시험관내 시험 절차를 사용하여 증명될 수 있다.
THP1 세포를 항생 물질 및 10% 소태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 매질에서 배양하고, 원심분리에 의해 채취하고, 20mM HEPES 완충액으로 보충된 상기 매질중에서 5×105세포/mL로 희석시킨다. 세포 현탁액의 분액(200㎕)을 96웰 배양판상에 피복시키고 시험 화합물을 첨가하기 이전에 37℃에서 0.5시간 동안 배양한다. 시험 화합물을 1.2mM의 원료 농도로 디메틸 설폭사이드(DMSO)중에 용해시키고, 이를 인산 완충된 염수/10% DMSO 용액으로 희석하여 최종 농도 10-9내지 10-5M의 시험 화합물을 제공하여 각 농도를 2회씩 시험한다. 세포를 시험 화합물과 함께 0.5시간 동안 37℃에서 배양하고, 이어서 LPS(박테리아의 지질다당류)를 2mg/mL의 농도로 첨가하고, 5% CO2를 함유하는 대기중에서, 95% 상대 습도 및 37℃에서, 3시간 동안배양을 계속한다. 10분 동안 260g에서의 원심분리후에, 각 상청액의 분액을 제거하고, TNF-α의 양을 ELISA[영국 아빙던 소재의 R&D 시스템즈 유럽 리미티드(Systems Europe Ltd.)]에 의해 측정한다. LPS-유도된 TNF-α 방출의 약 50% 저해를 일으키는 시험 화합물의 농도(IC50)를 투여량-반응 곡선으로부터 계산한다.
이후에 기재된 화합물 A 내지 E는 앞서 말한 절차에서 318-866nMol의 IC50을 갖는다:
화합물 A: 2'-(2-아미노벤젠설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부 틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트.
화합물 B: (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트.
화합물 C: (E)-2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트.
화합물 D: (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트.
화합물 E: (E)-2'-(4-아미노부탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트.
본 발명에 의해 제공된 하이드라진 유도체(즉, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염)는 약제로서, 예를 들면 약학 제제의 형태로 사용될 수있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 이들은 또한 직장으로, 예를 들면 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사액의 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조를 위해, 하이드라진 유도체는 치료 불활성의 무기 또는 유기 담체와 배합될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 및 액체 폴리올 등이다. 활성 성분의 특성에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 자당류, 전화당, 글루코즈 등이다. 주사액의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일 등이다. 천연 오일, 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 폴리올 등이 좌약의 제조에 적합한 담체이다.
약학 제제는 또한 방부제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료 활성 성분을 함유할 수 있다.
상기 언급된 하이드라진 유도체 및 치료학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제 뿐만 아니라 이러한 약제의 제조 방법은 또한 본 발명의 목적이다. 이러한 방법은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 불활성담체 물질 및 필요한 경우 하나 이상의 추가의 치료 활성 물질과 함께 생약 투여 형태로 도입시킴을 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 모두 TNF-α 방출의 저해제이다. 결국, 본 발명의 화합물은 과량의 TNF-α에 의해 유발된 다양한 질환에서 발생하는 염증 질환을 제거하는데 사용될 수 있는 항염증약이다.
