JPS63126867A - イミダゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗作用に基づく胃
酸分泌抑制薬として使用されているシメチジン（Ｎ−シ
アノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−（５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン）および
その頻慎化合物の製造方法に関する。

〔従来の技術〕

シメチジンを製造する従来の方法としては、（ｉ）４−
メチルイミダゾールを出発原料とするルート（特開昭４
９−７５５７４、同５１−５４５６１、同５１−１２５
０７４等）あるいは（ｉｉ　）ジアセチルを出発原料と
するルート（スペイン特許４５５９９１、ケミカルアブ
ストラクト８９．１４６９０４）などがあるが、（ｉ）
については高価な４−メチルイミダゾールを出発原料と
すること、（ｉｉ　）については原料のジアセチルが悪
臭を有し取扱いにくく、かつ反応収率が低いなどそれぞ
れに問題点があった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の問題点を解決するために、本出願人は（１）で示
されるシアノグアニジン誘導体を出発原料とする新しい
ルートをすでに提案している（特願昭６ｌ−２０３６４
２） 今回、さらに反応条件を鋭意検討したところ、無機のリ
ン酸塩の存在下に反応させることにより反応収率が飛躍
的に向上することを見出し、本発明を完成するに至った
。

〔発明の概要〕

本発明は、無機リン酸の存在下に、一般式（１）〔式中
、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは低級アルキル
基である。〕で表わされるシアノグアニジン誘導体、カ
ルボン酸アンモニウムおよびギ酸誘導体を反応させるこ
とを特徴とする一般式〔式中、Ｒは前記と同じ。〕で表
わされるイミダゾール誘導体の製法に関する。

〔シアノグアニジン誘導体〕

本発明の反応原料として使用されるシアノグアニジン誘
導体（１）は本出願人による特許出願（特願昭６１−２
０３６４０号）明細書に記載の化合物であり、該明細書
に記載の方法で製造したものを使用することができる。

〔カルボン酸アンモニウム、ギ酸誘導体〕本発明に用い
るカルボン酸アンモニウムは一般にＲｏＣＯＯＮＨ４（
又はＲ’Ｃ００Ｈ−ＮＨ＊）であられされるものである
、ここでＲｏは芳香族系、脂肪族系、脂環族系などの残
基を示し、該残基中にさらに−ＣＯＯＮＨ。

を有するものであってもよい。

このようなカルボン酸ンモニウムとしては、例えばギ酸
アンモニウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモ
ニウムなどの脂肪族カルボン酸のアンモニウムあるいは
安息香酸アンモニウム、ｐ−トルイル酸アンモニウム、
ナフトエ酸アンモニウムなどの芳香族カルボン酸のアン
モニウム塩を挙げることができ、好ましくは脂肪族カル
ボン酸アンモニウム、中でもギ酸アンモニウムが好まし
い。

また本発明に使用されるギ酸誘導体としてはギ酸のアン
モニウムを除くものであって、ギ酸メチル、ギ酸エチル
、ギ酸プロピル、ギ酸フェニルなどのギ酸エステル、あ
るいはホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジン塩酸塩な
どのホルムアミジン塩、更にはオルトギ酸メチル、オル
トギ酸エチルなどのオルトギ酸エステルを例示すること
ができ、好ましくはオルトギ酸メチル、ホルムアミジン
酢酸塩である。

〔無機リン酸塩〕

本発明に使用される無機リン酸塩としては、次亜リン酸
ナトリウム、次亜リン酸カリウムなどの次亜リン酸塩、
亜リン酸ｌ水素ナトリウム、亜リン酸１水素カリウムな
どの亜リン酸塩、次リン酸１水素ナトリウム、次リン酸
２水素ナトリウムなどの次リン酸塩、メタリン酸ナトリ
ウム、メタリン酸カウムなどのメタリン酸塩、ピロリン
酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウムなどのポリリ
ン酸塩、リン酸水素アンモニウムナトリウム、リン酸２
アンモニウムナトリウムなどのオルトリン酸塩の無水物
あるいは水和物を挙げることができ、好ましくはリン酸
水素アンモニウムナトリウム、リン酸水素アンモニラリ
チウム、リン酸水素アンモニウムカリウム、リン酸２水
素ナトリウムなどのオルトリン酸塩の無水物あるいは水
和物を例示できる。またこれらの塩は組み合わせて用い
てもよい。

〔反応条件等〕

反応条件は無溶媒あるいは有機溶媒中で行ってもよく、
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロバール、イ
ソプロパツール、メチルセロソルブなどの脂肪族アルコ
ール、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニト
リルなどのニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム
、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素、ギ酸、酢酸などの脂肪族カルボン酸、ピリジン、ピ
コリンなどの複数環芳香族化合物、ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド
類を例示できる。好ましくは、ホルムアミド、ジメチル
ホルムアミド、イソプロパツール、メチルセロソルブで
ある。

化合物（１）に対するカルボン酸アンモニウムの仕込量
は、１ないし５０倍モル、好ましくは２ないし１０倍モ
ルで、同じくギ酸誘導体は工ないし５０倍モル、好まし
くは２ないし１０倍モルで、同じく無機リン酸塩は０．
１ないし１０倍モル、好ましくは１ないし５倍モルで同
じ（溶媒は２ないし５０重量倍、好ましくは５ないし３
０重量倍である。反応温度は２０ないし２００℃、好ま
しくは６０ないし１５０℃で、１０分ないし５時間、好
ましくは３０分ないし３時間反応させる。反応終了後は
常法に従って分離、精製し、シメチジン誘導体（ＩＩ）
を得ることができる。