결국, 본 발명의 또다른 목적은 염증성 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환, 다발성 경화증 및 건선), 골관절염, 호흡기 질환(예를 들면, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환), 종양, 악액질, 심혈관 질환(예를 들면, 울혈성 심부전), 열병, 출혈 및 패혈증 치료에서 본 발명에 의해 제공된 하이드라진 유도체의 용도를 포함한다. 투여량은 넓은 범위내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에서의 개별적인 필요조건에 따라 조절될 수 있다. 일반적으로, 성인에게 투여되는 경우에, 상한치는 바람직한 것으로 밝혀지는 경우에는 초과될 수 있지만, 약 1 내지 20mg/kg, 바람직하게는 약 3 내지 5mg/kg의 일일 투여량이 적합하다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
2'-(2-아미노벤질설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 10mL중 (E)-2(R)-[(1S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-니트로벤질설포닐)발레로하이드라지드 0.35g의 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.101g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 10% 탄소상 팔라듐 0.035g을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 수소화시킨후, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 2'-(2-아미노벤질설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.27g을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS:547(M+H)+
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 13.15분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발 물질로서 사용된 (E)-2(R)-[(1S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-니트로벤질설포닐)발레로하이드라지드를 하기와 같이 제조하였다:
(i) 무수 테트라하이드로푸란 2L중 4-3급-부틸 하이드로겐 2(R)-이소부틸숙시네이트 253.3g의 용액을 질소하에 교반하면서 -70℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란중 리튬 디이소프로필아미드 2M 용액 1.2L를 적가하고 혼합물을 -70℃에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 2L중 신나밀 브로마이드 282g의 용액을 적가하고 혼합물을 차츰 실온이 되게 방치하였다. 하룻밤 교반한 후에, 테트라하이드로푸란을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 2M 염산 용액 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 추가분의 2M 염산 용액, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세정하고, 이어서 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고무질의 고형물을 수득하였다. 이것을 헥산 2L에 현탁시키고 생성물을 여과에 의해 제거하였다(수득물 1: 77.3g). 헥산 용액을 사이클로헥실아민 109g으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 및 16시간 동안 4℃에서 정치시켰다. 형성된 고형물을 여과하여 메틸 3급-부틸 에테르 2.5L 및 2M 염산 1.5L에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 유기층을 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 2회 세정하고, 이어서 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고형물 189.8g을 수득하였다(수득물 2). 두 수득물을 합하고 건조시켜 (E)-2(R)-[(1S)-[(3급-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 267.1g을 옅은 크림색 고형물의 형태로 수득하였다.
(ii) (i)에서 수득된 화합물을 무수 테트라하이드로푸란 2.5L에 용해시키고, 교반하면서 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란중 리튬 디이소프로필아미드의 2M 용액 860mL를 2시간에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후에, 메탄올 330mL를 적가하였다. 혼합물을 차츰 실온으로 되도록 방치하고, 이어서 하룻밤 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 2M 염산 용액 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 연속적으로 추가분의 염산 용액 2회, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 2회 세정하고, 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 증발시킨 후에, E-2-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산의 1(S),2(R) 및 1(R),2(R) 이성질체의 혼합물을 함유한 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 에피머화(epimerization) 과정을 3회 반복하여 1(S),2(R) 이성질체가 실질적으로 풍부한 혼합물을 수득하였다. 조질 생성물을 헥산 2500mL에 용해시키고 용액을 3급-부틸아민 89mL로 처리하였다. 4℃에서 정치시킨 후에, 침전된 염을 여과하고 건조시켰다. 옅은 크림색 고형물 210.3g을 수득하였고, 이를 상기 기재된 절차에 의해 유리 산으로 전환시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(3급-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산을 황색 고형물의 형태로 수득하였다.
(iii) 디메틸포름아미드 12L중 (E)-2(R)-[1(S)-(3급-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 4.05kg의 용액을 4℃로 냉각시키고 하이드록시벤조트리아졸 수화물 1.97kg 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 2.466kg으로 처리하고, 용액을 4℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이소부틸하이드라진 디-토실레이트 염 3.895kg을 첨가하고, 이어서 N-메틸모르폴린 2.36L를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 2시간 동안 및 실온에서 50시간 동안 교반시키고, 2M 염산 12L 및 메틸 3급-부틸 에테르 12L로 희석시키고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물, 탄산 수소 나트륨 포화 용액 및 물로 세정한 후, 증발시켜 어두운 크림색 고형물을 수득하였다. 이를 헥산으로부터 재결정시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(3급-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 2.47kg을 크림색고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 417(M+H)+.
(iv) 디클로로메탄 400mL중 (E)-2(R)-[1(S)-(3급-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 40.0g과 피리딘 11.2mL의 용액을 질소 분위기하에 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 16.3mL를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트중의 잔류물을 5% 탄산 수소 나트륨 용액, 물, 2M 수성 염산 및 물로 세정하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 용매를 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(3급-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(트리플루오로아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 55g을 어두운 오렌지색 고무로서 수득하였다.
MS: 513(M+H)+.
(v) (iv)에 따라 수득된 조질 3급-부틸 에스테르를 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산 40% 용액 250mL중에 용해시키고, 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 자취량의 트리플루오로아세트산을 톨루엔(2×30mL)의 첨가 및 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 헥산에 의해 연마하여 (E)-2(R)-[1(S)-(카복시)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(트리플루오로아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 39.1g을 회백색 고형물의 형태로 수득하였다.
(vi) 앞선 단락에서 제조된 카복실산을 디메틸포름아미드 90mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, O-(테트라하이드로-2H-피란-2(RS)-일)하이드록실아민 50.0g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 18.0g으로 연속하여 처리하였다. 혼합물을 실온이 되도록 방치하고 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 중성이 될 때까지 물로 세정하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고형물을 헥산으로 연마하고, 여과하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(트리플루오로아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 37.6g을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
(vii) (vi)에 따라 수득된 화합물을 메탄올 200mL에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 물 50mL중 탄산 칼륨 18.7g의 용액으로 처리하였다. 증발에 의해 메탄올을 제거하여 고형물을 수득하였고, 이를 물로 세정하고, 고형의 수산화 나트륨상에서 진공 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 28.2g을 백색 고형물로서 수득하였다.
MS: 460(M+H)+
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 12.46분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
(viii) 디클로로메탄 8mL중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.689g의 용액을 실온에서 질소 분위기하에 2-니트로-α-톨루엔설포닐 클로라이드 0.236g 및 피리딘 0.152mL로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5% 수성 시트르산, 물, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액에 의해 순서대로 세정하고, 이어서 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 증발시키고, 디에틸 에테르로 잔류물을 연마하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-니트로벤질설포닐)발레로하이드라지드 0.72g을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 659(M+H)+.
실시예 2
(E)-2'-(2-아미노에탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 5mL중 (E)-2'-(2-아미노에탄설포닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.25g의 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.1g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 여과하고, 건조시켜 (E)-2'-(2-아미노에탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.255g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 483(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 11.22분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDSC18.
출발 물질로서 사용된 (E)-2'-(2-아미노에탄설포닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 하기와 같이 제조하였다:
(i) 디클로로메탄 8mL중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 실온에서 질소 분위기하에 2-프탈이미도에탄설포닐 클로라이드 0.287g 및 피리딘 0.1mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 1,3-디옥소-2-프탈이미도에탄설포닐 클로라이드 0.287g을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물, 5% 수성 시트르산, 물, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 차례로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 증발시켜 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 담황색 고형물의 형태로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(1,3-디옥소-2-프탈이미도에탄설포닐)-4-메틸발레로하이드라지드 0.47g을 수득하였다.
MS: 697(M+H)+.
(ii) 에탄올 10mL중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모 일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(1,3-디옥소-2-프탈이미도에탄설포닐)-4-메틸발레로하이드라지드 0.46g의 용액을 하이드라진 수화물 4.5mL로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 증발시켜 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마하고 여과하였다. 여액을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄(5:95)을 사용하는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 (E)-2'-(2-아미노에탄설포닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.26g을 담황색 고무의 형태로 수득하였다.
MS: 567(M+H)+.
실시예 3
(E)-2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-프탈이미도에탄설포닐 클로라이드 대신에 3-프탈이미도프로판설포닐 클로라이드를 사용함을 제외하고는 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 하여 (E)-2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 회백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 497(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 11.21분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDSC18.
실시예 4
(E)-2'-(4-아미노부탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-프탈이미도에탄설포닐 클로라이드 대신에 4-프탈이미도부탄설포닐 클로라이드를 사용함을 제외하고는 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 하여 (E)-2'-(4-아미노부탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 511(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 11.31분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDSC18.
실시예 5
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)에탄설포닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
메탄올 5mL중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모 일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)에탄설포닐]발레로하이드라지드 0.547g의 용액을 디옥산중의 염화 수소 1M 용액 4mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)에탄설포닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.463g을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 545(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 11.33분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발 물질로서 사용한 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)에탄설포닐]발레로하이드라지드를 하기와 같이 제조하였다:
디클로로메탄 10mL중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 피리딘 0.400mL 및 2-(2-피리딘)에탄설포닐 클로라이드 0.337g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 2-(2-피리딘)에탄설포닐 클로라이드 0.1g 및 피리딘 0.4mL를 추가로 첨가하여 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 증발시켜 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고, 증발시키고, 에테르/헥산으로 연마하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)에탄설포닐]발레로하이드라지드 0.547g을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 629(M+H)+.