実施例Ｉ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−（２−クロル
−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．１３
ｇ（０，５ミリモル）、ギ酸アンモニウム０．３２ｇ（
５ミルモル）、オルトギ酸メチル０．５３ｇ（５ミリモ
ル）、リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物０．
２１ｇ（１ミリモル）にホルムアミド２．５−を加え、
１００℃で２時間攪拌した。この反応液の１１５を分け
、高速液体クロマトグラフィーで分析した（カラム：　
ＺＯＲＢＡＸ−ＯＤＳ　（Ｄｕｐｏｎｔ）　、溶媒：水
／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝７００／３００／　
０．６／　０．６）。その結果シメチジンが収率４８％
で生成しているこが分かった。残りの反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製しく展開溶媒：
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ　３＝１／２０−ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ　ｚ＝１／１０）、得られたオイルを飽和型ソウ水と
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をボウ硝で乾燥し
、濃縮したところシメチジンの白色結晶４４ｍｇ　（収
率３５％）を得た。この結晶をイソプロパツールより再
結晶したところ、融点は１３９〜１４１℃であった。ま
た、この結晶はシメチジン標準品の’Ｈ−ＮＭＲスペク
トル及びマススペクトル（分子イオンピーク２５３）と
一致した。

実施例２ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸水素アンモニウムリチウム１２Ｉｎ＋ｇを用いた以
外は実施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：４０％（ＨＰＬＣ）　。

実施例３ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸水素アンモニウムカリウム１５３＋＋ｇを用いた以
外は実施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：３９％（ＨＰＬＣ）。

実施例４ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸二アンモニウムナトリウム１５４ｍｇを用いた以外
は実施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：４０％（ＨＰＬＣ）。

実施例５ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸二アンモニウムカリウム１７０ｍｇを用いた以外は
実施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：３５％（ＨＰＬＣ）。

実施例６ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸二水素アンモニウム１１５＋ａｇを用いた以外は実
施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：４０％（ＨＰＬＣ）。

実施例７ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸水素二アンモニウム１３２ｍｇを用いた以外は実施
例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：３８％（ＨＰＬＣ）。

実施例８ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸二水素ナトリウムニ水和物１５６Ｂを用いた以外は
実施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：３５％（）ＩＰＬｃ）　。

実施例９ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸水素二ナトリウム１３８１ｍｇを用いた以外は実施
例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：３４％（ＨＰＬＣ）。

実施例１０ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸二水素カリウム１３６ｍｇを用いた以外は実施例１
と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：３６％（ＨＰＬＣ）。

実施例１１ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸水素アンモニウムナトリウム１１０５Ｉ１とリン酸
水素二アンモニウム６６ｍｇの混合物を用いた以外は実
施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：４４％（ＨＰＬＣ）。

実施例１２ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸水素アンモニウムナトリウム１０５ｍｇとリン酸二
ナトリウム７１ｍｇの混合物を用いた以外は実施例１と
同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：４３％（ＨＰＬＣ）　。

実施例１３ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸二水素ナトリウム１５．６１ｇとリン酸二ナトリウ
ム１２８ｍｇの混合物を用いた以外は実施例１と同じ条
件で反応を行った。

シメチジンの収率：３９％（ＨＰＬＣ）。

実施例１４ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸水素アンモニウムナトリウム１１０５ＩＩとリン酸
二水素ナトリウム７８Ｂの混合物を用いた以外は実施例
１と同じ条件で反応を行った。

゛　シメチジンの収率：３５％（ＨＰＬＣ）　。

実施例１５ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにリ
ン酸水素アンモニウムナトリウム１６３ｍｇとリン酸水
素二アンモニウム８９ｏ＋ｇの混合物を用いた以外は実
施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：３６％（ＨＰＬＣ）。

実施例１６ リン酸水素アンモニウムナトリウム四水和物の代りにト
リポリリン酸３ナトリウム３６８ｍｇを用いた以外は実
施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：４０％（ＨＰＬＣ）。

実施例１７ ホルムアミドの代りメチルセロソルブを用いた以外は実
施例１と同じ条件で反応を行った。

シメチジンの収率：３０％（ＨＰＬＣ）。

実施例１８ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−［２−（２−クロル
−３−オキソブチルチオ）エチル］グアニジン０．１３
ｇ（０，５ミリモル）、ギ酸アンモニウム０．３２ｇ（
５ミリモル）、ホルムアミジン酢酸塩０．５２ｇ（５ミ
リモル）、リン酸水素アンモニウムナトリウム４水和物
０．２１ｇ（１ミリモル）にホルムアミド２．５　ｍｌ
を加え、１００℃で２時間攪拌した。

シメチジンの収率：４２％（ＨＰＬＣ）。

比較例 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−（２−ブロモ
−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン１．３１
ｇ（５ｍａ＋ｏｌ）をホルムアミド２５−に溶かした溶
液に、ギ酸アンモニウム３．１５ｇ（５０ｍｍｏｌ）　
、オルトギ酸メチル５．３０ｇ（５０ａ＋ｍｏｌ）を加
え、８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶
媒を留去し、残渣の一部を高速液体クロマトグラフィー
で分析した。

（カラム：　ＺＯＲＢＡＸ−００５（Ｄｕｐｏｎｔ）、
溶媒：水／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／ＥｔｓＮ＝７００／３
００１０．６１０．６）収率２７％。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）無機リン酸塩の存在下に、一般式〔 I 〕▲数式
   、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは低級ア
   ルキル基である。〕で表わされるジアノグアニジン誘導
   体、カルボン酸アンモニウムおよびギ酸誘導体を反応さ
   せることを特徴とする一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒは前記と同じ。〕で表わされるイミダゾール
   誘導体の製法。