실시예 6
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-(4-모르폴리노)프로필설포닐)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
2-(2-피리딘)에탄설포닐 클로라이드 대신에 3-(4-모르폴린)프로판설포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 5에 기재된 바와 동일하게 하여, (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-(4-모르폴리노)프로필설포닐)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 567(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 11.28분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 7
(E)-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 4mL중 (E)-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.184g의 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.069g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 (E)-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.19g을 회백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 525(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 11.33분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발 물질로 사용된 (E)-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 하기와 같이 제조하였다:
디클로로메탄 10mL중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 피리딘 0.6mL 및 3-(디메틸아미노)-1-프로판설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 0.85g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 증발시켜 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 증발시켜 수득된 잔류물을, 용리액으로 메탄올/디클로로메탄(8:92)을 사용하는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.184g을 고무의 형태로 수득하였다.
MS: 609(M+H)+.
실시예 8
(E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 4mL중 (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.16g의 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.057g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로연마하여 (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.125g을 회백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 553(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 11.46분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발 물질로 사용된 (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 하기와 같이 제조하였다:
(i) 디클로로메탄 10mL중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.918g의 용액을 피리딘 0.202mL 및 3-클로로프로판설포닐 클로라이드 0.354g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 3-클로로프로판설포닐 클로라이드 0.177g 및 피리딘 0.160mL를 추가로 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 증발시켜 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5% 수성 시트르산, 물, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 차례로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고, 증발시키고, 에테르/헥산으로 연마하여 수득된 잔류물을, 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(6:4)를 사용하는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-2'-(3-클로로프로필설포닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.8g을 담황색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 600(M+H)+.
(ii) 메틸 에틸 케톤 10mL중 (E)-2'-(3-클로로프로필설포닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.60g의 용액을 요오드화 나트륨 0.18g 및 디에틸아민 1.04mL로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열시킨 후, 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고, 증발시켰다. 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 사용하는 실리칼 겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.16g을 고무 형태로 수득하였다.
MS: 637(M+H)+.
실시예 9
2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 5mL중 (E)-2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.15g의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 60mg의 존재하에 수소의 흡수가 완결될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.088g을 옅은 분홍색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 499(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 9.14분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발 물질로서 사용된 (E)-2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 하기와 같이 제조하였다:
실시예 2의 (i) 및 (ii)에 기재된 바와 동일한 방식으로, (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 및 3-프탈이미도프로판설포닐 클로라이드로부터 출발하여 (E)-2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 587(M+H)+.
실시예 10
2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
실시예 9에 기재된 바와 동일한 방식으로, (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.28g을 사용하여, 2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.232g을 회백색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 555(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 9.84분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발 물질로서 사용된 (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 하기와 같이 제조하였다:
실시예 8의 (i) 및 (ii)에 기재된 바와 동일한 방식으로, (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 및 3-클로로프로판설포닐 클로라이드로부터 출발하여 (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 고무의 형태로 수득하였다.
MS: 643(M+H)+.
실시예 11
2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
실시예 9에 기재된 바와 동일한 방식으로, (E)-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.17g으로부터 2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.089g을 분홍색 고형물의 형태로 수득하였다.
MS: 527(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 5%에서 95%까지 증가하는 용매 B를 함유하는 용매 A를 사용한 구배 용리; 유속 1mL/분. 머무름 시간: 9.41분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발 물질로서 사용된 (E)-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 하기와 같이 제조하였다:
실시예 7에 기재된 바와 동일한 방식으로, (E)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 및 3-(디메틸아미노)-1-프로판설포닐 클로라이드로부터 출발하여 (E)-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 고무의 형태로 수득하였다.
MS: 615(M+H)+.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
    R2는 헤테로사이클릴 또는 NR5R6을 나타내고;
    R3은 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴카보닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
    R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 또는 -Z-아릴, -Z-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-CH=CR7R8의 기를 나타내고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, R7과 R8은 함께 저급 알킬렌을 나타내고(이 때, 하나의 CH2기는 헤테로 원자에 의해 임의로 치환된다);
    X 및 Z는 각각 연결기를 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -(CH2)l-5- 또는 -(CH2)l-Y-(CH2)m-의 기를 나타내고, 여기서 l 및 m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, Y는 아릴렌, 저급 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클릴렌을 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 -(CH2)p-W-(CH2)q-의 기를 나타내고, 여기서 p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, W는 존재하지 않거나 -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHCONH- 또는 -NHSO2NH-를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 이소부틸을 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 피리딜을 나타내는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2가 2-피리딜을 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 NR5R6을 나타내고, 여기서 R5및 R6은 각각 수소 원자를 나타내거나 각각 메틸 기 또는 에틸 기를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 모르폴리닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 저급 알킬을 나타내는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R3이 이소부틸을 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -Z-아릴 기를 나타내는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Z가 -(CH2)2- 또는 -CH2CH=CH-를 나타내고, 아릴이 페닐을 나타내는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -(CH2)l-4- 또는 -CH2-Y-을 나타내고, 여기서 Y는 아릴렌인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Y가 페닐렌을 나타내는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Y가 o-페닐렌을 나타내는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    (E)-2'-(2-아미노에탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
    2'-(2-아미노벤젠설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
    (E)-2'-[3-(디에틸아미노)프로필설포닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
    (E)-2'-(3-아미노프로판설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
    (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)에탄설포닐]발레로하이드라지드;
    (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-모르폴리노프로필설포닐)발레로하이드라지드;
    (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[3-(디메틸아미노)프로필설포닐]발레로하이드라지드; 및
    (E)-2'-(4-아미노부탄설포닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 치료 활성 성분으로서, 특히 염증성 자가면역 질환, 골관절염, 종양, 악액질, 심혈관 질환, 열병, 출혈 및 패혈증 치료에서의 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. a) 하기 화학식 2의 화합물로부터 R9로 나타낸 보호기를 제거하거나; b) R4가 -CH2CH2CH2-아릴을 나타내고, X가 -CH2-아릴렌을 나타내고, R2가 아미노를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 3의 화합물로부터 R9로 나타낸 보호기를 제거하고, 생성된 하기 화학식 4의 화합물을 환원시키고; c) 필요한 경우, 수득된 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
    R2는 헤테로사이클릴 또는 NR5R6을 나타내고;
    R3은 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴카보닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
    R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬,또는 -Z-아릴, -Z-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-CH=CR7R8의 기를 나타내고;
    X는 각각 연결기를 나타내고;
    R4a는 -CH2CH=CH-아릴을 나타내고;
    X1은 -CH2-아릴렌을 나타내고;
    R2a는 니트로를 나타내고;
    R9는 보호기를 나타내고;
    R4b는 -CH2CH2CH2-아릴을 나타낸다.
  20. 제 19 항에 제시된 화학식 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체 물질을 함유하는 약제.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체 물질을 함유하는, 염증성 자가면역 질환, 골관절염, 호흡기 질환, 종양, 악액질, 심혈관 질환, 열병, 출혈 및 패혈증의 치료용 약제.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 불활성 담체 물질 및 필요한 경우 하나 이상의 추가의 치료 활성 물질과 함께 생약 투여 형태로 도입시킴을 포함하는 약제 제조 방법.
  24. 질환의 치료, 특히 염증성 자가면역 질환, 골관절염, 호흡기 질환, 종양, 악액질, 심혈관 질환, 열병, 출혈 및 패혈증의 치료에서의 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  25. 염증성 자가면역 질환, 골관절염, 호흡기 질환, 종양, 악액질, 심혈관 질환, 열병, 출혈 및 패혈증 치료용 약제 제조에서의 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 제 19 항에 따른 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 제조된 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 이전에 기재된 화합물, 중간체, 약제, 방법 및 용도.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100366528C (zh) * 1999-10-27 2008-02-06 威廉马歇莱思大学 碳质毫微管的宏观有序集合体
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
US5399589A (en) 1992-12-17 1995-03-21 Basf Aktiengesellschaft Oxalyl hydrazide-hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as fungicides
GB9607119D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Chiroscience Ltd Compounds
BR9712019A (pt) * 1996-09-10 1999-08-24 British Biotech Pharm Derivados de cidos hirox-mico citoest ticos
US6235787B1 (en) * 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
AU2298399A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives
US6239151B1 (en) 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release

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Publication number Publication date
UY25820A1 (es) 2001-07-31
AR024521A1 (es) 2002-10-16
AU760497B2 (en) 2003-05-15
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